Voriconazole AGmed 200 mg
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Voriconazole 200 mg
Vorikonazol je širokospektrálne triazolové antimykotikum s nasledujúcimi indikáciami u dospelých a detí vo veku od 2 rokov:
Liečba invazívnej aspergilózy.
Liečba kandidémie u pacientov bez neutropénie.
Liečba flukonazol–rezistentných závažných invazívnych kandidóz (vrátane C. krusei).
Liečba závažných mykóz vyvolaných rodmi Scedosporium spp. a Fusarium spp.
Voriconazole AGmed je primárne určený pacientom s progresívnymi, potenciálne život ohrozujúcimi
infekciami.
Profylaxia invazívnych mykotických infekcií u vysoko rizikových pacientov s alogénnou
transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek (HSCT; hematopoietic stem cell transplant).
Dávkovanie
Poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypomagnezémia a hypokalciémia, sa majú monitorovať a upraviť, ak je to potrebné, pred začatím a počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.4).
Voriconazole AGmed sa odporúča podávať rýchlosťou maximálne 3 mg/kg/h počas 1 až 3 hodín. Liečba
Dospelí
Liečba sa musí začať nasycovacou dávkou buď intravenóznym alebo perorálnym liekom Voriconazole AGmed, aby sa prvý deň dosiahli plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu. Vysoká biologická dostupnosť (96 %; pozri časť 5.2) po perorálnom podaní umožňuje, v prípade, že to klinický stav dovolí, prechod z intravenóznej aplikácie na perorálnu.
Podrobné informácie o odporúčaných dávkach sú uvedené v nasledovneej tabuľke:
| Intravenózne | Perorálne | ||
| Pacienti s hmotnosťou40 kg a viac* | Pacienti s hmotnosťoumenej ako 40 kg* | ||
| Režim pri nasyco-vacej dávke (prvých 24 hodín) | 6 mg/kg každých 12 hodín | 400 mg každých 12 hodín | 200 mg každých 12 hodín |
| Udržovacia dávka(po prvých 24 hodinách) | 4 mg/kg dvakrát denne | 200 mg dvakrát denne | 100 mg dvakrát denne |
To sa tiež vzťahuje na pacientov vo veku 15 rokov a starších.
Dĺžka trvania liečby
Dĺžka trvania liečby má byť čo najkratšia, v závislosti od klinickej a mykologickej odpovede pacienta. Pri dlhodobej expozícii vorikonazolu viac ako 180 dní (6 mesiacov) sa vyžaduje dôkladné zhodnotenie pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.1). Klinické údaje na stanovenie bezpečnosti intravenózne podávaného hydropropylbetadexu počas dlhodobej liečby sú obmedzené (pozri časť 5.2).
Úprava dávky (Dospelí)
Ak pacient nie je schopný tolerovať intravenóznu dávku 4 mg/kg dvakrát denne, znížte dávku na
3 mg/kg dvakrát denne.
Ak je pacientova odpoveď na liečbu nedostatočná, udržiavacia dávka sa môže zvýšiť na 300 mg dvakrát denne pri perorálnom podaní. U pacientov s hmotnosťou nižšou ako 40 kg, sa perorálna dávka môže zvýšiť na 150 mg dvakrát denne.
Ak pacient nie je schopný tolerovať liečbu pri tomto zvýšení dávky, znížte perorálnu dávku postupne po 50 mg na udržiavaciu dávku 200 mg dvakrát denne (alebo 100 mg dvakrát denne u pacientov
s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg).
V prípade použitia na profylaxiu, pozri informácie nižšie.
Deti (vo veku 2 až < 12 rokov) a mladí dospievajúci s nízkou telesnou hmotnosťou (vo veku 12 až 14
rokov a < 50 kg)
Vorikonazol sa musí u týchto mladých dospievajúcich dávkovať ako u detí, pretože môžu metabolizovať vorikonazol skôr podobne ako deti, než ako dospelí.
Odporúčaný dávkovací režim je nasledovný:
| Intravenózne | Perorálne | |
| Režim pri nasycovacej dávke(prvých 24 hodín) | 9 mg/kg každých 12 hodín | Neodporúča sa |
| Udržiavacia dávka(po prvých 24 hodinách) | 8 mg/kg dvakrát denne | 9 mg/kg dvakrát denne (maximálna dávka 350 mg dvakrát denne) |
Poznámka: Na základe analýzy farmakokinetiky u populácie 112 imunokompromitovaných
pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 26 imunokompromitovaných dospievajúcich vo
veku 12 až < 17 rokov.
Odporúča sa začať liečbu intravenóznym režimom a perorálny režim sa má zvážiť len po významnom klinickom zlepšení. Je potrebné poznamenať, že intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne
2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.
Všetci ostatní dospievajúci (vo veku od 12 do 14 rokov a ≥ 50 kg; od 15 do 17 rokov bez ohľadu na telesnú hmotnosť)
Vorikonazol sa má dávkovať ako u dospelých.
Úprava dávkovania (Deti [2 až < 12 rokov] a mladí dospievajúci s nízkou telesnou hmotnosťou [12 až
14 rokov a < 50 kg])
Ak je odpoveď pacienta na liečbu nedostatočná, intravenózna dávka sa môže zvýšiť v prírastkoch
-
1 mg/kg. Ak pacient nie je schopný liečbu tolerovať, znížte intravenóznu dávku v úbytkoch
-
1 mg/kg.
Použitie u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s nedostatočnosťou pečene alebo obličiek sa neskúmalo (pozri časti 4.8 a 5.2).
Profylaxia u dospelých a detí
S profylaxiou sa má začať v deň transplantácie a môže sa podávať až do 100 dní. Profylaxia má byť čo najkratšia v závislosti od rizika vzniku invazívnej mykotickej infekcie (IFI, invasive fungal infection) definovanej neutropéniou alebo imunosupresiou. Len v prípade pretrvávajúcej imunosupresie alebo choroby spôsobenej reakciou štepu proti príjemcovi (GvHD, graft versus host disease) sa s profylaxiou môže pokračovať až do 180 dní po transplantácii (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Odporúčaný režim dávkovania pri profylaxii je rovnaký ako pri liečbe v príslušných vekových
skupinách.
Pozri tabuľky s liečbou vyššie.
Dĺžka trvania profylaxie
Bezpečnosť a účinnosť používania vorikonazolu viac ako 180 dní sa v klinických štúdiách dostatočne
neskúmali.
Používanie vorikonazolu v profylaxii viac ako 180 dní (6 mesiacov) vyžaduje dôkladné zhodnotenie pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.1). Klinické údaje na stanovenie bezpečnosti intravenózne podávaného hydropropylbetadexu počas dlhodobej liečby sú obmedzené (pozri časť 5.2).
Nasledujúce pokyny platia pre liečbu, ako aj pre profylaxiu
Úprava dávkovania
V prípade nedostatočnej účinnosti alebo nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou sa pri použití v profylaxii neodporúčajú úpravy dávky. V prípade nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou sa musí zvážiť vysadenie vorikonazolu a použitie alternatívnych antimykotík (pozri časti 4.4 a 4.8).
Úpravy dávkovania v prípade súbežného podávania
Rifabutín alebo fenytoín sa môžu podávať súbežne s vorikonazolom ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 5 mg/kg intravenózne dvakrát denne, pozri časti 4.4 a 4.5.
Efavirenz sa môže podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu zníži o 50 %, t. j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom skončí, iniciálna dávka efavirenzu sa má vrátiť na pôvodnú hodnotu (pozri časti 4.4 a 4.5).
Staršie osoby
U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) dochádza k akumulácii intravenózneho vehikula, hydroxypropylbatadexu. Vorikonazol by sa mal týmto pacientom podávať v perorálnej forme s výnimkou, keď po posúdení miery rizika a prínosu pre pacienta vychádza intravenózna aplikácia ako prospešnejšia. U týchto pacientov treba dôsledne sledovať hladiny sérového kreatinínu a pri ich vzostupe treba uvažovať o zmene liečby na perorálnu (pozri časť 5.2). Použitie sa neodporúča u pacientov, ktorí nepodstupujú hemodialýzu.
Vorikonazol je hemodialyzovaný s klírensom 121 ml/min. 4-hodinová dialýza neodstráni adekvátne
množstvo vorikonazolu, aby bol dôvod na úpravu dávkovania.
Intravenózne vehikulum, hydroxypropylbetadex, je hemodialyzované s klírensom 37,5 ± 24 ml/min.
Porucha funkcie pečene
Odporúča sa dodržať štandardný dávkovací režim so zachovaním nasycovacej dávky, ale udržiavaciu dávku vorikonazolu u pacientov s ľahkou a stredne ťažkou cirhózou (Child-Pugh A a B) treba znížiť na polovicu (pozri časť 5.2).
Vorikonazol sa neštudoval u pacientov s ťažkou chronickou cirhózou pečene (Child-Pugh C).
Sú dostupné obmedzené údaje o bezpečnosti používania vorikonazolu u pacientov s abnormálnymi funkčnými testami pečene (aspartát transamináza [AST], alanín transamináza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] alebo celkový bilirubín > 5-násobok hornej hranice normálu).
Liečba vorikonazolom sa spája so zvýšenými funkčnými testami pečene a klinickými prejavmi poškodenia pečene, ako je žltačka, preto sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže podávať len v tom prípade, keď prínos pre pacienta preváži potenciálne riziko. Pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene treba dôkladne sledovať na liekovú toxicitu (pozri časť 4.8).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť vorikonazolu u detí vo veku do 2 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8 a 5.1, nie je však možné uviesť odporúčania na dávkovanie.
Klinické údaje na stanovenie bezpečnosti intravenózne podávaného hydropropylbetadexu
v pediatrickej populácii sú obmedzené (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Pred podaním vo forme intravenóznej infúzie sa Voriconazole AGmed musí rekonštituovať a nariediť (pozri časť 6.6). Nie je určený na podanie vo forme bolusovej injekcie.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Lieky, ktoré interagujú a sú uvedené v tejto časti a v časti 4.5, slúžia ako sprievodný zoznam a
nepovažujú sa za úplný zoznam všetkých možných liekov, ktoré môžu byť kontraindikované.
Súbežné podávanie vorikonazolu je kontraindikované s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý na CYP3A4 a pri ktorých sú zvýšené plazmatické koncentrácie spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi reakciami (pozri časť 4.5):
-
terfenadín, astemizol
-
cisaprid
-
pimozid, lurazidón
-
chinidín
-
ivabradín
-
námeľové alkaloidy (napr. ergotamín, dihydroergotamín)
-
sirolimus
-
naloxegol
-
tolvaptán
-
finerenón
-
eplerenón
-
voklosporín
-
venetoklax: súbežné podávanie je kontraindikované na začiatku a počas fázy titrácie dávky
venetoklaxu.
Súbežné podávanie vorikonazolu je kontraindikované s liekmi, ktoré indukujú CYP3A4 a významne znižujú plazmatické koncetrácie vorikonazolu:
-
súbežné podávanie s rifampicínom, karbamazepínom, dlhodobo pôsobiacimi barbiturátmi napr.
fenobarbitalom a ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).
-
Efavirenz:
súbežné podávanie štandardných dávok vorikonazolu s dávkami efavirenzu 400 mg jedenkrát denne alebo vyšších je kontraindikované (pozri časť 4.5). Pre informácie o súbežnom podávaní vorikonazolu a nižších dávok efavirenzu, pozri časť 4.4.
-
Ritonavir:
súbežné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (400 mg a viac dvakrát denne) je kontraindikované (pozri časť 4.5). Pre informácie o súbežnom podávaní s nižšími dávkami ritonaviru, pozri časť 4.4.
Hypersenzitivita
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní vorikonazolu pacientom s hypersenzitivitou na iné azoly (pozri
tiež časť 4.8).
Dĺžka liečby
Intravenózna liečba nemá trvať dlhšie ako 6 mesiacov (pozri časť 5.3).
Kardiovaskulárny systém
Vorikonazol bol spájaný s predĺžením QTc intervalu. U pacientov liečených vorikonazolom, u ktorých boli prítomné rizikové faktory, ako napr. kardiotoxická chemoterapia v anamnéze, kardiomyopatia, hypokaliémia a súbežne boli liečení liekmi, ktoré k týmto stavom mohli prispieť, sa vyskytli zriedkavé prípady poruchy rytmu charakteru torsades de pointes.
Vorikonazol sa musí opatrne podávať pacientom s ochoreniami, ktoré zvyšujú riziko arytmií, ako sú:
-
vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu,
-
kardiomyopatia, zvlášť keď je prítomné srdcové zlyhávanie,
-
sínusová bradykardia,
-
prítomné symptomatické arytmie,
-
súbežne užívané lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Poruchy elektrolytov, ako napr. hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia sa majú monitorovať a upravovať, ak je to potrebné, pred začatím alebo počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.2). U zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná štúdia, ktorá skúmala vplyv jednotlivých dávok vorikonazolu až po štvornásobok bežnej dennej dávky na QTc interval. U žiadneho zo skúšaných subjektov, nebol zistený interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms (pozri časť 5.1).
Infúziou podmienené reakcie
Infúziou podmienené reakcie, zahrňujúce prevažne začervenanie kože (flushing) a nauzeu, sa pozorovali počas intravenóznej aplikácie vorikonazolu. Podľa závažnosti symptómov treba zvážiť prerušenie liečby (pozri časť 4.8).
Hepatotoxicita
V klinických štúdiách sa počas liečby vorikonazolom vyskytli prípady závažnejších hepatálnych reakcií (vrátane klinickej hepatitídy, cholestázy a fulminantného hepatálneho zlyhania vrátane úmrtí pacientov). Prípady hepatálnych reakcií sa zaznamenali primárne u pacientov s ťažkým základným ochorením (prevažne hematologické malignity). Prechodné hepatálne reakcie, vrátane hepatitídy a žltačky, sa vyskytli u pacientov bez ďalších identifikovateľných rizikových faktorov. Porucha pečene bola po prerušení liečby reverzibilná (pozri časť 4.8).
Sledovanie funkcie pečene
U pacientov liečených vorikonazolom treba dôkladne monitorovať výskyt hepatotoxicity. Klinický manažment má zahŕňať laboratórne vyhodnocovanie funkcie pečene (konkrétne AST a ALT) na začiatku liečby vorikonazolom minimálne raz týždenne počas prvého mesiaca liečby. Dĺžka liečby má byť čo najkratšia: ak však pokračuje na základe posúdenia pomeru medzi prínosom a rizikom (pozri časť 4.2), frekvenciu monitorovania možno znížiť na raz mesačne, ak nedošlo k zmenám v hepatálnych funkčných testoch.
Ak sa hepatálne funkčné testy výrazne zvýšia, liečba vorikonazolom sa má prerušiť, pokiaľ lekárske
posúdenie pomeru prínosu a rizika neodôvodní pokračovanie liečby. Sledovanie funkcie pečene sa má vykonávať ako u detí aj u dospelých. Závažné kožné nežiaduce reakcie
-
Fototoxicita
Používanie vorikonazolu je spojené aj s fototoxicitou, vrátane reakcií ako sú pehy, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfýria. Existuje potenciálne zvýšené riziko kožných reakcií/toxicity pri súbežnom používaní s látkami vyvolávajúcimi fotosenzitivitu (napr. metotrexát atď.).
Odporúča sa, aby sa všetci pacienti vrátane detí počas liečby vorikonazolom vyhýbali expozícii priamemu slnečnému svetlu a používali prostriedky ako ochranný odev a krém na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom (SPF sun protection factor).
-
Skvamocelulárny karcinóm kože (SCC, squamous cell carcinoma of the skin)
U niektorých pacientov s hlásenými fototoxickými reakciami, bol počas liečby hlásený skvamocelulárny karcinóm kože (vrátane kutánneho SCC in situ alebo Bowenovej choroby). Ak sa objaví fototoxická reakcia, má sa uskutočniť konzultácia s viacerými odborníkmi, má sa zvážiť ukončenie liečby vorikonazolom a použitie alternatívnych antimykotík a pacienta treba poslať k dermatológovi. Ak sa v používaní vorikonazolu pokračuje, musí sa systematicky a pravidelne vykonávať dermatologické vyhodnocovanie, aby sa umožnila včasná detekcia a manažment premalígnych lézií. Ak sa zistia premalígne kožné lézie alebo skvamocelulárny karcinóm kože, vorikonazol sa musí vysadiť (pozri nižšie časť pod Dlhodobou liečbou).
-
Závažné kožné nežiaduce reakcie
Pri použití vorikonazolu boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) zahŕňajúce Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxickú epidermálnu nekrolýzu (TEN) a liekovú reakciu s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné. V prípade výskytu vyrážky musí byť pacient dôsledne monitorovaný a pri progresii kožných lézií sa musí liečba vorikonazolom ukončiť.
Nežiaduce príhody týkajúce sa nadobličiek
U pacientov užívajúcich azoly vrátane vorikonazolu boli hlásené reverzibilné prípady insuficiencie nadobličiek. U pacientov dostávajúcich azoly so súbežne podávanými kortikosteroidmi alebo bez nich bola hlásená insuficiencia nadobličiek. U pacientov užívajúcich azoly bez kortikosteroidov je insuficiencia nadobličiek spojená s priamou inhibíciou steroidogenézy azolmi. U pacientov užívajúcich kortikosteroidy môže s vorikonazolom súvisiaca CYP3A4 inhibícia ich metabolizmu viesť k nadmernému množstvu kortikosteroidov a supresii nadobličiek (pozri časť 4.5). U pacientov
dostávajúcich vorikonazol súbežne s kortikosteroidmi bol tiež hlásený Cushingov syndróm s následnou insuficienciou nadobličiek alebo bez nej.
Pacienti, ktorí sa dlhodobo liečia vorikonazolom a kortikosteroidmi (vrátane inhalačných kortikosteroidov, napr. budezonidu a intranazálnych kortikosteroidov), majú byť počas aj po ukončení liečby vorikonazolom dôkladne sledovaní kvôli dysfunkcii kôry nadobličiek (pozri časť 4.5). Pacienti majú byť poučení, aby ihneď vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich objavia príznaky a prejavy Cushingovho syndrómu alebo insuficiencie nadobličiek.
Dlhodobá liečba
Pri dlhodobej expozícii (liečba alebo profylaxia) viac ako 180 dní (6 mesiacov) sa vyžaduje dôkladné zhodnotenie pomeru prínosu a rizika a lekári musia preto zvážiť potrebu obmedziť expozíciu vorikonazolu (pozri časti 4.2 a 5.1).
V súvislosti s dlhodobou liečbou vorikonazolom bol hlásený skvamocelulárny karcinóm kože (SCC - squamous cell carcinoma of the skin) (vrátane kutánneho SCC in situ alebo Bowenovej choroby) (pozri časť 4.8).
Neinfekčná periostitída so zvýšenými hladinami fluoridu a alkalickej fosfatázy bola hlásená u pacientov s transplantátmi. Ak sa u pacienta vyvíja bolesť kostry a rádiologické nálezy sú kompatibilné s periostitídou, treba zvážiť ukončenie liečby vorikonazolom po konzultácii s viacerými lekármi (pozri časť 4.8).
Nežiaduce reakcie na zrak
Boli hlásené dlhodobé zrakové nežiaduce reakcie, vrátane zahmleného videnia, optickej neuritídy a
papiloedému (pozri časť 4.8).
Nežiaduce reakcie na obličky
U ťažko chorých pacientov sa počas liečby vorikonazolom pozorovalo akútne zlyhanie obličiek. Pacienti liečení vorikonazolom pravdepodobne súbežne užívali aj nefrotoxické lieky a zároveň trpeli ochoreniami potenciálne vedúcimi ku zníženiu funkcie obličiek (pozri časť 4.8).
Sledovanie funkcie obličiek
Pacientov treba sledovať s cieľom odhaliť vývoj poruchy obličkových funkcií. Sledovanie má zahŕňať posudzovanie laboratórnych parametrov, predovšetkým koncentrácie sérového kreatinínu.
Sledovanie funkcie pankreasu
Pacienti, najmä deti, s rizikovými faktormi vzniku akútnej pankreatitídy (napr. nedávna chemoterapia, transplantácia krvotvorných kmeňových buniek [HSCT]) majú byť počas liečby vorikonazolom dôkladne sledovaní. V takomto klinickom prípade je vhodné zvážiť sledovanie hladín sérovej amylázy alebo lipázy.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí mladších ako 2 roky nebola stanovená (pozri časti 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikovaný u pediatrických pacientov vo veku 2 roky alebo starších. V pediatrickej populácii sa pozorovala vyššia frekvencia zvýšenia hladín pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). Funkcia pečene sa musí sledovať ako u detí, tak aj u dospelých. U pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s malabsorpciou a veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek môže byť biologická dostupnosť po perorálnom podaní obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu
-
Závažné kožné nežiaduce reakcie (vrátane SCC)
Frekvencia výskytu reakcií fototoxicity je vyššia v pediatrickej populácii. Keďže sa hlásil vývoj smerom k SCC, v tejto populácii pacientov sa vyžadujú prísne opatrenia na fotoprotekciu. U detí, u ktorých sa objavia poškodenia spôsobené vplyvom slnečného žiarenia, ako sú napr. lentigá alebo pehy, sa odporúča vyhýbanie sa slnku a dermatologické sledovanie, dokonca aj po vysadení liečby.
Profylaxia
V prípade nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou (hepatotoxicita, závažné kožné reakcie vrátane fototoxicity a SCC, závažné alebo dlhodobé poruchy zraku a periostitída), sa musí zvážiť vysadenie vorikonazolu a použitie alternatívnych antimykotík.
Fenytoín (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Odporúča sa dôkladné monitorovanie hladín fenytoínu pri jeho súbežnom podávaní s vorikonazolom. Súbežnému podávaniu vorikonazolu a fenytoínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; substrát a inhibítor CYP3A4)
Pri súbežnom podávaní vorikonazolu s efavirenzom sa dávka vorikonazolu má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu sa má znížiť na 300 mg každých 24 hodín (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5).
Glasdegib (substrát CYP3A4)
Pri súbežnom podávaní vorikonazolu sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií glasdegibu a zvýšenie rizika predĺženia QTc (pozri časť 4.5). Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, odporúča sa časté sledovanie EKG.
Inhibítory tyrozínkinázy (substrát CYP3A4)
Pri súbežnom podávaní vorikonazolu s inhibítormi tyrozínkinázy metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4 sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií inhibítorov tyrozínkinázy a rizika nežiaducich reakcií. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, odporúča sa znížiť dávku inhibítora tyrozínkinázy a dôkladné klinické sledovanie (pozri časť 4.5).
Rifabutín (silný induktor CYP450)
Pri súbežnom podávaní rifabutínu s vorikonazolom sa odporúča dôkladné monitorovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií (napr. uveitídy). Súbežnému podávaniu vorikonazolu a rifabutínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4)
Súbežnému podávaniu vorikonazolu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg dvakrát denne) je potrebné sa vyhnúť, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neodôvodňuje použitie vorikonazolu (pozri časti 4.3 a 4.5).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Súbežné podávanie vorikonazolu s everolimom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že vorikonazol signifikantne zvýši koncentrácie everolimu. V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by poskytovali odporúčania pre dávkovanie v takejto situácii (pozri časť 4.5).
Metadón (substrát CYP3A4)
Časté monitorovanie nežiaducich reakcií a toxicity súvisiacich s metadónom, vrátane predĺženia QTc, sa odporúča pri jeho súbežnom podávaní s vorikonazolom, keďže sa hladiny metadónu po súbežnom podaní s vorikonazolom zvýšili. Môže sa vyžadovať zníženie dávky metadónu (pozri časť 4.5).
Krátkodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)
Zníženie dávky alfentanilu, fentanylu a iných krátkodobo účinkujúcich opiátov, ktoré majú podobnú štruktúru ako alfentanil a metabolizujú sa pomocou CYP3A4 (napr. sufentanil), sa má zvážiť pri ich súbežnom podávaní s vorikonazolom (pozri časť 4.5). Keďže pri súbežnom podávaní alfentanilu s vorikonazolom je polčas alfentanilu 4-násobne predĺžený a v nezávislej publikovanej štúdii viedlo súbežné použitie vorikonazolu s fentanylom k zvýšeniu priemernej hodnoty AUC0-∞ fentanylu, môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (vrátane dlhšieho obdobia sledovania respiračných funkcií).
Dlhodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)
Zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo účinkujúcich opiátov metabolizovaných pomocou CYP3A4 (napr. hydrokodónu) sa má zvážiť pri ich súbežnom podávaní s vorikonazolom. Môže byť potrebné časté sledovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (pozri časť 4.5).
Flukonazol (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Súbežné podávanie perorálneho vorikonazolu a perorálneho flukonazolu viedlo k významnému zvýšeniu Cmax a AUCτ vorikonazolu u zdravých jedincov. Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré by mohli eliminovať tento účinok, neboli stanovené. Sledovanie nežiaducich reakcií spojených s vorikonazolom sa odporúča, ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole (pozri časť 4.5).
Pomocné látky
Sodík
Tento liek obsahuje 88,74 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 4,44 % WHO
odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Maximálna denná dávka tohto lieku zodpovedá 26,62 % WHO maximálneho odporúčaného denného
príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Voriconazole AGmed sa považuje za liek s vysokým obsahom sodíka. To sa má vziať do úvahy
u pacientov na diéte s nízkym obsahom soli.
Hydroxyproplybetadex
Liek obsahuje 2 400 mg cyklodextrínov (CD) v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 120 mg/ml, čo môže mať vplyv na vlastnosti (ako napríklad toxicitu) liečiva a iných liekov. Počas vývoja a hodnotenia bezpečnosti lieku boli zvažované aj bezpečnostné aspekty cyklodextrínov.
Nie je dostatok informácií o účinkoch CD u detí mladších ako 2 roky. Preto je potrebné posúdiť
pomer prínosu a rizika pre pacienta prípad od prípadu.
Na základe štúdií na zvieratách a skúseností u ľudí sa pri dávke nižšej ako 20 mg/kg/deň neočakávajú škodlivé účinky.
Vorikonazol je metabolizovaný izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 a inhibuje ich aktivitu. Inhibítory alebo induktory týchto izoenzýmov môžu zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie vorikonazolu a existuje možnosť, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných týmito izoenzýmami CYP450, hlavne pri látkach metabolizovaných CYP3A4, keďže vorikonazol je silným inhibítorom CYP3A4, aj keď nárast AUC je závislý od substrátu (pozri tabuľku nižšie).
Ak nie je špecifikované inak, štúdie liekovej interakcie sa uskutočnili so zdravými dospelými mužmi, s opakovaným dávkovaním perorálneho vorikonazolu 200 mg dvakrát denne až do rovnovážneho stavu. Tieto výsledky sú dôležité pre iné populácie pacientov a iné cesty podania.
Vorikonazol sa má opatrne podávať pacientom súbežne liečenými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Tam, kde prichádza do úvahy tiež možnosť, že vorikonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných izoenzýmami CYP3A4 (niektoré antihistaminiká, chinidín, cisaprid, pimozid a ivabradín), je ich súbežné podávanie kontraindikované (pozri nižšie a časť 4.3).
Tabuľka interakcií
Interakcie medzi vorikonazolom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (jedenkrát denne ako
„QD“, dvakrát denne ako „BID“, trikrát denne ako „TID“ a neurčené ako „ND“) zoradené podľa terapeutickej skupiny. Smer šípky pre každý farmakokinetický parameter je založený na 90 % intervale spoľahlivosti pomeru geometrických priemerov, ktorý je v rozmedzí (↔), nižšie (↓) alebo vyššie (↑) ako interval 80 - 125 %. Hviezdička (*) naznačuje obojsmernú interakciu. AUCτ, AUCt a
AUC0-∞ predstavuje plochu pod krivkou v dávkovacom intervale, od času nula do času detekovateľného merania a od času nula do nekonečna.
Lieky uvedené v tabuľke slúžia ako sprievodný zoznam a nepovažujú sa za úplný zoznam všetkých možných liekov, ktoré môžu byť kontraindikované.
| Liek | InterakciaZmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podania |
| Antacidá | ||
| Cimetidín (400 mg BID) [nešpecifický inhibítor CYP450 a zvyšuje pHžalúdka] | Vorikonazol Cmax↑ 18 % Vorikonazol AUCτ ↑ 23 % | Žiadna úprava dávky |
| Omeprazol (40 mg QD)* [inhibítor CYP2C19; substrát CYP2C19a CYP3A4] | Omeprazol Cmax↑ 116% Omeprazol AUCτ↑ 280 % Vorikonazol Cmax↑ 15 % Vorikonazol AUCτ↑ 41 %Iné inhibítory protónovej pumpy, ktoré sú substrátmi CYP2C19, môžu byť tiež inhibované vorikonazolom a môžu mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov. | Neodporúča sa úpravadávky vorikonazolu.Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov užívajúcich dávky omeprazolu40 mg alebo vyššie sa odporúčaznížiť dávkuomeprazolu na polovicu. |
| Ranitidín (150 mg BID)[zvyšuje pH žalúdka] | Vorikonazol Cmax a AUCτ↔ | Žiadna úprava dávky |
| Antiarytmiká | ||
| Digoxín (0,25 mg QD)[substrát P-gp] | Digoxín Cmax↔Digoxín AUCτ↔ | Žiadna úprava dávky |
| Chinidín[substrát CYP3A4] | Zvýšené plazmatické koncentrácie chinidínu môžu vyvolať predĺženie QTca zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci sa táto interakcianeskúmala. | Kontraindikované(pozri časť 4.3) |
| Antibakteriálne látky | ||
| Flukloxacilín[induktor CYP450] | Hlásili sa významne znížené plazmatické koncentrácie vorikonazolu. | Ak sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu vorikonazolus flukloxacilínom, sledujte, či nedochádza k strate účinnosti vorikonazolu (napr. terapeutickým monitorovaním lieku); prípadne môže byťpotrebné zvýšiť dávkuvorikonazolu. |
| Makrolidové antibiotikáAzitromycín (500 mg QD)Erytromycín (1g BID) [inhibítor CYP3A4] | Vorikonazol Cmax a AUCτ↔ Vorikonazol Cmax a AUCτ↔Vplyv vorikonazolu na erytromycín alebo azitromycínnie je známy. | Žiadna úprava dávky |
| Rifabutín[silný induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 350 mg BID)*300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID)* | Vorikonazol Cmax↓ 69 % Vorikonazol AUCτ↓ 78 %V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax↓ 4 % Vorikonazol AUCτ↓ 32 %Rifabutín Cmax↑ 195 % Rifabutín AUCτ↑ 331 %V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax↑ 104 % Vorikonazol AUCτ↑ 87 % | Súbežnému používaniu vorikonazolu a rifabutínu sa má vyhnúť, pokiaľ prínos nepreváži riziko.Udržiavacia dávka vorikonazolu sa môže zvýšiť na5 mg/kg intravenózne BIDalebo z 200 mg na 350 mgperorálne BID (zo 100 mg na200 mg perorálne BID u pacientov s hmotnosťoumenej ako 40 kg) (pozričasť4.2).Pri súbežnom podávaní s vorikonazolom sa odporúčadôkladné sledovanie kompletného krvného obrazu anežiaducich reakcií na rifabutín(napr. uveitída). |
| Rifampicín (600 mg QD)[silný induktor CYP450] | Vorikonazol Cmax↓ 93 % Vorikonazol AUCτ↓ 96 % | Kontraindikované(pozriČasť 4.3) |
| Lieky proti rakovine | ||
| Glasdegib[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie glasdegibu a zvyšuje riziko predĺženia QTc, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, odporúča sa častésledovanie EKG(pozri časť4.4). |
| Tretinoín[substrát CYP3A4] | Vorikonazol môže zvyšovať koncentrácie tretinoínu a zvyšovať riziko nežiaducich reakcií (pseudotumor cerebri,hyperkalciémia), hoci sa táto interakcia neskúmala. | Odporúča sa úpravadávkovaniatretinoínu počas liečby vorikonazolom a po jejukončení. |
| Inhibítory tyrozínkinázy (zahŕňajú okrem iného: axitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dazatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib)[substráty CYP3A4] | Vorikonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie inhibítorov tyrozínkinázy metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, odporúča saredukcia dávky inhibítora tyrozínkinázy a dôkladnéklinické sledovanie (pozričasť 4.4) |
| Venetoklax[substrát CYP3A] | Vorikonazol pravdepodobne významnezvyšuje plazmatické koncentrácie venetoklaxu, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Súbežné podávanievorikonazoluje kontraindikovanéna začiatkua počas fázy titráciedávky venetoklaxu (pozri časť 4.3).Počas stáleho denného dávkovania venetoklaxu je potrebné znížiť dávku venetoklaxu podľa pokynovv informáciách o lieku.Odporúča sa dôkladnésledovanie prejavov toxicity. |
| Alkaloidy z Vinca rosea (zahŕňajú okrem iného: vinkristín a vinblastín) [substráty CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie alkaloidovz Vinca rosea a vedie k neurotoxicite, hoci sa tátointerakcia neskúmala. | Je potrebné zvážiť zníženiedávky alkaloidov z Vinca rosea. |
| Antikoagulanciá | ||
| Warfarín (30 mg jednorazová dávka, súbežne podávaný s vorikonazolom 300 mg BID)[substrát CYP2C9]Iné perorálne kumaríny (zahŕňajú okrem iného: fenprokumon, acenokumarol) [substráty CYP2C9a CYP3A4] | Maximálne zvýšenie protrombínového času bolo približne 2-násobné.Vorikonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie kumarínov, ktoré môžu vyvolať zvýšenie protrombínového času,hoci sa táto interakcia neskúmala. | Odporúča sa dôkladné sledovanie protrombínového času aleboiných vhodných antikoagulačných testov a dávka antikoagulancií sa má podľa toho upraviť. |
| Antikonvulzíva | ||
| Karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty (zahŕňajú okrem iného: fenobarbital, mefobarbital) [silné induktory CYP450] | Karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty pravdepodobne významne znižujú plazmatické koncentrácie vorikonazolu, hoci sa táto interakcianeskúmala. | Kontraindikované(pozri časť4.3) |
| Fenytoín[substrát CYP2C9 a silný Induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID)* | Vorikonazol Cmax↓ 49 % Vorikonazol AUCτ↓ 69 %Fenytoín Cmax↑67 % Fenytoín AUCτ↑ 81 %V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax↑ 34 % Vorikonazol AUCτ↑39 % | Súbežnému používaniu vorikonazolu a fenytoínu sa má vyhnúť, pokiaľ prínos neprevážiriziko. Odporúča sa dôkladné sledovanieplazmatických hladín fenytoínu.Fenytoín sa môžepodávať súbežne svorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazoluzvýši na 5 mg/kg IV BID aleboz 200 mg na 400 mg perorálneBID (zo 100 mg na 200 mgperorálne BID u pacientovs hmotnosťou menejako 40 kg)(pozri časť4.2). |
| Antidiabetiká | ||
| Deriváty sulfonylmočoviny (zahŕňajú okrem iného: tolbutamid, glipizid, glyburid)[substráty CYP2C9] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie derivátov sulfonylmočovinya spôsobuje hypoglykémiu, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Odporúča sa dôkladnésledovanie glukózy v krvi. Je potrebnézvážiť zníženie dávky derivátov sulfonylmočoviny. |
| Antimykotiká | ||
| Flukonazol (200 mg QD) [inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4] | Vorikonazol Cmax ↑ 57 % Vorikonazol AUCτ ↑ 79 % Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND | Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré by odstránilitento účinok, sa nestanovili. Ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole, odporúča sa sledovanienežiaducich reakciísúvisiacichs vorikonazolom. |
| Antihistaminiká | ||
| Astemizol[substrát CYP3A4] | Zvýšené plazmatické koncentrácie astemizolu môžu vyvolať predĺženie QTca zriedkavý výskyt torsades depointes, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Kontraindikované(pozri časť4.3) |
| Terfenadín[substrát CYP3A4] | Zvýšené plazmatické koncentrácie terfenadínu môžu vyvolať predĺženie QTca zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci sa táto interakcianeskúmala. | Kontraindikované(pozri časť4.3) |
| Antivirotiká na liečbu HIV | ||
| Indinavir (800 mg TID) [inhibítor a substrát CYP3A4] | Indinavir Cmax↔ Indinavir AUCτ↔ Vorikonazol Cmax↔Vorikonazol AUCτ↔ | Žiadna úprava dávky |
| Ritonavir (inhibítor proteázy)[silný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4]Vysoká dávka (400 mg BID)Nízka dávka (100 mg BID)* | Ritonavir Cmax a AUCτ↔ Vorikonazol Cmax↓ 66 % Vorikonazol AUCτ↓ 82 %Ritonavir Cmax↓ 25 % Ritonavir AUCτ↓ 13 % Vorikonazol Cmax↓ 24 % Vorikonazol AUCτ↓ 39 % | Súbežné podávanievorikonazolua vysokých dávok ritonaviru(400 mg a viac BID) je kontraindikované (pozričasť 4.3).Súbežnému podávaniu vorikonazolu a nízkej dávkyritonaviru (100 mg BID) sa mávyhnúť, pokiaľ nie je použitie vorikonazolu odôvodnenévyhodnotením pomeru prínosua rizika pre pacienta. |
| Iné inhibítory HIV proteázy (zahŕňajú okrem iného: sachinavir, amprenavir anelfinavir)*[substráty a inhibítory CYP3A4] | Klinicky sa neskúmala. In vitro štúdie preukazujú, že vorikonazol môže inhibovať metabolizmus inhibítorov HIV proteázy a metabolizmus vorikonazolu môže byť tiež inhibovaný inhibítormi HIVproteázy. | Dôkladné sledovanie akéhokoľvek výskytu toxicitylieku a/alebo chýbajúceho účinku a môže byť potrebnáúprava dávky. |
| Efavirenz (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, (NNRTI)) [induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4]Efavirenz 400 mg QD, Súbežne podávaný s vorikonazolom 200 mg BID*Efavirenz 300 mg QD, súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID* | Efavirenz Cmax↑ 38 % Efavirenz AUCτ↑ 44 % Vorikonazol Cmax↓ 61 % Vorikonazol AUCτ↓ 77 %V porovnaní s efavirenzom 600 mg QDEfavirenz Cmax↔ Efavirenz AUCτ↑ 17 %V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax↑ 23 % Vorikonazol AUCτ↓ 7 % | Použitie štandardnýchdávok vorikonazolu s dávkami efavirenzu 400 mg QD alebovyššími je kontraindikované (pozri časť 4.3).Vorikonazol môže byť súbežnepodávaný s efavirenzom, ak udržiavacia dávka vorikonazoluje zvýšená na 400 mg BID adávka efavirenzuznížená na300 mg QD. Keď sa ukončíliečba vorikonazolom,úvodnádávka efavirenzu samá obnoviť(pozri časti 4.2 a 4.4) |
| Iné nenukleozidové inhibítoryreverznej transkriptázy (NNRTI) (zahŕňajú okrem iného: delavirdín, nevirapín)*[substráty, inhibítory CYP3A4 alebo induktory CYP450] | Klinicky sa neskúmala. In vitro štúdie preukazujú, že metabolizmus vorikonazolu môže byť inhibovaný prostredníctvom NNRTIa vorikonazol môže inhibovať metabolizmus NNRTI. Zo zistenia vplyvu efavirenzu na vorikonazol vyplýva, že NNRTI môže indukovaťmetabolizmus vorikonazolu. | Dôkladné sledovanie akéhokoľvek výskytu toxicitylieku a/alebo chýbajúceho účinku a môže byť potrebná úpravadávky. |
| Antipsychotiká | ||
| Lurazidón[substrát CYP3A4] | Hoci sa táto interakcia neskúmala, vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatickékoncentrácie lurazidónu. | Kontraindikované(pozri časť4.3) |
| Pimozid[substrát CYP3A4] | Zvýšené plazmatické koncentrácie pimozidu môžu vyvolať predĺženie QTca zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Kontraindikované(pozričasť4.3) |
| Antivirotiká | ||
| Letermovir [induktor CYP2C9 A CYP2C19] | Vorikonazol Cmax ↓ 39 % Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44 % Vorikonazol C12 ↓ 51 % | Ak sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu vorikonazolus letermovirom, sledujte, či nedochádza k strate účinnostivorikonazolu. |
| Benzodiazepíny | ||
| [substráty CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg i.v., jednorazová dávka)Midazolam (7,5 mg perorálne, jednorazová dávka)Iné benzodiazepíny (zahŕňajú okrem iného: triazolam, alprazolam) | V nezávislej publikovanejštúdii, AUC0-∞ midazolamu↑ 3,7-násobneV nezávislej publikovanej štúdii, Cmax midazolamu ↑ 3,8-násobneAUC0-∞ midazolamu ↑ 10,3 násobneVorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie iných benzodiazepínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4a spôsobuje predĺžený sedatívny účinok, hoci satáto interakcia neskúmala. | Je potrebné zvážiť zníženiedávky benzodiazepínov. |
| Kardiovaskulárne látky | ||
| Ivabradín[substráty CYP3A4] | Zvýšené plazmatické koncentrácie ivabradínu môžu vyvolať predĺženie QTc a zriedkavý výskyt torsades de pointes,hoci sa táto interakcia neskúmala. | Kontraindikované(pozri časť4.3) |
| Látky zosilňujúce regulátor transmembránovej vodivosti pri cystickej fibróze | ||
| Ivakaftor[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie ivakaftoru a tak aj riziko zvýšených nežiaducich reakcií, hoci satáto interakcia neskúmala. | Odporúča sa zníženiedávky ivakaftoru. |
| Námeľové alkaloidy | ||
| Námeľové alkaloidy (zahŕňajú okrem iného: ergotamína dihydroergotamín)[substráty CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie námeľových alkaloidov a vediek ergotizmu, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Kontraindikované(pozriČasť 4.3) |
| Prokinetiká | ||
| Cisaprid[substrát CYP3A4] | Zvýšené plazmatické koncentrácie cisapridu môžu vyvolať predĺženie QTca zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Kontraindikované(pozričasť 4.3) |
| Rastlinné lieky | ||
| Ľubovník bodkovaný[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (súbežnepodávaný s vorikonazolom 400 mg jednorazová dávka) | V nezávislej publikovanejštúdii,Voriconazol AUC0-∞ ↓ 59 % | Kontraindikované(pozričasť 4.3) |
| Imunosupresíva | ||
| [substráty CYP3A4]Cyklosporín(u stabilizovaných príjemcov transplantovanej obličky užívajúcich chronickú cyklosporínovú liečbu)Everolimus[aj substrát P-gp]Sirolimus (2 mg jednorazová dávka)Takrolimus (0,1 mg/kg jednorazová dávka)Voklosporín | Cyklosporín Cmax↑ 13 % Cyklosporín AUCτ ↑ 70 %Vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie everolimu, hoci sa táto interakcia neskúmala.V nezávislej publikovanej štúdii, Sirolimus Cmax ↑ 6,6-násobneSirolimus AUC0-∞ ↑ 11-násobneTakrolimus Cmax ↑ 117 % Takrolimus AUCt ↑ 221 %Je pravdepodobné, že vorikonazol významne zvyšuje plazmatické koncentrácie voklosporínu, hoci sa to neskúmalo. | Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov už liečených cyklosporínom sa odporúča, aby sa dávkacyklosporínu znížilana polovicua hladina cyklosporínu sadôkladne sledovala.Zvýšenéhladiny cyklosporínu bolispojené s nefrotoxicitou. Pri vysadení vorikonazolu sa musiastarostlivo sledovaťhladinycyklosporínu a dávka sa musízvýšiť podľa potreby.Súbežné podávanievorikonazolus everolimom saneodporúča,keďže sa predpokladá, ževorikonazol významnezvyšuje koncentrácie everolimu (pozri časť 4.4).Súbežné podávanie vorikonazolu a sirolimu je kontraindikované (pozričasť 4.3).Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov už liečených takrolimom saodporúča, aby sadávkatakrolimu znížila natretinu |
| pôvodnej dávky a hladinatakrolimu sa dôkladne sledovala.Zvýšené hladiny takrolimu boli spojené s nefrotoxicitou. Privysadení vorikonazolu sa musiastarostlivo sledovaťhladinytakrolimu a dávka sa musí zvýšiť podľa potreby.Kontraindikované(pozričasť 4.3). | ||
| Mykofenolová kyselina (1 g jednorazová dávka) [substrát UDP-glukuronyltransferázy] | Mykofenolová kyselina Cmax↔ Mykofenolová kyselinaAUCt↔ | Žiadna úprava dávky |
| Hypolipidemiká/inhibítory HMG-CoA reduktáz | ||
| Statíny (napr. lovastatín)[substráty CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie statínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4a mohol by viesťk rabdomyolýze, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Ak sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu vorikonazolu so statínmi metabolizovanými CYP3A4, je potrebné zvážiťzníženie dávkystatínov. |
| Nesteroidné selektívne antagonisty mineralokortikoidového receptora (MR) | ||
| Finerenón[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie finerenónu, hocisa táto interakcia neskúmala. | Kontraindikované(pozri časť4.3) |
| Eplerenón [CYP3A4 substrát] | Vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie eplerenónu, hocisa táto interakcia neskúmala. | Kontraindikované(pozri časť4.3) |
| Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) | ||
| [substráty CYP2C9]Ibuprofén (400 mg jednorazová dávka) Diklofenak (50 mg jednorazová dávka) | S-Ibuprofén Cmax ↑ 20 %S-IbuprofénAUC0-∞ ↑ 100 %Diklofenak Cmax ↑ 114 % Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78 % | Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich reakcií a toxicityspojenej s NSAID. Môže byť potrebné zníženiedávky NSAID. |
| Opioidy | ||
| Dlhodobo pôsobiace opiáty[substráty CYP3A4]Oxykodón (10 mg jednorazová dávka) | V nezávislej publikovanejštúdii,Oxykodón Cmax ↑ 1,7-násobne Oxykodón AUC0-∞ ↑ 3,6-násobne | Je potrebné zvážiť zníženiedávky oxykodónu a inýchdlhodobo pôsobiacich opiátov metabolizovaných CYP3A4(napr. hydrokodón).Môže byť potrebné časté sledovanienežiaducich reakciísúvisiacich s opiátmi. |
| Metadón (32-100 mg QD)[substrát CYP3A4] | R-metadón (aktívny) Cmax ↑ 31 %R-metadón (aktívny) AUCτ ↑ 47 %S-metadón Cmax ↑ 65 % S-metadón AUCτ ↑ 103 % | Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich reakcií a toxicityspojených s metadónom, vrátane predĺženia QTc.Môže byť potrebné zníženie dávkymetadónu. |
| Krátkodobo pôsobiace opiáty[substráty CYP3A4]Alfentanil (20 μg/kg jednorazová dávka, so súbežne podávaným naloxónom)Fentanyl (5 µg/kg jednorazová dávka) | V nezávislej publikovanej štúdii,Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6-násobneV nezávislej publikovanej štúdii,Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-násobne | Je potrebné zvážiť zníženiedávky alfentanilu, fentanylua iných krátkodobo pôsobiacich opiátov s podobnou štruktúrouako alfentanil a metabolizovaných CYP3A4(napr. sufentanil). Odporúča sa rozšírené a časté sledovanie respiračnej depresie a inýchnežiaducich reakciísúvisiacich s opiátmi. |
| Antagonisty periférnych opioidných receptorov | ||
| Naloxegol[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobnevýznamne zvyšuje plazmatické koncentrácie naloxegolu, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Kontraindikované(pozri časť4.3) |
| Perorálne kontraceptíva | ||
| Perorálne kontraceptíva* [substrát CYP3A4; inhibítor CYP2C19] Noretisterón/etinylestradiol (1mg/0,035 mg QD | Etinylestradiol Cmax ↑ 36 % Etinylestradiol AUCτ ↑ 61 % Noretisterón Cmax ↑ 15 % Noretisterón AUCτ ↑ 53 % | Okrem nežiaducichreakcií spojených svorikonazolom sa |
| Vorikonazol Cmax ↑ 14 % Vorikonazol AUCτ ↑ 46 % | odporúča sledovanieajnežiaducich reakciíspojenýchs perorálnymi kontraceptívami. | |
| Steroidy | ||
| KortikosteroidyPrednizolón (60 mg jednorazová dávka) [substrát CYP3A4] | Prednizolón Cmax ↑ 11 % Prednizolón AUC0-∞ ↑ 34 % | Žiadna úprava dávkyPacienti, ktorí sa dlhodobo liečia vorikonazolom a kortikosteroidmi (vrátane inhalačných kortikosteroidov, napr. budezonidu a intranazálnych kortikosteroidov),majú byť počas liečby vorikonazolom aj po jejukončení dôkladne sledovaníkvôli dysfunkcii kôrynadobličiek (pozri časť 4.4) |
| Antagonisty vazopresínu | ||
| Tolvaptán[substrát CYP3A] | Vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie tolvaptánu, hoci satáto interakcia neskúmala. | Kontraindikované(pozričasť 4.3) |
Gravidita
Adekvátne údaje o používaní vorikonazolu v gravidite nie sú k dispozícii.
Štúdie na zvieratách dokázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre človeka nie
je známe.
Vorikonazol sa nesmie používať počas gravidity, ak prínos pre matku jasne neprevažuje nad možným
rizikom pre plod.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby vždy užívať účinné kontraceptíva.
Dojčenie
Exkrécia vorikonazolu do materského mlieka sa neskúmala. Na začiatku liečby vorikonazolom sa
musí prerušiť dojčenie.
Fertilita
V štúdii na zvieratách sa nepreukázalo poškodenie plodnosti u samcov a samíc potkanov (pozri časť
5.3).
Vorikonazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže vyvolávať prechodné a reverzibilné zmeny videnia vrátane zníženej ostrosti, zmenenej/zvýšenej vizuálnej percepcie a/alebo fotofóbie. Pacienti sa musia vyhnúť potenciálne riskantným činnostiam, ako je vedenie motorového vozidla alebo obsluha strojov, pokiaľ pociťujú uvedené príznaky.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil vorikonazolu u dospelých je podložený integrovanou bezpečnostnou databázou s vyše 2 000 jedincami (vrátane 1 603 dospelých pacientov v klinických skúšaniach) a ďalších 270 dospelých pacientov v skúšaniach profylaxie. Táto predstavuje heterogénnu populáciu zahŕňajúcu pacientov s hematologickými malignitami, pacientov infikovaných vírusom HIV s ezofageálnou kandidózou a refraktérnymi mykotickými infekciami, pacientov bez neutropénie s kandidémiou alebo aspergilózou a zdravých dobrovoľníkov.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli poruchy zraku, pyrexia, vyrážka, vracanie, nauzea, hnačka, bolesť hlavy, periférny edém, abnormálne výsledky vyšetrení funkcie pečene, respiračná tieseň a abdominálna bolesť.
Závažnosť týchto nežiaducich reakcií bola vo všeobecnosti mierneho až stredne závažného stupňa. Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely, keď sa bezpečnostné údaje analyzovali podľa veku, rasy alebo pohlavia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Vzhľadom na to, že väčšina klinických štúdií bola otvoreného typu, v nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie zo všetkých príčin a ich frekvencie výskytu získané od 1 873 dospelých pacientov zo združených terapeutických (1 603) a profylaktických (270) štúdií zoradené podľa triedy orgánových systémov.
Kategórie frekvencie sú vyjadrené takto: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (častosť výskytu sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Nežiaduce účinky hlásené u pacientov používajúcich vorikonazol:
| Trieda orgá-nových sys-témov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | sinusitída | pseudo membranózna kolitída | |||
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifiko-vaných novotvarov (cysty a polypy) | Skvamocelulár-nykarcinóm kože (vrátane kutánneho SCC in situ aleboBowenovej choroby)*, ** | ||||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | agranulocytóza1, pancytopénia, trombocytopé-nia2, leukopénia,anémia | zlyhanie kostnej drene, lymfadenopa-tia,eozinofília | diseminovaná intravasku-lárna koagulácia | ||
| Poruchy imunitného systému | hypersenziti-vita | anafylaktoidná reakcia | |||
| Poruchy endokrinnéhosystému | adrenálna insuficiencia,hypotyreóza | hypertyroidiz-mus | |||
| Poruchy metabolizmu avýživy | periférny edém | hypoglykémia,hypokaliémia, hyponatriémia | |||
| Psychické poruchy | depresia, halucinácie, úzkosť, insomnia, agitovanosť, stavzmätenosti | ||||
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | konvulzia, synkopa, tremor, hypertónia3, parestézia, somnolencia, závrat | edém mozgu, encefalopatia4, extrapyramidál na porucha5, periférna neuropatia, ataxia, hypoestézia,dysgeúzia | hepatálna encefalopatia, Guillainov-Barrého syndróm, nystagmus | |
| Poruchy oka | porucha zraku6 | retinálne krvácanie | porucha zrakového nervu7,papiloedém8, | atrofia zrakového nervu, zákalrohovky |
| Trieda orgá-nových sys-témov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme |
| okulogyrická kríza, diplopia, skleritída,blefaritída | |||||
| Poruchy ucha a labyrintu | hypoakúzia, vertigo, tinnitus | ||||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | supraventri-kulárna arytmia, tachykardia, bradykardia | ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárne extrasystoly, ventrikulárna tachykardia, predĺžený QT interval na elektrokardio-grame, supraventriku-lárnatachykardia | torsades de pointes, kompletná atrioventriku-lárna blokáda, blokáda ramienka, nodálny rytmus | ||
| Poruchy ciev | hypotenzia, flebitída | Tromboflebití-da, lymfangitída | |||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka amediastína | respirač-ná tieseň9 | syndróm akútnej respiračnej tiesne,pľúcny edém | |||
| Poruchy gastrointestinál-neho traktu | hnačka, vracanie, bolesť brucha, nauzea | cheilitída, dyspepsia, obstipácia, gingivitída | peritonitída, pankreatitída, opuchnutý jazyk, duodenitída, gastroenterití-da, glositída | ||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | abnormál ne výsledky vyšetrení funkciepečene | ikterus, cholestatický ikterus, hepatitída10 | zlyhanie pečene, hepatomegá-lia,cholecystití da,cholelitiáza | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka | exfoliatívna dermatitída, alopécia, makulopapulár-na vyrážka, pruritus, erytém, fototoxicita** | Stevensov-Johnsonov syndróm8, fototoxicita, purpura, urtikária, alergická dermatitída, papulárna vyrážka, makulárna vyrážka,ekzém | toxická epidermálna nekrolýza8, lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)8,angioedém, aktinickákeratóza*, pseudo | kožný lupus erythemato-sus*, pehy*, lentigo* |
| Trieda orgá-nových sys-témov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé | Neznáme |
| porfýria, multiformný erytém, psoriáza, kožné erupciepo užití lieku | |||||
| Poruchy kostrovej a svalovej sús-tavy a spoji-vového tkaniva | bolesť chrbta | artritída, periostitída*,** | periostitída* | ||
| Poruchy obličiek a močových ciest | akútne zlyhanie obličiek, hematúria | nekróza renálnych tubulov, proteinúria,nefritída | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | pyrexia | bolesť na hrudníku, edém tváre11, asténia, zimnica | reakcia v mieste podania infúzie, ochorenie podobnéchrípke | ||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšená hladinakreatinínu v krvi | zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladinacholesterolu v krvi |
*Nežiaduce reakcie identifikované po uvedení lieku na trh.
** Frekvenčná kategória je založená na pozorovacej štúdii využívajúcej reálne údaje z praxe zo sekundárnych zdrojov údajov vo Švédsku.
1 Zahŕňa febrilnú neutropéniu a neutropéniu. 2Zahŕňa imunitnú trombocytopenickú purpuru. 3Zahŕňa nuchálnu rigiditu a tetániu.
4Zahŕňa hypoxicko-ischemickú encefalopatiu a metabolickú encefalopatiu.
5Zahŕňa akatíziu a parkinsonizmus.
6 Pozri odsek „Poruchy zraku“ v časti 4.8.
7 Po uvedení lieku na trh bola hlásená prolongovaná optická neuritída. Pozri časť 4.4.
8 Pozri časť 4.4.
9 Zahŕňa dyspnoe a dyspnoe po námahe.
10Zahŕňa poškodenie pečene vyvolané použitím lieku, toxickú hepatitídu, hepatocelulárne poškodenie a
hepatotoxicitu.
11Zahŕňa periorbitálny edém, edém pier a edém úst.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Poruchy zraku
Poruchy zraku (vrátane rozmazaného videnia, fotofóbie, chloropsie, chromatopsie, farboslepoty, cyanopsie, poruchy oka, videnia kruhov okolo svetelných zdrojov, šeroslepoty, oscilopsie, fotopsie, scintilačného skotómu, zníženej zrakovej ostrosti, jasnosti, poruchy zrakového poľa, zákalu v sklovci a xantopsie) súvisiace s liečbou vorikonazolom boli v klinických skúšaniach veľmi časté. Tieto poruchy
zraku boli prechodné a plne reverzibilné, väčšina z nich spontánne odznela v priebehu 60 minút, pričom neboli pozorované žiadne klinicky významné dlhodobé účinky na zrak. S opakovanými dávkami vorikonazolu dochádzalo dokázateľne k zmierneniu ťažkostí. Poruchy zraku boli všeobecne mierne, zriedka viedli k prerušeniu liečby a nezanechávali dlhodobé následky. Poruchy zraku môžu súvisieť s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami.
Mechanizmus účinku nie je známy, hoci miestom účinku je najpravdepodobnejšie retina. V jednej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zameranej na účinok vorikonazolu na retinálnu funkciu sa zistilo, že vorikonazol spôsoboval pokles vlnovej amplitúdy na elektroretinograme (ERG). ERG meria elektrické prúdy v retine. ERG zmeny neprogredovali počas 29 dní liečby a po vysadení vorikonazolu boli plne reverzibilné.
Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o dlhodobých zrakových nežiaducich udalostiach (pozri časť 4.4).
Kožné reakcie
V klinických štúdiách u pacientov liečených vorikonazolom boli dermatologické reakcie veľmi časté, ale títo pacienti mali ťažké základné ochorenie a súbežne užívali viaceré lieky. Väčšina kožných vyrážok bola mierneho až stredne závažného stupňa. U pacientov sa počas liečby vorikonazolom vyvinuli závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) (menej časté), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) (zriedkavé), liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) (zriedkavé) a multiformného erytému (zriedkavé) (pozri časť 4.4).
Ak sa u pacientov vyvinie vyrážka, treba ju dôkladne monitorovať a vorikonazol vysadiť, ak kožné
lézie progredujú.
Fotosenzitívne reakcie ako sú pehy, lentigo a aktinická keratóza, sa objavila hlavne počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).
Boli hlásené prípady skvamocelulárneho karcinómu kože (vrátane kutánneho SCC in situ alebo Bowenovej choroby) u pacientov dlhodobo liečených vorikonazolom; mechanizmus účinku sa nezistil (pozri časť 4.4).
Hepatálne funkčné testy
Celková incidencia zvýšenia aminotransferáz > 3x ULN (hornej hranice normálnych hodnôt) nie nevyhnutne zahŕňajúca nežiaducu udalosť) v klinickom programe s vorikonazolom bola 18,0 % (319/1 768) u dospelých pacientov a 25,8 % (73/283) u pediatrických pacientov, ktorí užívali vorikonazol
v rámci združených terapeutických a profylaktických štúdií. Výskyt abnormálnych hepatálnych funkčných testov bol spojený s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami. Väčšina abnormálnych pečeňových testov sa normalizovala buď počas liečby bez úpravy dávkovania, alebo po úprave dávkovania vrátane prerušenia liečby.
Počas liečby vorikonazolom dochádzalo k závažným prejavom hepatotoxicity u pacientov s iným závažným základným ochorením. Tieto zahŕňali ikterus, hepatitídu a hepatálne zlyhanie vedúce k smrti (pozri časť 4.4).
Reakcie spojené s podávaním infúzie
U zdravých jedincov sa počas infúzie intravenóznej formy vorikonazolu objavili anafylaktoidné reakcie vrátane návalov tepla, horúčky, potenia, tachykardie, tlaku na hrudníku, dyspnoe, mdlôb, nauzey, pruritu a vyrážky. Symptómy sa objavili ihneď po začatí infúzie (pozri časť 4.4).
Profylaxia
V otvorenej, komparatívnej, multicentrickej štúdii porovnávajúcej vorikonazol a itrakonazol ako primárnu profylaxiu u dospelých a dospievajúcich pacientov, ktorí boli príjemcami alogénnej HSCT (hematopoietic stem cell transplant) bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI (invasive fungal infection), sa trvalé vysadenie vorikonazolu z dôvodu nežiaducich účinkov hlásilo u 39,3 % jedincov oproti 39,6 % jedincov skupine s itrakonazolom. Hepatálne nežiaduce účinky vzniknuté počas liečby viedli k trvalému vysadeniu skúšaného lieku u 50 jedincov (21,4 %) liečených vorikonazolom a u 18 jedincov (7,1 %) liečených itrakonazolom.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala u 288 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov (169) a 12 až < 18 rokov (119), ktorí používali vorikonazol na profylaktické (183) a terapeutické účely (105) v klinických škúšaniach. Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala aj u ďalších 158 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov v rámci programov umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku. Celkovo bol bezpečnostný profil vorikonazolu v pediatrickej populácii podobný ako u dospelých. U pediatrických pacientov sa však ako nežiaduca udalosť v klinických skúšaniach častejšie hlásilo zvýšenie hladín pečeňových enzýmov v porovnaní s dospelými (zvýšenie transamináz u 14,2 % pediatrických pacientov v porovnaní s 5,3 % dospelých). Údaje po uvedení lieku na trh naznačujú, že u pediatrickej populácie by mohol byť vyšší výskyt kožných reakcií
(zvlášť erytému) v porovnaní s dospelými. U 22 pacientov mladších ako 2 roky, ktorí dostávali vorikonazol v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku, boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie (u ktorých súvislosť s vorikonazolom sa nedala vylúčiť): fotosenzitívna reakcia (1), arytmia (1), pankreatitída (1), zvýšený bilirubín v krvi (1), zvýšené pečeňové enzýmy (1), vyrážka (1) a opuch zrakovej papily (1). Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o výskyte pankreatitídy u pediatrických pacientov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.*
V klinických štúdiách boli zaznamenané 3 prípady náhodného predávkovania. Všetky sa vyskytli u pediatrických pacientov po intravenóznom podaní päťnásobnej odporúčanej dávky vorikonazolu. Hlásený bol jeden prípad fotofóbie trvajúcej 10 minút.
Antidotum vorikonazolu nie je známe.
Vorikonazol sa hemodialyzuje s klírensom 121 ml/min. Intravenózne vehikulum, hydroxypropylbetadex, sa hemodialyzuje s klírensom 37,5 ± 24 ml/min. Pri predávkovaní môže hemodialýza pomôcť pri eliminácii vorikonazolu a hydroxypropylbetadexu z organizmu.
Farmakologické vlastnosti - Voriconazole 200 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC03.
Mechanizmus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Hlavný spôsob účinku vorikonazolu spočíva v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej mykotickým cytochrómom P450, nevyhnutného kroku v biosyntéze mykotického ergosterolu. Kumulácia 14-alfa-metylsterolov koreluje s následným nedostatkom ergosterolu v membráne mykotických buniek a môže byť zodpovedná za antimykotickú aktivitu vorikonazolu. Ukázalo sa, že vorikonazol je selektívnejší pre mykotické enzýmy cytochrómu P450 než rôzne enzýmové systémy cytochrómu P450 cicavcov.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
V 10 terapeutických štúdiách bol medián priemernej a maximálnej plazmatickej koncentrácie u jednotlivých jedincov (berúc do úvahy všetky štúdie) 2 425 ng/ml (interkvartilový rozsah 1 193 až 4 380 ng/ml), resp. 3 742 ng/ml (interkvartilový rozsah 2 027 až 6 302 ng/ml). V terapeutických skúšaniach sa nenašla pozitívna asociácia medzi strednými, maximálnymi alebo minimálnymi
plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a jeho účinnosťou v štúdiách profylaxie sa tento vzťah
neskúmal.
Farmakokineticko-farmakodynamické analýzy údajov z klinických skúšaní preukázali pozitívnu asociáciu medzi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a abnormalitami hepatálnych testov, ako poruchami videnia. Úpravy dávky sa v štúdiách profylaxie neskúmali.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrálnu antimykotickú aktivitu voči rodu Candida (vrátane flukonazol–rezistentnej C. krusei a rezistentným kmeňom C. glabrata a C. albicans) a fungicídnu aktivitu voči všetkým testovaným druhom rodu Aspergillus. Navyše vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči mykotickým patogénom vrátane Scedosporium alebo Fusarium, ktoré majú limitovanú citlivosť na existujúce antimykotiká.
Klinická účinnosť, definovaná ako parciálna alebo kompletná odpoveď sa potvrdila voči rodu Aspergillus vrátane A. flavus, A.fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, rodu Candida vrátane C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a obmedzenému počtu C. dubliniensis,
C. inconspicua a C. guilliermondii, rodu Scedosporium vrátane druhov S. apiospermum, S. prolificans
a rodu Fusarium.
Ďalšie liečené mykotické infekcie (často buď s parciálnou alebo kompletnou odpoveďou zahŕňali izolované prípady druhu Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, druhu Cladosporium spp, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, rodu Penicillium vrátane P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a rodu Trichosporon vrátane T. beigelii infekcií.
In vitro sa pozorovala aktivita u nasledujúcich izolovaných druhov: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp.,
Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, pričom väčšina kmeňov bola inhibovaná
vorikonazolom v rozmedzí koncentrácií od 0,05 do 2 μg/ml.
In vitro sa potvrdila aktivita voči nasledujúcim patogénom, ale nie je známa klinická významnosť:
Curvularia spp. a Sporothrix spp.
Hraničné hodnoty
Mykologické kultivačné vyšetrenie, ako i ďalšie laboratórne vyšetrenia (sérológia, histopatológia) sa musia vykonať pred začiatkom liečby, aby sa mohol izolovať a identifikovať pôvodca infekcie. Liečba sa môže začať aj pred získaním výsledku kultivácie a ďalších laboratórnych vyšetrení avšak po ich získaní sa má antiinfekčná liečba upraviť podľa výsledku vyšetrení.
Druhy najčastejšie zapríčiňujúce infekcie u ľudí zahŕňajú C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei, z ktorých všetky zvyčajne vykazujú pre vorikonazol minimálne inhibičné koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) nižšie ako 1 mg/l.
Avšak in vitro aktivita vorikonazolu voči druhom Candida nie je jednotná. Konkrétne v prípade C. glabrata sú MIC vorikonazolu pre izoláty rezistentné na flukonazol úmerne vyššie ako MIC pre izoláty citlivé na flukonazol. Preto je potrebné pokúsiť sa náležite identifikovať Candidu až na úroveň druhu. Ak je dostupné testovanie antimykotickej citlivosti, môžu sa výsledky MIC interpretovať pomocou kritérií pre hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
Hraničné hodnoty podľa EUCAST
| Druhy Candida a Aspergillus | Hraničné hodnoty (mg/l) minimálnej inhibičnejkoncentrácie (MIC; minimum inhibitory concentration) | |
| ≤(Citlivé) | >R (Rezistentné) | |
| Candida albicans1 | 0,06 | 0,25 |
| Candida dubliniensis1 | 0,06 | 0,25 |
| Candida glabrata | Nedostatočný dôkaz (ND) | ND |
| Candida krusei | ND | ND |
| Candida parapsilosis1 | 0,125 | 0,25 |
| Candida tropicalis1 | 0,125 | 0,25 |
| Candida guilliermondii2 | ND | ND |
| Hraničné hodnoty nezávisléna konkrétnom druhuCandida3 | ND | ND |
| Aspergillus fumigatus4 | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans4 | 1 | 1 |
| Aspergillus flavus | ND5 | ND5 |
| Aspergillus niger | ND5 | ND5 |
| Aspergillus terreus | ND5 | ND5 |
| Hraničné hodnoty nezávisléna konkrétnom druhu6 | ND | ND |
| 1 Kmene s hodnotami MIC vyššími ako hraničné hodnoty MIC pre citlivé/intermediárne (S/I) druhy sú zriedkavé alebo ešte neboli hlásené. Identifikácia a stanovenie citlivosti týchto izolátov na antimykotiká sa musia opakovať a ak sa výsledok potvrdí, izolát sa má poslať do referenčného laboratória. Kým neexistuje dôkaz klinickej odpovede pre potvrdené izoláty s hodnotami MIC nad aktuálnou hraničnou hodnotou pre rezistentné druhy, majú byť tieto hlásené ako rezistentné. Pri infekciách spôsobených druhmi uvedenými nižšie, kedy boli hodnoty MIC nižšie alebo rovné hodnotám epidemiologických predelov, bola dosiahnutá klinická odpoveď 76 %. Z tohto dôvodu sa populácie divokého typu C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis považujú za citlivé.2 Hodnoty epidemiologických predelov (Epidemiological cut-off values - ECOFF) pre tietodruhy sú vo všeobecnosti vyššie ako pre C. albicans.3 Hraničné hodnoty nezávislé na konkrétnom druhu boli určené hlavne na základe údajov FK/FD a sú nezávislé na distribúcii MIC špecifických druhov Candida. Dajú sa použiť iba pri organizmoch, ktoré nemajú špecifické hraničné hodnoty.4 Oblasť technickej neistoty (Area of technical uncertainty - ATU) je 2. Hláste ako R s nasledujúcou poznámkou: „V niektorých klinických prípadoch (neinvazívne formy infekcií) sa vorikonazol môže používať za predpokladu, že je zabezpečená jeho dostatočná expozícia”.5 Hodnoty ECOFF pre tieto druhy sú všeobecne o dvojnásobok riedenia vyššie ako pre A. fumigatus.6 Hraničné hodnoty nezávislé na konkrétnom druhu neboli určené. | ||
Klinické skúsenosti
Úspešná liečba v tejto časti je definovaná ako kompletná alebo čiastočná odpoveď.
Infekcie spôsobené hubami Aspergillus – účinnosť u pacientov s aspergilózou so zlou prognózou Vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči rodu Aspergillus spp. V otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii s 277 imunokomprimovanými pacientami liečenými 12 týždňov sa preukázali účinnosť a prínos vorikonazolu z hľadiska prežívania oproti konvenčnej liečbe amfotericínom B v primárnej liečbe akútnej invazívnej aspergilózy.
Vorikonazol sa podával intravenózne so začiatočnou dávkou 6 mg/kg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín s následnou udržiavacou dávkou 4 mg/kg každých 12 hodín minimálne počas 7 dní. Potom sa mohlo prejsť na perorálnu liečbu s dávkou 200 mg každých 12 hodín. Stredná dĺžka trvania intravenóznej liečby vorikonazolom bola 10 dní (v rozmedzí 2 – 85 dní). Po intravenóznej liečbe vorikonazolom, stredná dĺžka trvania perorálnej liečby vorikonazolom bola 76 dní (v rozmedzí 2 – 232 dní).
Dostatočná globálna odpoveď (kompletný alebo parciálny ústup všetkých symptómov, prejavov, rádiografických/bronchoskopických abnormalít detegovaných na začiatku) sa pozorovala u 53 % pacientov liečených vorikonazolom v porovnaní s 31 % pacientov liečených porovnávaným liekom. 84-dňový stupeň prežívania pri vorikonazole bol štatisticky signifikantne vyšší oproti porovnávanému lieku a klinicky a štatisticky signifikantný benefit bol dokázaný v prospech vorikonazolu aj pre časový interval po smrť a časový interval po prerušenie liečby z dôvodu toxicity.
Táto štúdia potvrdila skoršie zistenia z prospektívnej štúdie, kde sa zistil pozitívny výsledok liečby u pacientov s rizikovými faktormi nepriaznivej prognózy vrátane GVH (“graft versus host“) reakcie po transplantácii a predovšetkým infekcií mozgu (za normálnych okolností s takmer 100 % mortalitou).
Štúdie zahŕňali aspergilózu mozgu, sínusov, pľúc a diseminovanú aspergilózu u pacientov po
transplantácii kostnej drene a solídnych orgánov, s hematologickými malignitami, rakovinou a AIDS.
Kandidémia u pacientov bez neutropénie
Účinnosť vorikonazolu v porovnaní s dávkovacou schémou amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu v primárnej liečbe kandidémie bola preukázaná v otvorenej porovnávacej štúdii. Do štúdie bolo zaradených tristosedemdesiat pacientov bez neutropénie (vo veku nad 12 rokov) s dokumentovanou kandidémiou, z ktorých 248 bolo liečených vorikonazolom. Deväť jedincov v skupine s vorikonazolom a 5 v skupine s amfotericínom B s následným podávaním flukonazolu malo tiež mykologicky dokázanú infekciu v hlbokých tkanivách. Pacienti so zlyhaním obličiek boli vyradení z tejto štúdie. Stredná dĺžka liečby bola 15 dní v oboch liečebných ramenách. V primárnej analýze bola úspešná odpoveď na základe posúdenia Komisiou na kontrolu údajov (DRC = Data Review Committee), zaslepenou voči liečbe použitej v štúdii, definovaná ako vyliečenie/zlepšenie všetkých klinických prejavov a príznakov infekcie s eradikáciou Candidy z krvi a infikovaných miest v hlbokých tkanivách 12 týždňov po ukončení liečby (EOT = end of therapy). Pacienti, ktorí nemali posúdenie v 12. týždni po EOT, sa považovali za neúspech liečby. Táto analýza ukázala úspešnú odpoveď u 41 % pacientov v oboch liečebných ramenách.
V sekundárnej analýze, ktorá využívala posúdenia DRC v najneskôr hodnotiteľnom časovom bode (EOT alebo v 2., 6. alebo 12. týždni po EOT), bol výskyt úspešnej odpovede u vorikonazolu 65 % a u dávkovacej schémy amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu 71 %.
Posúdenie úspešného výsledku skúšajúcim v každom z týchto časových bodov ukazuje nasledovná tabuľka.
| Časový bod | Vorikonazol(N=248) | Amfotericín B→ flukonazol(N=122) |
| EOT | 178 (72 %) | 88 (72 %) |
| 2 týždne poEOT | 125 (50 %) | 62 (51 %) |
| 6 týždňov po EOT | 104 (42 %) | 55 (45 %) |
| 12 týždňov po EOT | 104 (42 %) | 51 (42 %) |
Závažná refraktérna infekcia spôsobená hubami Candida
Štúdie sa zúčastnilo 55 pacientov so závažnou refraktérnou systémovou kandidovou infekciou (vrátane kandidémie, diseminovanej a inej invazívnej kandidózy), u ktorých predchádzajúca antimykotická liečba, predovšetkým flukonazolom, bola neefektívna. Liečebný úspech sa pozoroval u 24 pacientov (15 s úplnou, 9 s parciálnou odpoveďou). U flukonazol-rezistentných non-albicans druhov sa pozoroval úspešný výsledok u 3/3 C. krusei (s kompletnou odpoveďou) a 6/8 C. glabrata (5 s úplnou, 1 s parciálnou odpoveďou) infekcií. Klinická účinnosť bola podporená limitovanými údajmi citlivosti.
Infekcie spôsobené hubami Scedosporium a Fusarium
Vorikonazol sa ukázal ako účinný voči nasledujúcim vzácnym mykotickým patogénom:
Scedosporium spp.: úspešná odpoveď na liečbu vorikonazolom sa pozorovala u 16 (6 s úplnou odpoveďou, 10 s parciálnou odpoveďou) z 28 pacientov s infekciou S. apiospermum a u 2 (obaja s parciálnou odpoveďou) zo 7 pacientov s infekciou S. prolificans. Navyše sa pozorovala úspešná odpoveď u 1 z 3 pacientov infikovaných viac než jedným patogénom vrátane Scedosporium spp.
Fusarium spp.: sedem (3 s úplnou, 4 s parciálnou odozvou) zo 17 pacientov bolo úspešne liečených vorikonazolom. Z uvedených 7 pacientov mali 3 očnú infekciu, 1 sinusovú (dutiny) a 3 diseminovanú infekciu. Ďalší 4 pacienti s fuzariózou mali infekciu vyvolanú niekoľkými patogénmi; 2 z nich sa vyliečili.
Väčšina vyššie uvedených pacientov so vzácnymi infekciami používajúcich vorikonazol netolerovala
predchádzajúcu antimykotickú liečbu, alebo bola na ňu refraktérna.
Primárna profylaxia invazívnych mykotických infekcií – účinnosť u príjemcov HSCT bez
predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI
Vorikonazol ako primárna profylaxia sa porovnával s itrakonazolom v otvorenej, komparatívnej, multicentrickej štúdii u dospelých a dospievajúcich pacientov, ktorí boli príjemcovia alogénnej HSCT bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI. Úspešnosť sa definovala ako schopnosť pokračovať v profylaxii skúšaným liekom 100 dní po HSCT (bez prerušenia > 14 dní) a miera prežívania bez dokázanej alebo pravdepodobnej IFI počas 180 dní po HSCT. Upravená skupina so zámerom liečiť sa (MITT; modified intent-to-treat) zahŕňala 465 príjemcov alogénnej HSCT so 45 % pacientov, ktorí mali AML.
Zo všetkých pacientov 58 % podliehalo myeloablatívnym prípravným režimom. Profylaxia skúšaným liekom sa začala okamžite po HSCT: 224 pacientov dostávalo vorikonazol a 241 pacientov dostávalo itrakonazol. Medián dĺžky trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 96 dní pri vozikonazole a 68 dní pri itrakonazole.
Miera úspešnosti a ďalšie sekundárne koncové ukazovatele sú uvedené v tabuľke nižšie:
| Koncové ukazovatele štúdie | Vorikonazol N=224 | Itrakonazol N=241 | Rozdiel v podieloch a 95% intervalspoľahlivosti (IS | P-hodnota |
| Úspešnosť v dni180* | 109 (48,7 %) | 80 (33,2 %) | 16,4 % (7,7 %,25,1 %)** | 0,0002** |
| Úspešnosť v dni100 | 121 (54,0 %) | 96 (39,8 %) | 15,4 % (6,6 %,24,2 %)** | 0,0006** |
| Ukončených aspoň 100 dní profylaxieskúšaným liekom | 120 (53,6 %) | 94 (39,0 %) | 14.6 % (5,6 %,23,5 %) | 0,0015 |
| Pacienti sprežívaním do180. dňa | 184 (82,1 %) | 197 (81,7 %) | 0,4 % (-6,6 %,7,4 %) | 0,9107 |
| Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnouIFI do 180. dňa | 3 (1,3 %) | 5 (2,1 %) | -0,7 % (-3,1 %,1, 6 %) | 0,5390 |
| Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnouIFI do 100. dňa | 2 (0,9 %) | 4 (1,7 %) | -0,8 % (-2,8 %,1,3 %) | 0,4589 |
| Pacienti so vzniknutoudokázanou alebo pravdepodobnou | 0 | 3 (1,2 %) | -1,2 % (-2,6 %,0,2 %) | 0,0813 |
| IFI počaspoužívania skúšaného lieku |
* Primárny koncový ukazovateľ štúdie
** Rozdiel v pomeroch, 95 % IS a hodnoty p získané po úprave pri randomizácii
Prelomová miera IFI do 180. dňa a primárny koncový ukazovateľ štúdie, ktorým je úspešnosť v 180. dni u pacientov s AML a myeloablatívnymi prípravnými režimami v uvedenom poradí, je uvedená v tabuľke nižšie:
AML
| Koncové ukazovateleštúdie | Vorikonazol (N=98) | Itrakonazol (N=109) | Rozdiel v podieloch a 95 % intervalspoľahlivosti (IS) |
| Prelomové IFI – 180.deň | 1 (1,0 %) | 2 (1,8 %) | -0,8 % (-4,0 %,2,4 %) ** |
| Úspešnosť v 180.* dni | 55 (56,1 %) | 45 (41,3 %) | 14,7 % (1,7 %,27,7 %)*** |
* Primárny koncový ukazovateľ štúdie
** S použitím hranice 5 % sa preukázala noninferiorita
*** Rozdiel v pomeroch a 95 % IS získané po úprave pri randomizácii
Myeloablatívne prípravné režimy
| Koncové ukazovatele | Vorikonazol(N=125) | ItrakonazolN=143) | Rozdiel v podieloch a 95 %interval spoľahlivosti (IS) |
| Prelomové IFI – 180. deň | 2 (1,6 %) | 3 (2,1 %) | -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) ** |
| Úspešnosť v 180.*dni | 70 (56,0 %) | 53 (37,1 %) | 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** |
* Primárny koncový ukazovateľ štúdie
** S použitím hranice 5 % sa preukázala noninferiorita
*** Rozdiel v pomeroch a 95 % IS získané po úprave pri randomizácii
Sekundárna profylaxia IFI – účinnosť u pacientov, ktorí sú príjemcami HSCT s predchádzajúcou
overenou alebo pravdepodobnou IFI
Vorikonazol ako sekundárna profylaxia sa skúmal v otvorenej, nekomparatívnej, multicentrickej štúdii u dospelých pacientov, ktorí boli príjemcami alogénnej HSCT s predchádzajúcou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI. Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera výskytu dokázanej alebo pravdepodobnej IFI počas prvého roka po HSCT. Skupina MITT zahŕňala 40 pacientov s predchádzajúcou IFI vrátane 31 pacientov s apergilózou, 5 pacientov s kandidózou a 4 pacientov s inou IFI. Medián dĺžky trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 95,5 dní.
Dokázané alebo pravdepodobné IFI sa objavili u 7,5 % (3/40) pacientov počas prvého roka po HSCT vrátane jednej kandidémie, jednej mykózy vyvolanej rodom Scedosporium (v obidvoch prípadoch išlo o relapsy predchádzajúcej IFI) a jednej zygomykózy. Miera prežívania v 180. dni bola 80,0 % (32/40) a v 1. roku bola 70,0 % (28/40).
Dĺžka liečby
V klinických skúšaniach používalo 705 pacientov vorikonazol dlhšie ako 12 týždňov a 164 pacientov dlhšie ako 6 mesiacov.
Pediatrická populácia
Vorikonazolom sa liečilo 53 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 18 rokov v dvoch prospektívnych, otvorených, nekomparatívnych, multicentrických klinických skúšaniach. Do jednej štúdie bolo zaradených 31 pacientov s možnou, dokázanou alebo pravdepodobnou invazívnou aspergilózou (IA, invasive aspergillosis), z ktorých 14 pacientov malo dokázanú alebo pravdepodobnú IA a boli zahrnutí
do MITT (MITT, modified intent-to-treat) analýz účinnosti. Do druhej štúdie bolo zaradených 22 pacientov s invazívnou kandidózou vrátane kandidémie (ICC, invasive candidiasis including candidaemia) a ezofageálnou kandidózou (EC, esophageal candidiasis) vyžadujúcich buď primárnu alebo záchrannú liečbu, z ktorých 17 bolo zahrnutých do MITT analýz účinnosti. U pacientov s IA bol celkový výskyt globálnej odpovede v 6. týždni 64,3 % (9/14), výskyt globálnej odpovede bol 40 % (2/5) u pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 77,8 % (7/9) u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov.
Výskyt globálnej odpovede bol 85,7 % (6/7) v bode EOT, t.j. v bode ukončenia liečby (EOT, end of therapy) u pacientov s ICC a 70 % (7/10) v bode EOT u pacientov s EC. Celkový výskyt odpovede (u pacientov s ICC aj EC) bol 88,9 % (8/9) u pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 62,5 % (5/8) u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov.
Klinické štúdie zamerané na skúmanie QTc intervalu
Placebom kontrolovaná, randomizovaná, jednodávková, skrížená štúdia zameraná na vyhodnotenie vplyvu na QTc interval u zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná s tromi perorálnymi dávkami vorikonazolu a jednou dávkou ketokonazolu. Jednotlivé priemerné maximálne predĺženia QTc v porovnaní s placebom oproti východiskovým hodnotám po 800 mg, 1200 mg a 1600 mg vorikonazolu boli 5,1 ms, 4,8 ms a 8,2 ms a 7,0 ms v prípade 800 mg ketokonazolu. U žiadneho zo skúšaných subjektov v žiadnej skupine neprišlo k predĺženiu QTc intervalu o ≥ 60 ms voči východiskovej hodnote. U žiadneho zo skúšaných subjektov nebol zaznamenaný interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms.
Všeobecná farmakokinetická charakteristika
Farmakokinetika vorikonazolu bola stanovená u zdravých jedincov, osobitnej populácie a pacientov. Počas perorálneho podávania 200 mg alebo 300 mg dvakrát denne počas 14 dní u pacientov s rizikom aspergilózy (prevažne u pacientov s malignitou lymfatického alebo hematopoetického tkaniva) boli zistené farmakokinetické parametre, t.z. rýchla a takmer úplná absorpcia, akumulácia a nelineárna farmakokinetika, v súlade s hodnotami zistenými u zdravých jedincov.
Farmakokinetika vorikonazolu je nelineárneho typu vzhľadom na saturáciu jeho metabolizmu. So stúpajúcou dávkou sa pozoruje väčší než proporcionálny vzostup expozície. Odhaduje sa, že v priemere vzostup perorálnej dávky z 200 mg dvakrát denne na 300 mg dvakrát denne vedie k 2,5-násobnému vzostupu expozície (AUCτ). Pri perorálnej udržiavacej dávke 200 mg (alebo 100 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia vorikonazolu, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 3 mg/kg. Pri perorálnej udržiavacej dávke 300 mg (alebo 150 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 4 mg/kg. Pri dodržaní odporúčaného režimu podávania intravenóznej alebo perorálnej nasycovacej dávky sa dosiahnu plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu počas prvých 24 hodín. Bez útočného dávkovania sa u väčšiny jedincov rovnovážny stav koncentrácií vorikonazolu v plazme pri dvoch dávkach denne dosiahne na 6. deň.
Dlhodobá bezpečnosť hydroxapropylbetadexu u ľudí je limitovaná na 21 dní (250 mg/kg/deň). Absorpcia
Vorikonazol sa absorbuje rýchlo a takmer úplne po perorálnom podaní, pričom maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) dosiahne 1 – 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť vorikonazolu pri perorálnom podaní sa odhaduje na 96 %. Pri opakovaných dávkach vorikonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku dochádza k redukcii Cmax a AUCτ o 34 %, resp. o 24 %.
Absorpciu vorikonazolu neovplyvňuje zmena pH v žalúdku.
Distribúcia
Distribučný objem vorikonazolu v rovnovážnom stave sa odhaduje na 4,6 l/kg, čo svedčí pre
extenzívnu distribúciu do tkanív. Väzba na plazmatické proteíny sa odhaduje na 58 %.
Vzorky cerebrospinálneho moku od 8 pacientov získané v “compassionate programme“ (program umožňujúci poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku) vykazovali detegovateľné množstvo vorikonazolu u všetkých pacientov.
Biotransformácia
Štúdie in vitro ukázali, že vorikonazol sa metabolizuje hepatálnymi izoenzýmami cytochrómu P450,
CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4.
Interindividuálna variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
In vivo štúdie ukázali, že CYP2C19 zohráva významnú úlohu v metabolizme vorikonazolu. Tento enzým vykazuje genetický polymorfizmus. Napríklad u 15 – 20 % ázijskej populácie možno očakávať, že budú slabí metabolizéri. U belochov a černochov je prevalencia slabých metabolizérov 3 – 5 %.
Štúdie vykonané s kaukazskými a japonskými zdravými jedincami ukázali, že slabí metabolizéri majú v priemere 4-násobne vyššiu expozíciu (AUCτ) vorikonazolu v porovnaní s homozygotnými extenzívnymi metabolizérmi.
Jedinci, ktorí sú heterozygotní extenzívni metabolizéri majú zase v priemere 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu než homozygotní extenzívni metabolizéri.
Hlavný metabolit vorikonazolu je N-oxid, ktorý je zodpovedný za 72 % cirkulujúcich rádiokatívne označených metabolitov v plazme. Tieto metabolity majú minimálnu antimykotickú aktivitu a neprispievajú k celkovej účinnosti vorikonazolu.
Eliminácia
Vorikonazol sa eliminuje cestou hepatálneho metabolizmu, pričom menej než 2 % z podanej dávky sa vylučujú v nezmenenej forme močom.
Po podaní rádiokatívne označeného vorikonazolu sa približne 80 % rádioaktivity deteguje v moči po opakovaných intravenóznych dávkach a 83 % v moči po opakovaných perorálnych dávkach.
Väčšina (> 94 %) celkovej rádioaktivity sa vylúči počas prvých 96 hodín po perorálnom aj intravenóznom podaní. Terminálny polčas vorikonazolu závisí od dávky a je približne 6 hodín pri dávke 200 mg (perorálne). Vzhľadom na nelineárnu farmakokinetiku nie je terminálny polčas užitočný v predikcii akumulácie alebo eliminácie vorikonazolu.
Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Pohlavie
V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu mladým zdravým ženám boli hodnoty Cmax a AUCτ o 83 %, resp. o 113 % vyššie než u zdravých mužov (18 – 45 rokov). V rovnakej štúdii sa nezistili signifikantné rozdiely v Cmax a AUCτ medzi zdravými staršími mužmi a zdravými staršími ženami (≥ 65 rokov).
V klinickom programe sa nevykonávala žiadna úprava dávkovania na základe pohlavia. Bezpečnostný profil a plazmatické koncentrácie boli podobné u mužov i žien. Preto nie je nutné upravovať dávkovanie na základe pohlavia.
Staršie osoby
V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu zdravým starším mužom (≥ 65 rokov) boli Cmax a AUCτ o 61 %, resp. o 86 % vyššie než u zdravých mladých mužov (18 – 45 rokov). Medzi zdravými staršími ženami (≥ 65 rokov) a zdravými mladými ženami (18 – 45 rokov) sa nezistili žiadne významné rozdiely v Cmax a AUCτ.
V terapeutických štúdiách sa nerobila úprava dávkovania vzhľadom na vek. Pozoroval sa vzťah medzi plazmatickou koncentráciou a vekom. Bezpečnostný profil vorikonazolu u mladých i starších pacientov bol podobný, a preto nie je potrebná úprava dávkovania u starších ľudí (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Odporúčané dávky u detí a dospievajúcich pacientov sú založené na analýze farmakokinetických údajov získaných u populácie 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 26 imunokompromitovaných dospievajúcich pacientov vo veku 12 až < 17 rokov.
Viacnásobné intravenózne dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg dvakrát denne a viacnásobné perorálne dávky (pri použití prášku na perorálnu suspenziu) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg/kg dvakrát denne boli hodnotené v 3 pediatrických farmakokinetických štúdiách. Intravenózne nasycovacie dávky 6 mg/kg
i.v. dvakrát denne 1. deň, po ktorých nasleduje intravenózna dávka 4 mg/kg dvakrát denne a perorálne tablety 300 mg dvakrát denne boli hodnotené v jednej farmakokinetickej štúdii s dospievajúcimi pacientmi. Väčšia interindividuálna variabilita sa pozorovala u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.
Porovnanie farmakokinetických údajov pediatrickej a dospelej populácie naznačovali, že predpokladaná celková expozícia (AUCτ) u detí po podaní nasycovacej dávky 9 mg/kg i.v. bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po i.v. nasycovacej dávke 6 mg/kg. Predpokladané celkové expozície u detí po i.v. udržiavacích dávkach 4 a 8 mg/kg dvakrát denne boli porovnateľné s expozíciami u dospelých po i.v. dávke 3 a 4 mg/kg dvakrát denne. Predpokladaná celková expozícia u detí po perorálnej udržiavacej dávke 9 mg/kg (maximálne 350 mg) dvakrát denne bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po perorálnej dávke 200 mg dvakrát denne. Intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.
Vyššia intravenózna udržiavacia dávka u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými súvisí s vyššou eliminačnou kapacitou u pediatrických pacientov danou väčším pomerom hmotnosti pečene ku hmotnosti tela. Avšak biologická dostupnosť po perorálnom podaní môže byť u pediatrických pacientov s malabsorpciou alebo veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.
Expozície vorikonazolu u väčšiny dospievajúcich pacientov boli porovnateľné s expozíciami u dospelých, u ktorých sa aplikovali tie isté dávkovacie režimy. Nižšia expozícia vorikonazolu sa však pozorovala u niektorých mladých dospievajúcich s nízkou telesnou hmotnosťou v porovnaní s dospelými. Je pravdepodobné, že metabolizmus vorikonazolu u týchto osôb môže byť viac podobný metabolizmu u detí ako u dospievajúcich/dospelých. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie majú dospievajúci vo veku 12 až 14 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg dostávať detské dávky (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s normálnou funkciou obličiek má farmakokinetický profil hydroypropylbetadexu, ako zložka intravenóznej formy vorikonazolu, krátky biologický polčas 1 až 2 hodiny a nevykazuje žiadnu akumuláciu po následných denných dávkach. U zdravých jedincov s miernou až závažnou renálnou insufucienciou sa väčšina (> 85 %) z 8 g dávky hyroxypropylbetadexu vylúči močom.
U pacientov s miernou, stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek sa hodnoty polčasu zvýšili dvojnásobne, štvornásobne a šesťnásobne oproti normálnym hodnotám polčasu. U týchto pacientov môžu následné infúzie viesť k akumulácii hydroxypropylbetadexu až do dosiahnutia rovnovážneho stavu.
Hydroxypropylbetadex sa odstraňuje hemodialýzou s klírensom 37,5 ± 24 ml/min.
Porucha funkcie pečene
Po jednej perorálnej dávke (200 mg) bola AUC o 233 % vyššia u jedincov s miernou až stredne závažnou cirhózou pečene (Child-Pugh A a B) v porovnaní so zdravými jedincami. Porucha funkcie pečene neovplyvnila väzbu vorikonazolu na plazmatické proteíny.
V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu bola AUCτ podobná u pacientov so stredne závažnou cirhózou pečene (Child-Pugh B), ktorí dostávali udržiavaciu dávku 100 mg dvakrát denne a u subjektov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali 200 mg dvakrát denne.
Farmakokinetické údaje o pacientoch so závažnou cirhózou pečene (Child-Pugh C) nie sú k dispozícii
Farmaceutické informácie - Voriconazole 200 mg
Voriconazole AGmed sa nesmie podávať tou istou infúznou súpravou alebo kanylou súčasne s inými liekmi. Po ukončení podania infúzie Voriconazole AGmed môžu byť rovnakou infúznou súpravou podané iné intravenózne lieky.
Krvné deriváty a krátkodobá infúzia koncentrovaných roztokov elektrolytov: poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia, sa majú upraviť pred začatím liečby Voriconazole AGmed (pozri časti 4.2 a 4.4). Voriconazole AGmed sa nesmie podávať súbežne zo žiadnym krvným derivátom alebo akoukoľvek krátkodobou infúziou koncentrovaných roztokov elektrolytov, a to ani v prípade, ak obe infúzie sú podávané oddelenými infúznymi súpravami.
Celková parenterálna výživa: Celková parenterálna výživa (total parenteral nutrition - TPN) nemusí byť prerušená, pokiaľ je predpísaná spolu s Voriconazole AGmed, ale musí byť podávaná osobitnou infúznou súpravou. Ak sa podáva viaccestným katétrom, TPN sa musí podávať pomocou iného portu, než ktorý je použitý pre Voriconazole AGmed. Voriconazole AGmed sa nesmie riediť 4,2 % infúznym roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Kompatibilita s inými koncentráciami nie je známa.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
3 roky.
Rekonštituovaný a zriedený liek
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná na 72 hodín pri teplote 25 oC a 2 oC – 8 oC. Z mikrobiologického hľadiska sa musí rekonštituovaný liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by za
normálnych okolností presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C (v chladničke), pokiaľ rekonštitúcia/riedenie neprebehla/o za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Každá škatuľka obsahuje 1 injekčnú liekovku.
25 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I so sivou chórbutylovou gumenou zátkou a hliníkovým uzáverom s plastovým červeným vyklápacím viečkom.
a iné zaobchádzanie s liekom
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Prášok sa rekonštituuje, buď v 19 ml vody na injekcie alebo v 19 ml infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) za vzniku extrahovateľného objemu 20 ml číreho koncentrátu obsahujúceho 10 mg/ml vorikonazolu. Zlikvidujte injekčnú liekovku Voriconazolu AGmed, ak vákuum nenaťahuje rozpúšťadlo do injekčnej liekovky. Odporúča sa používať štandardnú 20 ml (neautomatickú) striekačku, aby sa zaistil výdaj presného množstva (19,0 ml) vody na injekcie alebo infúzneho roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Liek je určený len na jednorazové použitie a všetok nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať. Majú sa použiť iba číre roztoky bez častíc.
Na podanie sa požadovaný objem rozpusteného koncentrátu pridá k odporúčanému kompatibilnému infúznemu roztoku (podrobnosti nižšie v tabuľke), aby sa získal výsledný roztok vorikonazolu obsahujúci 0,5-5 mg /ml.
Požadované objemy koncentrátu Voriconazole AGmed 10 mg/ml
| Telesná hmotnosť (kg) | Objem Voriconazole AGmed koncentrátu (10 mg/ml) požadovaný na: | ||||
| dávku 3 mg/kg (početinjekčných liekoviek) | dávku 4 mg/kg (početinjekčných liekoviek) | dávku 6 mg/kg (početinjekčných liekoviek) | dávku 8 mg/kg (početinjekčných liekoviek) | dávku 9 mg/kg (početinjekčných liekoviek) | |
| 10 | - | 4,0 ml (1) | - | 8,0 ml (1) | 9,0 ml (1) |
| 15 | - | 6,0 ml (1) | - | 12,0 ml (1) | 13,5 ml (1) |
| 20 | - | 8,0 ml (1) | - | 16,0 ml (1) | 18,0 ml (1) |
| 25 | - | 10,0 ml (1) | - | 20,0 ml (1) | 22,5 ml (2) |
| 30 | 9,0 ml (1) | 12,0 ml (1) | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 27,0 ml (2) |
| 35 | 10,5 ml (1) | 14,0 ml (1) | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 31,5 ml (2) |
| 40 | 12,0 ml (1) | 16,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 36,0 ml (2) |
| 45 | 13,5 ml (1) | 18,0 ml (1) | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 40,5 ml (3) |
| 50 | 15,0 ml (1) | 20,0 ml (1) | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 45,0 ml (3) |
| 55 | 16,5 ml (1) | 22,0 ml (2) | 33,0 ml (2) | 44,0 ml (3) | 49,5 ml (3) |
| 60 | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | 54,0 ml (3) |
| 65 | 19,5 ml (1) | 26,0 ml (2) | 39,0 ml (2) | 52,0 ml (3) | 58,5 ml (3) |
| 70 | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 42,0 ml (3) | - | - |
| 75 | 22,5 ml (2) | 30,0 ml (2) | 45,0 ml (3) | - | - |
| 80 | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | - | - |
| 85 | 25,5 ml (2) | 34,0 ml (2) | 51,0 ml (3) | - | - |
| 90 | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 54,0 ml (3) | - | - |
| 95 | 28,5 ml (2) | 38,0 ml (2) | 57,0 ml (3) | - | - |
| 100 | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 60,0 ml (3) | - | - |
Rekonštituovaný roztok sa môže riediť s:
injekčným izotonickým roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) zloženým intravenóznym infúznym roztokom mliečnanu sodného
intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a Ringerovho zmesného roztoku mliečnanu sodného
intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a 0,45 % chloridu sodného intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy
intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy v 20 mEq (mmol) chloridu draselného intravenóznym infúznym roztokom 0,45 % chloridu sodného
intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a 9 mg/ml izotonického roztoku chloridu sodného (0,9 %)
Kompatibilita vorikonazolu s inými rozpúšťadlami, než sú uvedené vyššie alebo v časti 6.2, nie je
známa.
Ďalšie informácie pre zdravotníckych pracovníkov sú uvedené na konci písomnej informácie
pre používateľa.