Steglujan 5 mg/100 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Steglujan 5 mg/100 mg
Steglujan je indikovaný dospelým vo veku 18 rokov a starším s diabetes mellitus 2. typu ako prídavná
liečba k diéte a cvičeniu:
-
na zlepšenie kontroly glykémie, keď metformín a/alebo sulfonylurea (SU) a jedna zložka Steglujanu neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie;
-
u pacientov liečených kombináciou ertugliflozínu a sitagliptínu podávaných v samostatných tabletách.
(Výsledky štúdií týkajúce sa kombinácií liekov a účinkov na kontrolu glykémie, pozri časti 4.4, 4.5
a 5.1).
Dávkovanie
Odporúčaná úvodná dávka je 5 mg ertugliflozínu/100 mg sitagliptínu jedenkrát denne. U pacientov, ktorí tolerujú úvodnú dávku, je možné dávku zvýšiť na 15 mg ertugliflozínu/100 mg sitagliptínu jedenkrát denne, ak je potrebná dodatočná kontrola glykémie.
U pacientov liečených ertugliflozínom, ktorí začnú užívať Steglujan, môže byť dávka ertugliflozínu
zachovaná.
Ak sa Steglujan používa v kombinácii s inzulínom alebo liečivami stimulujúcimi sekréciu inzulínu, môže byť potrebná nižšia dávka inzulínu alebo liečiv stimulujúcich sekréciu inzulínu, aby sa znížilo riziko vzniku hypoglykémie (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.8).
U pacientov s depléciou objemu sa pred začatím liečby Steglujanom odporúča úprava tohto stavu (pozri časť 4.4).
Vynechaná dávka
V prípade vynechania dávky ju pacient musí užiť ihneď ako si spomenie. Pacienti nesmú užiť dve
dávky Steglujanu v rovnaký deň.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Pred začatím liečby Steglujanom a následne v pravidelných intervaloch sa odporúča vykonávať
hodnotenie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
U pacientov s hodnotou odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) nižšou ako 45 ml/min/1,73 m2 alebo hodnotou klírens kreatinínu (creatinine clearance, CrCl) nižšou ako 45 ml/min sa neodporúča začínať liečbu týmto liekom (pozri časť 4.4).
U pacientov s hodnotou eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2 sa má Steglujan na začiatku podávať
v dávke 5 mg/100 mg a titrovať na dávku 15 mg/100 mg na základe potreby kontroly glykémie.
Pretože účinnosť ertugliflozínu na znižovanie glykémie je znížená u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne chýba u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, v prípade, ak je potrebná ďalšia kontrola glykémie, sa má zvážiť pridanie ďalších antihyperglykemických liekov (pozri časť 4.4.).
Liečba Steglujanom sa má ukončiť, ak eGFR pretrváva na hodnote nižšej ako 45 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl pretrváva na hodnote nižšej ako 45 ml/min.
Fixná kombinácia ertugliflozínu a sitagliptínu sa nemá používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD) alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu, pretože neexistujú klinické údaje na podporu účinnosti u týchto
pacientov.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava
dávky Steglujanu. Steglujan sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene neskúmal a jeho
používanie sa u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.2).
Starší pacienti
V závislosti od veku sa neodporúča žiadna úprava dávky Steglujanu. U starších pacientov je znížená funkcia obličiek pravdepodobnejšia. Keďže abnormality funkcie obličiek sa môžu vyskytnúť po začatí liečby ertugliflozínom a je známe, že sitagliptín sa vylučuje predovšetkým obličkami, je potrebné
u starších pacientov vyhodnocovať funkciu obličiek častejšie. Do úvahy sa má vziať funkcia obličiek
a riziko deplécie objemu (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Steglujanu u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú
žiadne údaje.
Spôsob podávania
Steglujan sa má užívať perorálne jedenkrát denne ráno s jedlom alebo bez jedla. V prípade ťažkostí
s prehĺtaním je možné tabletu prelomiť alebo podrviť, pretože ide o formu s okamžitým uvoľňovaním
dávky.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Všeobecné
Steglujan sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu. Môže to u týchto pacientov zvýšiť
riziko diabetickej ketoacidózy (DKA). Akútna pankreatitída
Použitie inhibítorov dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) bolo spojené s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pacienti majú byť informovaní o typickom príznaku akútnej pankreatitídy: pretrvávajúca silná bolesť brucha. Po vysadení sitagliptínu (s podpornou liečbou alebo bez nej) sa
pozoroval ústup pankreatitídy, boli však hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej alebo
hemoragickej pankreatitídy a/alebo úmrtie. Ak existuje podozrenie na pankreatitídu, Steglujan
a ostatné potenciálne podozrivé lieky sa majú vysadiť; ak je akútna pankreatitída potvrdená, Steglujan
sa nemá začať znova podávať. Upacientov s pankreatitídou v anamnéze je potrebná opatrnosť.
Hypotenzia/deplécia objemu
Ertugliflozín spôsobuje osmotickú diurézu, ktorá môže viesť k zníženiu intravaskulárneho objemu. Z tohto dôvodu sa po začatí liečby Steglujanom môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia (pozri časť 4.8), najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek (eGFR nižšia ako 60 ml/min/1,73 m2 alebo
CrCl nižšia ako 60 ml/min), u starších pacientov (≥ 65 rokov), u pacientov užívajúcich diuretiká alebo u pacientov podstupujúcich liečbu hypertenzie s hypotenziou v anamnéze. Pred začatím liečby Steglujanom sa má vyhodnotiť stav objemu a v prípade indikácie sa má upraviť. Po začatí liečby je potrebné sledovať prejavy a príznaky.
Na základe svojho mechanizmu účinku, ertugliflozín indukuje osmotickú diurézu, zvyšuje hladinu kreatinínu v sére a znižuje eGFR. Zvýšenia hladiny kreatinínu v sére a poklesy eGFR boli väčšie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.8).
V prípade stavov, ktoré môžu viesť k strate tekutín (napr. gastrointestinálne ochorenie), sa u pacientov
liečených Steglujanom odporúča dôkladné sledovanie stavu objemu (napr. fyzikálne vyšetrenie, merania krvného tlaku, laboratórne vyšetrenia vrátane hematokritu) a elektrolytov. Má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby Steglujanom dovtedy, kým nedôjde k úprave straty tekutín.
Diabetická ketoacidóza
U pacientov liečených inhibítormi sodík-glukózového kotransportéra 2 (sodium glucose
co-transporter-2, SGLT2) vrátane ertugliflozínu boli v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh hlásené zriedkavé prípady diabetickej ketoacidózy (diabetic ketoacidosis, DKA), vrátane život ohrozujúcich a fatálnych prípadov. V mnohých prípadoch bol prejav tohto stavu atypický s len mierne
zvýšenými hodnotami glukózy v krvi, do 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie je známe, či sa DKA vyskytuje
s vyššou pravdepodobnosťou pri vyšších dávkach ertugliflozínu.
Riziko výskytu DKA sa musí zvážiť v prípade nešpecifických príznakov ako sú nauzea, vracanie, anorexia, bolesť brucha, nadmerný smäd, ťažkosti s dýchaním, zmätenosť, neobvyklá únava alebo ospalosť. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, pacientov treba okamžite vyšetriť na ketoacidózu, bez ohľadu
na hladinu glukózy v krvi.
U pacientov so suspektnou alebo diagnostikovanou DKA sa má liečba Steglujanom okamžite ukončiť. Liečba sa má prerušiť u pacientov hospitalizovaných kvôli závažným chirurgickým zákrokom alebo
akútnym závažným ochoreniam. U týchto pacientov sa odporúča sledovať hladinu ketónov. Uprednostňuje sa meranie hladiny ketónov v krvi namiesto moču. Liečba Steglujanom sa môže opäť začať, ak je hladina ketónov normálna a stav pacienta je stabilizovaný.
Pred začatím liečby Steglujanom sa majú zvážiť faktory v anamnéze pacienta, ktoré ho môžu predisponovať ku ketoacidóze.
Pacienti, u ktorých môže byť vyššie riziko DKA, zahŕňajú pacientov s nízkou funkčnou rezervou betabuniek (napr. pacienti s diabetom 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu alebo s latentným autoimunitným diabetom u dospelých (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) alebo pacienti s pankreatitídou v anamnéze), pacientov s ochoreniami vedúcimi k obmedzenému príjmu potravy
alebo závažnej dehydratácii, pacientov, u ktorých sú dávky inzulínu znížené a pacientov so zvýšenou
potrebou inzulínu z dôvodu akútneho ochorenia, chirurgického zákroku alebo nadmerného požívania alkoholu. U týchto pacientov sa majú používať inhibítory SGLT2 s opatrnosťou.
Obnovenie liečby inhibítormi SGLT2 u pacientov s DKA počas liečby inhibítormi SGLT2
v anamnéze sa neodporúča, pokiaľ nebol identifikovaný a vyriešený iný jednoznačný spúšťací faktor
DKA.
Bezpečnosť a účinnosť Steglujanu u pacientov s diabetom 1. typu sa nestanovili a Steglujan sa nemá používať na liečbu pacientov s diabetom 1. typu. Obmedzené údaje z klinických skúšaní naznačujú, že DKA sa vyskytuje často u pacientov s diabetom 1. typu liečených inhibítormi SGLT2.
Amputácie dolnej končatiny
V dlhodobej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), štúdii u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením, boli hlásené netraumatické amputácie dolnej
končatiny (predovšetkým prstu) s výskytom 2 % (0,57 osôb s udalosťou na 100 pacientorokov)
v skupine s ertugliflozínom 5 mg, 2,1 % (0,60 osôb s udalosťou na 100 pacientorokov) v skupine
s ertugliflozínom 15 mg a 1,6 % (0,47 osôb s udalosťou na 100 pacientorokov) v skupine s placebom. Miery výskytu amputácií dolnej končatiny boli 0,75 a 0,96 oproti 0,74 udalostí na 100 pacientorokov pre ertugliflozín 5 mg a ertugliflozín 15 mg oproti placebu, v uvedenom poradí. V dlhodobých
klinických štúdiách diabetes mellitus 2. typu s inhibítormi SGLT2 sa pozoroval zvýšený počet prípadov amputácie dolnej končatiny (predovšetkým prstu). Nie je známe, či ide o skupinový účinok.
Je dôležité poučiť pacientov s diabetom o rutinnej preventívnej starostlivosti o chodidlá.
Porucha funkcie obličiek
Účinnosť ertugliflozínu na kontrolu glykémie závisí od funkcie obličiek a glykemická účinnosť je znížená u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne chýba
u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Liečba Steglujanom sa nemá začínať u pacientov s hodnotou eGFR nižšou ako 45 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl nižšou ako 45 ml/min. Liečba Steglujanom sa má ukončiť, ak eGFR pretrváva na hodnote nižšej ako 45 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl pretrváva na hodnote nižšej ako 45 ml/min z dôvodu zníženia účinnosti.
Sledovanie funkcie obličiek sa odporúča nasledovne:
-
pred začatím liečby Steglujanom a pravidelne počas liečby (pozri časť 4.2),
-
častejšie u pacientov s hodnotou eGFR nižšou ako 60 ml/min/1,73 m2 alebo CrCl nižšou ako 60 ml/min.
Hypoglykémia pri súbežnom používaní inzulínu a liečiv stimulujúcich sekréciu inzulínu
Ertugliflozín môže zvýšiť riziko hypoglykémie, keď sa používa v kombinácii s inzulínom a/alebo liečivom stimulujúcim sekréciu inzulínu, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (pozri časť 4.8). Pri použití sitagliptínu v kombinácii s inzulínom alebo sulfonylureou sa pozorovala hypoglykémia. Preto na minimalizáciu rizika vzniku hypoglykémie môže byť potrebná nižšia dávka inzulínu alebo liečiva stimulujúceho sekréciu inzulínu, ak sa používajú v kombinácii so Steglujanom (pozri časti 4.2 a 4.5).
Mykotické infekcie pohlavných orgánov
Ertugliflozín zvyšuje riziko mykotických infekcií pohlavných orgánov. V skúšaniach s inhibítormi SGLT2 sa mykotické infekcie pohlavných orgánov objavili s väčšou pravdepodobnosťou u pacientov s mykotickými infekciami pohlavných orgánov v anamnéze a u mužov bez obriezky (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať a vhodne liečiť.
Infekcie močových ciest
Vylučovanie glukózy v moči môže byť spojené so zvýšeným rizikom infekcií močových ciest (pozri
časť 4.8). Počas liečby pyelonefritídy alebo urosepsy sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby
ertugliflozínom.
Nekrotizujúca fasciitída perinea (Fournierova gangréna)
U pacientov a pacientok užívajúcich inhibítory SGLT2 boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady nekrotizujúcej fasciitídy perinea (známej tiež ako Fournierova gangréna). Ide o zriedkavú, ale závažnú
a potenciálne život ohrozujúcu udalosť, ktorá vyžaduje urgentný chirurgický zákrok a antibiotickú
liečbu.
Pacientov je potrebné upozorniť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytne kombinácia príznakov zahŕňajúcich bolesť, citlivosť, erytém alebo opuch v oblasti genitálií alebo perinea spolu s horúčkou alebo malátnosťou. Lekár si má byť vedomý, že nekrotizujúcej fasciitíde môže predchádzať urogenitálna infekcia alebo perineálny absces. V prípade podozrenia na Fournierovu
gangrénu sa má podávanie Steglujanu prerušiť a má sa urýchlene začať liečba (zahŕňajúca antibiotiká
a chirurgickú excíziu a vyčistenie rany).
Reakcie z precitlivenosti
U pacientov liečených sitagliptínom boli po uvedení lieku na trh hlásené závažné reakcie
z precitlivenosti (pozri časť 4.8). Tieto reakcie zahŕňajú anafylaxiu, angioedém a exfoliatívne kožné choroby vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu. Nástup týchto reakcií sa objavil v priebehu prvých 3 mesiacov po nasadení liečby, pričom niektoré hlásenia sa vyskytli po prvej dávke. Ak je
podozrenie na reakciu z precitlivenosti, liečba Steglujanom sa má prerušiť. Majú sa vyhodnotiť iné
možné príčiny udalosti a má sa začať náhradná liečba diabetu. Bulózny pemfigoid
U pacientov užívajúcich inhibítory DPP-4 vrátane sitagliptínu, boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady bulózneho pemfigoidu. Ak je podozrenie na bulózny pemfigoid, liečba Stelujanom sa má ukončiť.
Starší pacienti
Starší pacienti môžu mať zvýšené riziko vzniku deplécie objemu a poruchy funkcie obličiek.
U pacientov vo veku 65 rokov a starších liečených ertugliflozínom bol vyšší výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu v porovnaní s mladšími pacientmi. V dlhodobej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov VERTIS CV boli bezpečnosť a účinnosť podobné u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov (pozri časti 4.2 a 4.8).
Zlyhávanie srdca
Nie je žiadna skúsenosť z klinických štúdií so Steglujanom u triedy IV podľa klasifikácie New York Heart Association (NYHA).
Laboratórne vyšetrenia moču
Vzhľadom na mechanizmus účinku ertugliflozínu, bude výsledok vyšetrenia glukózy v moči u pacientov užívajúcich Steglujan pozitívny. Na sledovanie kontroly glykémie sa majú použiť náhradné metódy.
Interferencia s testom na 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Sledovanie kontroly glykémie pomocou testu na 1,5-AG sa neodporúča, pretože stanovenia 1,5-AG na hodnotenie kontroly glykémie u pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2 nie sú spoľahlivé. Na sledovanie kontroly glykémie sa majú použiť náhradné metódy.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
Farmakokinetické liekové interakčné štúdie so Steglujanom sa neuskutočnili; takéto štúdie však boli vykonané s ertugliflozínom a sitagliptínom, jednotlivými liečivami Steglujanu.
Ertugliflozín
Farmakodynamické interakcie
Diuretiká
Ertugliflozín môže zvyšovať diuretický účinok diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie
a hypotenzie (pozri časť 4.4).
Inzulín a liečivá stimulujúce sekréciu inzulínu
Inzulín a liečivá stimulujúce sekréciu inzulínu, ako sú deriváty sulfonylurey, spôsobujú hypoglykémiu. Ertugliflozín môže zvýšiť riziko vzniku hypoglykémie, ak sa používa v kombinácii s inzulínom a/alebo liečivom stimulujúcim sekréciu inzulínu. Preto na zníženie rizika hypoglykémie môže byť potrebná nižšia dávka inzulínu alebo liečiva stimulujúceho sekréciu inzulínu, ak sa používajú
v kombinácii so Steglujanom (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
Farmakokinetické interakcie
Účinky iných liekov na farmakokinetiku ertugliflozínu
Primárnym mechanizmom odbúravania ertugliflozínu je metabolizmus sprostredkovaný UGT1A9 a UGT2B7.
Interakčné štúdie vykonané u zdravých osôb s použitím režimu s jednorazovou dávkou naznačujú, že
sitagliptín, metformín, glimepirid ani simvastatín nespôsobujú zmenu farmakokinetiky ertugliflozínu.
Podávanie viacnásobných dávok rifampicínu (induktor uridín 5'-difosfo-glukuronyltransferázy [uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransferase, UGT] a cytochrómu P450 [CYP]) znižuje plochu pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) ertugliflozínu o 39 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) ertugliflozínu o 15%. Tento pokles expozície sa nepovažujeza klinicky významný a preto sa neodporúča žiadna úprava dávky. Klinicky významný účinok s ostatnými induktormi (napr. karbamazepín, fenytoín, fenobarbital) sa neočakáva.
Vplyv inhibítorov UGT na farmakokinetiku ertugliflozínu sa klinicky neskúmal, ale potenciálne
zvýšenie expozície ertugliflozínu v dôsledku inhibície UGT sa nepovažuje za klinicky významné.
Účinky ertugliflozínu na farmakokinetiku iných liekov
Interakčné štúdie vykonané u zdravých dobrovoľníkov naznačujú, že ertugliflozín nemal žiadny
klinicky významný účinok na farmakokinetiku sitagliptínu, metformínu a glimepiridu.
Súbežné podávanie simvastatínu s ertugliflozínom viedlo k 24 % zvýšeniu AUC a 19 % zvýšeniu Cmax
simvastatínu a k 30 % zvýšeniu AUC a 16 % zvýšeniu Cmax kyseliny simvastatínovej. Mechanizmus malých zvýšení simvastatínu a kyseliny simvastatínovej nie je známy a neprebieha prostredníctvom inhibície polypeptidu transportujúceho organické anióny (organic anion transporting polypeptide,
OATP) ertugliflozínom. Tieto zvýšenia sa nepovažujú za klinicky významné.
Sitagliptín
Farmakokinetické interakcie
Účinky iných liekov na sitagliptín
Sitagliptín sa primárne eliminuje nezmenený v moči a metabolizmus zohráva iba malú úlohu. Štúdie in vitro ukázali, že primárnym enzýmom zodpovedným za limitovaný metabolizmus sitagliptínu je CYP3A4 s prispením CYP2C8.
Metabolizmus môže zohrať významnejšiu úlohu v eliminácii sitagliptínu v podmienkach ťažkej
poruchy funkcie obličiek alebo ESRD. Z tohto dôvodu je možné, že silné inhibítory CYP3A4 (ako sú
ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromycín) môžu zmeniť farmakokinetiku sitagliptínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo ESRD. Interakčné štúdie uskutočnené u pacientov s diabetom 2. typu alebo u zdravých dobrovoľníkov naznačujú, že metformín
a cyklosporín nemali žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku sitagliptínu.
Účinky sitagliptínu na iné lieky
V štúdiách liekových interakcií nemal sitagliptín klinicky významné účinky na farmakokinetiku nasledujúcich liečiv: metformín, rosiglitazón, glyburid, simvastatín, warfarín a perorálne kontraceptíva.
Digoxín:
Sitagliptín mal malý účinok na plazmatické koncentrácie digoxínu. Po podávaní 0,25 mg digoxínu súbežne so 100 mg sitagliptínu denne po dobu 10 dní sa plazmatická AUC digoxínu zvýšila priemerne o 11 % a plazmatická Cmax priemerne o 18%. Neodporúča sa žiadna úprava dávky digoxínu. Pacienti s rizikom digoxínovej toxicity však majú byť na ňu sledovaní, ak sa sitagliptín a digoxín podávajú
súbežne.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití Steglujanu u gravidných žien. K dispozícii je iba obmedzené
množstvo údajov o použití ertugliflozínu u gravidných žien. Na základe výsledkov zo štúdií na
zvieratách, môže ertugliflozín ovplyvniť vývin a dozrievanie obličiek (pozri časť 5.3). Preto sa Steglujan nemá používať počas gravidity.
Dojčenie
K dispozícii nie sú žiadne informácie týkajúce sa prítomnosti Steglujanu alebo jeho jednotlivých
zložiek v ľudskom mlieku, účinkov na dojčené dieťa alebo účinkov na tvorbu mlieka. Štúdie na dojčiacich zvieratách sa s kombináciou zložiek Steglujanu neuskutočnili. Ertugliflozín a sitagliptín sú prítomné v mlieku dojčiacich potkanov. Ertugliflozín spôsobil účinky u mláďat dojčiacich potkanov.
Farmakologicky sprostredkované účinky sa pozorovali u mláďat potkanov liečených ertugliflozínom (pozri časť 5.3). Keďže k dozrievaniu obličiek u ľudí dochádza in utero a počas prvých 2 rokov života, kedy môže dôjsť k expozícii počas dojčenia, riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Steglujan sa nemá používať počas dojčenia.
Fertilita
Účinok Steglujanu na fertilitu u ľudí sa neskúmal. V štúdiách na zvieratách sa nepozorovali žiadne účinky ertugliflozínu ani sitagliptínu na fertilitu (pozri časť 5.3).
Steglujan nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov však treba zobrať do úvahy, že pri používaní sitagliptínu boli hlásené závrat a somnolencia. Pacientov je navyše potrebné upozorniť na riziko hypoglykémie, keď sa Steglujan používa v kombinácii s inzulínom alebo liečivami stimulujúcimi sekréciu inzulínu
a na zvýšené riziko nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu ako je posturálny závrat (pozri
Súhrn bezpečnostného profilu
Ertugliflozín a sitagliptín
Bezpečnosť súbežne podávaného ertugliflozínu a sitagliptínu sa hodnotila u 990 pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených 26 týždňov v troch štúdiách: vo faktoriálnej štúdii ertugliflozínu 5 mg alebo 15 mg v kombinácii so sitagliptínom 100 mg jedenkrát denne v porovnaní s jednotlivými zložkami,
v placebom kontrolovanej štúdii s ertugliflozínom 5 mg alebo 15 mg ako prídavnej liečby
k sitagliptínu 100 mg a metformínu jedenkrát denne a v placebom kontrolovanej štúdii so začiatočnou liečbou ertugliflozínom 5 mg alebo 15 mg jedenkrát denne v kombinácii so sitagliptínom 100 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.1). Výskyt a druhy nežiaducich reakcií v týchto troch štúdiách boli
podobné nežiaducim reakciám pozorovaným pri ertugliflozíne a sitagliptíne vo forme individuálnych monoterapií ako sú popísané v tabuľke 1.
Ertugliflozín
Bezpečnosť a tolerovateľnosť ertugliflozínu boli hodnotené v 7 placebom alebo aktívnym komparátorom kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 3 409 pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených ertugliflozínom 5 mg alebo 15 mg. Okrem toho boli vo VERTIS CV hodnotené bezpečnosť a tolerovateľnosť ertugliflozínu u pacientov s diabetom 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením (pozri časť 5.1) s celkovým počtom 5 493 pacientov
liečených ertugliflozínom 5 mg alebo 15 mg a s priemernou dĺžkou trvania expozície 2,9 rokov.
Združený súbor placebom kontrolovaných skúšaní
Primárne hodnotenie bezpečnosti bolo vykonané v združenom súbore troch 26-týždňových placebom kontrolovaných skúšaní. Ertugliflozín sa používal vo forme monoterapie v jednom skúšaní a ako
prídavná liečba v dvoch skúšaniach (pozri časť 5.1). Tieto údaje odrážajú expozíciu ertugliflozínu u 1 029 pacientov s priemernou dĺžkou trvania expozície približne 25 týždňov. Pacienti dostávali
ertugliflozín 5 mg (N = 519), ertugliflozín 15 mg (N = 510) alebo placebo (N = 515) jedenkrát denne.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v rámci klinického programu boli infekcie močových
ciest, vulvovaginálna mykotická infekcia a iné mykotické infekcie ženských pohlavných orgánov. Zriedkavo sa objavila závažná DKA (pozri časť 4.4).
Sitagliptín
Boli hlásené závažné nežiaduce reakcie zahŕňajúce pankreatitídu a reakcie z precitlivenosti. Pri kombinácii so sulfonylureou (4,7 %-13,8 %) a inzulínom (9,6 %) sa hlásila hypoglykémia (pozri časť 4.4).
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) , v rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti. Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledujúceho pravidla:
veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie z placebom a aktívnym komparátorom kontrolovaných
klinických skúšaní a zo skúseností po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémovFrekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi častéČastéNeznáme | infekcie močových ciest†,1vulvovaginálna mykotická infekcia a inémykotické infekcie ženských pohlavnýchorgánov*,†,1kandidová balanitída a iné mykotické infekciemužských pohlavných orgánov*,†,1nekrotizujúca fasciitída perinea (Fournierova gangréna)*,a |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Zriedkavé | trombocytopénia2 |
| Poruchy imunitného systému | |
| Neznáme | reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických odpovedí*,a,2 |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| ČastéZriedkavé | hypoglykémia*,†,1,2DKA*,†,1 |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté Menej časté | bolesť hlavy2závrat2 |
| Poruchy ciev | |
| Časté | deplécia objemu*,†,1 |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Neznáme | intersticiálne ochorenie pľúca,2 |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Menej častéNeznámeNeznáme Neznáme | zápcha2hemoragická a nekrotizujúca pankreatitída s fatálnymi následkami a bez nich*,a,2 akútna pankreatitídaa,*,b,2vracaniea,2 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Menej častéNeznámeNeznáme Neznáme Neznáme NeznámeNeznáme | pruritusa,2exfoliatívne kožné ochorenia vrátaneStevensovho-Johnsonovho syndrómua,*,2 angioedéma,*,2bulózny pemfigoida,*,2 kožná vaskulitídaa,*,2vyrážkaa,*,1,2urtikáriaa,*,2 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Neznáme Neznáme | artropatiaa,2bolesť chrbtaa,2 |
| Trieda orgánových systémovFrekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Neznáme Neznáme | artralgiaa,2 myalgiaa,2 |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Časté Menej častéNeznáme Neznáme | zvýšené vylučovanie moču‡,1dyzúria1, zvýšená hladina kreatinínuv krvi/znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie†,1 akútne zlyhanie obličieka,2porucha funkcie obličieka,2 |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | |
| Časté | vulvovaginálny pruritus1 |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Časté | smäd§,1 |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Časté | zmenená hladina tukov v sére¶,1, zvýšená hladinahemoglobínu**,1, zvýšená hladina BUN¶¶,1 |
1 Nežiaduce reakcie pri ertugliflozíne.
2 Nežiaduce reakcie pri sitagliptíne.
* Pozri časť 4.4.
† Ďalšie informácie pozri v podčastiach nižšie.
‡ Zahŕňa: polakizúriu, nutkanie na močenie, polyúriu, zvýšené vylučovanie moču a noktúriu.
§ Zahŕňa: smäd a polydipsiu.
¶ Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote boli pre cholesterol lipoproteínov s nízkou hustotou (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 5,8 % pri ertugliflozíne 5 mg a 8,4 % pri ertugliflozíne 15 mg oproti 3,2 % pri placebe; pre celkový cholesterol 2,8 % pri
ertugliflozíne 5 mg a 5,7 % pri ertugliflozíne 15 mg oproti 1,1 % pri placebe; avšak pre
cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 6,2 % pri ertugliflozíne 5 mg a 7,6 % pri ertugliflozíne 15 mg oproti 1,9 % pri placebe. Medián
percentuálnych zmien oproti východiskovej hodnote bol pre triglyceridy -3,9 % pri ertugliflozíne 5 mg a -1,7 % pri ertugliflozíne 15 mg oproti 4,5 % pri placebe.
** Podiel osôb s minimálne jedným zvýšením hemoglobínu > 2,0 g/dl bol vyšší v skupinách
s ertugliflozínom 5 mg a 15 mg (4,7 % a 4,1 %, v uvedenom poradí) v porovnaní s placebom (0,6 %).
¶¶ Podiel osôb, ktoré mali akýkoľvek výskyt zvýšenia hodnôt močovinového dusíka v krvi (blood
urea nitrogen, BUN) ≥ 50 % a hodnoty > hornej hranice normálu (HHN) bol číselne vyšší v skupine s ertugliflozínom 5 mg a vyšší v skupine s ertugliflozínom 15 mg (7,9 % a 9,8 %, v uvedenom poradí) v porovnaní so skupinou s placebom (5.1 %).
a Nežiaduce reakcie boli identifikované počas sledovania po uvedení lieku na trh.
b Pozri nižšie Štúdiu kardiovaskulárnych výsledkov sitagliptínu (TECOS).
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Ertugliflozín
Deplécia objemu
Ertugliflozín spôsobuje osmotickú diurézu, ktorá môže viesť k zníženiu intravaskulárneho objemu
a nežiaducim reakciám súvisiacim s depléciou objemu. V združenom súbore placebom kontrolovaných štúdií bol výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s depléciou objemu (dehydratácia, posturálny závrat, presynkopa, synkopa, hypotenzia a ortostatická hypotenzia) nízky (< 2 %) a v rámci skupín s ertugliflozínom a placebom nebol výrazne odlišný. V analýzach podskupín v širšom
združenom súbore štúdií fázy 3, bol u osôb s hodnotou eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, osôb vo veku ≥ 65
rokov a osôb užívajúcich diuretiká výskyt deplécie objemu vyšší v skupinách s ertugliflozínom v porovnaní so skupinou s komparátorom (pozri časti 4.2 a 4.4). U osôb s hodnotou eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2 bol výskyt 5,1 % pri ertugliflozíne 5 mg, 2,6 % pri ertugliflozíne 15 mg a 0,5 % v skupine s komparátorom a u osôb s hodnotou eGFR 45 až < 60 ml/min/1,73 m2 bol výskyt 6,4 % pri ertugliflozíne 5 mg, 3,7 % pri ertugliflozíne 15 mg a 0 % v skupine s komparátorom.
Hypoglykémia
V združenom súbore placebom kontrolovaných štúdií, bol výskyt zdokumentovanej hypoglykémie zvýšený pre ertugliflozín 5 mg a 15 mg (5 % a 4,5 %) v porovnaní s placebom (2,9 %). V tejto populácii bol výskyt závažnej hypoglykémie 0,4 % v každej skupine. Keď sa ertugliflozín používal vo
forme monoterapie, výskyt hypoglykemických udalostí v oboch skupinách s ertugliflozínom bol 2,6 % a v skupine s placebom 0,7 %. Keď sa používal ako prídavná liečba k metformínu, výskyt hypoglykemických udalostí v skupine s ertugliflozínom 5 mg bol 7,2 %, v skupine s ertugliflozínom
15 mg 7,8 % a v skupine s placebom 4,3 %.
Ak sa ertugliflozín pridal k metformínu a porovnal so sulfonylureou, výskyt hypoglykémie bol vyšší pri sulfonylurei (27 %) v porovnaní s ertugliflozínom (5,6 % pri ertugliflozíne 5 mg a 8,2 % pri ertugliflozíne 15 mg).
Keď sa v podštúdiách VERTIS CV pridal ertugliflozín k inzulínu s metformínom alebo bez neho, výskyty zdokumentovanej hypoglykémie boli 39,4 %, 38,9 % a 37,5 % pre ertugliflozín 5 mg, ertugliflozín 15 mg a placebo, v uvedenom poradí. Keď sa ertugliflozín pridal k sulfonylurei, výskyty hypoglykémie boli 7,3 %, 9,3 % a 4,2 % pre ertugliflozín 5 mg, ertugliflozín 15 mg a placebo,
v uvedenom poradí. Keď sa ertugliflozín pridal k metformínu a sulfonylurei, výskyty hypoglykémie boli 20 %, 26,5 % a 14,5 % pre ertugliflozín 5 mg, ertugliflozín 15 mg a placebo, v uvedenom poradí.
U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek používajúcich inzulín, sulfonylureu alebo meglitinidy ako základné lieky, bola hypoglykémia zdokumentovaná u 36 % pri ertugliflozíne 5 mg, 27 % pri ertugliflozíne 15 mg a 36 % pri placebe (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).
Diabetická ketoacidóza
Vo VERTIS CV sa ketoacidóza identifikovala u 19 (0,3 %) pacientov liečených ertugliflozínom a u 2 (0,1 %) pacientov užívajúcich placebo. V 7 ďalších klinických skúšaniach fázy 3 programu vývoja ertugliflozínu sa ketoacidóza identifikovala u 3 (0,1 %) pacientov liečených ertugliflozínom
a u 0 (0 %) pacientov liečených komparátorom (pozri časť 4.4).
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi/pokles rýchlosti glomerulárnej filtrácie a udalosti súvisiace s obličkami
Úvodné zvýšenia priemernej hladiny kreatinínu a poklesy priemernej hodnoty eGFR u pacientov liečených ertugliflozínom boli počas prebiehajúcej liečby vo všeobecnosti prechodné. Upacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku sa objavili väčšie priemerné zmeny, ktoré sa v 26. týždni neupravili späť na východiskový stav; tieto zmeny sa upravili po ukončení liečby.
Vo VERTIS CV bola liečba ertugliflozínom spojená s počiatočným znížením priemernej hodnoty
eGFR (v 6. týždni -2,7; -3,8 a -0,4ml/min/1,73 m2 v skupinách s ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg a placebom, v uvedenom poradí) a následnou úpravou späť k východiskovému stavu.
Dlhodobá, pokračujúca liečba ertugliflozínom spojená s pomalším poklesom eGFR v porovnaní s placebom (až po 260. týždeň).
Vo VERTIS CV boli výskyty nežiaducich reakcií súvisiacich s obličkami (napr. akútne poškodenie obličiek, porucha funkcie obličiek, akútne prerenálne zlyhanie) v celkovej populácii 4,2 %, 4,3 %
a 4,7 % u pacientov liečených ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg a placebom, v uvedenom poradí a v populácii s hodnotou eGFR od 30 do menej ako 60 ml/min/1,73 m2 9,7 %, 10 % a 10,2 % u pacientov liečených ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg a placebom, v uvedenom poradí.
Mykotické infekcie pohlavných orgánov
V združenom súbore troch placebom kontrolovaných klinických skúšaní sa mykotické infekcie ženských pohlavných orgánov (napr. kandidózy pohlavných orgánov, mykotická infekcia pohlavných
orgánov, vaginálna infekcia, vulvitída, vulvovaginálne kandidózy, vulvovaginálna mykotická infekcia,
vulvovaginitída) objavili u 9,1 % žien liečených ertugliflozínom 5 mg, 12 % žien liečených ertugliflozínom 15 mg a 3 % žien užívajúcich placebo. U žien došlo k ukončeniu liečby z dôvodu mykotických infekcií pohlavných orgánov u 0,6 % pacientok liečených ertugliflozínom a u 0 % pacientok užívajúcich placebo (pozri časť 4.4).
V rovnakom združenom súbore sa mykotické infekcie mužských pohlavných orgánov (napr. kandidová balanitída, balanopostitída, infekcia pohlavných orgánov, mykotická infekcia pohlavných orgánov) objavili u 3,7 % mužov liečených ertugliflozínom 5 mg, u 4,2 % mužov liečených
ertugliflozínom 15 mg a 0,4 % mužov užívajúcich placebo. Mykotické infekcie mužských pohlavných
orgánov sa častejšie objavovali u mužov bez obriezky. U mužov došlo k ukončeniu liečby z dôvodu mykotických infekcií pohlavných orgánov u 0,2 % pacientov liečených ertugliflozínom a u 0 % pacientov užívajúcich placebo. V zriedkavých prípadoch sa hlásila fimóza a niekedy došlo
k vykonaniu obriezky (pozri časť 4.4).
Infekcie močových ciest
Vo VERTIS CV sa vyskytli infekcie močových ciest u 12,2 %, 12 % a 10,2 % pacientov liečených ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg a placebom, v uvedenom poradí. Výskyty závažných infekcií močových ciest boli 0,9 %, 0,4 % a 0,8 % pri ertugliflozíne 5 mg, ertugliflozíne 15 mg
a placebe, v uvedenom poradí.
V 7 ďalších klinických skúšaniach fázy 3 programu vývoja ertugliflozínu boli výskyty infekcií močových ciest 4 % a 4,1 % v skupinách s ertugliflozínom 5 mg a 15 mg a 3,9 % pre placebo. Väčšina udalostí mala mierny alebo stredne závažný priebeh a neboli hlásené žiadne závažné prípady.
Sitagliptín
Okrem nežiaducich reakcií popísaných vyššie v tabuľke, nežiaduce účinky, hlásené bez ohľadu na kauzálnu súvislosť s liečbou a vyskytujúce sa aspoň v 5 % a častejšie u pacientov liečených sitagliptínom, zahŕňali infekciu horných dýchacích ciest a nazofaryngitídu. Ďalšie nežiaduce účinky, hlásené bez ohľadu na kauzálnu súvislosť s liečbou, ktoré sa vyskytli častejšie u pacientov liečených sitagliptínom (nedosahujúce hodnotu 5 %, ale vyskytujúce sa s incidenciou > 0,5 % vyššou v skupine so sitagliptínom ako v kontrolnej skupine), zahŕňali osteoartrózu a bolesť v končatine.
Niektoré nežiaduce reakcie sa pozorovali častejšie v štúdiách kombinovaného používania sitagliptínu
s inými antidiabetickými liekmi, v porovnaní so štúdiami sitagliptínu v monoterapii. Tieto reakcie zahŕňali hypoglykémiu (frekvencia veľmi časté v kombinácii so sulfonylureou a metformínom), chrípku (časté s inzulínom (s metformínom alebo bez neho)), nauzeu a vracanie (časté
s metformínom), plynatosť (časté s metformínom alebo pioglitazónom), zápchu (časté v kombinácii so sulfonylureou a metformínom), periférny edém (časté s pioglitazónom alebo v kombinácii
s pioglitazónom a metformínom), somnolenciu a hnačku (menej časté s metformínom) a sucho v ústach (menej časté s inzulínom (s metformínom alebo bez neho)).
TECOS (Skúšanie hodnotiace kardiovaskulárne výsledky pri sitagliptíne; The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)
Štúdia kardiovaskulárnej bezpečnosti so sitagliptínom (TECOS) zahŕňala 7 332 pacientov liečených
sitagliptínom, 100 mg denne (alebo 50 mg denne ak východisková eGFR bola ≥ 30
a < 50 ml/min/1,73 m2) a 7 339 pacientov, ktorí užívali placebo v populácii podľa liečebného zámeru (intention-to-treat). Obidve liečby sa pridali k bežnej starostlivosti zameranej na regionálne štandardy pre hemoglobín A1c (HbA1c) a kardiovaskulárne (KV) rizikové faktory. Celkový výskyt závažných nežiaducich udalostí u pacientov užívajúcich sitagliptín bol podobný ako u pacientov užívajúcich
placebo.
V populácii podľa liečebného zámeru (intention-to-treat) bol medzi pacientmi, ktorí na začiatku používali inzulín a/alebo sulfonylureu, výskyt ťažkej hypoglykémie u pacientov užívajúcich sitagliptín 2,7 % a u pacientov užívajúcich placebo 2,5 %; medzi pacientmi, ktorí na začiatku nepoužívali inzulín a/alebo sulfonylureu bol výskyt ťažkej hypoglykémie u pacientov užívajúcich sitagliptín 1 %
a u pacientov užívajúcich placebo 0,7 %. Výskyt potvrdených udalostí pankreatitídy bol u pacientov
užívajúcich sitagliptín 0,3 % a u pacientov užívajúcich placebo 0,2 %. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V prípade predávkovania sa Steglujanom použite zvyčajné podporné opatrenia (napr. odstráňte nevstrebaný liek z gastrointestinálneho traktu, použite klinické sledovanie vrátane elektrokardiogramu a nasaďte podpornú liečbu) na základe klinického stavu pacienta.
Ertugliflozín
Pri ertugliflozíne sa nepreukázala žiadna toxicita u zdravých osôb pri jednorazových perorálnych
dávkach až do 300 mg a viacnásobných dávkach až do 100 mg denne počas 2 týždňov.
Neidentifikovali sa žiadne možné akútne príznaky a prejavy predávkovania. Odstránenie ertugliflozínu pomocou hemodialýzy sa neskúmalo.
Sitagliptín
Počas kontrolovaných klinických skúšaní u zdravých osôb sa podávali jednorazové dávky sitagliptínu až do 800 mg. V jednej štúdii pri dávke 800 mg sitagliptínu sa pozorovalo minimálne predĺženie QTc, ktoré sa nepovažovalo za klinicky významné. V klinických štúdiách nie sú žiadne skúsenosti
s dávkami vyššími ako 800 mg. V štúdiách I. fázy s opakovanými dávkami sa pri sitagliptíne
v dávkach do 600 mg denne podávaných po dobu do 10 dní, ani v dávkach 400 mg denne podávaných po dobu do 28 dní nepozorovali žiadne s dávkou súvisiace klinické nežiaduce reakcie.
Sitagliptín je mierne dialyzovateľný. V klinických štúdiách bolo približne 13,5 % dávky odstránenej po 3- až 4-hodinovej hemodialýze. Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť predĺženie hemodialýzy. Nie je známe, či je sitagliptín dialyzovateľný peritoneálnou dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Steglujan 5 mg/100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácie perorálnych liečiv znižujúcich hladiny glukózy v krvi, ATC kód: A10BD24
Mechanizmus účinku
Steglujan predstavuje kombináciu dvoch antihyperglykemických látok s komplementárnymi mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom 2. typu: inhibítor SGLT2 ertugliflozín a inhibítor DPP-4 sitagliptínium-fosfát.
Ertugliflozín
SGLT2 je hlavným transportérom zodpovedným za spätné vstrebávanie glukózy z glomerulárneho filtrátu späť do krvného obehu. Ertugliflozín je účinný, selektívny a reverzibilný inhibítor SGLT2.
Inhibíciou SGLT2 ertugliflozín znižuje spätné vstrebávanie prefiltrovanej glukózy v obličkách
a znižuje prahovú hranicu glukózy v obličkách, čím zvyšuje vylučovanie glukózy močom.
Sitagliptín
Sitagliptín je člen skupiny perorálnych antihyperglykemických látok nazývaných inhibítory DPP-4. Zlepšenie kontroly glykémie pozorované pri tomto lieku môže byť sprostredkované zvýšením hladín
aktívnych inkretínových hormónov. Inkretínové hormóny vrátane glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP) sa uvoľňujú črevom počas dňa a hladiny sa zvyšujú v odpovedi na jedlo. Inkretíny sú súčasťou endogénneho systému zapojeného do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Keď sú koncentrácie glukózy v krvi normálne alebo zvýšené, GLP-1 a GIP zvyšujú syntézu a uvoľňovanie inzulínu z pankreatických beta buniek intracelulárnymi signálnymi dráhami zahŕňajúcimi cyklický adenozínmonofosfát (AMP). Liečba
s GLP-1 alebo s inhibítormi DPP-4 na zvieracích modeloch diabetu 2. typu preukázala zlepšenie odpovede beta buniek na glukózu a stimuláciu biosyntézy a uvoľňovania inzulínu. Pri vyšších hladinách inzulínu sa zvyšuje vychytávanie glukózy tkanivami. GLP-1 navyše znižuje sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek. Znížené koncentrácie glukagónu spolu s vyššími hladinami inzulínu vedú k zníženiu tvorby hepatálnej glukózy, čo vedie k zníženiu hladín glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP sú závislé od glukózy, teda keď je koncentrácia glukózy v krvi nízka, stimulácia uvoľňovania inzulínu a potláčanie sekrécie glukagónu prostredníctvom GLP-1 sa nepozoruje. Pri
GLP-1 aj GIP je stimulácia sekrécie inzulínu zvýšená, keď glukóza stúpne nad normálne koncentrácie. Ďalej, GLP-1 neoslabuje normálnu glukagónovú odpoveď na hypoglykémiu. Aktivita GLP-1 a GIP je obmedzená enzýmom DPP-4, ktorý rýchlo hydrolyzuje inkretínové hormóny na inaktívne látky.
Sitagliptín zabraňuje hydrolýze inkretínových hormónov enzýmom DPP-4, dôsledkom čoho zvyšuje plazmatické koncentrácie aktívnych foriem GLP-1 a GIP. Zvyšovaním hladiny aktívnych inkretínov sitagliptín zvyšuje uvoľňovanie inzulínu a znižuje hladiny glukagónu v závislosti od glukózy.
U pacientov s diabetom 2. typu s hyperglykémiou viedli tieto zmeny v hladinách inzulínu a glukagónu k zníženiu HbA1c a zníženiu koncentrácií glukózy nalačno a po jedle. Od glukózy závislý
mechanizmus sitagliptínu sa líši od mechanizmu sulfonylureí, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu, aj keď
sú hladiny glukózy nízke, a môžu u pacientov s diabetom 2. typu a u zdravých osôb viesť
k hypoglykémii. Sitagliptín je silný a vysoko selektívny inhibítor enzýmu DPP-4 a pri terapeutických koncentráciách neinhibuje blízko príbuzné enzýmy DPP-8 alebo DPP-9.
V dvojdňovej štúdii u zdravých osôb zvýšil samotný sitagliptín koncentrácie aktívneho GLP-1, kým
samotný metformín zvýšil koncentrácie aktívneho a celkového GLP-1 v podobnom rozsahu. Súbežné
podanie sitagliptínu a metformínu malo aditívny účinok na koncentrácie aktívneho GLP-1. Sitagliptín,
ale nie metformín, zvýšil koncentrácie aktívneho GIP.
Farmakodynamické účinky
Ertugliflozín
Vylučovanie glukózy močom a objem moču
U zdravých osôb a u pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa po podaní jednorazovej dávky
a viacnásobnej dávky ertugliflozínu pozorovali zvýšenia množstva glukózy vylúčenej do moču závislé od dávky. Modelovanie odpovede na dávku naznačuje, že ertugliflozín 5 mg a 15 mg vedie k takmer maximálnemu vylučovaniu glukózy močom (urinary glucose excretion, UGE) u pacientov s diabetes
mellitus 2. typu, čo predstavuje maximálnu inhibíciu 87 % pri ertugliflozíne 5 mg a 96 % pri ertugliflozíne 15 mg.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Kontrola glykémie
Glykemická účinnosť a bezpečnosť ertugliflozínu v kombinácii so sitagliptínom sa skúmali v 3 multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom alebo aktívnym komparátorom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 zahŕňajúcich 1 985 pacientov s diabetom 2. typu. Rasové
rozdelenie pacientov v rámci týchto troch štúdií bolo 72,9 % až 90,4 % belochov, 0 % až 20,3 %
aziatov, 1,9 % až 4,5 % černochov a 4,8 % až 5,4 % ostatných. Hispánski a latinskoamerickí pacienti tvorili 15,6 % až 36,1 % populácie. Priemerný vek pacientov v týchto 3 štúdiách sa pohyboval od 55,1
do 59,1 rokov (rozmedzie 21 rokov až 85 rokov). V rámci týchto troch štúdií bolo 16,2 % až 29,9 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov a 2,3 % až 2,8 % vo veku ≥ 75 rokov.
Faktoriálna štúdia ertugliflozínu a sitagliptínu ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom Celkovo 1 233 pacientov s diabetom 2. typu sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 26-týždňovej, aktívne kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti
ertugliflozínu 5 mg alebo 15 mg v kombinácii so sitagliptínom 100 mg v porovnaní s jednotlivými
liečivami. Pacienti s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaní metformínom v monoterapii
(≥ 1 500 mg/deň) boli randomizovaní do jednej z piatich skupín aktívnej liečby: ertugliflozín 5 mg alebo 15 mg, sitagliptín 100 mg alebo sitagliptín 100 mg v kombinácii s 5 mg alebo 15 mg ertugliflozínu s podávaním jedenkrát denne ako doplnok k prebiehajúcej základnej liečbe
metformínom (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2: Výsledky v 26. týždni z faktoriálnej štúdie ertugliflozínu a sitagliptínu ako prídavnej kombinovanej liečby s metformínom v porovnaní so samostatne podávanými jednotlivými liečivami*
| Ertugliflozín 5 mg | Ertugliflozín 15 mg | Sitagliptín 100 mg | Ertugliflozín 5 mg +sitagliptín 100 mg | Ertugliflozín 15 mg + sitagliptín 100 mg | |
| HbA1c (%)Východisková hodnotaZmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS†)Rozdiel od sitagliptínu ertugliflozínu 5 mgertugliflozínu 15 mg (priemer LS†, 95% IS) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| 8,6 | 8,6 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| -1,0 | -1,1 | -1,1 | -1,5 | -1,5 | |
| -0,4‡ (-0,6, -0,3) | -0,5‡ (-0,6, -0,3) | ||||
| -0,5‡ (-0,6, -0,3) | |||||
| -0,4‡ (-0,6, -0,3) | |||||
| Pacienti [N (%)] s HbA1c< 7 % | 66 (26,4) | 79 (31,9) | 81 (32,8) | 127 (52,3)§ | 120 (49,2)§ |
| Telesná hmotnosť (kg) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| Východisková hodnota (priemerná) | 88,6 | 88,0 | 89,8 | 89,5 | 87,5 |
| Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS†) | -2,7 | -3,7 | -0,7 | -2,5 | -2,9 |
| Rozdiel od sitagliptínu | -1,8‡ (-2,5, -1,2) | -2,3‡ (-2,9, -1,6) | |||
| (priemer LS†, 95% IS) |
* N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie
výsledného parametra.
† Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, východiskovú hodnotu eGFR a interakciu času podľa liečby.
‡ p < 0,001 v porovnaní s kontrolnou skupinou.
§ p < 0,001 v porovnaní s príslušnou dávkou ertugliflozínu alebo sitagliptínu (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov).
Ertugliflozín ako prídavná kombinovaná liečba s metformínom a sitagliptínom
Celkovo 463 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných metformínom
(≥ 1 500 mg/deň) a sitagliptínom 100 mg jedenkrát denne sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, 26-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu. Pacienti boli randomizovaní na podávanie ertugliflozínu 5 mg, ertugliflozínu 15 mg alebo placeba jedenkrát denne ako doplnok k pokračujúcej základnej liečbe metformínom a sitagliptínom (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3: Výsledky v 26. týždni zo štúdie ertugliflozínu ako prídavnej liečby v kombinácii s metformínom a sitagliptínom*
| Ertugliflozín 5 mg | Ertugliflozín 15 mg | Placebo | |
| HbA1c (%) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Východisková hodnota (priemerná) | 8,1 | 8,0 | 8,0 |
| Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS†)Rozdiel od placeba (priemer†, 95% IS) | -0,8-0,7‡ (-0.9; -0,5) | -0,9-0,8‡ (-0,9; -0,6) | -0,1 |
| Pacienti [N (%)] s HbA1c < 7 % | 50 (32,1)§ | 61 (39,9)§ | 26 (17,0) |
| Telesná hmotnosť (kg) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Východisková hodnota (priemerná) | 87,6 | 86,6 | 86,5 |
| Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS†)Rozdiel od placeba (priemer†, 95% IS) | -3,3-2,0‡ (-2,6; -1,4) | -3,0-1,7‡ (-2,3; -1,1) | -1,3 |
* N zahŕňa všetkých randomizovaných liečených pacientov, ktorí mali aspoň jedno stanovenie
výsledného parametra.
† Priemery najmenších štvorcov upravené na čas, predchádzajúce antihyperglykemické lieky, východiskovú hodnotu eGFR, a interakciu času podľa liečby.
‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom.
§ p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti
z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov).
Kombinovaná liečba ertugliflozínom a sitagliptínom
Celkovo 291 pacientov s diabetom 2. typu nedostatočne kontrolovaných diétou a cvičením sa zúčastnilo randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej, 26-týždňovej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti ertugliflozínu v kombinácii so sitagliptínom. Títo pacienti, ktorí nedostávali žiadnu základnú antihyperglykemickú liečbu, boli randomizovaní na
podávanie ertugliflozínu 5 mg alebo ertugliflozínu 15 mg v kombinácii so sitagliptínom (100 mg) alebo placeba jedenkrát denne (pozri tabuľku 4).
Tabuľka 4: Výsledky v 26. týždni zo štúdie kombinovanej liečby ertugliflozínu a sitagliptínu*
| Ertugliflozín5 mg + sitagliptín | Ertugliflozín15 mg + sitagliptín | Placebo | |
| HbA1c (%) | N = 98 | N = 96 | N = 96 |
| Východisková hodnota (priemerná) | 8,9 | 9,0 | 9,0 |
| Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS†) | -1,6 | -1,7 | -0,4 |
| Rozdiel od placeba (priemer LS†, 95% IS) | -1,2‡ (-1,5; -0,8) | -1,2‡ (-1,6; -0,9) | |
| Pacienti [N (%)] s HbA1c < 7 % | 35 (35,7)§ | 30 (31,3)§ | 8 (8,3) |
| Telesná hmotnosť (kg) | N = 98 | N = 96 | N = 97 |
| Východisková hodnota (priemerná) | 90,8 | 91,3 | 95,0 |
| Zmena oproti východiskovej hodnote (priemer LS†) | -2,9 | -3,0 | -0,9 |
| Rozdiel od placeba (priemer LS†, 95% IS) | -2,0‡ (-3,0; -1,0) | -2,1‡ (-3,1; -1,1) |
* N zahŕňa všetkých pacientov, ktorí dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku a mali aspoň
jedno stanovenie výsledného parametra.
† Priemery najmenších štvorcov upravené pre čas a interakciu času podľa liečby.
‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom.
§ p < 0,001 v porovnaní s placebom (na základe porovnaní upravených pomerov pravdepodobnosti
z modelu logistickej regresie s použitím viacnásobného pripočítania hodnôt chýbajúcich údajov).
Plazmatická hladina glukózy nalačno
V troch placebom kontrolovaných štúdiách viedol ertugliflozín k štatisticky významným zníženiam
plazmatických hladín glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG). Zníženia FPG upravené
s ohľadom na placebo boli 1,92 mmol/l pre ertugliflozín 5 mg a 2,44 mmol/l pre ertugliflozín 15 mg vo forme monoterapie, 1,48 mmol/l pre ertugliflozín 5 mg a 2,12 mmol/l pre ertugliflozín 15 mg ako prídavnej liečby k metformínu a 1,40 mmol/l pre ertugliflozín 5 mg a 1,74 mmol/l pre ertugliflozín
15 mg ako prídavnej liečby k metformínu a sitagliptínu.
Kombinácia ertugliflozínu a sitagliptínu viedla k významne väčším zníženiam FPG v porovnaní so samotným sitagliptínom alebo ertugliflozínom alebo v porovnaní s placebom. Kombinácia ertugliflozínu 5 mg alebo 15 mg a sitagliptínu viedla k prírastkovým zníženiam FPG 0,46 až
0,65 mmol/l v porovnaní so samotným ertugliflozínom alebo 1,02 až 1,28 mmol/l v porovnaní so
samotným sitagliptínom. Zníženia pri ertugliflozíne 5 mg alebo 15 mg upravené s ohľadom na placebo v kombinácii so sitagliptínom boli 2,16 mmol/l a 2,56 mmol/l.
Účinnosť u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 10 %
V štúdii pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom s východiskovou hodnotou HbA1c od 7,5-11 %, v podskupine pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 10 % viedla kombinácia ertugliflozínu 5 mg so sitagliptínom k zníženiu HbA1c o 2,35 % a kombinácia ertugliflozínu 15 mg so sitagliptínom k zníženiu HbA1c o 2,66 %, v porovnaní so znížením o 2,10 % v skupine so samotným
ertugliflozínom 5 mg, 1,30 % v skupine so samotným ertugliflozínom 15 mg a 1,82 % v skupine so samotným sitagliptínom.
Hladina glukózy po jedle
Pri použití v monoterapii viedol ertugliflozín 5 mg a 15 mg k štatisticky významným zníženiam
hladiny glukózy po jedle (post-prandial glucose, PPG) po 2 hodinách upraveným s ohľadom na placebo v hodnote 3,83 mmol/l a 3,74 mmol/l.
Kombinácia ertugliflozínu 5 mg so sitagliptínom a kombinácia ertugliflozínu 15 mg so sitagliptínom viedla k štatisticky významným zníženiam PPG po 2 hodinách upraveným s ohľadom na placebo
v hodnote 3,46 mmol/l a 3,87 mmol/l.
Tlak krvi
Po 26 týždňoch liečby viedla kombinácia ertugliflozínu 5 mg alebo 15 mg a sitagliptínu 100 mg
k štatisticky významným zníženiam systolického tlaku krvi (systolic blood pressure, SBP) v porovnaní so samotným sitagliptínom (-2,8 mmHg pre E5/S100 a -3,0 mmHg pre E15/S100) alebo placebom (-4,4 mmHg pre E5/S100 a -6,4 mmHg pre E15/S100). Okrem toho, pri pridaní k základnej liečbe metformínom a sitagliptínom viedol ertugliflozín 5 mg k štatisticky významnému zníženiu SBP
upravenému s ohľadom na placebo o 2,9 mmHg a ertugliflozín 15 mg k štatisticky významnému
zníženiu SBP upravenému s ohľadom na placebo o 3,9 mmHg.
Analýza podskupín
U pacientov s diabetom 2. typu liečených ertugliflozínom v kombinácii so sitagliptínom bolo zlepšenie HbA1c podobné medzi skupinami definovanými na základe veku, pohlavia, rasy a dĺžky trvania diabetes mellitus 2. typu.
Kardiovaskulárne výsledky
Štúdia kardiovaskulárnych výsledkov ertugliflozínu (VERTIS CV)
Účinok ertugliflozínu na kardiovaskulárne riziko u dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením sa hodnotil v štúdii VERTIS CV, multicentrickom, medzinárodnom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom
udalosťami riadenom skúšaní. Štúdia porovnávala riziko výskytu závažnej nežiaducej
kardiovaskulárnej udalosti (major adverse cardiovascular event (MACE)) medzi ertugliflozínom a placebom, keď sa tieto pridali a súbežne užívali so štandardnými liečbami diabetu
a aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia.
Celkovo 8 246 pacientov bolo randomizovaných (placebo N = 2 747, ertugliflozín 5 mg N = 2 752, ertugliflozín 15 mg N = 2 747) a sledovaných počas mediánu 3 rokov. Priemerný vek bol 64 rokov a približne 70 % bolo mužov.
Všetci pacienti v štúdii mali na začiatku nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu (HbA1c väčšie ako alebo rovné 7 %). Priemerné trvanie diabetes mellitus 2. typu bolo 13 rokov, priemerná východisková hodnota HbA1c bola 8,2 % a priemerná hodnota eGFR bola 76 ml/min/1,73 m2. Na
začiatku boli pacienti liečení jedným (32 %) alebo viacerými (67 %) antidiabetickými liekmi vrátane metformínu (76 %), inzulínu (47 %), sulfonylurei (41 %), inhibítorov DPP-4 (11 %) a agonistov receptoru GLP-1 (3 %).
Takmer všetci pacienti (99 %) mali na začiatku stanovené aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie. Približne 24 % pacientov malo v anamnéze srdcové zlyhanie. Primárnym cieľovým ukazovateľom vo VERTIS CV bol čas prvého výskytu MACE (kardiovaskulárna smrť, nefatálny
infarkt myokardu (IM) alebo nefatálna cievna mozgová príhoda).
Pre MACE preukázal ertugliflozín neinferioritu oproti placebu (pozri tabuľku 5). Výsledky pre jednotlivé dávky 5 mg a 15 mg boli v súlade s výsledkami v skupinách s kombinovanými dávkami.
U pacientov liečených ertugliflozínom bola miera hospitalizácií z dôvodu zlyhania srdca nižšia ako u pacientov liečených placebom (pozri tabuľku 5 a obrázok 1).
Tabuľka 5: Analýza MACE a jej zložiek a hospitalizácií z dôvodu zlyhania srdca zo štúdie
VERTIS CV*| Cieľový ukazovateľ† | Placebo (N = 2 747) | Ertugliflozín (N = 5 499) | Pomer rizika oproti placebu(IS)‡ | ||
| N (%) | Miera udalostí (na 100osoborokov) | N (%) | Miera udalostí (na 100osoborokov) | ||
| MACE (KV úmrtie, | 327 (11,9) | 4,0 | 653 (11,9) | 3,9 | 0,97 |
| nefatálny IM alebo nefatálna cievna | (0,85; 1,11) | ||||
| mozgová príhoda) | |||||
| Nefatálny IM | 148 (5,4) | 1,6 | 310 (5,6) | 1,7 | 1,04(0,86; 1,27) |
| Nefatálna cievna | 78 (2,8) | 0,8 | 157 (2,9) | 0,8 | 1,00 |
| mozgová príhoda | (0,76; 1,32) | ||||
| KV úmrtie | 184 (6,7) | 1,9 | 341 (6,2) | 1,8 | 0,92(0,77; 1,11) |
| Hospitalizácia | 99 (3,6) | 1,1 | 139 (2,5) | 0,7 | 0,70 |
| z dôvodu zlyhaniasrdca # | (0,54; 0,90) | ||||
N=počet pacientov, IS=interval spoľahlivosti, KV=kardiovaskulárne, IM=infarkt myokardu.
* Analyzovaná skupina podľa liečebného zámeru.
† MACE sa hodnotila u osôb, ktoré užili aspoň jednu dávku skúšaného lieku a pri osobách, ktoré
prerušili užívanie skúšaného lieku pred koncom štúdie sa vynechali udalosti, ktoré sa vyskytli viac ako 365 dní po poslednej dávke skúšaného lieku. Ďalšie ukazovatele sa hodnotili s použitím všetkých randomizovaných osôb a udalostí, ktoré sa vyskytli v akomkoľvek čase po prvej dávke skúšaného lieku až do dňa posledného kontaktu. Celkový počet prvých udalostí sa hodnotil pre každý ukazovateľ.
‡ Pre MACE je uvedený IS 95,6%, pre ostatné ukazovatele je uvedený IS 95%.
# Štatistická významnosť sa nehodnotila, pretože nebola súčasťou vopred špecifikovanej sekvenčnej
testovacej procedúry.
Obrázok 1: Čas do prvého výskytu hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhaniaPlacebo
Ertugliflozíny
5
Osoby s udalosťou (%)
4
3
2
1
0
0 0.5 1 2 3 4 5
Roky
Osoby s rizikom
Placebo 2 747 2 701 2 635 2 534 1 361 1 119 219
Ertugliflozíny 5 499 5 396 5 297 5 119 2 766 2 286 402
Štúdia kardiovaskulárnych výsledkov sitagliptínu (TECOS)
TECOS bola randomizovaná štúdia u 14 671 pacientov v populácii podľa liečebného zámeru (intention-to-treat) s HbA1c ≥ 6,5 až 8,0 % so stanoveným KV ochorením, ktorí dostávali sitagliptín (7 332) 100 mg denne (alebo 50 mg denne ak východisková eGFR bola ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) alebo placebo (7 339) pridané k bežnej starostlivosti zameranej na regionálne štandardy pre HbA1c a KV rizikové faktory. Do štúdie neboli zaradení pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Populácia
štúdie zahŕňala 2 004 pacientov vo veku ≥ 75 rokov a 3 324 pacientov s poruchou funkcie obličiek
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
Počas trvania štúdie bol celkový odhadovaný priemerný (SD) rozdiel vHbA1c medzi skupinou užívajúcou sitagliptín a skupinou užívajúcou placebo 0,29 % (0,01), 95% IS (−0,32; −0,27); p < 0,001. Primárny kardiovaskulárny cieľový ukazovateľ bol zložený z prvého výskytu kardiovaskulárneho
úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej cievnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie
z dôvodu nestabilnej angíny pectoris. Sekundárne kardiovaskulárne cieľové ukazovatele zahŕňali prvý výskyt kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej cievnej mozgovej
príhody; prvý výskyt jednotlivých zložiek primárnej kombinácie; úmrtnosť z akejkoľvek príčiny;
a hospitalizáciu z dôvodu kongestívneho zlyhania srdca.
Po mediáne sledovania 3 roky, sitagliptín pridaný k bežnej starostlivosti, nezvýšil riziko hlavných
kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí alebo riziko hospitalizácie z dôvodu zlyhania srdca
v porovnaní s bežnou starostlivosťou bez sitagliptínu u pacientov s diabetom 2. typu (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6: Hodnoty zložených kardiovaskulárnych výsledkov a kľúčových sekundárnych
výsledkov| Sitagliptín 100 mg | Placebo | Pomer rizika (95% IS) | Hodnota p† | |||
| N (%) | Výskyt na 100 paciento-rokov* | N (%) | Výskyt na 100paciento-rokov* | |||
| Analýza v populácii podľa liečebného zámeru (intention-to-treat) | ||||||
| Počet pacientov | 7 332 | 7 339 | 0,98 (0,89–1,08) | < 0,001 | ||
| Primárny zložený cieľový ukazovateľ(Kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda alebo hospitalizácia z dôvodu nestabilnej angínypectoris) | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | ||
| Sekundárny zložený cieľový ukazovateľ(Kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgovápríhoda) | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89–1,10) | < 0,001 |
| Sekundárny výsledok | ||||||
| Kardiovaskulárne úmrtie | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89-1,19) | 0,711 |
| Infarkt myokardu (fatálny a nefatálny) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81–1,11) | 0,487 |
| Cievna mozgová príhoda (fatálna a nefatálna) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79–1,19) | 0,760 |
| Hospitalizácia z dôvodu nestabilnej angíny pectoris | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70–1,16) | 0,419 |
| Úmrtie z akejkoľvek príčiny | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90–1,14) | 0,875 |
| Hospitalizácia z dôvodu zlyhania srdca‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83–1,20) | 0,983 |
*Výskyt na 100 pacientorokov je vypočítaný ako 100 x (celkový počet pacientov s ≥ 1 udalosťou počas hodnoteného obdobia expozície na celkový počet pacientorokov počas obdobia sledovania).
†Na základe Coxovho modelu stratifikovaného podľa regiónu. Pre zložené cieľové ukazovatele hodnoty p zodpovedajú testu neinferiority so snahou dokázať, že pomer rizika je menší ako 1,3. Pre všetky ostatné cieľové ukazovatele hodnoty p zodpovedajú testu rozdielov v pomere rizika.
‡Analýza hospitalizácie z dôvodu zlyhania srdca bola upravená na základe východiskovej anamnézy zlyhania srdca.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií Steglujanu vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Steglujan
Preukázalo sa, že Steglujan je bioekvivalentný súbežnému podaniu zodpovedajúcich dávok tabliet ertugliflozínu a sitagliptínu.
Pri podaní Steglujanu sú účinky jedla s vysokým obsahom tuku na farmakokinetiku ertugliflozínu a sitagliptínu porovnateľné s účinkami pozorovanými pri podaní oddelene v jednotlivých tabletách.
Podanie Steglujanu s jedlom znížilo Cmax ertugliflozínu o 29 % a nemalo významný vplyv na AUCinf ertugliflozínu alebo na AUCinf a Cmax sitagliptínu.
Ertugliflozín
Všeobecný úvod
U zdravých osôb a pacientov s diabetom 2. typu je farmakokinetika ertugliflozínu podobná. Priemerná plazmatická AUC v rovnovážnom stave bola 398 ng∙hod/ml a Cmax v rovnovážnom stave 81 ng/ml pri
liečbe ertugliflozínom 5 mg jedenkrát denne a 1,193 ng∙hod/ml a 268 ng/ml pri liečbe ertugliflozínom
15 mg jedenkrát denne. Rovnovážny stav sa dosiahol po 4 až 6 dňoch podávania ertugliflozínu jedenkrát denne. Ertugliflozín nevykazoval časovo závislú farmakokinetiku a pri viacnásobnom dávkovaní sa hromadil v plazme až do 10–40 %.
Absorpcia
Po perorálnom podaní jednorazovej dávky ertugliflozínu 5 mg a 15 mg, sa maximálna plazmatická koncentrácia (medián času dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie [Tmax]) ertugliflozínu
objavila 1 hodinu po podaní dávky nalačno. Plazmatická Cmax a AUC ertugliflozínu sa zvyšuje
dávkovo úmerným spôsobom po jednorazových dávkach od 0,5 mg do 300 mg a po viacnásobných dávkach od 1 mg do 100 mg. Absolútna perorálna biologická dostupnosť ertugliflozínu po podaní 15 mg dávky je približne 100 %.
Podanie ertugliflozínu s jedlom s vysokým obsahom tukov a kalórií znižuje Cmax ertugliflozínu o 29 % a predlžuje Tmax o 1 hodinu, ale nespôsobuje zmenu AUC v porovnaní so stavom nalačno. Pozorovaný vplyv jedla na farmakokinetiku ertugliflozínu sa nepovažuje za klinicky významný a ertugliflozín sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. V klinických skúšaniach fázy 3 sa ertugliflozín podával bez ohľadu na jedlo.
Ertugliflozín je substrátom transportérov P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).
Distribúcia
Priemerný distribučný objem ertugliflozínu v rovnovážnom stave je po intravenóznej dávke 86 l. Väzba ertugliflozínu na plazmatické bielkoviny je 93,6 % a nie je závislá od plazmatických
koncentrácií ertugliflozínu. Väzba na plazmatické bielkoviny nie je významne zmenená u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Pomer koncentrácie ertugliflozínu v krvi a plazme je 0,66.
Ertugliflozín nie je substrátom transportérov organických aniónov (OAT1, OAT3), organických katiónov (OCT1, OCT2) ani transportných polypeptidov pre organické anióny (OATP1B1, OATP1B3) in vitro.
Biotransformácia
Metabolizmus je primárnym mechanizmom odbúravania ertugliflozínu. Hlavnou metabolickou cestou pre ertugliflozín je O-glukuronidácia sprostredkovaná UGT1A9 a UGT2B7 na dva glukuronidy, ktoré sú pri klinicky významných koncentráciách farmakologicky neúčinné. Metabolizmus ertugliflozínu
sprostredkovaný CYP (oxidatívny) je minimálny (12 %).
Eliminácia
Priemerný systémový plazmatický klírens po intravenóznej dávke 100 µg bol 11 l/hod. Priemerný
polčas eliminácie u pacientov s diabetom 2. typu s normálnou funkciou obličiek bol odhadnutý na 17
hodín na základe analýzy populačnej farmakokinetiky. Po podaní perorálneho roztoku
[14C]-ertugliflozínu zdravým osobám sa približne 41 % rádioaktivity súvisiacej s liekom vylúčilo stolicou a 50 % močom. Len 1,5 % podanej dávky sa vylúčilo vo forme nezmeneného ertugliflozínu močom a 34 % vo forme nezmeneného ertugliflozínu stolicou, čo je pravdepodobne v dôsledku vylučovania glukuronidových metabolitov žlčou a následnej hydrolýzy na materskú zlúčeninu.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
V klinickej farmakologickej štúdii fázy 1 u pacientov s diabetom 2. typu a miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (na základe stanovenia eGFR) boli po podaní jednorazovej dávky 15 mg ertugliflozínu priemerné zvýšenia AUC ertugliflozínu ≤ 1,7-násobné v porovnaní
s osobami s normálnou funkciou obličiek. Tieto zvýšenia AUC ertugliflozínu sa nepovažujú za klinicky významné. Medzi rôznymi skupinami funkcie obličiek neboli žiadne klinicky významné rozdiely v hodnotách Cmax ertugliflozínu. 24-hodinové vylučovanie glukózy močom klesalo so zvyšujúcou sa závažnosťou poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.4). Väzba ertugliflozínu na plazmatické bielkoviny nebola ovplyvnená u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Stredne závažná porucha funkcie pečene (na základe klasifikácie podľa Childa-Pugha) neviedla
kzvýšeniu expozície ertugliflozínu. AUC ertugliflozínusa znížila približne o13 % a Cmax sa znížila približne o 21 % v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Tento pokles v expozícii ertugliflozínu sa nepovažuje za klinicky významný. Neexistuje žiadna klinická skúsenosť u pacientov s poruchou funkcie pečene triedy C (závažná) podľa Childa-Pugha. Väzba ertugliflozínu na plazmatické bielkoviny nebola ovplyvnená u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene.
Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov sa nevykonali žiadne štúdie s ertugliflozínom.
Vplyvy veku, telesnej hmotnosti, pohlavia a rasy
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky nemá vek, telesná hmotnosť, pohlavie ani rasa klinicky významný účinok na farmakokinetiku ertugliflozínu.
Sitagliptín
Absorpcia
Po perorálnom podaní 100-mg dávky zdravým osobám sa sitagliptín rýchlo absorboval, pričom
k mediánu Tmax došlo 1 až 4 hodiny po podaní dávky. Priemerná plazmatická AUC sitagliptínu bola 8,52 µM•h, Cmax bola 950 nM. Absolútna biologická dostupnosť sitagliptínu je približne 87%.
Vzhľadom na to, že súbežné podanie sitagliptínu s jedlom obsahujúcim vysoké množstvo tukov nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku, môže sa Steglujan podávať s jedlom alebo bez jedla.
Plazmatická AUC sitagliptínu stúpala úmerne dávke. Dávková proporcionalita sa nestanovila pre Cmax a C24h (Cmax sa zvýšila viac než úmerne dávke a C24h sa zvýšila menej než úmerne dávke).
Distribúcia
Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave po podaní jednorazovej 100-mg intravenóznej dávky sitagliptínu zdravým osobám je približne 198 litrov. Frakcia sitagliptínu reverzibilne viazaná na plazmatické bielkoviny je nízka (38 %).
Biotransformácia
Sitagliptín sa primárne eliminuje nezmenený v moči a metabolizmus je menej dôležitá cesta. Približne
79 % sitagliptínu sa vylúči nezmenených v moči.
Po perorálnej dávke [14C] sitagliptínu sa približne 16 % rádioaktivity vylúčilo vo forme metabolitov
sitagliptínu. Šesť metabolitov bolo zistených v stopových množstvách a nepredpokladá sa, že by prispievali k plazmatickej DPP-4 inhibičnej aktivite sitagliptínu. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavný enzým zodpovedný za limitovaný metabolizmus sitagliptínu bol CYP3A4, s prispením CYP2C8.
Údaje in vitro preukázali, že sitagliptín nie je inhibítorom CYP izoenzýmov CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 alebo 2B6 a nie je induktorom CYP3A4 a CYP1A2.
Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky [14C]-sitagliptínu zdravým osobám sa približne 100 % podanej rádioaktivity eliminovalo v stolici (13 %) alebo v moči (87 %) počas jedného týždňa po podaní dávky. Zjavný terminálny t1/2 po podaní 100-mg perorálnej dávky sitagliptínu bol približne 12,4hodín.
Sitagliptín sa iba minimálne kumuluje pri viacnásobných dávkach. Renálny klírens bol približne
350 ml/min.
Eliminácia sitagliptínu sa uskutočňuje primárne prostredníctvom renálneho vylučovania a zahŕňa aktívnu tubulárnu sekréciu. Sitagliptín je substrátom pre ľudský organický aniónový transportér-3
(hOAT-3), ktorý sa môže zúčastňovať na renálnej eliminácii sitagliptínu. Klinický význam hOAT-3 pri transporte sitagliptínu nebol stanovený. Sitagliptín je tiež substrátom P-gp, ktorý sa tiež môže zúčastňovať na sprostredkovaní renálnej eliminácie sitagliptínu. Cyklosporín, inhibítor P-gp, však
neznižuje renálny klírens sitagliptínu. Sitagliptín nie je substrátom transportérov OCT2, OAT1 alebo PEPT1/2. In vitro sitagliptín v terapeuticky relevantných plazmatických koncentráciách neinhiboval transport sprostredkovaný OAT3 (IC50=160 μM) alebo P-gp (až do 250 μM). V klinickej štúdii mal
sitagliptín malý účinok na plazmatické koncentrácie digoxínu, čo naznačuje, že sitagliptín môže byť
miernym inhibítorom P-gp. Liekové interakcie
So Steglujanom a inými liekmi sa nevykonali žiadne štúdie liekových interakcií, takéto štúdie sa však uskutočnili s jednotlivými liečivami.
Hodnotenie ertugliflozínu in vitro
V štúdiách in vitro ertugliflozín a glukuronidy ertugliflozínu neinhibovali ani neinaktivovali CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 alebo 3A4 a neindukovali CYP 1A2, 2B6 alebo 3A4. Ertugliflozín a glukuronidy ertugliflozínu neinhibovali aktivitu UGT 1A6, 1A9 ani 2B7 in vitro. Ertugliflozín bol
vo vyšších koncentráciách, ktoré neboli klinicky významné, slabým inhibítorom UGT 1A1 a 1A4 in
vitro. Glukuronidy ertugliflozínu nemali na tieto izoformy žiadny účinok. Vo všeobecnosti je nepravdepodobné, že ertugliflozín ovplyvní farmakokinetiku súbežne podávaných liekov
eliminovaných týmito enzýmami.
Ertugliflozín ani glukuronidy ertugliflozínu významne neinhibujú transportéry P-gp, OCT2, OAT1 alebo OAT3 ani transportné polypeptidy OATP1B1 a OATP1B3 pri klinicky významných koncentráciách in vitro. Vo všeobecnosti je nepravdepodobné, že ertugliflozín ovplyvní
farmakokinetiku súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi týchto transportérov.
Hodnotenie sitagliptínu in vitro
Údaje in vitro naznačujú, že sitagliptín neinhibuje ani neindukuje izoenzýmy CYP450. V klinických
štúdiách sitagliptín významne nezmenil farmakokinetiku metformínu, glyburidu, simvastatínu,
rosiglitazónu, warfarínu alebo perorálnych kontraceptív a poskytol in vivo dôkaz o slabej tendencii k spôsobeniu interakcií so substrátmi CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a OCT. Sitagliptín môže byť miernym inhibítorom P-gp in vivo.
Transportné štúdie in vitro preukázali, že sitagliptín je substrátom pre P-gp a OAT3. Transport sitagliptínu sprostredkovaný OAT3 bol in vitro inhibovaný probenecidom, hoci riziko klinicky významných interakcií sa považuje za nízke. Súbežné podanie inhibítorov OAT3 sa in vivo nehodnotilo.
Charakteristika u pacientov
Farmakokinetika sitagliptínu bola vo všeobecnosti podobná u zdravých osôb a u pacientov s diabetom
2. typu.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s normálnou funkciou obličiek má metabolizmus, vrátane metabolizmu cez CYP3A4, iba malú úlohu pri klírense sitagliptínu. Metabolizmus môže zohrávať významnejšiu úlohu pri eliminácii sitagliptínu pri ťažkej poruche funkcie obličiek alebo pri ESRD.
V porovnaní s bežnými zdravými kontrolnými osobami bola plazmatická AUC sitagliptínu zvýšená iba mierne u pacientov s GFR ≥ 45 až < 90 ml/min. Vzhľadom na to, že zvýšenia tohto rozsahu nie sú klinicky významné, nie je u týchto pacientov potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre ≤ 9) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre > 9) nie je žiadna klinická skúsenosť. Vzhľadom na to, že sa sitagliptín vylučuje primárne
obličkami, nepredpokladá sa, že by ťažká porucha funkcie pečene mala vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu.
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky v závislosti od veku. Vychádzajúc z farmakokinetickej analýzy údajov populácie 1. a 2. fázy vek nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu. Staršie osoby (65 až 80 rokov) mali približne o 19 % vyššie plazmatické koncentrácie sitagliptínu v porovnaní s mladšími osobami.
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie so sitagliptínom u pediatrických pacientov.
Charakteristika iných pacientov
Nie je potrebná úprava dávky v závislosti od pohlavia, rasy alebo indexu telesnej hmotnosti (body mass index, BMI). Tieto charakteristiky nemali klinicky významný vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu vychádzajúc z kompozitnej analýzy farmakokinetických údajov 1. fázy a z analýzy farmakokinetických údajov populácie 1. a 2. fázy.
Farmaceutické informácie - Steglujan 5 mg/100 mg
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza (E460) bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý sodná soľ kroskarmelózy
stearylfumaran sodný (E487) stearát horečnatý(E470b) propyl-galát
Filmový obal
hypromelóza (E464) hydroxypropylcelulóza (E463)
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172) karnaubský vosk (E903)
Al/PVC/PA/Al blistre
Balenia po 14, 28, 30, 84, 90 a 98 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch. Balenia po 30 x 1 filmom obalená tableta v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.