Viramune 400 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Viramune 400 mg
Viramune je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a trojročných a starších detí infikovaných HIV-1, ktorí vedia tablety prehĺtať (pozri časť 4.2).
Tablety s predĺženým uvoľňovaním nie sú vhodné pre 14-dňové úvodné obdobie u pacientov, ktorí začínajú s užívaním nevirapín. Majú sa použiť iné liekové formy nevirapínu, ako sú tablety s okamžitým uvoľňovaním alebo perorálna suspenzia (pozri časť 4.2).
Najviac skúseností s Viramunom je v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI). Výber dodatočnej terapie po Viramune má vychádzať z klinickej skúsenosti a skúšok rezistencie (pozri časť 5.1).
Viramune majú podávať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou HIV infekcie. Dávkovanie
Dospelí
Odporúčaná dávka Viramunu pre pacientov, ktorí začínajú liečbu nevirapínom je jedna 200 mg tableta s okamžitým uvoľňovaním denne počas prvých 14 dní (toto úvodné obdobie sa má použiť preto, lebo sa zistilo, že znižuje frekvenciu exantému ), potom sa má pokračovať jednou 400 mg tabletou
s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne v kombinácii s minimálne dvoma ďalšími antiretrovírusovými liečivami.
Pacienti v súčasnosti na režime Viramunu s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne:
Pacienti už na režime Viramunu s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými liečivami môžu byť prestavení na Viramune 400 mg tablety s postupným
uvoľňovaním jedenkrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými liečivami bez úvodného obdobia s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním.
Viramune sa má kombinovať s minimálne dvoma ďalšími antiretrovírusovými liekmi. Pri súbežne podávanej liečbe sa má riadiť podľa odporúčaného dávkovania výrobcov.
Ak sa zistí vynechanie dávky do 12 od doby, kedy mala byť dávka užitá, pacient má čo najskôr vynechanú dávku užiť. Ak dôjde k vynechaniu dávky o viac ako 12 hodín, pacient má užiť až nasledujúci dávku v obvyklom čase.
Pediatrická populácia
Trojročné a staršie deti a dospievajúci
V súlade s odporúčaniami ohľadom pediatrickej dávky môžu aj deti užívať Viramune 400 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním podľa dávkovacej schémy pre dospelých, ak
-
sú vo veku ≥ 8 rokov a vážia 43,8 kg alebo sú ťažšie alebo
-
sú vo veku < 8 rokov a vážia 25 kg alebo sú ťažšie alebo
-
majú podľa Mostellerovho vzorca plochu telesného povrchu 1,17 m2 alebo väčšiu.
Deti vo veku menej ako tri roky
Bezpečnosť a účinnosť tabliet Viramune s predĺženým uvoľňovaním u detí vo veku menej ako tri roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pre pacientov vo veku menej ako 3 roky a pre všetky ďalšie vekové kategórie, kategórie telesnej hmotnosti a plochy povrchu tela (Body Surface Area, BSA) je dostupná lieková forma perorálna suspenzia s okamžitým uvoľňovaním (prosím, pozrite si príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku).
Stanovisko k manažmentu dávkovania
Celková denná dávka v ktoromkoľvek čase počas liečby nesmie u žiadneho pacienta prekročiť 400 mg. Pacientom sa má vysvetliť potreba užívania Viramunu každý deň, tak ako je predpísané.
U pacientov, u ktorých sa počas 14-dňového úvodného obdobia prejaví ekzantém sa nemá začať liečba Viramunom tabletami s predĺženým uvoľňovaním, kým sa ekzantém nevylieči. Izolovaný ekzantém sa má dôkladne monitorovať (pozri časť 4.4). Úvodný dávkovací režim Viramunom s okamžitým uvoľňovaním jedenkrát denne nemá trvať dlhšie ako 28 dní, v tomto čase treba nájsť alternatívnu liečbu z dôvodu možného rizika poddávkovania a rezistencie.
Pacienti, ktorí prerušili dávkovanie nevirapínu na dlhšie ako 7 dní, majú znovu začať s odporúčaným dávkovacím režimom s dvojtýždňovým úvodným obdobím s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním.
Sú tu toxicity, ktoré si vyžadujú prerušenie liečby Viramunom (pozri časť 4.4).
Starší pacienti
Nevirapín sa špeciálne neskúmal u pacientov nad 65 rokov.
Porucha funkcie obličiek
U dospelých pacientov s dysfunkciou obličiek, ktorí si vyžadujú dialýzu, sa odporúča ďalších 200 mg dávky nevirapínu s okamžitým uvoľňovaním po každej dialyzačnej liečbe. Pacienti s CLcr
≥ 20 ml/min si nevyžadujú úpravu dávkovania, pozri časť 5.2. U pediatrických pacientov
s dysfunkciou obličiek, ktorí sa podrobujú dialýze, sa odporúča, aby pacienti po každej dialyzačnej liečbe dostali ďalšiu dávku Viramunu perorálnej suspenzie alebo tabliet s okamžitým uvoľňovaním, ktoré predstavujú 50 % odporúčanej dennej dávky Viramunu perorálnej suspenzie alebo tabliet
s okamžitým uvoľňovaním, čo môže pomôcť vykompenzovať účinky dialýzy na klírens nevirapínu. Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním sa u pacientov s dysfunkciou obličiek neskúmali a u nich sa má použiť Viramune s okamžitým uvoľňovaním.
Porucha funkcie pečene
Nevirapín sa nemá používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C,
pozri časť 4.3). U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním sa u pacientov s poškodením funkcie pečene neskúmali a u nich sa má použiť Viramune s okamžitým uvoľňovaním.
Spôsob podávania
Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa majú užívať s tekutinou a nemajú sa drviť alebo žuť. Viramune sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Opakované podávanie pacientom, ktorí si vyžadujú permanentné prerušenie kvôli závažnému ekzantému, ekzantému sprevádzanému konštitucionálnymi symptómami, reakciám z precitlivenosti alebo klinickej hepatitíde spôsobenej nevirapínom.
Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C) alebo tí, ktorí majú pred liečbou AST alebo ALT > 5 ULN, až do stabilizácie základných hodnôt AST/ALT na < 5 ULN.
Opakované podávanie pacientom, ktorí už mali počas predchádzajúceho podávania nevirapínu AST alebo ALT > 5 ULN a po opakovanom podaní nevirapínu mali opätovný výskyt abnormalít pečeňových funkcií (pozri časť 4.4).
Súbežné podávanie s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) kvôli riziku zníženia plazmatických koncentrácií a redukcie klinického účinku nevirapínu (pozri časť 4.5).
Viramune sa má užívať len s najmenej dvoma ďalšími antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 5.1).
Prvých 18 týždňov liečby nevirapínom je kritické obdobie, ktoré si vyžaduje dôkladné monitorovanie pacientov na objavenie potenciálneho výskytu ťažkých a život ohrozujúcich kožných reakcií (vrátane prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN)) a závažnej hepatitídy/zlyhania pečene. Počas prvých 6 týždňov terapie sa vyskytuje najvyššie riziko pečeňových a kožných reakcií. Riziko akejkoľvek pečeňovej udalosti však pokračuje aj po tomto období a sledovanie musí pokračovať v častých intervaloch. Ženské pohlavie a vyššie počty CD4+ buniek (> 250 buniek/mm3 u dospelých žien a
> 400 buniek/mm3 u dospelých mužov) na začiatku terapie nevirapínom, sa spájajú so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich reakcií, ak je u pacienta detekovateľná plazmatická HIV-1 RNA-t.j. pri koncentrácii ≥ 50 kópií/ml.
Pokiaľ prínos neprevyšuje riziko, liečba nevirapínom sa nemá začať u dospelých žien s počtom CD4+ buniek vyšším ako 250 buniek/mm3 alebo u dospelých mužov s počtom CD4+ buniek vyšším ako 400 buniek/mm3, ktorí majú detekovateľnú plazmatickú HIV-1 RNA, keďže sa
v kontrolovaných a nekontrolovaných štúdiách, najmä u pacientov s plazmatickou HIV-1 vírusovou záťažou 50 kópií/ml alebo vyššou, pozorovala závažná a život ohrozujúca hepatotoxicita.
V niektorých prípadoch pečeňové poškodenie progredovalo aj napriek prerušeniu liečby. Pacienti s rozvíjajúcimi sa znakmi alebo príznakmi hepatitídy, závažnej kožnej reakcie alebo reakcií z precitlivenosti musia vysadiť nevirapín a okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Po
Viramune sa nesmie užívať ako jediné účinné antiretrovirotikum, keďže monoterapia akýmkoľvek antiretrovirotikom preukázateľne vyústila do vírusovej rezistencie.
závažnej pečeňovej, kožnej reakcii alebo po reakcii z precitlivenosti sa nevirapín nesmie znova nasadiť (pozri časť 4.3).
Dávka sa musí prísne dodržiavať, najmä 14-dňové úvodné obdobie (pozri časť 4.2).
Kožné reakcie
Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie vrátane fatálnych prípadov sa vyskytli u pacientov liečených s nevirapínom najmä počas prvých 6 týždňov terapie. Toto zahŕňa prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a hypersenzitívnych reakcií charakterizovaných ekzantémom, konštitucionálnymi nálezmi a viscerálnymi ťažkosťami. Pacienti majú byť počas prvých 18 týždňov liečby intenzívne sledovaní. Pacienti majú byť dôkladne monitorovaní, ak sa objaví lokalizovaný ekzantém. Podávanie nevirapínu sa musí permanentne prerušiť u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažký ekzantém alebo ekzantém sprevádzaný konštitucionálnymi symptómami (ako je horúčka, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitída, opuch tváre, bolesti svalov alebo kĺbov či celková nevoľnosť) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy.
Podávanie nevirapínu sa musí permanentne prerušiť u pacientov, u ktorých sa objaví hypersenzitívna reakcia (charakterizovaná ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami spolu s viscerálnymi ťažkosťami, ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia), pozri časť 4.4.
Podávanie nevirapínu nad odporúčané dávky môže zvýšiť výskyt a závažnosť kožných reakcií, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.
Rabdomyolýza sa pozorovala u pacientov, u ktorých sa vyskytli kožné a/alebo pečeňové reakcie spojené s používaním nevirapínu.
Súčasné podávanie prednizónu (40 mg/deň počas prvých 14 dní podávania Viramunu s okamžitým uvoľňovaním) neukázalo zníženie výskytu ekzantému spojeného s nevirapínom a môže sa spájať so zvýšeným výskytom a závažnosťou ekzantému počas prvých 6 týždňov terapie nevirapínom.
Identifikovali sa niektoré rizikové faktory rozvoja závažných kožných reakcií, tieto zahŕňajú zlyhanie po začiatočnom dávkovaní počas úvodného obdobia a dlhé oneskorenie medzi začiatočnými symptómami a konzultáciou s lekárom. U žien v porovnaní s mužmi sa ukazuje zvýšené riziko vzniku ekzantému a treba zvážiť či podávať nevirapín alebo zvoliť terapiu, ktorá nevirapín neobsahuje.
Pacientov je potrebné poučiť, že hlavným prejavom toxicity nevirapínu je ekzantém. Na každý ekzantém majú okamžite upozorniť lekára a vyhnúť sa tak oneskoreniu medzi začiatočnými symptómami a lekárskou prehliadkou. Väčšina ekzantémov spojených s nevirapínom sa objavuje počas prvých 6 týždňov od začiatku terapie. Preto sa majú pacienti starostlivo monitorovať na výskyt ekzantému v tomto období.
U pacientov, u ktorých sa objavia závažné ekzantémy alebo ekzantémy sprevádzané konštitucionálnymi symptómami, ako je horúčka, pľuzgiere, perorálne lézie, konjunktivitída, opuch tváre, bolesti svalov a kĺbov, či celková nevoľnosťsa má užívanie lieku prerušiť a okamžite majú vyhľadať lekársku pomoc. U týchto pacientov sa nesmie opäť začať liečba nevirapínom.
Ak je u pacientov podozrenie na ekzantém spojený s podávaním nevirapínu, musia sa urobiť testy pečeňových funkcií. U pacientov so stredne závažnými až závažnými hodnotami (AST alebo ALT > 5 ULN) sa musí podávanie nevirapínu trvale prerušiť.
Pacientov je potrebné poučiť, že nemajú začať užívať Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním pokiaľ sa akýkoľvek exantém, ktorý sa vyskytne počas 14-dňového úvodného obdobia s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním nevylieči. Dávkovací režim Viramunu s okamžitým uvoľňovaním jedenkrát denne nemá trvať dlhšie ako 28 dní, v tomto čase treba nájsť alternatívnu liečbu z dôvodu možného rizika poddávkovania a rezistencie.
Ak sa objavia hypersenzitívne reakcie charakterizované ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami, ako je horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia spolu s viscerálnymi ťažkosťami, ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia, podávanie nevirapínu sa má permanentne zastaviť a podávanie sa nemá obnoviť (pozri časť 4.3).
Pečeňové reakcie
U pacientov liečených nevirapínom sa vyskytla ťažká a život ohrozujúca hepatotoxicita, vrátane fatálnej fulminantnej hepatitídy. Prvých 18 týždňov terapie je kritické obdobie, ktoré si vyžaduje podrobné monitorovanie. Riziko pečeňových reakcií je najvyššie počas prvých 6 týždňov terapie. Toto riziko pretrváva aj po tomto období, takže je v priebehu liečby potrebné kontinuálne monitorovanie
v pravidelných intervaloch.
Rabdomyolýza sa pozorovala u pacientov, u ktorých sa vyskytli kožné a/alebo pečeňové reakcie spojené s používaním nevirapínu.
Zvýšené hodnoty AST alebo ALT ≥ 2,5 ULN a/alebo súčasná infekcia hepatitídy B a/alebo C po začiatku antiretrovírusovej terapie, sú vo všeobecnosti spojené so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich účinkov v priebehu antiretrovírusovej terapie, vrátane režimu obsahujúceho nevirapín.
Ženské pohlavie a vyšší počet CD4+ na začiatku terapie nevirapínom u predtým neliečených pacientov sa spájajú so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich reakcií. V retrospektívnej analýze sumarizovaných klinických štúdií s Viramunom tabletami s okamžitým uvoľňovaním mali ženy v porovnaní s mužmi trikrát vyššie riziko symptomatických pečeňových udalostí často spojených
s exantémom (5,8 % oproti 2,2 %) a predtým neliečení pacienti oboch pohlaví s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme s vyšším počtom CD4+ na začiatku terapie nevirapínom, mali vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich udalostí spojených s nevirapínom. Predovšetkým u
pacientov s plazmatickou HIV-1 vírusovou záťažou 50 alebo viac kópií/ml, mali ženy s počtom CD4+
> 250 buniek/mm3 12-krát vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich reakcií
v porovnaní so ženami s počtom CD4+ < 250 buniek/mm3 (11,0 % oproti 0,9 %). Zvýšené riziko sa pozorovalo u mužov s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme a s počtom CD4+ > 400 buniek/mm3 (6,3 % oproti 1,2 % pre mužov s počtom CD4+ < 400 buniek/mm3). Toto zvýšené riziko toxicity na základe hranice počtu CD4+ sa nezistilo u pacientov s nedetekovateľnou (t.j. < 50 kópií/ml) plazmatickou vírusovou záťažou.
Pacienti majú byť informovaní, že pečeňové reakcie sú hlavným prejavom toxicity nevirapínu vyžadujúcim si dôkladné monitorovanie počas prvých 18 týždňov. Taktiež musia byť informovaní o tom, že pri výskyte symptómov pripomínajúcich hepatitídu musia vysadiť nevirapín a okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ktorá má zahŕňať testy pečeňových funkcií.
Sledovanie funkcie pečene
Laboratórne vyšetrenia vrátane funkčných parametrov pečene sa majú uskutočniť pred začatím liečby nevirapínom a v primeraných intervaloch v priebehu liečby.
Pri nevirapíne sa hlásili abnormality pečeňových funkcií, niektoré v prvých týždňoch liečby.
Asymptomatické zvýšenia pečeňových enzýmov sú často opisované a nie sú bezpodmienečne kontraindikáciou pre podanie nevirapínu. Asymptomatické zvýšenia GGT nie sú kontraindikáciou pokračovania liečby.
Monitorovanie pečeňových testov sa má robiť každé 2 týždne počas prvých 2 mesiacov liečby, v 3. mesiaci a potom pravidelne. Monitoring pečeňových testov sa má vykonať, keď má pacient znaky a príznaky pripomínajúce hepatitídu a/alebo hypersenzitivitu.
U pacientov už na režime Viramunu s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne, ktorí sa prestavujú na Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne nie je potrebná zmena v schéme monitorovania.
Ak je AST alebo ALT ≥ 2,5 ULN pred alebo v priebehu liečby, pečeňové testy sa majú monitorovať častejšie počas pravidelných klinických návštev. Nevirapín sa nesmie podávať pacientom, ktorí majú pred liečbou AST alebo ALT > 5 ULN, až do stabilizácie základných hodnôt AST/ALT na < 5 ULN (pozri časť 4.3).
Lekári a pacienti majú byť ostražití pri prodromálnych znakoch alebo prejavoch hepatitídy, ako sú anorexia, nauzea, žltačka, bilirubinúria, acholická stolica, hepatomegália alebo bolestivosť pečene. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa takéto príznaky objavia.
Ak sa AST alebo ALT v priebehu liečby zvýši nad 5 ULN, podávanie nevirapínu sa musí ihneď ukončiť. Ak sa AST a ALT vrátia na základnú úroveň a ak pacient nemá klinické znaky alebo príznaky hepatitídy, ekzantému, konštitucionálnych symptómov alebo iné sugestívne pocity orgánových dysfunkcií, je možné znovu nasadiť nevirapín, v závislosti od prípadu,
so začiatočným režimom dávkovania Viramunu 200 mg tablety s okamžitým uvoľňovaním jedenkrát denne počas 14 dní, potom následne pokračovať Viramunom 400 mg tabletou
s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne. V týchto prípadoch sa vyžaduje častejšie monitorovanie pečene. Ak sa abnormality pečeňových funkcií objavia znova, podávanie nevirapínu sa má permanentne prerušiť.
Ak sa objaví klinická hepatitída, charakterizovaná anorexiou, nauzeou, vracaním, žltačkou A laboratórnymi zisteniami (ako sú stredne ťažké alebo ťažké abnormality pečeňových funkcií (vrátane GGT), podávanie nevirapínu sa musí natrvalo zastaviť. Viramune sa nesmie opakovane podať pacientom, ktorí si vyžadujú trvalé prerušenie z dôvodu klinickej hepatitídy spôsobenej nevirapínom.
Poruchy pečene
Bezpečnosť a účinnosť Viramunu neboli stanovené u pacientov so signifikantným ochorením pečene. Viramune je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C, pozri časť 4.3). Farmakokinetické výsledky naznačujú, že máme byť opatrní vtedy, keď sa nevirapín podáva pacientom so stredne ťažkou dysfunkciou pečene (Child-Pough B). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombináciou antiretrovírusovej terapie majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych pečeňových nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antivírusovej terapie
s terapiou hepatitídy B alebo C, prosím, pozrite si tiež relevantné informácie pre tieto lieky.
V priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie pacienti s predchádzajúcou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňových funkcií a majú byť monitorovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takého pacienta zaznamená zhoršenie ochorenia pečene musí sa zvážiť prerušenie alebo zastavenie liečby.
Ďalšie upozornenia
Profylaxia po ožiarení: závažná hepatotoxicita, vrátane pečeňového zlyhania vyžadujúceho si transplantáciu, sa hlásila u HIV-neinfikovaných jednotlivcov po prijatí viacnásobnej dávky Viramunu v rámci profylaxie po ožiarení (PPO), po neschválenom použití. Použitie Viramunu nebolo posudzované v špecifickej štúdii na PPO, hlavne v období trvania liečby, a preto sa rozhodne neodporúča.
Kombinovaná terapia nevirapínom nie je liečba s liečivým účinkom pre pacientov infikovaných HIV-1, u pacientov sa môže rozvíjať choroba spojená s pokročilou HIV-1 infekciou, vrátane pridružených infekcií.
Hormonálne antikoncepčné metódy iné ako depomedroxyprogesterón acetát (DMPA) sa u žien, ktoré užívajú Viramune, nemajú používať ako výhradná metóda antikoncepcie, pretože nevirapín môže znížiť plazmatické koncentrácie týchto liekov. Preto, a takisto aj na zníženie rizika prenosu HIV, sa odporúča bariérová antikoncepcia (napr. prezervatívy). Naviac, keď sa pomenopauzálna hormonálna liečba používa počas podávania nevirapínu, majú sa monitorovať jeho terapeutické účinky.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre:
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú významné dôkazy o tom, že súvisí s touto liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
V klinických štúdiách bol Viramune spojený so zvýšením HDL-cholesterolu a s celkovým zlepšením celkového pomeru k HDL-cholesterolu. Klinický dopad týchto nálezov nie je známy, pretože chýbajú špecifické štúdie. Navyše, nepreukázala sa spojitosť Viramunu s poruchami matabolizmu glukózy.
Osteonekróza: aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), hlásili sa prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Dostupné farmakokinetické údaje naznačujú, že súčasné užívanie rifampicínu a nevirapínu sa neodporúča. Ďalej sa neodporúča kombinovanie nasledovných liečiv s Viramunom: efavirenz, ketokonazol, etravirín, rilpivirín, elvitegravir (v kombinácii s kobicistatom), atazanavir (v kombinácii s ritonavirom), fosamprenavir (ak sa nepodáva súčasne s nízkou dávkou ritonaviru) (pozri časť 4.5).
Granulocytopénia sa bežne spája s podávaním zidovudínu. Preto majú pacienti, ktorí dostávajú súbežne nevirapín aj zidovudín a to hlavne pediatrickí pacienti, pacienti, ktorí dostávajú vyššie dávky zidovudínu alebo pacienti, ktorí majú nižší obsah kostnej drene, obzvlášť tí, ktorí majú pokročilé štádium ochorenia HIV, zvýšené riziko granulocytopénie. U týchto pacientov sa majú dôsledne monitorovať hematologické parametre.
Laktóza: Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujú 400 mg laktózy na maximálnu odporúčanú dennú dávku.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Niektorí pacienti hlásili výskyt zvyškov v stolici, ktoré sa môžu podobať neporušeným tabletám. Na základe doteraz dostupných údajov sa nepreukázalo, že by to malo vplyv na terapeutickú odozvu.
Nasledovné údaje sa vytvorili použitím Viramunu tabliet s okamžitým uvoľnením, no predpokladá sa, že sa vzťahujú na všetky liekové formy.
Nevirapín je induktor enzýmu CYP3A a potenciálne aj CYP2B6, maximálna indukcia sa dosahuje počas 2-4 týždňov od začatia opakovaného podávania nevirapínu.
Pri podávaní spolu s nevirapínom sa môžu znižovať plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných touto metabolickou cestou. Preto sa pri podávaní spolu s nevirapínom odporúča starostlivo monitorovať terapeutickú účinnosť liekov metabolizovaných cytochrómom P450.
Vstrebávanie nevirapínu nie je ovplyvnené jedlom, antacidami alebo liekmi, ktoré sa pripravujú pomocou alkalického pufrovacieho činidla.
Údaje o interakciách sú uvedené ako geometrický priemer s 90 % konfidenčným intervalom
(90 % CI), podľa dostupných údajov. ND = nedetekovateľné, ↑ = zvýšenie ,↓ = zníženie, ↔ = žiadny účinok.
| Lieky podľa terapeutických skupín | Interakcie | Odporúčania týkajúce sa súčasného podávania |
| ANTIINFEKTÍVA | ||
| ANTIRETROVIROTIKÁ | ||
| NUKLEOZIDOVÉ/NUKLEOTIDOVÉ INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY (NRTI) | ||
| Didanozín | Didanozín AUC ↔ 1,08 | Didanozín a Viramune sa majú |
| 100-150 mg BID | (0,92-1,27) | užívať súbežne bez úpravy |
| Didanozín Cmin ND | dávky. | |
| Didanozín Cmax ↔ 0,98 | ||
| (0,79-1,21) | ||
| Emtricitabín | Emtricitabín nie je inhibítor ľudských enzýmov CYP 450. | Viramune a emtricitabín sa môžu súbežne podávať bez úpravy dávky. |
| Abakavir | V ľudských pečeňových mikrozómoch abakavirneinhiboval izoformy cytochromu P450. | Viramune a abakavir sa môžu súbežne podávať bez úpravy dávky. |
| Lamivudín 150 mg BID | Nie sú zjavné zmeny na lamivudíne okrem klírensu a distribučného objemu, nenaznačujú indukčný efektnevirapínu na klírens lamivudínu. | Lamivudín a Viramune sa majú užívať súbežne bez úpravy dávky. |
| Stavudín 30/40 mg BID, | Stavudín AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)Stavudín Cmin NDStavudín Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03) | Stavudín a Viramune sa majú užívať súbežne bez úpravy dávky. |
| Nevirapín: v porovnanís predchádzajúcimi kontrolami, hladiny ostali nezmenené. | ||
| Tenofovir 300 mg QD | Pri podávaní spolu s nevirapínom, plazmatické hladiny tenofoviru ostávajú nezmenené.Plazmatické hladiny nevirapínu nie sú ovplyvnené podávaním tenofoviru. | Tenofovir a Viramune sa majú užívať súbežne bez úpravy dávky. |
| Zidovudín100-200 mg TID | Zidovudín AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96)Zidovudín Cmin NDZidovudín Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04)Nevirapín: Zidovudín nemá vplyv na farmakokinetiku nevirapínu. | Zidovudín a Viramune sa majú užívať súbežne bez úpravy dávky.Granulocytopénia sa bežne spája s podávaním zidovudínu. Preto majú pacienti, ktorí dostávajú súbežne nevirapín aj zidovudín a to hlavne pediatrickí pacienti, pacienti, ktorí dostávajú vyššie dávky zidovudínu alebo pacienti, ktorí majú nižší obsah kostnej drene, obzvlášť tí, ktorí majú pokročilé štádium ochorenia HIV, zvýšené riziko granulocytopénie. U týchto pacientov sa majú dôsledne monitorovať hematologické parametre. |
| NENUKLEOZIDOVÉ INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY (NNRTI) | ||
| Efavirenz 600 mg QD | Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81)Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01) | Súčasné podávanie efavirenzu s Viramunom sa neodporúča (pozri časť 4.4), pretože by to mohlo viesť ku prídavnej toxicite a takéto súčasné podávanie nezlepšuje účinnosť nad úroveň iných NNRTI samostatne (výsledky zo štúdie 2NN si pozrite v časti 5.1). |
| Etravirín | Súbežné použitie etravirínu s nevirapínom môže spôsobiť významné zníženie plazmatických koncentrácií etravirínu a stratu terapeutického účinku etravirínu. | Súbežné podávanie Viramunu s NNRTI sa neodporúča(pozri časť 4.4). |
| Rilpivirín | Interakcie sa neskúmali. | Súbežné podávanie Viramunu s NNRTI sa neodporúča(pozri časť 4.4). |
| PROTEÁZOVÉ INHIBÍTORY (PI) | ||
| Atazanavir/ritonavir | Atazanavir/r 300/100 mg: | Súčasné podávanie |
| 300/100 mg QD | Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 | atazanavir/ritonavir |
| 400/100 mg QD | (0,48-0,71) | s Viramunom sa neodporúča |
| Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 | (pozri časť 4.4). | |
| (0,20-0,40) | ||
| Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)Atazanavir/r 400/100 mg Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24)(porovnávaný s 300/100 mg bez nevirapínu)Nevirapín AUC↑1,25 (1,17-1,34) Nevirapín Cmin ↑1,32 (1,22-1,43) Nevirapín Cmax ↑1,17 (1,09-1,25) | ||
| Darunavir/ritonavir 400/100 mg BID | Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)Nevirapín AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)Nevirapín Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82)Nevirapín Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37) | Darunavir a Viramune sa majú podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| Fosamprenavir 1 400 mg BID | Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)Nevirapín AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)Nevirapín Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49)Nevirapín Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37) | Ak sa Viramune súčasne nepodáva s ritonavirom, neodporúča sa podávať súčasne s fosamprenavirom(pozri časť 4.4). |
| Fosamprenavir/ ritonavir 700/100 mg BID | Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)Nevirapín AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)Nevirapín Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)Nevirapín Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24) | Fosamprenavir/ritonavir pri podávaní spolu s Viramunom sa má použiť bez úpravy dávky. |
| Lopinavir/ritonavir (kapsuly)400/100 mg BID | Dospelí pacienti:Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) | Zvýšenie dávky lopinaviru/ritonaviru na 533/133 mg (4 kapsuly) alebo 500/125 mg (5 tabliet každá |
| 100/25 mg) dvakrát denne, podávanej s jedlom, sa odporúča v kombináciis Viramunom.Pri súčasnom podávaní Viramunu s lopinavirom nie je potrebná úprava dávky. | ||
| Lopinavir/ritonavir (perorálny roztok) 300/75 mg/m2 BID | Pediatrickí pacienti:Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) | Pri deťoch sa musí zvážiť zvýšenie dávky lopinaviru/ritonaviru na 300/75 mg/m2 BID, dvakrát denne, podávanej spolu s jedlom, keď sa používajú v kombináciis Viramunom, čiastočne aj u pacientov, u ktorých saočakáva zníženie citlivosti na lopinavir/ritonavir. |
| Ritonavir 600 mg BID | Ritonavir AUC↔ 0,92 (0,79-1,07)Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)Nevirapín: Súčasné podávanie nespôsobuje žiadnu klinicky významnú zmenu ritonavirových alebo nevirapínových plazmatických hladín. | Ritonavir a Viramune sa majú podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| Sachinavir/ritonavir | Obmedzené údaje, ktoré sú dostupné o mäkkých želatínových kapsulách sachinaviru podporovaných ritonavirom nepoukazujú na žiadnu klinicky významnú interakciu medzi sachinavirom podporovaným ritonavirom a nevirapínom. | Sachinavir/ritonavir a Viramune sa majú podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg BID | Neuskutočnili sa žiadne špecifické|liek-liek| interakčné štúdie. Limitované údaje dostupné z fázy IIa štúdie u HIV-infikovaných pacientov naznačujú klinicky nevýznamný 20 % pokles TPV Cmin. | Tipranavir a Viramune sa majú podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| VSTUPNÉ INHIBÍTORY | ||
| Enfuvirtid | Vzhľadom na metabolický profil sa nepreukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi enfuvirtidoma nevirapínom. | Enfuvirtid a Viramune sa majú podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| Maravirok 300 mg QD | Maravirok AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55)Maravirok Cmin ND | Maravirok a Viramune sa majúpodávať súbežne bez úpravy dávky. |
| Maravirok Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52)porovnaný s predchádzajúcimi kontrolamiKoncentrácie nevirapínu sa nemerali, nepredpokladá sa ovplyvnenie. | ||
| INHIBÍTORY INTEGRÁZY | ||
| Elvitegravir/ kobicistat | Interakcie sa neštudovali. Kobicistat, inhibítor cytochrómu P450 3A významne inhibuje pečeňové enzýmy, ako aj ďalšiemetabolické dráhy. Preto by súbežné podávanie mohlo pravdepodobne viesť k zmenám plazmatických hladín kobicistatu a Viramunu. | Súbežné podávanie Viramunu s elvitegravirom v kombinácii s kobicistatom sa neodporúča (pozri časť 4.4). |
| Raltegravir 400 mg BID | Nie sú dostupné klinické údaje. Vzhľadom na metabolický profil raltegraviru sa neočakávajú žiadne interakcie. | Raltegravir a Viramune sa majú podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| ANTIBIOTIKÁ | ||
| Klaritromycín 500 mg BID | Klaritromycín AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)Klaritromycín Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64)Klaritromycín Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86)Metabolit 14-OH klaritromycínu AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73)Metabolite 14-OH klaritromycínu Cmin ↔ 0 (0,68-1,49)Metabolite 14-OH klaritromycínu Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80)Nevirapín AUC ↑ 1,26 Nevirapín Cmin ↑ 1,28 Nevirapín Cmax ↑ 1,24v porovnaní s predchádzajúcimi kontrolami. | Expozícia klaritromycínu bola výrazne znížená, expozícia metabolitu 14-OH bola zvýšená. Pretože aktívny metabolit klaritromycínu má zníženú účinnosť na Mycobacterium avium–vnútrobunkový komplex, celkový účinok na patogény sa môže zmeniť. Majú sa použiť alternatívy klaritromycínu ,ako je azitromycín. Odporúča sa dôsledné sledovanie pečeňových abnormalít. |
| Rifabutín150 alebo 300 mg QD | Rifabutín AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)Rifabutín Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)Rifabutín Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51)Metabolit 25-O-desacetylrifabutín AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)Metabolit 25-O-desacetylrifabutín Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74)Metabolit 25-O-desacetylrifabutínCmax ↑ 1,29 (0,98-1,68) | Nezaznamenal sa významný účinok na PK parametre rifabutínu a Viramunu.Rifabutín a Viramune sa majú podávať súbežne bez úpravy dávky. Vzhľadom na vysokú vzájomnú variabilitu, niektorí pacienti môžu zažiť veľké zvýšenie pôsobenia rifabutínu a môžu byť tak vystavení |
| Zaznamenalo sa klinicky nerelevantné zvýšenie zreteľného klírensu nevirapínu (o 9 %) v porovnaní s predchádzajúcimi kontrolami. | vyššiemu riziku toxicity rifabutínu. Preto sa pri súčasnom podávaní musí postupovať opatrne. | |
| Rifampicín 600 mg QD | Rifampicín AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28)Rifampicín Cmin ND Rifampicín Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)Nevirapín AUC ↓ 0,42 Nevirapín Cmin ↓ 0,32 Nevirapín Cmax ↓ 0,50v porovnaní s predchádzajúcimi údajmi. | Neodporúča sa súčasné podávanie rifampicínua Viramunu (pozri časť 4.4). Lekári, ktorí potrebujú liečiť pacientov nakazených aj tuberkulózou a ktorí užívajú Viramune, môžu zvážiť namiesto toho použitie rifabutínu. |
| ANTIMYKOTIKÁ | ||
| Flukonazol 200 mg QD | Flukonazol AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)Flukonazol Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)Flukonazol Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)Pôsobenie nevirapínu: ↑ 100 % v porovnaní s predchádzajúcimiúdajmi, keď sa nevirapín podával samostatne. | Kvôli riziku zvýšenej expozície Viramunu, je potrebná opatrnosť, keď sú tieto lieky podávané súčasne a pacienti majú byť dôkladne monitorovaní. |
| Itrakonazol 200 mg QD | Itrakonazol AUC ↓ 0,39 Itrakonazol Cmin ↓ 0,13 Itrakonazol Cmax ↓ 0,62Nevirapín: nebol tu žiadny výrazný rozdiel pri farmakokinetických parametroch nevirapínu. | Keď sa tieto dve liečivá podávajú súčasne, má sa zvážiť zvýšenie dávkovania itrakonazolu. |
| Ketokonazol 400 mg QD | Ketokonazol AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40)Ketokonazol Cmin ND Ketokonazol Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)Plazmatické hladiny nevirapínu: ↑1,15-1,28 v porovnanís predchádzajúcimi kontrolami. | Neodporúča sa súčasné podávanie ketokonazolua Viramunu (pozri časť 4.4). |
| ANTIVIROTIKÁ NA CHRONICKÚ HEPATITÍDU B A C | ||
| Adefovir | Výsledky štúdií in vitro poukázali na slabý antagonizmus nevirapínu spôsobený adefovirom(pozri časť 5.1), v klinickej štúdii | Adefovir a Viramune sa môžu súčasne podávať bez úpravy dávok. |
| toto potvrdené nebolo a zníženie účinnosti sa neočakáva. Adefovir neovplyvnil žiadnu z bežných izoforiem CYP, o ktorých je známe, že sa podieľajú na metabolizme liečiv u ľudía vylučujú sa obličkami. Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné interakcie liečivo-liečivo. | ||
| Entekavir | Entekavir nie je substrátom, induktorom ani inhibítorom enzýmov cytochrómu P450 (CYP450). Z dôvodu metabolickej dráhy entekaviru sa nepredpokladajú žiadne klinicky významné interakcie liečivo-liečivo. | Entekavir a Viramune sa môžu súčasne podávať bez úpravy dávok. |
| Interferóny (pegylovaný interferón alfa 2a a alfa 2b) | Interferóny nemajú známy účinok na CYP 3A4 ani 2B6.Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné interakcie liečivo-liečivo. | Interferóny a Viramune sa môžu súčasne podávať bez úpravy dávok. |
| Ribavirín | Výsledky štúdií in vitro poukázali na slabý antagonizmus nevirapínu spôsobený ribavirínom(pozri časť 5.1), v klinickej štúdii toto potvrdené nebolo a zníženie účinnosti sa neočakáva. Ribavirín neinhibuje enzýmy cytochrómu P450 a zo štúdií toxicity nie sú žiadne dôkazy, že ribavirín indukuje pečeňové enzýmy.Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné interakcie liečivo-liečivo. | Ribavirín a Viramune sa môžu súčasne podávať bez úpravy dávok. |
| Telbivudín | Telbivudín nie je substrátom, induktorom ani inhibítorom systému enzýmu cytochrómu P450 (CYP450). Z dôvodu metabolickej dráhy telbivudínu sa nepredpokladajú žiadne klinicky významné interakcie liečivo-liečivo. | Telbivudín a Viramune sa môžu súčasne podávať bez úpravy dávok. |
| ANTACIDÁ | ||
| Cimetidín | Cimetidín: nezistil sa významný účinok na PK parametre cimetidínu.Nevirapín Cmin ↑ 1,07 | Cimetidín a Viramune sa majú podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| ANTITROMBOTIKÁ | ||
| Warfarín | Interakcia medzi nevirapínoma antitrombotikom warfarínom je komplex s potenciálom zvyšovania a znižovania koagulačného času, ak sapodávajú súčasne. | Dôkladný monitoring hladín antikoagulancií je odôvodnený. |
| ANTIKONCEPCIA | ||
| Depo-medroxyprogesterón acetát (DMPA)150 mg každé 3 mesiace | DMPA AUC ↔DMPA Cmax ↔DMPA Cmin ↔Nevirapín AUC ↑1,20 Nevirapín Cmax ↑1,20 | Viramune podávaný spolu s DMPA nezmenil jehosupresné účinky na ovuláciu. DMPA a Viramune sa majú podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| Etinylestradiol (EE) 0,035 mg | EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)EE Cmin NDEE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) | Perorálna hormonálna antikoncepcia sa u žien, ktoré užívajú Viramune, nemá používať ako výhradná metóda antikoncepcie (pozri časť 4.4). Vhodné dávky hormonálnej antikoncepcie (perorálnych alebo ďalších foriem aplikácie) iných ako DMPA v kombinácii s Viramunom neboli s ohľadom na bezpečnosť alebo účinnosť stanovené. |
| Noretisteron (NET) 1,0 mg QD | NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)NET Cmin NDNET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) | |
| ANALGETIKÁ/OPIOIDY | ||
| Metadón individuálne dávkovanie pacienta | Metadón AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)Metadón Cmin NDMetadón Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67) | Pacienti na metadóne, začínajúci terapius Viramunom, majú byť monitorovaní pre dôkaz vynechania a dávka metadónu sa má podľa toho upraviť. |
| RASTLINNÉ PRÍPRAVKY | ||
| Ľubovník bodkovaný | Sérové hladiny nevirapínu môžu byť znížené súčasným použitím rastlinného prípravku s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum).Je to spôsobené indukciou lieku metabolizmu enzýmov a/alebo transportných proteínov ľubovníka bodkovaného. | Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nemajú kombinovať s Viramunom (pozri časť 4.3). Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, skontrolujte hladinu nevirapínu a ak je to možné hladiny vírusu a prerušte podávanie ľubovníka bodkovaného. Pri prerušení užívania ľubovníka bodkovaného sa hladina nevirapínu môže zvýšiť. Dávku Viramunu bude možno potrebné upraviť. Účinok indukcie môže pretrvávať najmenej 2 týždne po prerušení liečby ľubovníkom bodkovaným. |
Ďalšie informácie:
Metabolity nevirapínu: Štúdie, v ktorých sa použili mikrozómy z ľudskej pečene ukázali, že tvorba nevirapínových hydroxylátových metabolitov nebola ovplyvnená prítomnosťou dapsonu, rifabutínu, rifampicínu a trimetoprimu/sulfametoxazolu. Ketokonazol a erytromycín významne inhibujú tvorbu nevirapínových hydroxylátových metabolitov.
Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy v reprodukčnom veku nemajú užívať perorálne kontraceptíva ako jedinú metódu kontroly počatia, keďže nevirapín môže znížiť plazmatické koncentrácie týchto liekov (pozri časti 4.4 a 4.5).
Gravidita
V súčasnosti dostupné údaje o gravidných ženách nenaznačujú malformačnú alebo fetálno/neonatálnu toxicitu. Doteraz nie sú dostupné žiadne ďalšie relevantné epidemiologické údaje. Nebola pozorovaná teratogenita v reprodukčných štúdiách na gravidných potkanoch a králikoch (pozri časť 5.3). Nie sú adekvátne a dobre kontrolované štúdie na gravidných ženách. Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní nevirapínu gravidným ženám (pozri časť 4.4). Keďže hepatotoxicita sa častejšie vyskytuje u žien s počtom CD4+ buniek viac ako 250 buniek/mm3 s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme (50 alebo viac kópií/ml), tieto okolnosti treba brať do úvahy pri rozhodnutí o terapii (pozri časť 4.4). Neexistuje dostatok dôkazov, aby sa potvrdilo, že absencia zvýšeného rizika toxicity pozorovaná u žien, ktoré boli už predtým liečené, a teda začali terapiu nevirapínom v stave nedetekovateľnej vírusovej záťaže (menej než 50 kópií/ml HIV-1 v plazme) a počtom CD4+ buniek vyšším ako 250 buniek/mm3, sa vzťahuje na gravidné ženy. Všetky randomizované štúdie zaoberajúce sa touto otázkou osobitne vylúčili gravidné ženy. Gravidné ženy boli tiež nedostatočne zastúpené v kohortových štúdiách ako aj v metaanalýzach.
Dojčenie
Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.
Fertilita
V reprodukčných toxikologických štúdiách sa pozorovali poruchy fertility u potkanov.
Nie sú žiadne špecifické štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov však treba upozorniť, že počas lieby nevirapínom môžu mať nežiaduce reakcie, ako je únava. Preto sa im má odporučiť, aby boli opatrní pri vedení auta alebo obsluhe stroja. Ak pacienti pociťujú únavu majú sa vyhnúť potenciálne nebezpečným úlohám, ako je vedenie vozila alebo obsluha stroja.
Prehľad bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou Viramunom s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe predtým neliečených pacientov (vrátane úvodného obdobia s okamžitým uvoľňovaním)
Skúsenosti s nevirapínom po uvedení na trh ukázali, že najzávažnejšími nežiaducimi účinkami sú Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, závažná hepatitída/zlyhanie pečene
a reakcia vyvolaná liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi, charakterizovanými ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami, ako je horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia, spolu s viscerálnymi ťažkosťami, ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia.
v klinickej štúdii 1100.1486 (VERxVE) boli ekzantém, nevoľnosť, abnormálne funkčné pečeňové testy, bolesť hlavy, únava, hepatitída, bolesť brucha, hnačka a vysoká teplota. U Viramunu tabliet s predĺženým uvoľňovaním nie sú žiadne nové nežiaduce účinky, ktoré by neboli skoršie identifikované pri Viramune tabletách s okamžitým uvoľňovaním a pri perorálnej suspenzii.
Prvých 18 týždňov liečby je kritické obdobie, ktoré si vyžaduje dôkladné monitorovanie (pozri časť 4.4).
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Hlásili sa nasledovné nežiaduce reakcie v súvislosti s podávaním Viramunu tabliet s predlženým uvoľnením. Frekvencie uvedené nižšie sa zakladajú na odhadovaných pomeroch incidencií nežiaducich účinkov pozorovaných po Viramune s okamžitým uvoľňovaním (úvodné obdobie, tabuľka 1) a po Viramune s predĺženým uvoľňovaním (fáza randomizácie/udržiavacia fáza, tabuľka 2) v skupinách klinickej štúdie 1100.1486 s 1 068 pacientmi vystavenými účinku Viramunu ako súčasť hlavnej liečby tenofovirom/emtricatibínom.
Frekvencia je definovaná s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 1: Úvodné obdobie s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním
Poruchy krvi a lymfatického systému Menej časté granulocytopénia Zriedkavé anémia
Poruchy imunitného systému
Menej časté precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie, angioedému, žihľavky),
reakcia vyvolaná liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi, anafylaktická reakcia
Poruchy nervového systému
Časté bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté bolesť brucha, nevoľnosť, hnačka
Menej časté vracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté žltačka, fulminantná hepatitída (ktorá môže byť smrteľná)
Zriedkavé hepatitída (vrátane závažnej a život ohrozujúcej hepatotoxicity) (0,09 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté ekzantém (6,7 %)
Menej časté Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza (ktoré môžu byť smrteľné) (0,2 %), angioedém, žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté bolesť kĺbov, bolesť svalov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté únava, pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté abnormálne funkčné pečeňové testy (zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšené transaminázy, zvýšené aspartátaminotransferázy, zvýšené gammaglutamyltransferázy, zvýšené pečeňové enzýmy; hypertransaminazémia), znížená hladina fosforu v krvi, zvýšený tlak krvi
Tabuľka 2: Udržiavacia fáza s Viramunom s predĺženým uvoľňovaním
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté anémia, granulocytopénia
Poruchy imunitného systému
Menej časté precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie, angioedému, žihľavky),
reakcia vyvolaná liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi, anafylaktická reakcia
Poruchy nervového systému
Časté bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie, hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté hepatitída (vrátane závažnej a život ohrozujúcej hepatotoxicity) (1,6 %) Menej časté žltačka, fulminantná hepatitída (ktorá môže byť smrteľná)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté ekzantém (5,7 %)
Menej časté Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza (ktoré môžu byť smrteľné) (0,6 %), angioedém, žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté bolesť kĺbov, bolesť svalov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté únava
Menej časté pyrexia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté abnormálne funkčné pečeňové testy (zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšené transaminázy, zvýšené aspartátaminotransferázy, zvýšené gammaglutamyltransferázy, zvýšené pečeňové enzýmy; hypertransaminazémia), znížená hladina fosforu v krvi, zvýšený tlak krvi
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Nasledovné nežiaduce reakcie sa identifikovali i v iných štúdiách s nevirapínom alebo pri sledovaní po uvedení lieku na trh, no nepozorovali sa v randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdii 1100.1486. Keďže sa granulocytopénia, reakcia na liek s eozinofíliou a systémovými symptómami, anafylaktická reakcia, žltačka, fulminantná hepatitída (ktorá môže byť smrteľná), urtikária, znížený fosfor v krvi
a zvýšený tlak krvi počas úvodnej fázy liečby Viramune s okamžitým uvoľňovaním nepozorovali v štúdii 1100.1486, kategória frekvencie výskytu sa určila podľa štatistického výpočtu na základe celkového počtu pacientov, ktorí užívali nevirapín s okamžitým uvoľňovaním v úvodnej fáze randomizovanej kontrolovanej klinickej štúdie 1100.1486 (n = 1 068).
Obdobne, keďže sa anémia, granulocytopénia, anafylaktická reakcia, žltačka, Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza (ktoré môžu byť smrteľné), angioedém, znížená hladina fosforu v krvi a zvýšený tlak krvi počas udržiavacej fázy liečby Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním nepozorovali v štúdii 1100.1486, kategória frekvencie výskytu sa určila podľa štatistického výpočtu na základe celkového počtu pacientov, ktorí užívali nevirapín s predĺženým uvoľňovaním v udržiavacej fáze randomizovanej kontrolovanej klinickej štúdie 1100.1486 (n = 505).
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).
Nasledovné nežiaduce reakcie sa tiež hlásili keď sa nevirapín používal v kombinácii s inými antiretrovírusovými činiteľmi: pankreatitída, periferálna nefropatia a trombocytopénia. Tieto nežiaduce reakcie sú často spojené s inými antiretrovírusovými činiteľmi, ich výskyt sa môže očakávať, keď sa nevirapín používa s inými činiteľmi a je nepravdepodobné, že tieto nežiaduce reakcie sú následkom liečby nevirapínom. Syndrómy pečeňovo-obličkového zlyhania sú hlásené zriedkavo.
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Hlásili sa prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa
(pozri časť 4.4).
Koža a podkožné tkanivá
Veľmi častou klinickou toxicitou nevirapínu je ekzantém.
Ekzantémy sú zvyčajne mierne až stredne závažné, makulopapulárne erytematózne kožné erupcie, ktoré môžu, ale nemusia svrbieť, lokalizované na trupe, tvári a končatinách. Zaznamenala sa precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie, angioedému a urtikárie). Ekzantémy sa objavia samostatne alebo v súvislosti s reakciou vyvolanou liekom, s eozinofíliou a systémovými príznakmi charakterizovanými ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami, ako sú horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia spolu s viscerálnymi ťažkosťami, ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia.
Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie sa objavili u pacientov liečených nevirapínom, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN). Zaznamenali sa fatálne prípady SJS, TEN a reakcie vyvolanej liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi.
Väčšina ťažkých ekzantémov sa vyskytla počas prvých 6 týždňov liečby a niektoré si vyžadovali hospitalizáciu, u jedného pacienta si vyžiadali chirurgický zásah (pozri časť 4.4).
V klinickej štúdii 1100.1486 (VERxVE) pacienti predtým neliečení antiretrovirotikami dostali úvodnú dávku Viramunu 200 mg s okamžitým uvoľňovaním jedenkrát denne počas 14 dní (n = 1 068) a potom boli randomizovaní na užívanie Viramunu 200 mg s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne alebo na Viramune 400 mg s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne. Všetci pacienti dostali
tenofovir + emtricitabín ako základnú liečbu. Údaje o bezpečnosti zahŕňajú všetky návštevy pacienta až do času, keď posledný pacient ukončil 144. týždeň v klinickej štúdii. Sú tu zahrnuté aj údaje o bezpečnosti z návštev pacienta v predĺženej otvorenej fáze po 144. týždni (do ktorej mohli vstúpiť pacienti z ktorejkoľvek liečebnej skupiny, ktorí ukončili 144. týždňovú zaslepenú fázu). Závažný alebo život ohrozujúci exantém považovaný ako súvisiaci s liečbou nevirapínom sa vyskytol u 1,1 % pacientov počas úvodného obdobia s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním. Závažný exantém sa vyskytol u 1,4 % v skupine s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním a u 0,2 % v skupine
s Viramunom s predĺženým uvoľňovaním počas randomizovanej fázy. Počas randomizovanej fázy tejto štúdie sa nehlásili žiadne život ohrozujúce príhody exantému (4. stupňa) považované za súvisiace s Viramunom. V štúdii sa hlásilo šesť prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, no jeden zo všetkých sa vyskytol počas prvých 30 dní liečby nevirapínom.
V štúdii 1100.1526 (TRANxITION) pacienti s Viramunom 200 mg s okamžitým uvoľňovaním liečení dvakrát denne minimálne 18 týždňov boli randomizovaní na užívanie Viramunu 400 mg s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne (n = 295) alebo na pokračovanie liečby s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním (n = 148). V tejto štúdii sa ani v jednej liečebnej skupine nepozoroval stupeň 3 alebo 4 exantému.
Pečeň a žlčové cesty
Najčastejšie pozorované abnormality laboratórnych testov sú zvýšenia vo funkčných pečeňových testoch (LFT) zahŕňajúcich ALT, AST, GGT, celkový bilirubín a alkalickú fosfatázu. Najčastejšie sú asymptomatické zvýšenia hladín GGT. Zaznamenali sa prípady žltačky. Taktiež u pacientov liečených nevirapínom boli zaznamenané prípady hepatitídy (ťažká a život ohrozujúca hepatotoxicita, vrátane fatálnej fulminantnej hepatitídy).
Najlepšou predpoveďou závažnej pečeňovej príhody bola zvýšená východisková hodnota testov pečeňových funkcií. Prvých 18 týždňov terapie je kritické obdobie, ktoré si vyžaduje dôkladný monitoring (pozri časť 4.4).
V klinickej štúdii 1100.1486 (VERxVE) pacienti predtým neliečení dostali úvodnú dávku Viramunu 200 mg s okamžitým uvoľňovaním jedenkrát denne počas 14 dní a potom boli randomizovaní na užívanie Viramunu 200 mg s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne alebo na Viramune 400 mg
s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne. Všetci pacienti dostali tenofovir + emtricitabín ako základnú liečbu. Boli zaradení pacienti s počtami CD4+ < 250 buniek/mm3 u žien a < 400 buniek/mm3 u mužov. V tejto klinickej štúdii boli prospektívne zozbierané údaje o potenciálnych symptómoch pečeňových udalostí. Údaje bezpečnosti zahŕňajú všetky návštevy pacientov až do času posledného pacientovho ukončenia 144. týždňa štúdie. Incidencia symptomatických pečeňových udalostí počas úvodného obdobia s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním bola 0,5 %. Po úvodnom období bola incidencia symptomatických pečeňových udalostí 2,4 % v skupine s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním a
1,6 % v skupine s Viramunom s predĺženým uvoľňovaním. Celkovo bola u zaradených mužov a žien v VERxVE porovnateľná incidencia symptomatických pečeňových udalostí.
V štúdii 1100.1526 (TRANxITION) sa v ani jednej liečebnej skupine nepozoroval žiaden stupeň 3 alebo 4 klinických pečeňových udalostí.
Pediatrická populácia
Na základe skúseností z klinickej štúdie s Viramunom tablety s okamžitým uvoľňovaním a perorálnou suspenziou s 361 pediatrickými pacientmi, z ktorých väčšina dostávala kombinovanú liečbu s ZDV alebo/a ddI, najčastejšie nežiaduce príhody súvisiace s nevirapínom boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých. Veľmi často bola u detí pozorovaná granulocytopénia. V otvorenej klinickej štúdii (ACTG 180) u 5/37 (13,5 %) pacientov sa vyskytla granulocytopénia vyhodnotená ako súvisiaca s liekom. V ACTG 245, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, frekvencia závažnej granulocytopénie súvisiacej s liekom bola 5/305 (1,6 %). V tejto populácii sa hlásili ojedinelé prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo Stevensov-Johnsonov/toxický epidermálny prechodný nekrolytický syndróm.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Nie je známe antidotum pri predávkovaní nevirapínom. Boli zaznamenané prípady predávkovania Viramunom s okamžitým uvoľňovaním v dávkach od 800 do 6 000 mg na deň do 15 dní. U pacientov sa objavil edém, uzlovitý erytém, únava, horúčka, bolesť hlavy, nespavosť, nauzea, pulmonárne infiltráty, ekzantém, závrat, vracanie, zvýšenie transamináz a zníženie hmotnosti. Všetky tieto účinky ustúpia prerušením podávania nevirapínu.
Pediatrická populácia
Bol hlásený jeden prípad masívneho náhodného predávkovania u novorodenca. Požitá dávka bola 40-násobok odporúčanej dávky 2 mg/kg/deň. Zistila sa mierna izolovaná neutropénia a hyperlaktatémia,
ktoré spontánne vymizli v priebehu jedného týždňa bez akýchkoľvek klinických komplikácií. Po roku bol vývoj dieťaťa stále normálny.
Farmakologické vlastnosti - Viramune 400 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy), ATC kód J05AG01.
Mechanizmus účinku
Nevirapín je NNRTI (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy) pre HIV-1. Nevirapín je nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy, ale nemá biologicky signifikantný inhibičný účinok na HIV-2 reverznú transkriptázu alebo na eukaryotické DNA polymerázy α, β, γ alebo δ.
Antivírusová aktivita in vitro
Nevirapín mal strednú hodnotu EC50 (50 % inhibičnej koncentrácie) 63 nM oproti skupine M HIV-1 izolátov zo štepov A, B, C, D, F, G a H, a cirkulujúcim rekombinantným formám (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG a CRF12_BF replikujúcim sa v ľudských embryonálnych obličkových bunkách 293.
V skupine 2 923 najmä klinických izolátov subtypu B HIV-1 bola stredná hodnota EC50 90 nM. Podobné EC50 hodnoty sa získali pri meraní antivírusovej aktivity nevirapínu v periférnych mononukleárnych krvných bunkách, v makrofágoch získaných z monocytov alebo lymfoblastoidných bunkových líniách. Nevirapín nemal antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre oproti izolátom zo skupiny O HIV-1 alebo HIV-2.
Nevirapín v kombinácii s efavirenzom in vitro vykazoval silnú antagonistickú anti-HIV-1 aktivitu (pozri časť 4.5) a zosilnil antagonizmus s proteázovým inhibítorom ritonavirom alebo kombinovaným inhibítorom enfuvirtidom. Nevirapín vykazoval zosilnenú synergickú anti-HIV-1 aktivitu v kombinácii s proteázovými inhibítormi amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom,sachinavirom, tipranavirom a NRTIs abakavirom, didanozínom, emtricitabínom, lamivudínom, stavudínom, tenofovirom a zidovudínom. Anti-HIV-1 aktivita nevirapínu sa in vitro antagonizovala anti-HBV liekom adefovir a anti-HCV liekom ribavirín.
Rezistencia
V bunkovej kultúre sa objavili HIV-1 izoláty so zníženou vnímavosťou (100- až 250-násobne) na nevirapín. Genotypové analýzy ukázali mutácie u HIV-1 RT na génoch Y181C a/alebo V106A
v závislosti od vírusového kmeňa a použitých bunkových línií. Čas vývoja rezistencie na nevirapín v bunkovej kultúre nebol zmenený, keď výber zahŕňal neviparín v kombinácii s mnohými inými NNRTI.
Genotypové analýzy izolátov u pacientov predtým neliečených antiretrovirotikami a s virologickým zlyhaním (n = 71), užívajúcich nevirapín jedenkrát denne (n = 25) alebo dvakrát denne (n = 46)
v kombinácii s lamivudínom a stavudínom počas 48 týždňoch ukázali, že izoláty z 8/25 a 23/46 pacientov, obsahujú 1 alebo viac z nasledovných NNRTI substitúcií spojených s rezistenciou,
v poradí: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L a M230L.
Genotypová analýza izolátov sa vykonala s 86 predtým neliečenými pacientmi antiretrovirotikami, ktorí ukončili štúdiu VERxVE (1100.1486) po virologickom zlyhaní („rebound“, čiastočná reakcia) alebo z dôvodu nežiaducej udalosti alebo, ktorí mali prechodne zvýšenú vírusovú záťaž počas priebehu štúdie. Analýza týchto vzoriek pacientov, ktorí dostávali Viramune s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne alebo Viramune s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne
v kombinácii s tenofovirom a emtricitabínom ukázala, že izoláty z 50 pacientov obsahovali rezistentné mutácie očakávané na základe režimu s nevirapínom. Z týchto 50 pacientov, sa u 28 vyvinula
rezistencia na efavirenz a u 39 sa vyvinula rezistencia na etravirín (najfrekventovanejšie vznikajúca rezistentná mutácia bola Y181C). Neboli rozdiely na základe užitej liekovej formy (s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne alebo s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne).
Pozorované mutácie pri zlyhaní boli tie, ktoré sa očakávali na základe režimu s nevirapínom. Pozorovali sa dve nové substitúcie na kodónoch predtým spojené s rezistenciou na nevirapín: jeden pacient s Y181I v skupine s Viramunom s predĺženým uvoľňovaním a jeden pacient s Y188N
v skupine s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním; rezistencia na nevirapín sa potvrdila prostredníctvom fenotypu.
Skrížená rezistencia
In vitro sa pozoroval rýchly výskyt reťazcov HIV, ktoré sú skrížene rezistentné na NNRTI. Skrížená rezistencia na efavirenz sa predpokladá po virologickom zlyhaní nevirapínu. Podľa výsledkov testovania rezistencie sa následne môže použiť liečebný režim s etravirinom. Skrížená rezistencia medzi nevirapínom a buď inhibítormi HIV proteáz, inhibítormi HIV integrázy alebo HIV vstupnými inhibítormi nie je pravdepodobná, pretože cieľové enzýmy sú rozdielne. Podobne možnosť skríženej rezistencie medzi nevirapínom a NRTI je nízka, pretože molekuly majú rozličné väzobné miesta na reverznej transkriptáze.
Klinické výsledky
Viramune bol hodnotený u predtým neliečených aj u liečených pacientov. Klinické štúdie s tabletami s predĺženým uvoľňovaním
Klinická účinnosť Viramunu tabliet s predĺženým uvoľňovaním je založená na údajoch z
48-týždňovej, randomizovanej, dvojito-zaslepenej, dvoj-modelovej klinickej štúdie fázy III (VERxVE – štúdia 1100.1486) s pacientmi predtým neliečenými a z údajov z 24-týždňovej, randomizovanej, otvorenej klinickej štúdie s pacientmi, ktorí prechádzali z Viramunu tabliet s okamžitým uvoľňovaním podávaného dvakrát denne na Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním podávaný jedenkrát denne (TRANxITION – štúdia 1100.1526).
Pacienti predtým neliečení
VERxVE (štúdia 1100.1486) je štúdia fázy III, v ktorej predtým neliečení pacienti dostali Viramune 200 mg s okamžitým uvoľňovaním jedenkrát denne počas 14 dní a potom boli randomizovaní buď na užívanie Viramunu 200 mg s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne alebo na Viramune 400 mg predĺžené uvoľňovanie jedenkrát denne. Všetci pacienti dostali tenofovir + emtricitabín ako základnú liečbu. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou skríningu hladiny HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml a > 100 000 kópií/ml). Vybraté demografické a východiskové charakteristiky ochorenia sú uvedené
v Tabuľke 1.
Tabuľka 1: Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia v štúdii 1100.1486
| Viramune s okamžitým uvoľňovanímn = 508* | Viramune s predĺženým uvoľňovanímn = 505 | |
| Pohlavie | ||
| - Muž | 85 % | 85 % |
| - Žena | 15 % | 15 % |
| Rasa | ||
| - Biela | 74 % | 77 % |
| - Čierna | 22 % | 19 % |
| - Ázijská | 3 % | 3 % |
| - Iné** | 1 % | 2 % |
| Oblasť | ||
| - Severná Amerika | 30 % | 28 % |
| - Európa | 50 % | 51 % |
| - Latinská Amerika | 10 % | 12 % |
| - Afrika | 11 % | 10 % |
| Východisková plazmatická hodnota HIV-1 RNA (log10 kópií/ml) | ||
| - Priemer (SD) | 4,7 (0,6) | 4,7 (0,7) |
| - ≤ 100 000 | 66 % | 67 % |
| - > 100 000 | 34 % | 33 % |
| Východisková hodnota počtu CD4+ (bunky/mm3) | ||
| - Priemer (SD) | 228 (86) | 230 (81) |
| HIV-1 podtyp | ||
| - B | 71 % | 75 % |
| - Non-B | 29 % | 24 % |
* Zahŕňa 2 pacientov, ktorí boli randomizovaní no nikdy nedostali zaslepené lieky.
** Zahŕňa amerických indiánov/rodených Aljaščanov a ostrovčanov z Havaja/Pacifiku.
Tabuľka 2 popisuje výsledky v štúdii VERxVE (1100.1486) v 48. týždni. Tieto výsledky zahŕňajú všetkých pacientov, ktorí boli randomizovaní po 14-dňovom úvodnom období s Viramunom
s okamžitým uvoľňovaním a dostali minimálne jednu dávku zaslepeného skúšaného lieku.
Tabuľka 2: Výsledky v štúdii 1100.1486 v 48. týždni*
| Viramune s okamžitým uvoľňovanímn = 506 | Viramune s predĺženým uvoľňovanímn = 505 | |
| Odpovedajúci na virologickú liečbu (HIV-1 RNA< 50 kópie/ml) | 75,9 % | 81,0 % |
| Virologické zlyhanie | 5,9 % | 3,2 % |
| 2,6 %3,4 % | 1,0 %2,2 % | |
| Vysadenie lieku pred 48. týždňom | 18,2 % | 15,8 % |
| 0,6 %8,3 %9,3 % | 0,2 %6,3 %9,4 % |
-
Nikdy nepotlačené v priebehu 48 týždňov
-
„Rebound“
-
Smrť
-
Nežiaduce udalosti
-
Iné**
* Zahŕňa pacientov, ktorí dostali minimálne jednu dávku zaslepeného lieku po randomizácii. Pacienti, ktorí ukončlili liečbu počas úvodného obdobia sú vyradení.
** Zahŕňa vynechané následné sledovanie, odsúhlasené vysadenie, non-compliance, nedostatočnú účinnosť, graviditu a iné.
V 48. týždni bola priemerná zmena východiskových hodnôt v počte CD4+ buniek 184 buniek/mm3 v skupine, ktorá dostávala Viramune s okamžitým uvoľňovaním a 197 buniek/mm3 v skupine, ktorá dostávala Viramune s predĺženým uvoľňovaním.
Tabuľka 3 ukazuje výsledky zo štúdie 1100.1486 v 48. týždni (po randomizácii) podľa východiskovej hodnoty virusovej záťaže.
Tabuľka 3: Výsledky zo štúdie 1100.1486 v 48. týždni podľa východiskovej hodnoty vírusovej záťaže*
| Počet s odpoveďou/celkový počet (%) | Rozdiel v % (95 % CI) | ||
| Viramune s okamžitýmuvoľňovaním | Viramunes predĺženým uvoľňovaním | ||
| Východisková hodnota stupňa vírusovej záťaže HIV−1 (kópie/ml) | |||
| - ≤ 100 000 | 240/303 (79,2 %) | 267/311 (85,0 %) | 6,6 (0,7, 12,6) |
| - > 100 000 | 144/203 (70,9 %) | 142/194 (73,2 %) | 2,3 (-6,6, 11,1) |
| Celkovo | 384/506 (75,9 %) | 409/505 (81,0 %) | 4,9 (-0,1, 10,0)** |
* Zahŕňa pacientov, ktorí dostali minimálne jednu dávku zaslepeného lieku po randomizácii. Pacienti, ktorí ukončlili liečbu počas úvodného obdobia sú vyradení.
** Založené na Cochranovej štatistike s kontinuitou opráv pre rozdielne výpočty
Celkové percento odpovedajúcich na liečbu pozorované v klinickej štúdii 1100.1486 (zahŕňajúce úvodné obdobie) bez ohľadu na liekovú formu je 793/1 068 = 74,3 %. Menovateľ 1 068 zahŕňa 55 pacientov, ktorí ukončili liečbu počas úvodného obdobia a dvoch randomizovaných pacientov, no nikdy neliečených randomizovanou dávkou. Čitateľ 793 je počet pacientov, ktorí odpovedali na liečbu v 48. týždni (z liečebnej skupiny s okamžitým uvoľňovaním 384 a z liečebnej skupiny s predĺženým uvoľňovaním 409).
Lipidy, zmeny z východiskových hodnôt
Zmeny lipidov na lačno z východiskových hodnôt sú uvedené v Tabuľke 4.
Tabuľka 4: Súhrn laboratórnych hodnôt lipidov pri východiskovom stave (skríningu) a v 48. týždni štúdie 1100.1486
| Viramunes okamžitým uvoľňovaním | Viramunes predĺženým uvoľňovaním | |||||
| Východis-ková hodnota(priemer) n = 503 | 48. týždeň (priemer) n = 407 | Percent o zmeny* n = 406 | Východi-sková hodnota(priemer) n = 505 | 48. týždeň (priemer) n = 419 | Percent o zmeny* n = 419 | |
| LDL (mg/dl) | 98,8 | 110,0 | +9 | 98,3 | 109,5 | +7 |
| HDL (mg/dl) | 38,8 | 52,2 | +32 | 39,0 | 50,0 | +27 |
| Celkový cholesterol | 163,8 | 186,5 | +13 | 163,2 | 183,8 | +11 |
| (mg/dl) | ||||||
| Celkový | 4,4 | 3,8 | -14 | 4,4 | 3,9 | -12 |
| cholesterol/HDL | ||||||
| Triglyceridy (mg/dl) | 131,2 | 124,5 | -9 | 132,8 | 127,5 | -7 |
* Percento zmeny je medián zmien u pacienta z východiskových hodnôt pre pacientov s obidvoma hodnotami, východiskovou hodnotou aj 48. týždňom a nie je to jednoduchý rozdiel priemerných východiskových hodnôt a hodnôt v 48. týždni.
Pacienti prestavení z Viramunu s okamžitým uvoľňovaním na Viramune s predĺženým uvolňováním TRANxITION (štúdia 1100.1526) je štúdia fázy III, ktorá hodnotila bezpečnosť a protivírusovú aktivitu u pacientov, ktorí boli prestavení z Viramunu s okamžitým uvoľňovaním na Viramune
s predĺženým uvoľňovaním. V tejto otvorenej štúdii 443 pacientov už na protivírusovom režime, ktorý obsahoval Viramune 200 mg s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml bolo randomizovaných v pomere 2:1 na Viramune 400 mg s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne alebo na Viramune 200 mg s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne. Približne polovica
pacientov mala tenofovir + emtricitabín ako základnú liečbu, ostatní pacienti dostávali abakavir sulfát + lamivudín alebo zidovudín + lamivudín. Približne polovica pacientov mala pred vstupom do klinickej štúdie 1100.1526 minimálne 3 roky predchádzajúcu expozíciu Viramunu s okamžitým uvoľňovaním.
V 24. týždni po randomizácii v štúdii TRANxITION 92,6 % pacientov dostávalo Viramune 200 mg
s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne a 93,6 % pacientov dostávalo Viramune 400 mg s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne, naďalej mali HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.
Pediatrická populácia
Výsledky 48-týždňovej analýzy štúdie BI 1100.1368 z Južnej Afriky potvrdili, že dávky nevirapínu v skupinách s dávkou 4/7 mg/kg a 150 mg/m2 boli dobre tolerované a účinné v liečbe detí
a dospievajúcich, ktorí predtým nepodstúpili antiretrovírusovú liečbu. V priebehu 48. týždňa sa u oboch dávkovacích skupín zaznamenalo výrazné zlepšenie v percentuálnom hodnotení buniek CD4+. Okrem toho boli oba dávkovacie režimy účinné v znižovaní vírusovej záťaže. V tejto
48-týždňovej štúdii sa v oboch dávkovacích skupinách nezaznamenali žiadne neočakávané zistenia týkajúce sa bezpečnosti.
Absorpcia:
Farmakokinetika nevirapínu sa skúmala v štúdii s jednorazovou dávkou (klinická štúdia 1100.1485) Viramunu s predĺženým uvoľňovaním u 17 zdravých dobrovoľníkov. Relatívna biologická dostupnosť nevirapínu po podaní jednej 400 mg Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní
s dvoma 200 mg Viramune tabletami s okamžitým uvoľňovaním bola približne 75 %. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia nevirapínu bola 2 060 ng/ml nameraná v priemere 24,5 hodiny po podaní 400 mg Viramune tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Farmakokinetika Viramunu s predĺženým uvoľňovaním sa skúmala aj vo farmakokinetickej štúdii
s opakovaným podávaním (klinická štúdia 1100.1489) s 24 pacientmi infikovanými HIV-1, ktorí boli prestavení z chronickej liečby Viramunom s okamžitým uvoľňovaním na Viramune s predĺženým uvoľňovaním. AUC0-24,ss a Cmin,ss nevirapínu merané po 19 dňoch po podávaní Viramunu 400 mg tabliet s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne na lačno boli približne 80 % a 90 % AUC0-24,ss a Cmin,ss nameraných u pacientov, ktorí dostali Viramune 200 mg tablety s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne. Geometrický priemer Cmin,ss nevirapínu bol 2 770 ng/ml.
Ak sa Viramune s predĺženým uvoľňovaním podával s jedlom s vysokým obsahom tuku AUC0-24,ss a Cmin,ss nevirapínu boli približne 94 % a 98 % AUC0-24,ss a Cmin,ss nameraných u pacientov, ktorí dostali Viramune tablety s okamžitým uvoľňovaním. Farmakokinetické rozdiely nevirapínu pozorované pri podávaní Viramunu tabliet s predĺženým uvoľňovaním v podmienkach na lačno alebo v stave nasýtenia sa nepovažujú za klinicky významné. Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.
Niektorí pacienti hlásili výskyt zvyškov v stolici, ktoré sa môžu podobať neporušeným tabletám. Na základe doteraz dostupných údajov sa nepreukázalo, že by to malo vplyv na terapeutickú odozvu.
Distribúcia: Nevirapín je lipofilný a pri fyziologickom pH je v podstate neionizovaný. Po vnútrožilovom podaní zdravým dospelým bol distribučný objem nevirapínu (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, z čoho vyplýva, že nevirapín sa u ľudí široko distribuuje. Nevirapín rýchlo prechádza placentou a prechádza do materského mlieka. Nevirapín sa asi zo 60 % viaže na plazmatické bielkoviny v rozsahu plazmatických koncentrácií 1-10 μg/ml. Koncentrácie nevirapínu v ľudskej cerebrospinálnej tekutine (n = 6) boli 45 % (± 5 %) koncentrácií v plazme; tento pomer je približne rovnaký k časti, ktorá sa neviaže na plazmatickú bielkovinu.
Biotransformácia a eliminácia: Štúdie in vivo u ľudí a štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že nevirapín sa extenzívne biotransformuje cez cytochrómový P450 (oxidačný) metabolizmus na niekoľko hydroxylátových metabolitov. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými
mikrozómami preukázali, že oxidačný metabolizmus nevirapínu sa primárne prenáša cytochrómovým P450 izozómom zo skupiny CYP3A, hoci ďalšie izozómy môžu mať druhotnú úlohu. Vo veľkej štúdii zameranej na pomer rovnováhy a vylučovania u ôsmich zdravých dobrovoľníkov mužov, ktorí dostávali na udržanie rovnovážneho stavu nevirapín 200 mg dvakrát denne po jednorazovej 50 mg dávke 14C-nevirapínu, bolo zistené približne 91,4 ± 10,5 % rádioaktívnej dávky, v moči
(81,3 ± 11,1 %) čo reprezentuje primárnu cestu vylučovania v porovnaní so stolicou
(10,1 ± 1,5 %).Viac než 80 % rádioaktivity v moči tvoril glukuronid konjugovaný s hydroxylátovými metabolitmi. Takže cytochrómový P450 metabolizmus, konjugácia glukuronidu a vylučovanie glukuronizovaných metabolitov močom predstavujú základnú cestu biotransformácie a vylučovania nevirapínu u ľudí. Len malú časť (< 5 %) rádioaktivity v moči (predstavujúcu < 3 % celkovej dávky) tvorila pôvodná zlúčenina; takže renálna exkrécia hrá menšiu úlohu pri vylučovaní pôvodnej zlúčeniny.
Ukázalo sa, že nevirapín je induktor metabolických enzýmov, ako je hepatický cytochróm P450. Farmakokinetika autoindukcie je charakterizovaná približne 1,5- až 2-násobným zvýšením dokázaného perorálneho klírensu nevirapínu, s pokračujúcou liečbou od jednorazovej dávky do 2-4 týždňov pri denných dávkach 200-400 mg. Autoindukcia má tiež za následok zodpovedajúci
pokles v terminálnej fáze polčasu nevirapínu v plazme od približne 45 hodín (jednorazová dávka) do približne 25-30 hodín po viacnásobných dávkach 200-400 mg/deň.
Porucha funkcie obličiek: Farmakokinetika jednorazovej dávky nevirapínu s okamžitým uvoľňovaním bola porovnávaná u 23 pacientov s buď miernou (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), stredne ťažkou (30 ≤ CLcr
< 50 ml/min) alebo ťažkou renálnou dysfunkciou (CLcr < 30 ml/min), renálnym poškodením a konečnou fázou renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcim si dialýzu a u 8 pacientov s normálnou renálnou funkciou (CLcr > 80 ml/min). Výsledkom renálneho poškodenia (mierne, stredne ťažké, ťažké) bola nevýznamná zmena vo farmakokinetike nevirapínu. Avšak pacienti s ESRD vyžadujúci si dialýzu preukázali 43,5 % redukciu v AUC nevirapínu po 1-týždňovej dobe pôsobenia. V plazme bola tiež akumulácia nevirapínových hydroxy-metabolitov. Výsledky naznačujú, že doplnková terapia nevirapínom u dospelých s ďalšou 200 mg tabletou s okamžitým uvoľňovaním po každej dialýze by pomohla kompenzovať účinky dialýzy na klírens nevirapínu. Ináč sa u pacientov s CLcr ≥ 20 ml/min nevyžaduje úpravu dávkovania nevirapínu. U pediatrických pacientov s dysfunkciou obličiek, ktorí sa podrobujú dialýze, sa odporúča, aby pacienti po každej dialyzačnej liečbe dostali ďalšiu dávku Viramunu perorálnej suspenzie alebo tabliet s okamžitým uvoľňovaním, ktoré predstavujú 50 % odporúčanej dennej dávky Viramunu perorálnej suspenzie alebo tabliet s okamžitým uvoľňovaním, čo môže pomôcť vykompenzovať účinky dialýzy na klírens nevirapínu. Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním sa u pacientov s dysfunkciou obličiek neskúmali a u nich sa má použiť Viramune s okamžitým uvoľňovaním.
Porucha funkcie pečene: Bola uskutočnená štúdia rovnovážneho stavu porovnávajúca 46 pacientov s miernou (n = 17: Ishak Score 1-2)
stredne ťažkou (n = 20; Ishak Score 3-4)
alebo závažnou (n = 9; Ishak Score 5-6, Child Pugh A v 8 pts., pre 1 Child-Pugh score nie je použiteľné) fibrózou pečene ako mierou poškodenia pečene.
Sledovaní pacienti dostávali antiretrovírusovú liečbu obsahujúcu Viramune 200 mg tablety
s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne aspoň 6 týždňov pred farmakokinetickým vzorkovaním, s priemerným trvaním liečby 3,4 rokov. V tejto štúdií sa farmakokinetická dispozícia opakovanej dávky nevirapínu a piatich oxidačných metabolitov nemenila.
Avšak približne 15 % týchto pacientov s fibrózou pečene malo najnižšie koncentrácie nevirapínu nad 9 000 ng/ml (2-násobok zvyčajného priemeru minimálnej koncentrácie). Pacienti s poškodením pečene majú byť pozorne sledovaní, aby sa dokázala toxicita indukovaná liekom.
Vo farmakokinetickej štúdií HIV-negatívnych pacientov s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4) pri jednorazovej dávke Viramunu 200 mg tabliet s okamžitým uvoľňovaním bol pozorovaný značný nárast AUC nevirapínu u jedného Child-Pugh B pacienta s ascitom čo naznačuje, že u pacientov so zhoršujúcou sa funkciou pečene a ascitom môže
byť riziko nahromadenia nevirapínu v systémovom obehu. Nakoľko nevirapín indukuje svoj vlastný metabolizmus pri opakovanom dávkovaní, táto štúdia jednorazovej dávky nemusí odrážať dopad poškodenia pečene na farmakokinetiku opakovanej dávky (pozri časť 4.4). Viramune tablety
s predĺženým uvoľňovaním sa u jedincov s poškodením funkcie pečene nehodnotili a u nich sa má použiť Viramune s okamžitým uvoľňovaním.
Pohlavie
Do medzinárodnej 2NN štúdie s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním bola zahrnutá populačná farmakokinetická podštúdia s 1 077 pacientmi, vrátane 391 žien. Pacienti ženského pohlavia preukázali o 13,8 % nižší klírens nevirapínu než pacienti mužského pohlavia.Tento rozdiel nie je považovaný za klinicky relevantný. Nakoľko ani telesná hmotnosť ani Body Mass Index (BMI) nemali vplyv na klírens nevirapínu, vplyv pohlavia sa nedá vysvetľovať telesnou veľkosťou.
Vplyvy pohlavia na farmakokinetiku Viramunu s predĺženým uvoľňovaním sa skúmali v klinickej štúdii 1100.1486. Ženské pacientky mali sklon mať vyššie (približne o 20-30 %) minimálne koncentrácie v oboch liečebných skupinách aj pri Viramune s predĺženým uvoľňovaním aj pri Viramune s okamžitým uvoľňovaním.
Starší pacienti
Zdá sa, že farmakokinetika nevirapínu dospelých infikovaných HIV-1 sa nemení vekom (rozsah 18-68 rokov). U pacientov nad 65 rokov sa nevirapín špeciálne neskúmal. Černošskí pacienti
(n = 80/skupina) v klinickej štúdii 1100.1486 vykazovali približne o 30 % vyššie minimálne koncentrácie než belošskí pacienti (250-325 pacientov/skupina) v oboch liečebných skupinách aj pri Viramune s okamžitým uvoľňovaním aj pri Viramune s predĺženým uvoľňovaním počas 48 týždňov liečby 400 mg/denne.
Pediatrická populácia
Údaje týkajúce sa farmakokinetiky nevirapínu sú získané z dvoch významných zdrojov: 48 týždňovej pediatrickej klinickej štúdie v Južnej Afrike (BI 1100.1368) zahŕňajúcej 123 HIV-1 pozitívnych, antiretrovírusovo neliečených pacientov od 3 mesiacov do 16 rokov; a konsolidovanej analýzy piatich protokolov Pediatrických AIDS klinicko-štúdijných skupín (PACTG) zahŕňajúcich 495 pacientov od 14 dní do 19 rokov.
Farmakokinetické údaje u 33 pacientov (vekový rozsah 0,77-13,7 rokov) v skupine, ktorá dostávala vzorky ukazujú, že klírens nevirapínu zvyšujúci sa so stúpajúcim vekom je istým spôsobom v súlade so zvyšujúcou sa plochou povrchu tela. Pri dávkovaní nevirapínu 150 mg/m2 BID (po dvoch úvodných týždňoch užívania 150 mg/m2 QD) bol geometrický priemer alebo priemer minimálnych koncentrácií nevirapínu medzi 4-6 µg/ml (tak ako bol cieľ z údajov dospelých). Okrem toho, sledované mininálne hodnoty koncentrácií nevirapínu boli porovnateľné medzi týmito dvoma metódami.
Konsolidované analýzy protokolov 245, 356, 366, 377 a 403 Pediatrických AIDS klinicko-štúdijných skupín (PACTG) umožnili zhodnotenie pediatrických pacientov mladších ako 3 mesiace (n = 17) zahrnutých v týchto PACTG štúdiách. Sledované plazmatické koncentrácie nevirapínu boli v rámci rozsahu koncentrácií sledovaných u dospelých a zvyšku pediatrickej populácie, ale boli viac variabilné medzi pacientmi, najmä v druhom mesiaci veku.
Farmakokinetika Viramunu s predĺženým uvoľňovaním sa hodnotila v klinickej štúdii 100.1518. Osemdesiatpäť pacientov (3 až < 18 rokov) dostalo dávku Viramunu s okamžitým uvoľňovaním upravenú podľa telesnej hmotnosti alebo plochy telesného povrchu počas minimálne 18 týždňov
a potom boli prestavení na Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním (2 × 100 mg, 3 × 100 mg alebo 1 × 400 mg jedenkrát denne) v kombinácii s inými antiretrovirotikami počas 10 dní. Pozorovaný geometrický priemer pomerov Cmin,ss a AUCss Viramunu s predĺženým uvoľňovaním voči Viramunu
s okamžitým uvoľňovaním bol ~90 % s 90 % intervalmi spoľahlivosti v rámci 80 % 125 %; pomer Cmax,ss bol nižší a zhodný s liekovou formou s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne. Geometrický priemer minimálnych koncentrácií Viramunu s predĺženým uvoľňovaním v plazme v rovnovážnom stave pred dávkou bol vo vekovej skupine 3 až < 6 rokov 3 880 ng/ml, vo vekovej skupine 6 až
< 12 rokov bol 3 310 ng/ml a vo vekovej skupine 12 až < 18 rokov bol 5 350 ng/ml. Celková
expozícia u detí bola podobná tej, ktorá sa pozorovala u dospelých, ktorí dostávali Viramune s predĺženým uvoľňovaním v klinickej štúdii 1100.1486.
V štúdiách biologickej dostupnosti s jednorazovou dávkou s paralelnými skupinami (klinické štúdie 1100.1517 a 1100.1531) vykazoval Viramune 50 a 100 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním znaky predĺženého uvoľňovania dlhotrvajúcej absorpcie a nižšie maximálne koncentrácie, podobné nálezom pri porovnávaní 400 mg tabliet s predĺženým uvoľňovaním voči Viramunu 200 mg tabletám
s okamžitým uvoľňovaním.
Farmaceutické informácie - Viramune 400 mg
Udržiavacie balenia:
Polyvinylchlorid (PVC)/blistrové pásy s pretlačovacou hliníkovou fóliou. Škatuľka obsahuje 30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním alebo 90 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
alebo
Plastová fľaška z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s plastovým viečkom a indukčnou fóliovou tesniacou podložkou. Fľašky obsahujú 30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.