Pirfenidone axunio 534 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Pirfenidone 534 mg
Pirfenidone axunio je indikovaný dospelým na liečbu idiopatickej pľúcnej fibrózy (IPF).
Liečbu Pirfenidone axunioom majú začať a riadiť odborní lekári so skúsenosťami v diagnostike a liečbe IPF.
Dávkovanie
Dospelí
Po začatí liečby sa dávka má titrovať až po odporúčanú dennú dávku 2 403 mg/deň počas 14 dní takto:
-
1. až 7. deň: 267 mg dávka podávaná trikrát denne (801 mg/deň),
-
8. až 14. deň: 534 mg dávka podávaná trikrát denne (1 602 mg/deň),
-
od 15. dňa: 801 mg dávka podávaná trikrát denne (2 403 mg/deň).
Odporúčaná udržiavacia denná dávka Pirfenidone axuniou je 801 mg trikrát denne s jedlom, celkovo 2 403 mg/deň.
Dávka vyššia ako 2 403 mg/deň sa neodporúča nijakému pacientovi (pozri časť 4.9).
Pacienti, ktorí 14 a viac po sebe nasledujúcich dní vynechajú liečbu pirfenidónom, majú znova začať liečbu úvodným 2-týždňovým režimom titrácie až po odporúčanú dennú dávku.
Pri prerušení liečby na menej ako 14 po sebe nasledujúcich dní sa dávka môže vrátiť
k predchádzajúcej odporúčanej dennej dávke bez titrácie.
Úpravy dávky a iné dôležité činitele týkajúce sa bezpečného užívania
Gastrointestinálne udalosti
Pacientom, ktorí netolerujú liečbu v dôsledku gastrointestinálnych nežiaducich účinkov, je potrebné pripomenúť, aby liek užívali s jedlom. Ak symptómy pretrvávajú, dávka pirfenidónu sa môže znížiť na 267 mg - 534 mg, dva- až trikrát denne s jedlom, a dávka sa postupne môže znova zvyšovať až po odporúčanú dennú tolerovanú dávku. Ak symptómy pretrvávajú, pacienti môžu dostať inštrukcie
na prerušenie liečby na jeden až dva týždne, aby symptómy ustúpili.
Fotosenzitívna reakcia alebo vyrážka
Pacientom, ktorí majú miernu až stredne závažnú fotosenzitívnu reakciu alebo vyrážku, je potrebné pripomenúť, aby denne používali krém s ochranným faktorom a aby sa vyhýbali expozícii slnku (pozri časť 4.4). Dávka pirfenidónu sa môže znížiť na 801 mg denne (267 mg trikrát denne). Ak vyrážka pretrváva po 7 dňoch, liečba pirfenidónom sa má prerušiť na 15 dní. Dávka sa má potom znova postupne zvyšovať až po odporúčanú dennú dávku takým spôsobom, ako pri kumulatívnom stupňovaní dávky.
Pacientov, ktorí majú závažnú fotosenzitívnu reakciu alebo vyrážku, je potrebné informovať, aby prerušili liečbu a vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.4). Ak rozhodne lekár, pirfenidón sa po odznení vyrážky môže začať znova užívať a dávka sa opäť môže postupne zvyšovať až po odporúčanú dennú dávku.
Funkcia pečene
V prípade výrazného zvýšenia hladiny alanínaminotransferázy a/alebo aspartátaminotransferázy (ALT/AST) so zvýšením bilirubínu alebo bez zvýšenia bilirubínu sa má dávka pirfenidónu prispôsobiť alebo liečba prerušiť podľa usmernení uvedených v časti 4.4.
Osobitné skupiny pacientov
Starší
U pacientov starších vo veku 65 rokov a viac nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (t. j. triedy A a B podľa Childa-Pugha). Keďže sa u niektorých jedincov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene môže zvýšiť plazmatická hladina pirfenidónu, je pri liečbe pirfenidónom
v tejto skupine pacientov potrebná obozretnosť. Liečba pirfenidónom sa nemá používať u pacientov s
ťažkou poruchou funkcie pečene alebo v terminálnom štádiu ochorenia pečene (pozri časti 4.3, 4.4
a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Pirfenidón sa má
používať s obozretnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek
(CrCl 30-50 ml/min). Liečba pirfenidónom sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl <30 ml/min.) alebo pri ochorení obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu (pozri časti 4.3 a 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie pirfenidónu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu IPF.
Spôsob podávania
Pirfenidone axunio sa užíva perorálne. Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou. Užíva sa
s jedlom, aby sa znížila možnosť výskytu nauzey a závratov (pozri časti 4.8 a 5.2).
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
V anamnéze angioedém po liečbe pirfenidónom (pozri časť 4.4).
-
Súbežné použitie fluvoxamínu (pozri časť 4.5).
-
Závažná porucha funkcie pečene alebo ochorenie pečene v terminálnom štádiu (pozri časti 4.2 a 4.4).
-
Závažná porucha funkcie obličiek (CrCl <30 ml/min.) alebo ochorenie obličiek v terminálnom
pri užívaní
Funkcia pečene
U pacientov liečených pirfenidónom boli často hlásené zvýšenia transamináz. Testy funkcií pečene (ALT, AST a bilirubín) sa majú vykonať pred začatím liečby pirfenidónom, v mesačných intervaloch počas prvých 6 mesiacov a potom každé tri mesiace (pozri časť 4.8).
U pacientov, ktorí majú po začatí liečby pirfenidónom zvýšenú hladinu aminotransferázy
> 3 až < 5 x ULN bez zvýšenia hladiny bilirubínu a bez príznakov alebo prejavov poškodenia pečene vyvolaného liekom, sa majú vylúčiť iné príčiny a pacient má byť pozorne sledovaný. Zvážiť sa má ukončenie liečby inými liekmi spojenými s toxicitou pečene. Ak je to klinicky vhodné, dávka pirfenidónu sa má znížiť alebo liečba prerušiť. Keď sú výsledky testov na funkciu pečene
v referenčnom rozpätí, dávka pirfenidónu sa môže znova postupne zvyšovať až po odporúčanú dennú
tolerovanú dávku.
Poškodenie pečene vyvolané liekom
Zvýšenia AST a ALT boli menej často spojené so súčasným zvýšením hladiny bilirubínu. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady závažného poškodenia pečene vyvolaného liekom vrátane ojedinelých prípadov s fatálnym výsledkom (pozri časť 4.8).
U pacientov, ktorí hlásia príznaky, ktoré môžu poukazovať na poškodenie pečene, vrátane únavy, anorexie, diskomfortu v pravom hornom brušnom kvadrante, tmavého moču alebo žltačky, sa má okrem odporúčaného pravidelného monitorovania testov funkcií pečene urobiť rýchle klinické vyšetrenie a vykonanie testov funkcií pečene.
Ak má pacient zvýšenú hladinu aminotransferázy > 3 až < 5 x ULN sprevádzanú hyperbilirubinémiou alebo klinické prejavy a príznaky poškodenia pečene, liečba pirfenidónom sa má natrvalo ukončiť
a pacient nemá liek znova užívať.
Ak má pacient zvýšenú hladinu aminotransferázy ≥ 5 x ULN, liečba pirfenidónom sa má natrvalo
ukončiť a pacient nemá liek znova užívať.
Porucha funkcie pečene
V prípade jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (t. j. trieda B podľa Childa-Pugha) sa expozícia pirfenidónu zvýšila o 60 %. Pirfenidónsa má používať obozretne u pacientov s existujúcou ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (t. j. triedy A a B podľa Childa-Pugha) vzhľadom na možnú zvýšenú expozíciu pirfenidónu. Pacienti majú byť pozorne sledovaní z hľadiska prejavov toxicity, najmä ak súbežne užívajú známy inhibítor CYP1A2 (pozri časti 4.5 a 5.2). Pirfenidón sa
neskúmal u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene a nesmie sa používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Fotosenzitívna reakcia alebo vyrážka
Počas liečby pirfenidónom sa pacienti majú vyhýbať vystaveniu priamemu slnečnému žiareniu (vrátane horského slnka) alebo takéto vystavenie minimalizovať. Pacientov je potrebné informovať, aby denne používali krém s ochranným faktorom, nosili odev, ktorý chráni pred slnkom a aby sa vyhýbali iným liekom, o ktorých je známe, že spôsobujú fotosenzitivitu. Pacientov treba informovať, aby svojmu lekárovi nahlásili symptómy fotosenzitívnej reakcie alebo vyrážky. Závažné fotosenzitívne reakcie sú menej časté. V prípade miernej až závažnej fotosenzitívnej reakcie alebo vyrážky môže byť nevyhnutné upraviť dávku alebo dočasne prerušiť liečbu (pozri časť 4.2).
Závažné kožné reakcie
Po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s liečbou pirfenidónom hlásené Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická epidermálna nekrolýza (TEN) a lieková reakcia s eozinofíliou a so systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, Pirfenidone axunio sa musí ihneď vysadiť. Ak sa u pacienta vyvinul SJS, TEN alebeo DRESS pri užívaní pirfenidónu, liečba Pirfenidone axunioom sa nesmie znova začať a musí sa natrvalo prerušiť.
Angioedém/Anafylaxia
V súvislosti s použitím pirfenidónu po uvedení na trh boli hlásené prípady angioedému (v niektorých
prípadoch závažného), ako je opuch tváre, pier a/alebo jazyka, ktoré môžu súvisieť s ťažkosťami
s dýchaním alebo s pískavým dýchaním. Boli prijaté aj hlásenia o anafylaktických reakciách. Preto pacienti, u ktorých sa objavia prejavy alebo príznaky angioedému alebo závažných alergických reakcií po podaní pirfenidónu, musia okamžite prerušiť liečbu. Pacienti s angioedémom alebo so závažnými alergickými reakciami sa musia liečiť podľa zásad štandardnej zdravotnej starostlivosti. Pirfenidón sa nesmie používať u pacientov, ktorí majú v anamnéze angioedém alebo precitlivenosť spôsobené pirfenidónom (pozri časť 4.3).
Závraty
U pacientov užívajúcich pirfenidón boli hlásené závraty. Pacienti majú preto vedieť, ako reagujú na tento liek, skôr než začnú vykonávať činnosti vyžadujúce duševnú bdelosť alebo koordináciu (pozri časť 4.7). V klinických štúdiách prebehla u väčšiny pacientov, u ktorých sa prejavili závraty, jedna udalosť a väčšina udalostí ustúpila v priemere počas 22 dní. Ak závraty neustúpia alebo ak sa zhorší ich závažnosť, môže byť potrebné prispôsobiť dávku alebo dokonca prerušiť liečbu pirfenidónom.
Únava
U pacientov užívajúcich pirfenidón bola hlásená únava. Pacienti preto majú vedieť, ako reagujú na tento liek, skôr než začnú vykonávať činnosti vyžadujúce duševnú bdelosť alebo koordináciu (pozri časť 4.7).
Úbytok hmotnosti
U pacientov liečených pirfenidónom bol hlásený úbytok hmotnosti (pozri časť 4.8). Lekári majú sledovať hmotnosť pacienta a v prípade potreby podporiť zvýšenie príjmu kalórií, ak sa úbytok hmotnosti považuje za klinicky významný.
Hyponatriémia
U pacientov liečených pirfenidónom bola hlásená hyponatriémia (pozri časť 4.8). Keďže príznaky hyponatriémie môžu byť nepatrné a maskované prítomnosťou sprievodných ochorení, odporúča sa
pravidelné monitorovanie príslušných laboratórnych parametrov, najmä v prípade evokujúcich
prejavov a príznakov, ako sú nauzea, bolesti hlavy alebo závraty.
Pomocné látky so známym účinkom
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.
Pirfenidone axunio 534 mg filmom obalené tablety
Tento liek obsahuje azo farbivá, ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie.
Približne 70 - 80 % pirfenidónu sa metabolizuje prostredníctvom CYP1A2 s menším prispením iných
izoenzýmov CYP vrátane CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.
Konzumácia grapefruitového džúsu je spojená s inhibíciou CYP1A2 a počas liečby pirfenidónom sa jej pacienti majú vyhýbať.
Fluvoxamín a inhibítory CYP1A2
V štúdii fázy 1 viedlo súbežné podávanie pirfenidónu a fluvoxamínu (silný inhibítor CYP1A2
s inhibičnými účinkami na iné izoenzýmy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nefajčiarov k 4-násobnému
zvýšeniu expozície pirfenidónu.
Pirfenidón je kontraindikovaný u pacientov, ktorí súbežne užívajú fluvoxamín (pozri časť 4.3). Fluvoxamín sa má pred začatím liečby pirfenidónom vysadiť a počas liečby pirfenidónom sa nemá užívať vzhľadom na znížený klírens pirfenidónu. Počas liečby pirfenidónom je potrebné vyhnúť sa ďalšej liečbe, ktorá inhibuje CYP1A2 a jeden alebo viac iných izoenzýmov CYP, ktoré sa podieľajú na metabolizme pirfenidónu (napr. CYP2C9, 2C19 a 2D6).
Extrapolácie podmienok in vitro a in vivo naznačujú, že silné a selektívne inhibítory CYP1A2
(napr. enoxacín) môžu zvýšiť expozíciu pirfenidónu približne 2- až 4-násobne. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému použitiu pirfenidónu so silným a selektívnym inhibítorom CYP1A2, dávka pirfenidónu sa má znížiť na 801 mg denne (267 mg trikrát denne). Pacientov treba pozorne sledovať z hľadiska výskytu nežiaducich reakcií spojených s liečbou pirfenidónu. Ak je to potrebné, vysaďte pirfenidón (pozri časti 4.2 a 4.4).
Súčasné podávanie pirfenidónu a 750 mg ciprofloxacínu (stredne silný inhibítor CYP1A2) zvyšovalo expozíciu pirfenidónu o 81 %. Ak je podávanie ciprofloxacínu v dávkach 750 mg dvakrát denne potrebné, dávku pirfenidónu treba znížiť na 1 602 mg denne (534 mg trikrát denne). Pirfenidón treba podávať s opatrnosťou, ak je ciprofloxacín podávaný v dávkach 250 mg alebo 500 mg raz alebo dvakrát denne.
Pirfenidón sa má užívať obozretne u pacientov liečených inými stredne silnými inhibítormi CYP1A2
(napr. amiodarón, propafenón).
Mimoriadna obozretnosť je tiež potrebná, keď sa inhibítory CYP1A2 používajú súbežne so silnými inhibítormi jedného alebo viacerých ďalších izoenzýmov CYP, ktoré sa podieľajú na metabolizme pirfenidónu, ako je CYP2C9 (napr. amiodarón, flukonazol), 2C19 (napr. chloramfenikol) a 2D6 (napr. fluoxetín, paroxetín).
Fajčenie cigariet a induktory CYP1A2
Interakčná štúdia fázy 1 hodnotila vplyv fajčenia cigariet (induktor CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidónu. Expozícia pirfenidónu u fajčiarov bola 50 % v porovnaní s expozíciou u nefajčiarov. Fajčenie môže indukovať tvorbu pečeňových enzýmov, a teda zvyšovať klírens lieku a znižovať
expozíciu. Počas liečby pirfenidónom je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu silných induktorov CYP1A2 vrátane fajčenia na základe pozorovaného vzťahu medzi fajčením cigariet a potenciálom indukovať CYP1A2. Pacientom sa má odporučiť, aby prestali užívať silné induktory CYP1A2 a aby pred liečbou a počas liečby pirfenidónom nefajčili.
V prípade stredne silných induktorov CYP1A2 (napr. omeprazol) môže súbežné užitie teoreticky viesť
k zníženiu plazmatickej hladiny pirfenidónu.
Súbežné podávanie liekov, ktoré účinkujú ako silné induktory CYP1A2 a iných izoenzýmov CYP podieľajúcich sa na metabolizme pirfenidónu (napr. rifampicín), môže viesť k výraznému zníženiu plazmatickej hladiny pirfenidónu. Týmto liekom je potrebné vyhnúť sa vždy, keď je to možné.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití pirfenidónu u gravidných žien.
U zvierat dochádza k prieniku pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov cez placentu s možnosťou
hromadenia pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov v amniotickej tekutine.
Pri vysokých dávkach (≥ 1 000 mg/kg/deň) sa u potkanov pozorovalo predĺženie gestácie a zníženie životaschopnosti plodov.
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu pirfenidónu počas gravidity. Dojčenie
Nie je známe, či sa pirfenidón alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov
do mlieka s možnosťou hromadenia pirfenidónu a/alebo jeho metabolitov v mlieku (pozri časť 5.3).
Riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu pirfenidónom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pirfenidónom pre matku.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozoroval nežiaduci vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).
Pirfenidón môže spôsobiť závraty a únavu, čo môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri výskyte týchto príznakov majú byť preto pacienti opatrní pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám počas klinických štúdií skúmajúcich pirfenidón v dávke 2 403 mg/deň v porovnaní s placebom patrila nauzea (32,4 % v porovnaní s 12,2 %), vyrážka (26,2 % v porovnaní so 7,7 %), hnačka (18,8 % v porovnaní so 14,4 %), únava (18,5 % v porovnaní s 10,4 %), dyspepsia (16,1 % v porovnaní s 5,0 %), znížená chuť do jedla (20,7 % v porovnaní s 8,0 %), bolesť hlavy (10,1 % v porovnaní so 7,7 %) a fotosenzitívna reakcia (9,3 % v porovnaní s 1,1 %).
Súhrn nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke
Bezpečnosť pirfenidónu sa hodnotila v klinických štúdiách zahŕňajúcich 1 650 dobrovoľníkov
a pacientov. Viac ako 170 pacientov bolo testovaných v nezaslepených štúdiách dlhšie ako päť rokov
a niektorí až do 10 rokov.
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie hlásené s frekvenciou ≥2 % u 623 pacientov užívajúcich pirfenidón v odporúčanej dávke 2 403 mg/deň v troch súhrnných pivotných štúdiách fázy 3. Nežiaduce reakcie hlásené v období po uvedení lieku na trh sú tiež uvedené v tabuľke 1. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a v každej skupine frekvencií [veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000)], neznáme (z dostupných údajov)] sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej
závažnosti.
| Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľaMedDRA | |
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | infekcia horných dýchacích ciest |
| Časté | infekcia močových ciest |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Menej časté | agranulocytóza1 |
| Poruchy imunitného systému | |
| Menej časté | angioedém1 |
| Neznáme | anafylaxia1 |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Veľmi časté | úbytok hmotnosti; znížená chuť do jedla |
| Menej časté | hyponatriémia1 |
| Psychické poruchy | |
| Veľmi časté | Nespavosť |
| Poruchy nervového systému | |
| Veľmi časté | bolesť hlavy; závraty |
| Časté | somnolencia; dysgeúzia; letargia |
| Poruchy ciev | |
| Časté | návaly tepla |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Veľmi časté | dyspnoe; kašeľ |
| Časté | produktívny kašeľ |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | dyspepsia; nauzea; hnačka; gastroezofágová refluxová choroba; vracanie; zápcha |
| Časté | abdominálna distenzia; abdominálny diskomfort; abdominálna bolesť; bolesť v hornej časti brucha; žalúdočný diskomfort; gastritída; flatulencia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Časté | zvýšená hladina ALT; zvýšená hladina AST; zvýšená hladinagamaglutamyltransferázy |
| Menej časté | zvýšená hladina celkového bilirubínu v sére v kombinácii so zvýšenouhladinou ALT a AST1, poškodenie pečene vyvolané liekom2 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | Vyrážka |
| Časté | fotosenzitívna reakcia; pruritus; erytém; suchá koža; erytematózna vyrážka; makulárna vyrážka; svrbiaca vyrážka |
| Neznáme | Stevensov-Johnsonov syndróm1; toxická epidermálna nekrolýza1, lieková reakcia s eozinofíliou a so systémovými príznakmi (DRESS)1 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Veľmi časté | Artralgia |
| Časté | Myalgia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | Únava |
| Časté | asténia; bolesť na hrudníku iná ako srdcová |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |
| Časté | Popálenina od slnka |
-
Identifikované počas pozorovania po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.4)
-
Počas pozorovania po uvedení lieku na trh boli identifikované prípady závažného poškodenie pečene
vyvolaného liekom, vrátane prípadov s fatálnym výsledkom (pozri časti 4.3, 4.4).
Analýzy súhrnných klinických skúšaní u pacientov s IPF upravené vzhľadom na expozíciu potvrdili,
že profil bezpečnosti a znášanlivosti pirfenidónu u pacientov s IPF v pokročilom štádiu ochorenia (n = 366) sa zhoduje s profilom stanoveným u pacientov s IPF, ktorí nie sú v pokročilom štádiu ochorenia (n = 942).
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Znížená chuť do jedla
Počas pivotných klinických skúšaní boli prípady zníženej chuti do jedla ľahko zvládnuteľné
a spravidla neboli spojené s významnými následkami. Menej často boli prípady zníženej chuti do jedla
spojené s významným úbytkom hmotnosti s potrebou lekárskej intervencie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Existuje málo klinických skúseností s predávkovaním. Zdravým dospelým dobrovoľníkom sa počas 12 dní opakovane podávali postupne zvyšované dávky pirfenidónu až do celkovej dávky 4 806 mg/deň vo forme šiestich 267 mg kapsúl trikrát denne. Nežiaduce reakcie boli mierne, prechodné a zhodovali sa s najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na pirfenidón.
V prípade podozrenia na predávkovanie sa má poskytnúť podporná lekárska starostlivosť vrátane
sledovania vitálnych známok a pozorného sledovania klinického stavu pacienta.
Farmakologické vlastnosti - Pirfenidone 534 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, kód ATC: L04AX05
Mechanizmus účinku pirfenidónu sa ešte celkom nestanovil. Z existujúcich údajov však vyplýva, že pirfenidón v rôznych systémoch in vitro a v živočíšnych modeloch pľúcnej fibrózy (fibróza vyvolaná bleomycínom a transplantáciou) prejavuje antifibrotické a protizápalové vlastnosti.
IPF je chronické fibrotické a zápalové ochorenie pľúc ovplyvnené syntézou a uvoľňovaním prozápalových cytokínov vrátane tumor nektrotizujúceho faktora alfa (TNF-α) a interleukínu-1–beta (IL-1β) a zistilo sa, že pirfenidón znižuje hromadenie zápalových buniek ako reakciu na rôzne podnety.
Pirfenidón tlmí proliferáciu fibroblastov, tvorbu bielkovín a cytokínov spojených s fibrózou a zvýšenú biosyntézu a hromadenie mimobunkového matrix ako reakciu na cytokínové rastové faktory, ako je napríklad transformujúci rastový faktor beta (TGF-β) a rastový faktor odvodený z krvných doštičiek (PDGF).
Klinická účinnosť
Klinická účinnosť pirfenidónu sa skúmala v štyroch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách fázy 3 kontrolovaných placebom u pacientov s IPF. Tri z týchto štúdií fázy 3 (PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) boli mnohonárodné a jedna štúdia (SP3) sa uskutočnila v Japonsku.
Štúdie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávali liečbu pirfenidónom v dávke 2 403 mg/deň s placebom.
Tieto štúdie boli takmer rovnaké, pokiaľ ide o dizajn, s niekoľkými výnimkami vrátane skupiny,
v ktorej sa podávala stredne veľká dávka (1 197 mg/deň), v štúdii PIPF-004. V obidvoch štúdiách sa liečba podávala trikrát denne minimálne počas 72 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom
v obidvoch štúdiách bola zmena hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (Forced Vital Capacity, FVC), vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. V kombinovanej populácii zo štúdií PIPF-004 a PIPF-006 liečenej dávkou 2 403 mg/deň, pozostávajúcej z celkovo 692 pacientov, bol medián východiskovej hodnoty FVC na úrovni
73,9 % referenčnej hodnoty v skupine s pirfenidónu a 72,0 % referenčnej hodnoty v skupine
s placebom (rozpätie: 50 – 123 % a 48 – 138 % v uvedenom poradí) a medián východiskovej hodnoty
merania difúznej kapacity pľúc CO (Carbon Monoxide Diffusing Capacity,DLCO) bol na úrovni 45,1 % referenčnej hodnoty v skupine s pirfenidónu a 45,6 % referenčnej hodnoty v skupine
s placebom (rozpätie: 25 – 81 % a 21 – 94 % v uvedenom poradí). V štúdii PIPF-004 mali
2,4 % pacientov v skupine s pirfenidónu a 2,1 % pacientov v skupine s placebom východiskovú hodnotu FVC pod 50 % referenčnej hodnoty a/alebo východiskovú hodnotu DLCO pod 35 % referenčnej hodnoty. V štúdii PIPF-006 malo 1,0 % pacientov v skupine s pirfenidónu a 1,4 % pacientov v skupine s placebom východiskovú hodnotu FVC pod 50 % referenčnej hodnoty a/alebo východiskovú hodnotu DLCO pod 35 % referenčnej hodnoty.
V štúdii PIPF-004 bol pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty,
v 72. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menší u pacientov užívajúcich pirfenidón (N = 174) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (N = 174; p = 0,001, poradová (rank) analýza kovariancie - ANCOVA). Pri liečbe pirfenidónom sa tiež dosiahol významne menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 24. týždni (p = 0,014),
v 36. týždni (p < 0,001), v 48. týždni (p < 0,001) a v 60. týždni (p < 0,001) v porovnaní
s východiskovou hodnotou. V 72. týždni sa pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, o ≥ 10 % (čo je prahová hodnota poukazujúca na riziko úmrtia na IPF) v porovnaní s východiskovou hodnotou zaznamenal u 20 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní s 35 % pacientmi užívajúcimi placebo (tabuľka 2).
| Tabuľka 2 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentáchz referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-004, podľa kategórií | ||
| Pirfenidón 2 403 mg/deň(N = 174) | Placebo (N = 174) | |
| Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie alebotransplantácia pľúc | 35 (20 %) | 60 (34 %) |
| Pokles o menej ako 10 % | 97 (56 %) | 90 (52 %) |
| Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %) | 42 (24 %) | 24 (14 %) |
Napriek tomu, že podľa vopred špecifikovanej poradovej (rank) ANCOVA nebol medzi pacientmi užívajúcimi pirfenidón a pacientmi užívajúcimi placebo žiadny rozdiel z hľadiska zmeny vzdialenosti prejdenej v šesťminútovom teste chôdzou (six minute walk test, 6MWT) v 72. týždni v porovnaní
s východiskovou hodnotou, v ad hoc analýze sa zistilo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT
o ≥ 50 m u 37 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní so 47 % pacientmi užívajúcimi placebo
v štúdii PIPF-004.
V štúdii PIPF-006 sa pri liečbe pirfenidónom (N = 171) v porovnaní s placebom (N = 173) nedosiahol
menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 72. týždni liečby
v porovnaní s východiskovou hodnotou (p = 0,501). Pri liečbe pirfenidónom sa však dosiahol menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 24. týždni (p < 0,001),
v 36. týždni (p = 0,011) a v 48. týždni (p = 0,005) v porovnaní s východiskovou hodnotou.
V 72. týždni sa pokles hodnoty FVC o ≥ 10 % zaznamenal u 23 % pacientov užívajúcich pirfenidón a u 27 % pacientov užívajúcich placebo (tabuľka 3).
| Tabuľka 3 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentáchz referenčnej hodnoty, v 72. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-006, podľa kategórií | ||
| Pirfenidón 2 403 mg/deň(N = 171) | Placebo (N = 173) | |
| Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie alebotransplantácia pľúc | 39 (23 %) | 46 (27 %) |
| Pokles o menej ako 10 % | 88 (52 %) | 89 (51 %) |
| Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %) | 44 (26 %) | 38 (22 %) |
V štúdii PIPF-006 bolo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT v 72. týždni v porovnaní
s východiskovou hodnotou významne menšie pri liečbe pirfenidónom v porovnaní s placebom
(p < 0,001, poradová (rank) ANCOVA). V ad hoc analýze sa okrem toho zistilo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT o ≥ 50 m u 33 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní so 47 % pacientov užívajúcimi placebo v štúdii PIPF-006.
V súhrnnej analýze prežívania v štúdiách PIPF-004 a PIPF-006 bola miera mortality v skupine užívajúcej pirfenidón v dávke 2 403 mg/deň 7,8 % v porovnaní s 9,8 % pri užívaní placeba (HR 0,77 [95 % IS, 0,47 - 1,28]).
Štúdia PIPF-016 porovnávala liečbu pirfenidónom 2 403 mg/deň s placebom. Liek sa podával trikrát denne počas 52 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou. U celkovo
555 pacientov bol medián východiskovej hodnoty FVC na úrovni 68 % referenčnej hodnoty (rozpätie:
48 - 91 %) a medián východiskovej hodnoty DLCO na úrovni 42 % referenčnej hodnoty (rozpätie:
27 - 170 %). Dve percentá pacientov mali východiskovú hodnotu FVC pod 50 % referenčnej hodnoty
a 21 % pacientov malo východiskovú hodnotu DLCO pod 35 % referenčnej hodnoty.
V štúdii PIPF-016 bol pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty,
v 52. týždni liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou významne menší u pacientov užívajúcich pirfenidón (N = 278) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (N = 277; p < 0,000001, poradová (rank) ANCOVA). Pri liečbe pirfenidónom sa tiež dosiahol významne menší pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, v 13. týždni (p < 0,000001), v 26. týždni
(p < 0,000001) a v 39. týždni (p = 0,000002) v porovnaní s východiskovou hodnotou. V 52. týždni sa pokles hodnoty FVC, vyjadrenej v percentách z referenčnej hodnoty, o ≥ 10 % v porovnaní
s východiskovou hodnotou alebo úmrtie zaznamenali u 17 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní s 32 % pacientmi užívajúcimi placebo (tabuľka 4).
| Tabuľka 4 Vyhodnotenie zmeny hodnoty FVC, vyjadrenej v percentáchz referenčnej hodnoty, v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii PIPF-016, podľa kategórií | ||
| Pirfenidón 2 403 mg/deň(N = 278) | Placebo (N = 277) | |
| Pokles o ≥ 10 % alebo úmrtie | 46 (17 %) | 88 (32 %) |
| Pokles o menej ako 10 % | 169 (61 %) | 162 (58 %) |
| Žiadny pokles (zmena FVC > 0 %) | 63 (23 %) | 27 (10 %) |
V štúdii PIPF-016 bolo skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT v 52. týždni v porovnaní
s východiskovou hodnotou významne menšie u pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní
s pacientmi užívajúcimi placebo (p = 0,036, poradová (rank) ANCOVA); skrátenie vzdialenosti prejdenej v 6MWT o ≥ 50 m sa zistilo u 26 % pacientov užívajúcich pirfenidón v porovnaní
s 36 % pacientov užívajúcich placebo.
Vo vopred špecifikovanej, súhrnnej analýze štúdií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 bola celková mortalita v 12. mesiaci v skupine užívajúcej pirfenidón v dávke 2 403 mg/deň významne nižšia (3,5 %, 22 zo 623 pacientov) v porovnaní s placebom (6,7 %, 42 zo 624 pacientov), čo viedlo
k zníženiu rizika celkovej mortality počas prvých 12 mesiacov o 48 % (HR 0,52 [95 % IS, 0,31 - 0,87], p = 0,0107, log-rank test).
Štúdia (SP3) s japonskými pacientmi porovnávala pirfenidón v dávke 1 800 mg/deň (porovnateľná s dávkou 2 403 mg/deň podávanou v americkej a európskej populácii zo štúdie PIPF-004/006, a to v prepočte na telesnú hmotnosť) s placebom (pirfenidón: N = 110, placebo: N=109). Pri liečbe pirfenidónom sa dosiahol významne menší priemerný pokles vitálnej kapacity (VC) v 52. týždni (primárny cieľový ukazovateľ) v porovnaní s placebom (-0,09 ± 0,02 l pri pirfenidóne v porovnaní s -0,16 ±0,02 l pri placebe, p = 0,042).
Pacienti s IPF s pokročilým poškodením pľúcnych funkcií
V súhrnnej post-hoc analýze štúdií PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016 sa v populácii s pokročilou IPF
(n = 170) s východiskovou hodnotou FVC < 50 % referenčnej hodnoty a/alebo východiskovou hodnotou DLCO < 35 % referenčnej hodnoty zistil pokles hodnoty FVC za rok o -150,9 ml u pacientov užívajúcich pirfenidónu (n = 90) v porovnaní s -277,6 ml u pacientov užívajúcich placebo (n = 80).
V MA29957, čo je podporné 52-týždňové, multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy IIb u pacientov s IPF s pokročilým poškodením pľúcnych funkcií (DLCO < 40 % referenčnej hodnoty) a s vysokým rizikom rozvoja pľúcnej hypertenzie 3. stupňa, sa u 89 pacientov liečených pirfenidónu v monoterapii zaznamenal pokles hodnoty FVC podobný poklesu zistenému u pacientov liečených pirfenidónu v post-hoc analýze súhrnných klinických skúšaní fázy 3 PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s pirfenidónom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s IPF (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Podávanie kapsúl pirfenidónu s jedlom vedie k veľkému zníženiu Cmax (o 50 %) a k menšiemu vplyvu na AUC v porovnaní s užívaním lieku bez jedla. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 801 mg zdravým starším dospelým dobrovoľníkom (vo veku 50 - 66 rokov) s jedlom sa rýchlosť absorpcie pirfenidónu spomalila, kým AUC po podaní lieku s jedlom predstavovala približne 80 - 85 % hodnoty AUC pozorovanej po podaní lieku nalačno. Pri porovnávaní 801 mg tablety s tromi 267 mg kapsulami sa preukázala bioekvivalencia, keď sa podávali nalačno. Keď sa podávali s jedlom, 801 mg tableta splnila kritériá bioekvivalencie na základe meraní AUC v porovnaní s kapsulami, zatiaľ čo
90 % intervaly spoľahlivosti pre Cmax (108,26 % - 125,60 %) mierne prekročili hornú hranicu štandardných medzných hodnôt bioekvivalencie (90% IS: 80,00 % -125,00 %). Vplyv jedla na AUC pirfenidónu po perorálnom podaní bol medzi tabletou a kapsulami zhodný. V porovnaní s podaním nalačno, viedlo podanie ktorejkoľvek z uvedených liekových foriem s jedlom k zníženiu Cmax pirfenidónu, pričom pri tablete pirfenidónu bolo zníženie Cmax mierne nižšie (o 40 %) ako pri kapsulách pirfenidónu (o 50 %). U jedincov, ktorí užívali liek s jedlom, sa pozoroval znížený výskyt nežiaducich udalostí (nauzea a závraty) v porovnaní so skupinou, ktorá užívala liek nalačno. Odporúča sa preto podávať pirfenidón s jedlom, aby sa znížil výskyt nauzey a závratov.
Absolútna biologická dostupnosť pirfenidónu u ľudí sa nestanovila.
Distribúcia
Pirfenidón sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, najmä na sérový albumín. Celková priemerná väzba je od 50 % do 58 % v koncentráciách pozorovaných v klinických štúdiách (1 až 100 μg/ml). Priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave po perorálnom podaní je približne 70 l, z čoho vyplýva, že distribúcia pirfenidónu do tkanív je nízka.
Biotransformácia
Približne 70–80 % pirfenidónu sa metabolizuje prostredníctvom CYP1A2 s menším prispením iných izoenzýmov CYP vrátane CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. In vitro údaje naznačujú určitý farmakologicky relevantný účinok hlavného metabolitu (5-karboxy-pirfenidón) v koncentráciách vyšších ako maximálne plazmatické koncentrácie u pacientov s IPF. Môže to byť klinicky relevantné u pacientov so stredne ťažkou poruchou obličiek, keď je zvýšená plazmatická expozícia 5-karboxy-pirfenidónu.
Eliminácia
Zdá sa, že perorálny klírens pirfenidónu je mierne saturovateľný. V štúdii s opakovanými dávkami skúmajúcej dávkové rozmedzie u zdravých starších dospelých, ktorým sa podávali dávky od 267 mg do 1 335 mg trikrát denne, bol priemerný klírens znížený približne o 25 % pri dávke vyššej ako
801 mg trikrát denne. Po podaní jednorazovej dávky pirfenidónu zdravým starším dospelým bol priemerný zdanlivý terminálny polčas eliminácie približne 2,4 hodiny. Približne 80 % perorálne podanej dávky pirfenidónu sa vylúči močom do 24 hodín po podaní dávky. Väčšina (> 95 %) pirfenidónu sa vylúči vo forme metabolitu 5-karboxy-pirfenidónu a menej ako 1 % pirfenidónu sa vylúči močom v nezmenenej forme.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika pirfenidónu a metabolitu 5-karboxy-pirfenidónu sa porovnávala u jedincov
so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) a u jedincov s normálnou funkciou pečene. Výsledky ukázali, že u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bolo priemerné zvýšenie expozície pirfenidónu po jednorazovej dávke pirfenidónu 801 mg (3 x 267 mg kapsula) 60 %. Pirfenidón sa má používať obozretne u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a pacienti musia byť pozorne sledovaní z hľadiska prejavov toxicity, najmä keď súbežne užívajú známy inhibítor CYP1A2 (pozri časti 4.2 a 4.4). Pirfenidón je kontraindikovaný
pri ťažkej poruche pečene a pri ochorení pečene v terminálnom štádiu (pozri časti 4.2 a 4.3).
Porucha funkcie obličiek
Vo farmakokinetike pirfenidónu sa u jedincov s ľahkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek nepozorovali klinicky významné rozdiely v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Materská látka sa predominantne metabolizuje najmä na 5-karboxy-pirfenidón. Priemer (SD) AUC0-∞ 5-karboxy-pirfenidónu bol významne vyšší u pacientov v skupine so stredne ťažkou (p = 0,009) a ťažkou (p < 0,0001) poruchou funkcie obličiek v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou obličiek; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4) mg•h/l v porovnaní s 28,7 (4,99) mg•h/l.
| Skupina s poruchou funkce obličiek | Štatistika | AUC0-∞ (mg•h/l) | |
| Pirfenidón | 5-karboxy-pirfenidón | ||
| normálna | Priemer (SD) | 42,6 (17,9) | 28,7 (4,99) |
| n = 6 | Medián (25.–75.) | 42,0 (33,1–55,6) | 30,8 (24,1–32,1) |
| ľahká | Priemer (SD) | 59,1 (21,5) | a49,3 (14,6) |
| n = 6 | Medián (25.–75.) | 51,6 (43,7–80,3) | 43,0 (38,8–56,8) |
| stredne ťažká | Priemer (SD) | 63,5 (19,5) | b100 (26,3) |
| n = 6 | Medián (25.–75.) | 66,7 (47,7–76,7) | 96,3 (75,2–123) |
| ťažká | Priemer (SD) | 46,7 (10,9) | c168 (67,4) |
| n = 6 | Medián (25.–75.) | 49,4 (40,7–55,8) | 150 (123–248) |
AUC0-∞ = plocha pod krivkou pre plazmatickú koncentráciu v rovnovážnom stave
ap-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnanie Bonferroniho testom) bp-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnanie Bonferroniho testom) cp-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnanie Bonferroniho testom)
Expozícia 5-karboxy-pirfenidónu sa zvyšuje u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek
3,5-násobne alebo viacnásobne. Klinicky relevantná farmakodynamická aktivita metabolitu
u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nemôže byť vylúčená. U pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek, ktorí užívajú pirfenidón, nie je potrebná úprava dávkovania. Pirfenidón sa má používať s obozretnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Použitie pirfenidónu je kontraindikované u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl <30ml/min.) alebo pri ochorení obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu (pozri časti 4.2 a 4.3).
Populačné farmakokinetické analýzy zo 4 štúdií so zdravými dobrovoľníkmi alebo jedincami
s poruchou funkcie obličiek a jednej štúdie u pacientov s IPF nepreukázali klinicky významný vplyv veku, pohlavia alebo telesných proporcií na farmakokinetiku pirfenidónu.
Farmaceutické informácie - Pirfenidone 534 mg
Obsah tablety
manitol (E421)
sodná soľ kroskarmelózy
povidón
mikrokryštalická celulóza (E460) bezvodý koloidný oxid kremičitý, stearyl-fumarát sodný
Filmový obal:
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203) oxid titaničitý (E171)
makrogol (E1521) mastenec (E553b)
267 mg tableta
žltý oxid železitý (E172)
534 mg tableta
hliníkový lak oranžovej žlti FCF
801 mg tableta
červený oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172)
Biela nepriehľadná fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným
a poistným polypropylénovým skrutkovacím viečkom alebo biely nepriehľadný PVC/PE/PCTFE hliníkovým blister.
Veľkosti balenia
267 mg filmom obalené tablety
Fľaša
1 fľaša obsahujúca 90 filmom obalených tabliet
Blister
63 filmom obalených tabliet (3 blistre, každý obsahujúci 21 filmom obalených tabliet) 252 filmom obalených tabliet (12 blistrov, každý obsahujúci 21 filmom obalených tabliet)
63 x 1 filmom obalená tableta (3 perforované jednodávkové blistre, každý obsahujúci 21 filmom obalených tabliet)
252 x 1 filmom obalená tableta (12 perforovaných jednodávkových blisterov, každý obsahujúci
21 filmom obalených tabliet)
534 mg filmom obalené tablety
252 filmom obalených tabliet (12 blistrov, každý obsahujúci 21 filmom obalených tabliet)
252 x 1 filmom obalená tableta (12 perforovaných jednodávkových blisterov, každý obsahujúci
21 filmom obalených tabliet)
801 mg filmom obalené tablety
Fľaša
1 fľaša obsahujúca 90 filmom obalených tabliet
Blister
63 filmom obalených tabliet (3 blistre, každý s obsahom 21 filmom obalených tabliet) 84 filmom obalených tabliet (4 blistre, každý s obsahom 21 filmom obalených tabliet)
252 filmom obalených tabliet (12 blistrov, každý s obsahom 21 filmom obalených tabliet)
63 x 1 filmom obalená tableta (3 perforované jednodávkové blistre, každý obsahujúci 21 filmom obalených tabliet)
84 x 1 filmom obalená tableta (4 perforované jednodávkové blistre, každý obsahujúci 21 filmom obalených tabliet)
252 x 1 filmom obalená tableta (12 perforovaných jednodávkových blisterov, každý obsahujúci
21 filmom obalených tabliet)
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.