Kisplyx 4 mg tvrdé kapsule Tvrdá kapsula

Kisplyx je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pokročilým karcinómom renálnych buniek (renal cell carcinoma ‒ RCC):

• v kombinácii s pembrolizumabom ako liečba prvej línie (pozri časť 5.1),

• v kombinácii s everolimom po jednej predchádzajúcej terapii namierenej proti vaskulárnemu endoteliálnemu rastovému faktoru (vascular endothelial growth factor ‒ VEGF) (pozri

  časť 5.1).

Liečba sa má začať a prebiehať pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka so skúsenosťami s protinádorovou liečbou.

Dávkovanie

Kisplyx v kombinácii s pembrolizumabom ako liečba prvej línie

Odporúčaná dávka lenvatinibu je 20 mg (dve 10 mg kapsuly) perorálne jedenkrát denne v kombinácii s pembrolizumabom podávaným v dávke buď 200 mg každé 3 týždne, alebo 400 mg každých

6 týždňov vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút. Podľa potreby sa má denná dávka

lenvatinibu modifikovať podľa plánu pre riadenie pomeru dávky a toxicity. V liečbe lenvatinibom sa má pokračovať do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. V liečbe pembrolizumabom sa má pokračovať do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo počas maximálneho trvania liečby špecifikovanej pre pembrolizumab.

Pre úplné informácie týkajúce sa dávkovania pembrolizumabu pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC) pre pembrolizumab.

Kisplyx v kombinácii s everolimom ako liečba druhej línie

Odporúčaná denná dávka lenvatinibu je 18 mg (jedna 10 mg kapsula a dve 4 mg kapsuly) perorálne jedenkrát denne v kombinácii s 5 mg everolimu jedenkrát denne. Podľa potreby sa má denná dávka lenvatinibu a ak je potrebné, aj everolimu, modifikovať podľa plánu pre riadenie pomeru dávky

a toxicity.

Pre úplné informácie týkajúce sa dávkovania everolimu pozri SPC pre everolimus.

Ak pacient neužije dávku lenvatinibu a následne ju nemôže užiť v priebehu 12 hodín, dávka sa má vynechať. Ďalšia dávka sa má užiť vo zvyčajnom čase podania.

Liečba má pokračovať dovtedy, kým je klinicky prínosná alebo pokiaľ sa nevyskytne neprijateľná toxicita.

Úprava dávkovania a ukončenie liečby pre lenvatinib

Zvládnutie niektorých nežiaducich reakcií môže vyžadovať prerušenie, úpravu alebo ukončenie liečby lenvatinibom (pozri časť 4.4). Mierne až stredne závažné nežiaduce reakcie (napr. stupeň 1 alebo 2) obyčajne oprávňujú k prerušeniu kombinovanej liečby, iba pokiaľ sú pre pacienta netolerovateľné napriek optimálnemu nastaveniu liečby.

Závažné (napr. stupeň 3) alebo netolerovateľné nežiaduce reakcie vyžadujú prerušenie liečby lenvatinibom do zmiernenia reakcie na stupeň 0 až 1 alebo do pôvodného stavu.

Pri výskyte nauzey, vracania a hnačky sa má začať s ich optimálnou liečbou, skôr ako sa pristúpi

k prerušeniu liečby alebo k zníženiu dávky lenvatinibu. Avšak gastrointestinálnu toxicitu treba aktívne liečiť tak, aby sa znížilo riziko rozvoja poruchy renálnych funkcií alebo renálneho zlyhania (pozri

časť 4.4).

U toxicít, ktoré sa považujú za spojené s liečbou lenvatinibom (pozri tabuľku 2), sa má po odznení alebo zlepšení nežiaducej reakcie na stupeň 0 až 1 alebo do pôvodného stavu v liečbe pokračovať so zníženou dávkou podľa tabuľky 1.

Tabuľka 1 Úpravy dávky podľa odporúčanej dennej dávky lenvatinibu^a

Pri použití v kombinácii s pembrolizumabom sa má podľa potreby prerušiť liečba jedným alebo obomi liekmi. V prípade lenvatinibu sa má podľa potreby pozastaviť liečba, znížiť dávka alebo sa má liečba ukončiť. Liečbu pembrolizumabom treba pozastaviť alebo ukončiť podľa pokynov v SPC pre pembrolizumab. V prípade pembrolizumabu sa neodporúča žiadne zníženie dávky.

U toxicít, ktoré sa považujú za spojené s everolimom, sa má prerušiť liečba, znížiť dávkovanie na obdeň alebo sa má liečba ukončiť (pozri SPC pre everolimus pre odporúčania ohľadom úpravy dávkyv súvislosti so špecifickými nežiaducimi reakciami).

U toxicít, ktoré sa považujú za spojené s liečbou lenvatinibom a everolimom, sa má pred znížením dávky everolimu znížiť dávka lenvatinibu (pozri tabuľku 1).

Pri život ohrozujúcich nežiaducich reakciách (napr. stupeň 4) sa majú ukončiť všetky liečby

s výnimkou laboratórnych abnormalít, ktoré sa nepovažujú za život ohrozujúce a pri nich sa má postupovať ako pri závažných reakciách (napr. stupeň 3).

Stupne nežiaducich účinkov sú stanovené na základe spoločnych kritérií pre terminológiu vedľajších účinkov (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) podľa Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI).

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie vyžadujúce úpravu dávkovania lenvatinibu

*Laboratórné abnormality stupňa 4, ktoré sa nepovažujú za život ohrozujúce, možno liečiťako závažné reakcie (napr. stupňa 3)

Osobitné skupiny pacientov

Pre informácie o klinických skúsenostiach s kombináciou liečby lenvatinibom a pembrolizumabom pozri časť 4.8.

Zdá sa, že pacienti vo veku ≥ 65 rokov s hypertenziou pri vstupe do štúdie alebo pacienti s poruchou funkcie obličiek majú zníženú znášanlivosť lenvatinibu (pozri časť 4.8).

Údaje pre kombináciu lenvatinibu a everolimu nie sú dostupné pre väčšinu osobitných skupín pacientov. Nasledujúce informácie sú odvodené z klinických skúseností so samotným lenvatinibom u pacientov s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy (differentiated thyroid cancer ‒ DTC; pozri SPC pre liek Lenvima).

Všetci pacienti okrem tých so závažnou poruchou hepatálnych alebo renálnych funkcií (pozri nižšie) majú začať liečbu s odporúčanou dávkou 20 mg lenvatinibu denne v kombinácii s pembrolizumabom alebo18 mg lenvatinibu a 5 mg everolimu jedenkrát denne podľa indikácií a tá sa má následne upravovať podľa individuálnej znášanlivosti.

Pacienti s hypertenziou

Pred liečbou lenvatinibom má byť krvný tlak dostatočne kontrolovaný a počas liečby sa má pravidelne sledovať (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Pre kombináciu lenvatinibu s pembrolizumabom u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je

k dispozícii dostatok údajov. U pacientov s miernou poruchou (Child-Pugh A) alebo stredne závažnou poruchou (Child-Pugh B) funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava úvodnej dávky kombinácie na základe funkcie pečene. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) sa odporúča úvodná dávka lenvatinibu 10 mg jedenkrát denne. Pre informácie o dávkovaní u pacientov

s poruchou funkcie pečene si pozrite SPC pre pembrolizumab. Môže byť potrebná aj ďalšia úprava dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Kombinácia sa má užívať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, iba ak je očakávaný prínos vyšší ako riziko (pozri časť 4.8).

Údaje pre kombináciu lenvatinibu s everolimom u pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné. U pacientov s miernou poruchou (Child-Pugh A) alebo stredne závažnou poruchou (Child-Pugh B) hepatálnej funkcie nie je úprava úvodnej dávky kombinácie potrebná. U pacientov so závažnou poruchou hepatálnej funkcie (Child-Pugh C) sa odporúča úvodná dávka lenvatinibu 10 mg jedenkrát denne v kombinácii s dávkou everolimu, ktorá sa odporúča pacientom so závažnou poruchou hepatálnej funkcie v SPC pre everolimus. Môže byť potrebná aj ďalšia úprava dávky podľa individuálnej znášanlivosti. Kombinácia sa má užívať u pacientov so závažnou poruchou hepatálnej funkcie iba ak je očakávaný prínos vyšší ako riziko (pozri časť 4.8).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou renálnych funkcií nie je úprava úvodnej dávky na základe renálnej funkcie potrebná. U pacientov so závažnou poruchou renálnych funkcií sa odporúča úvodná dávka 10 mg lenvatinibu jedenkrát denne. Pre informácie o dávkovaní u pacientov s poruchou funkcie obličiek si pozrite SPC pre pembrolizumab alebo everolimus. Môže byť potrebná aj ďalšia úprava dávky podľa individuálnej znášanlivosti. U pacientov v konečnom štádiu ochorenia

obličiek sa klinické štúdie s lenvatinibom nerobili, a preto sa podávanie lenvatinibu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.8).

Starší pacienti

V súvislosti s vekom nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky. O použití lenvatinibu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú obmedzené údaje (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lenvatinibu u detí vo veku 2 až < 18 rokov neboli doteraz stanovené.

V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Lenvatinib sa nemá podávať deťom mladším ako 2 roky kvôli možným bezpečnostným rizikám, ktoré sa zistili v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

Etnický pôvod

V súvislosti s rasou nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky (pozri časť 5.2). V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v časti 4.8.

Telesná hmotnosť pod 60 kg

V súvislosti s telesnou hmotnosťou sa nevyžaduje žiadna úprava úvodnej dávky. U pacientov s RCC s telesnou hmotnosťou pod 60 kg sú k dispozícii iba obmedzené údaje o liečbe lenvatinibom

v kombinácii s everolimom (pozri časť 4.8).

Výkonnostný stav

Pacienti s výkonnostným stavom (performance status) podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) s hodnotou 2 alebo vyššou boli vylúčení zo štúdie RCC 205 (pozri časť 5.1). Pacienti

s výkonnostným stavom podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status – KPS) < 70 boli vylúčení zo štúdie 307 (CLEAR). Pomer prínosu a rizika sa u týchto pacientov nehodnotil.

Spôsob podávania

Lenvatinib je určený na perorálne použitie. Kapsuly sa majú užívať každý deň v rovnaký čas, s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Opatrovatelia by nemali kapsuly otvárať, aby nedošlo k opakovanej expozícii obsahom kapsuly.

Kapsuly Lenvatinibu možno prehltnúť celé a zapiť vodou alebo podať ako suspenziu pripravenú rozpustením celých kapsúl vo vode, jablkovom džúse alebo mlieku. Suspenzia sa môže podať perorálne alebo prostredníctvom výživovej sondy. V prípade podania prostredníctvom výživovej sondy sa má suspenzia pripraviť s použitím vody (pozri časť 6.6 pre prípravu a podanie suspenzie).

Ak sa suspenzia lenvatinibu nepoužije v čase prípravy, možno ju uchovávať v uzatvorenej nádobe v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C maximálne počas 24 hodín. Po vybratí z chladničky treba suspenziu pred použitím pretrepávať približne 30 sekúnd. Ak sa suspenzia nepodá v priebehu

24 hodín, je nutné ju zlikvidovať.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Dojčenie (pozri časť 4.6).

Hypertenzia

U pacientov liečených lenvatinibom sa zvyčajne krátko po začatí liečby pozorovala hypertenzia (pozri časť 4.8). Krvný tlak (TK) by mal byť pred začatím liečby lenvatinibom dostatočne kontrolovaný

a pacienti so známou hypertenziou by mali užívať stabilnú dávku antihypertenzív najmenej 1 týždeň pred začatím liečby lenvatinibom. Boli hlásené závažné komplikácie zle liečenej hypertenzie vrátane disekcie aorty. Včasné zistenie a účinné zvládnutie hypertenzie je dôležité na predchádzanie potreby

prerušiť alebo redukovať dávku lenvatinibu. Liečba antihypertenzívami by sa mala začať hneď, ako sa potvrdí zvýšený tlak krvi. TK by sa mal sledovať po jednom týždni liečby lenvatinibom, potom každé dva týždne prvé 2 mesiace a následne v mesačnom intervale. Výber antihypertenzívnej liečby by mal zohľadniť klinický stav každého pacienta a mal by byť v súlade so štandardnými liečebnými postupmi. U pacientov s normálnym tlakom krvi by sa pred liečbou lenvatinibom malo po zistení zvýšeného tlaku krvi začať s monoterapiou liekom z jednej z tried antihypertenzív. U pacientov užívajúcich antihypertenzívne lieky sa môže, ak je to vhodné, pristúpiť k zvýšeniu dávky aktuálnej medikácie alebo sa môže k liečbe pridať jedno alebo viac antihypertenzív z rozdielnej triedy. V prípade potreby hypertenziu liečte podľa odporučenia v tabuľke 3.

Tabuľka 3 Odporúčané postupy pre zvládnutie hypertenzie

1. Nepodať lenvatinib

2. Keď systolický TK klesne ≤150 mmHg, diastolický TK ≤95 mmHg a pacient je nastavený na stabilnú dávku antihypertenzív najmenej

Aneuryzmy a arteriálne disekcie

Používanie inhibítorov dráhy vaskulárneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) u pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie môže podporovať tvorbu aneuryziem a/alebo arteriálnych disekcií. Pred začatím liečby lenvatinibom je potrebné toto riziko dôkladne zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ako je hypertenzia alebo aneuryzma v anamnéze.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby lenvatinibom a mesiac po skončení liečby používať vysokoúčinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Zatiaľ nie je známe, či lenvatinib zvyšuje riziko tromboembolických príhod pri kombinácii s perorálnou antikoncepciou.

Proteinúria

U pacientov liečených lenvatinibom sa zvyčajne krátko po začatí liečby pozorovala proteinúria (pozri časť 4.8). Bielkoviny v moči je treba pravidelne sledovať. Ak je proteinúria papierikovým

testom ≥ 2+, môže byť potrebné prerušiť podávanie, upraviť dávku alebo liečbu ukončiť (pozri

časť 4.2). Prípady nefrotického syndrómu boli hlásené u pacientov užívajúcich lenvatinib. V prípade nefrotického syndrómu sa má liečba lenvatinibom ukončiť.

Renálne zlyhanie alebo porucha renálnych funkcií

U pacientov liečených lenvatinibom sa pozorovali prípady poruchy renálnych funkcií a renálne zlyhanie (pozri časť 4.8). Primárnym rizikovým faktorom bola dehydratácia a/alebo hypovolémia v dôsledku gastrointestinálnej toxicity. Gastrointestinálnu toxicitu treba aktívne liečiť, aby sa znížilo riziko poruchy renálnych funkcií alebo renálneho zlyhania. Opatrnosť je nutná u pacientov dostávajúcich liečivá ovplyvňujúce renín-angiontenzín-aldosterónový systém kvôli potenciálne vyššiemu riziku akútneho zlyhania obličiek pri kombinovanej liečbe. Ďalej môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou poruchou renálnych funkcií je potrebné upraviť úvodnú dávku lenvatinibu (pozri časti 4.2. a 5.2).

Porucha činnosti srdca

U pacientov liečených lenvatinibom sa pozorovali porucha činnosti srdca (< 1 %) a znížená ejekčná frakcia ľavej komory (pozri časť 4.8). U pacientov treba sledovať klinické príznaky alebo známky kardiálnej dekompenzácie. V takom prípade môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Reverzibilný posteriórny encefalopatický syndróm (posterior reversible encephalopathy syndrome ‒ PRES) / Reverzibilný posteriórny leukoencefalopatický syndróm (reversible posterior leucoencephalopathy syndrome‒ RPLS)

U pacientov liečených lenvatinibom sa pozoroval PRES, tiež známy ako RPLS (< 1 %; pozri časť 4.8). PRES je neurologická porucha, ktorá sa môže prejavovať bolesťami hlavy, záchvatmi, letargiou, zmätenosťou, zmenenými mentálnymi funkciami, slepotou a inými zrakovými alebo neurologickými poruchami. Môže byť prítomná aj mierna alebo závažná hypertenzia. Na potvrdenie diagnózy PRES je potrebná magnetická rezonancia. Na kontrolu tlaku krvi sa majú prijať primerané opatrenia (pozri časť 4.4 Hypertenzia). U pacientov so známkami alebo symptómami PRES môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Hepatotoxicita

U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené nežiaduce reakcie spojené s poruchami pečeňových funkcií, so zvýšením alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy a sérového bilirubínu.

U pacientov užívajúcich lenvatinib bolo hlásené hepatálne zlyhanie a akútna hepatitída (< 1 %; pozri časť 4.8). Prípady hepatálneho zlyhania boli hlásené u pacientov s progresívnymi pečeňovými metastázami. Testy hepatálnych funkcií by sa mali vyšetriť pred začatím liečby, potom každé dva týždne prvé 2 mesiace a počas liečby v mesačnom intervale. V prípade hepatotoxicity môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou hepatálnou poruchou je potrebné upraviť úvodnú dávku lenvatinibu (pozri časti 4.2. a 5.2).

Artériové tromboembólie

U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené prípady artériovej tromboembólie (cievna mozgová príhoda, tranzitórny ischemický atak a infarkt myokardu) (pozri časť 4.8). Používanie lenvatinibu sa netestovalo u pacientov s anamnézou artériovej tromboembólie v predchádzajúcich 6 mesiacoch. Preto sa má lenvatinib používať u týchto pacientov s opatrnosťou. Rozhodnutie o liečbe by malo byť na základe pomeru prínosu/rizika u jednotlivého pacienta. V prípade artériovej trombotickej príhody sa má liečba lenvatinibom ukončiť.

Krvácanie

V klinických skúšaniach sa vyskytli a po uvedení na trh boli hlásené závažné krvácania spojené

s nádormi, vrátane fatálnych krvácavých príhod (pozri časť 4.8). Počas sledovania po uvedení na trh sa u pacientov s anaplastickým karcinómom štítnej žľazy (anaplastic thyroid cancer- ATC) pozorovali závažné a fatálne krvácania z karotídy častejšie ako u pacientov s DTC alebo s inými typmi nádorov. Kvôli potenciálnemu riziku závažného krvácania spojeného so zmenšovaním nádoru/nekrózou nasledujúcou po liečbe lenvatinibom sa má zohľadniť stupeň invázie/infiltrácie nádoru do veľkých ciev (napr. karotídy). Niektoré prípady krvácania sa vyskytli sekundárne po zmenšení nádoru a formácii fistuly, napr. tracheoezofageálnej fistuly. Boli hlásené prípady fatálneho intrakraniálneho krvácania u niektorých pacientov s alebo bez metastáz do mozgu. Boli tiež hlásené krvácania na iných miestach ako je mozog (napr. trachea, brucho, pľúca).

V prípade krvácania môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2, tabuľka 2).

Gastrointestinálna perforácia a tvorba fistúl

U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené prípady gastrointestinálnych perforácií alebo fistúl (pozri časť 4.8). Vo väčšine prípadov sa gastrointestinálne perforácie a fistuly vyskytli u rizikových pacientov ako napríklad po chirurgických zákrokoch alebo rádioterapii. V prípade gastrointestinálnej perforácie alebo fistuly môže byť potrebné prerušenie podávania, úprava dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.2).

Non-gastrointestinálna fistula

U pacientov liečených lenvatinibom môže byť zvýšené riziko vzniku fistuly. V klinických skúšaniach a po uvedení na trh sa pozorovali prípady tvorby fistuly alebo zväčšenia fistuly, ktoré postihujú iné oblasti ako žalúdok alebo črevá (napr. tracheálna, tracheo-ezofageálna, ezofageálna, kožná, fistula ženského pohlavného traktu). Okrem toho bol pneumotorax hlásený tak s jasnými známkami bronchopleurálnej fistuly, ako aj bez nich. Niektoré prípady fistuly a pneumotoraxu boli spojené s regresiou tumoru alebo nekrózou. Podieľajúcimi sa rizikovými faktormi môžu byť predchádzajúci chirurgický výkon a rádioterapia. Pľúcne metastázy môžu tiež zvýšiť riziko pneumotoraxu. Liečba lenvatinibom sa nemá začať u pacientov s fistulou, aby sa vyhlo zhoršeniu a lenvatinib sa má vysadiť u pacientov s ezofageálnym alebo tracheobronchiálnym postihnutím alebo s akoukoľvek fistulou stupňa 4 (pozri časť 4.2). K dispozícii sú iba obmedzené informácie ohľadom použitia prerušenia podávania alebo zníženia dávky pri riešení iných príhod, ale v niektorých prípadoch sa pozorovalo zhoršenie a odporúča sa opatrnosť. Lenvatinib môže nepriaznivo ovplyvňovať proces hojenia rán, tak ako ďalšie lieky rovnakej skupiny.

Predĺženie QT intervalu

Predĺženie QT/QTc intervalu bolo hlásené vo vyššej miere u pacientov liečených lenvatinibom než u pacientov na placebe (pozri časť 4.8). Elektrokardiogram sa má sledovať u všetkých pacientov

a zvýšenú pozornosť treba venovať pacientom s vrodeným syndrómom predĺženého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiami a tých, čo užívajú lieky predlžujúce QT interval (vrátane antiarytmík triedy Ia a III). Od podania lenvatinibu sa má upustiť v prípade rozvoja predĺženia QT intervalu väčšieho než 500 ms. V podávaní lenvatinibu sa má pokračovať v zníženej dávke, keď sa predĺženie QTc upraví < 480 ms alebo do pôvodného stavu.

Poruchy elektrolytov ako hypokalémia, hypokalcémia a hypomagneziémia zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu. Abnormality elektrolytov je preto potrebné sledovať a upraviť u všetkých pacientov pred začatím liečby. Počas liečby treba zvážiť periodické monitorovanie EKG a elektrolytov (magnézia, kália a kalcia). Hladina vápnika v krvi sa má sledovať aspoň jeden krát mesačne a v prípade potreby sa má počas liečby lenvatinibom vápnik doplniť. Dávkovanie lenvatinibu sa má prerušiť alebo podľa potreby upraviť v závislosti od závažnosti, prítomných zmien na EKG a pretrvávania hypokalcémie.

Porucha supresie tyreotropného hormónu (thyroid stimulating hormone ‒ TSH) / Dysfunkcia štítnej žľazy

U pacientov liečených lenvatinibom boli hlásené prípady hypotyroidizmu (pozri časť 4.8). Funkcia štítnej žľazy sa má vyšetriť pred začatím a pravidelne počas liečby lenvatinibom. Hypotyroidizmus sa má liečiť v súlade so štandardnými liečebnými postupmi na udržanie normálneho stavu štítnej žľazy.

Lenvatinib narušuje exogénnu tyroidnú supresiu (pozri časť 4.8). Hodnoty tyreotropného hormónusa majú pravidelne sledovať a dávkovanie hormónov štítnej žľazy sa má upraviť tak, aby sa dosiahla taká hladina TSH, ktorá je v súlade s terapeutickým cieľom u jednotlivého pacienta.

Hnačka

U pacientov liečených lenvatinibom boli často hlásené prípady hnačky, ktoré sa zvyčajne vyskytli krátko po začatí liečby (pozri časť 4.8). Aby sa predišlo dehydratácii, musí sa pristúpiť k rýchlej liečbe hnačky. Liečba lenvatinibom sa má ukončiť v prípade pretrvávania hnačky stupňa 4 napriek liečbe.

Komplikácie pri hojení rán

Nevykonali sa žiadne formálne štúdie účinku lenvatinibu na hojenie rán. U pacientov dostávajúcich lenvatinib bolo hlásené zhoršené hojenie rán. U pacientov podstupujúcich veľké chirurgické zákroky sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby lenvatinibom. Klinické skúsenosti týkajúce sa načasovania obnovenia podávania lenvatinibu po veľkom chirurgickom zákroku sú obmedzené. Preto sa má rozhodnutie o opätovnom začatí podávania lenvatinibu po veľkom chirurgickom zákroku zakladať na klinickom posúdení adekvátneho zahojenia rany.

Osteonekróza čeľuste (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

U pacientov liečených lenvatinibom sa hlásili prípady ONJ. Niektoré prípady sa hlásili u pacientov, ktorí dostávali predchádzajúcu alebo súbežnú antiresorpčnú liečbu kostí alebo liečbu inými inhibítormi angiogenézy, ako je napríklad bevacizumab, TKI alebo inhibítory mTOR. Preto treba postupovať opatrne, keď sa lenvatinib používa buď súbežne, alebo sekvenčne s antiresorpčnou liečbou alebo inými inhibítormi angiogenézy.

Zisteným rizikovým faktorom sú invazívne stomatologické zákroky. Pred liečbou lenvatinibom sa má zvážiť stomatologické vyšetrenie a vhodný preventívny stomatologický zákrok. U pacientov, ktorí

v minulosti užívali alebo v súčasnosti užívajú intravenózne podávané bisfosfonáty, je potrebné, ak to bude možné, vyhnúť sa invazívnym stomatologickým zákrokom (pozri časť 4.8).

Syndróm z rozpadu nádoru (Tumour lysis syndrome, TLS)

Lenvatinib môže spôsobiť TLS, čo môže mať smrteľné následky. Medzi rizikové faktory TLS patrí okrem iného vysoká nádorová záťaž, už existujúca porucha funkcie obličiek a dehydratácia. Takíto pacienti majú byť pozorne sledovaní a liečení podľa klinickej indikácie a má sa v ich prípade zvážiť profylaktická hydratácia.

Osobitné skupiny pacientov

U pacientov iného ako kaukazského a ázijského etnického pôvodu a u pacientov vo veku ≥75 rokov nie sú k dispozícii dostatočné údaje. Preto sa má u týchto pacientov lenvatinib používať s opatrnosťou, s ohľadom na zníženú znášanlivosť lenvatinibu u ázijských a starších pacientov (pozri časť 4.8).

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lenvatinibu hneď po liečbe sorafenibom alebo inou protinádorovou terapiou. V prípade nedostatočnej vymývacej periódy medzi terapiami existuje potenciálne riziko prídavnej toxicity. Minimálna dĺžka vymývacej periódy v klinických skúšaniach bola 4 týždne.

Účinok iných liekov na lenvatinib

Chemoterapeutiká

Súčasné podávanie lenvatinibu, karboplatiny a paklitaxelu nemalo signifikantný vplyv na farmakokinetiku ktoréhokoľvek z týchto 3 látok. U pacientov s RCC navyše nebola farmakokinetika lenvatinibu výrazne ovplyvnená súbežne podávaným everolimom.

Účinok lenvatinibu na iné liečivá

Substráty CYP3A4

Klinická štúdia liekových interakcií (drug-drug interaction, DDI) u pacientov s rakovinou preukázala, že plazmatické koncentrácie midazolamu (citlivého nasubstrát CYP3A a Pgp) sa prítomnosťou lenvatinibu nezmenili. U pacientov s RCC navyše nebola farmakokinetika everolimu výrazne ovplyvnená súbežne podávaným lenvatinibom. Medzi lenvatinibom a ostatnými CYP3A4/Pgp substrátmi sa preto neočakáva žiadna významná lieková interakcia.

Perorálna antikoncepcia

Zatiaľ nie je známe, či môže lenvatinib znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Preto by mali ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu pridať aj bariérovú metódu (pozri časť 4.6).

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien

Počas liečby lenvatinibom a aspoň 1 mesiac po ukončení liečby by sa mali ženy vo fertilnom veku vyhýbať otehotneniu a používať vysokoúčinnú antikoncepciu. Zatiaľ nie je známe, či môže lenvatinib znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Preto by mali ženy užívajúce hormonálnu antikoncepciu pridať aj bariérovú metódu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lenvatinibu u gravidných žien. Pri podaní potkanom a králikom bol lenvatinib embryotoxický a teratogénny (pozri časť 5.3).

Lenvatinib by sa mal používať počas gravidity iba pokiaľ to je jednoznačne nevyhnutné a až po dôkladnom zvážení potrieb matky a rizika pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lenvatinib vylučuje do ľudského mlieka. Lenvatinib a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka potkanov (pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené, a preto je použitie lenvatinibu počas laktácie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Vplyv u ľudí nie je známy. Avšak u potkanov, psov a opíc sa pozorovala testikulárna a ovariálna toxicita (pozri časť 5.3).

Lenvatinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, vzhľadom na nežiaduce účinky ako sú únava a závrate. Pacienti, u ktorých sa vyskytli tieto symptómy by mali dbať na zvýšenú opatrnosť pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov.

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil lenvatinibu je založený na združených údajoch od 497 pacientov s RCC liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom vrátane štúdie 307 (CLEAR); súhrnných údajoch od 623 pacientov s RCC liečených lenvatinibom v kombinácii s everolimom; 458 pacientov s DTC

a 496 pacientov s HCC liečených lenvatinibom v rámci monoterapie.

Lenvatinib v kombinácii s pembrolizumabom u pacientov s RCC

Bezpečnostný profil lenvatinibu v kombinácii s pembrolizumabom je založený na údajoch od

497 pacientov s RCC. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (s výskytom u ≥ 30 % pacientov) boli hnačka (61,8 %), hypertenzia (51,5 %), únava (47,1 %), hypotyreóza (45,1 %), zníženie chute do jedla (42,1 %), nauzea (39,6 %), stomatitída (36,6 %), proteinúria (33,0 %), dysfónia (32,8 %)

a artralgia (32,4 %).

Najčastejšími závažnými (stupeň ≥ 3) nežiaducimi reakciami (≥ 5 %) boli hypertenzia (26,2 %), zvýšenie lipázy (12,9 %), hnačka (9,5 %), proteinúria (8,0 %), zvýšenie amyláz (7,6 %), hmotnostný úbytok (7,2 %) a únava (5,2 %).

Liečba lenvatinibom, pembrolizumabom alebo obomi bola z dôvodu výskytu nežaducich reakcií ukončená u 33,4 % pacientov; 23,7 % pre lenvatinib a 12,9 % pre obe liečivá. Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 1 %), ktoré viedli k ukončeniu liečby lenvatinibom, pembrolizumabom alebo obomi, boli infarkt myokardu (2,4 %), hnačka (2,0 %), proteinúria (1,8 %) a vyrážka (1,4 %). Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k ukončeniu liečby lenvatinibom (≥ 1 %), boli infarkt myokardu (2,2 %), proteinúria (1,8 %) a hnačka (1,0 %).

K prerušeniam dávky lenvatinibu, pembrolizumabu alebo oboch z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií došlo u 80,1 % pacientov; podávanie lenvatinibu bolo prerušené u 75,3 % a oboch liečiv

u 38,6 % pacientov. Dávka lenvatinibu bola znížená u 68,4 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 5 %), ktoré viedli k zníženiu dávky alebo k prerušeniu liečby lenvatinibom, boli hnačka (25,6 %), hypertenzia (16,1 %), proteinúria (13,7 %), únava (13,1 %), zníženie chute do jedla

(10,9 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPE) (10,7 %), nauzea (9,7 %), asténia (6,6 %), stomatitída (6,2 %), zvýšenie lipázy (5,6 %) a vracanie (5,6 %).

Lenvatinib v kombinácii s everolimom u pacientov s RCC

Bezpečnostný profil lenvatinibu v kombinácii s everolimom je založený na údajoch od 623 pacientov.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (s výskytom u ≥ 30 % pacientov) boli hnačka (69,0 %), únava (41,9 %), hypertenzia (41,7 %), zníženie chuti do jedla (41,6 %), stomatitída (40,6 %), nauzea

(38,8 %), proteinúria (34,2 %), vracanie (32,7 %) a úbytok telesnej hmotnosti (31,3 %). Najčastejšími závažnými (stupeň ≥ 3) nežiaducimi reakciami (≥ 5 %) boli hypertenzia (19,3 %), hnačka (13,8 %), proteinúria (8,8 %), únava (7,1 %), zníženie chuti do jedla (6,3 %) a úbytok telesnej hmotnosti (5,8 %).

Liečba lenvatinibom, everolimom alebo obomi bola z dôvodu výskytu nežaducich reakcií ukončená u 27,0 % pacientov; 21,7 % pre lenvatinib a 18,7 % pre obe liečivá. Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 1 %), ktoré viedli k ukončeniu liečby lenvatinibom, everolimom alebo obomi, boli

proteinúria (2,7 %), hnačka (1,0 %) a zníženie chuti do jedla (1,0 %). Nežiaducou reakciou, ktorá najčastejsie viedla k ukončeniu liečby lenvatinibom (≥ 1 %), bola proteinúria (2,1 %).

K prerušeniam dávky lenvatinibu, everolimu alebo oboch z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií došlo u 82,2 % pacientov. U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo k prerušeniu liečby lenvatinibom u 74,3 % pacientov a obomi liečivami u 71,9 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 5 %), ktoré viedli k zníženiu dávky alebo

k prerušeniu liečby lenvatinibom, boli hnačka (30,4 %), únava (15,3 %), proteinúria (14,7 %), zníženie chuti do jedla (13,4 %), stomatitída (13,2 %), nauzea (10,9 %), vracanie (10,2 %), hypertenzia (9,2 %), asténia (7,9 %), zníženie počtu krvných doštičiek (5,7 %) a úbytok telesnej hmotnosti (5,1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, a ktoré boli hlásené z používania lenvatinibu po uvedení na trh, sú uvedené v tabuľke 4. Nežiaduce reakcie, ktorých výskyt je známy

v súvislosti s lenvatinibom alebo so samostatne podávanými zložkami kombinovanej terapie, sa môžu počas liečby týmito liekmi vyskytnút v rámci ich kombinácie, hoci tieto reakcie neboli v klinických štúdiách s kombinovanou terapiou hlásené.

Pre ďalšie informácie o bezpečnosti podávania lenvatinibu v rámci kombinácie si pozrite SPC pre zložky príslušnej kombinovanej terapie.

Frekvencia je definovaná nasledovne:

• veľmi časté (≥1/10)

• časté (≥1/100 až <1/10)

• menej časté (≥1/1 000 až <1/100)

• zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

• veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

• neznáme (z dostupných údajov)

  V každej kategórii frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

  Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených lenvatinibom^§

  Trieda orgánových systémov (terminológia MedDRA)	Lenvatinib v monoterapii	Kombinácia s everolimom	Kombinácias pembrolizumabom
  Infekcie a nákazy
  Veľmi časté	Infekcie močového traktu
  Časté		Infekcie močového traktu	Infekcie močového traktu
  Menej časté	Perineálny absces	Perineálny absces	Perineálny absces
  Poruchy krvi a lymfatického systému
  Veľmi časté	Trombocytopénia‡ Lymfopénia‡ Leukopénia‡Neutropénia‡	Trombocytopénia‡ Lymfopénia‡ Leukopénia‡Neutropénia‡	Trombocytopénia‡ Lymfopénia‡ Leukopénia‡Neutropénia‡
  Menej časté	Infarkt sleziny
  Poruchy endokrinného systému
  Veľmi časté	Hypotyreóza* Zvýšenie tyreotropného hormónu v krvi*,‡	Hypotyreóza* Zvýšenie tyreotropného hormónu v krvi*,‡	Hypotyreóza* Zvýšenie tyreotropného hormónu v krvi*,‡
  Časté			Adrenálna insuficiencia
  Menej časté	Adrenálna insuficiencia	Adrenálna insuficiencia

  Trieda orgánových systémov (terminológia MedDRA)	Lenvatinib v monoterapii	Kombinácia s everolimom	Kombinácias pembrolizumabom
  Poruchy metabolizmu a výživy
  Veľmi časté	Hypokalcémia*,‡ Hypokaliémia‡ Hypomagnezémia‡ Hypercholesterolémia‡ Úbytok telesnej hmotnostiZnížená chuť do jedla	Hypokalcémia‡ Hypokaliémia‡ Hypomagnezémia‡ Hypercholesterolémia*,‡ Úbytok telesnej hmotnostiZnížená chuť do jedla	Hypokalcémia‡ Hypokaliémia‡ Hypomagnezémia‡ Hypercholesterolémia*,‡ Úbytok telesnej hmotnostiZnížená chuť do jedla
  Časté	Dehydratácia	Dehydratácia	Dehydratácia
  Zriedkavé	Syndróm z rozpadu nádoru†	Syndróm z rozpadu nádoru†	Syndróm z rozpadu nádoru†
  Psychické poruchy
  Veľmi časté	Nespavosť	Nespavosť	Nespavosť
  Poruchy nervového systému
  Veľmi časté	Závraty Bolesť hlavy Dysgeúzia	Bolesť hlavy Dysgeúzia	Závraty Bolesť hlavy Dysgeúzia
  Časté	Cievna mozgová príhoda†	Závraty
  Menej časté	Reverzibilný posteriórny encefalopatický syndróm MonoparézaTranzitórny ischemický atak	Cievna mozgová príhoda† Tranzitórny ischemický atak	Cievna mozgová príhoda Reverzibilný posteriórny encefalopatický syndróm Tranzitórny ischemický atak
  Poruchy srdca a srdcovej činnosti
  Časté	Infarkt myokadua,† Srdcové zlyhanie Predĺženie QT intervalu na EKGZníženie ejekčnej frakcie	Infarkt myokadua,† Srdcové zlyhanie† Predĺženie QT intervalu na EKG	Infarkt myokadua Predĺženie QT intervalu na EKG
  Menej časté		Zníženie ejekčnej frakcie	Srdcové zlyhanie† Zníženie ejekčnej frakcie
  Poruchy ciev
  Veľmi časté	Krvácanieb, *,†Hypertenziac,* Hypotenzia	Krvácanieb, *,†Hypertenziac,*	Krvácanieb, *,†Hypertenziac,*
  Časté		Hypotenzia	Hypotenzia
  Neznáme	Aneuryzmy a arteriálne disekcie	Aneuryzmy a arteriálne disekcie	Aneuryzmy a arteriálne disekcie
  Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
  Veľmi časté	Dysfónia	Dysfónia	Dysfónia
  Časté	Pľúcna embólia†	Pľúcna embólia Pneumotorax	Pľúcna embólia
  Menej časté	Pneumotorax		Pneumotorax

  Trieda orgánových systémov (terminológia MedDRA)	Lenvatinib v monoterapii	Kombinácia s everolimom	Kombinácias pembrolizumabom
  Poruchy gastrointestinálneho traktu
  Veľmi časté	Hnačka*Bolesť gastrointestinálneho traktu a bruchadVracanie NauzeaZápal ústnej dutinye Bolesť v ústnej dutinef ZápchaDyspepsia Sucho v ústach Zvýšenie lipázy‡Zvýšenie amylázy‡	Hnačka*Bolesť gastrointestinálneho traktu a bruchadVracanie NauzeaZápal ústnej dutinye Bolesť v ústnej dutinef ZápchaDyspepsia Zvýšenie lipázy‡ Zvýšenie amylázy ‡	Hnačka*Bolesť gastrointestinálneho traktu a bruchadVracanie NauzeaZápal ústnej dutinye Bolesť v ústnej dutinef ZápchaDyspepsia Sucho v ústach Zvýšenie lipázy‡Zvýšenie amylázy‡
  Časté	Análna fistula Flatulencia Gastrointestinálna perforácia	Sucho v ústach Flatulencia Gastrointestinálna perforácia	Pankreatitídag Kolitída FlatulenciaGastrointestinálna perforácia
  Menej časté	Pankreatitídag Kolitída	Pankreatitídag Análna fistula Kolitída	Análna fistula
  Poruchy pečene a žlčových ciest
  Veľmi časté	Zvýšenie bilirubínu v krvi*,‡ Hypoalbuminémia*,‡ Zvýšeniealanínaminotransferázy*,‡ Zvýšenie aspartátaminotransferázy*,‡ Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi‡Zvýšenie gamaglutamyltransferázy‡	Hypoalbuminémia*,‡ Zvýšenie alanínaminotransferázy‡ Zvýšenie aspartátaminotransferázy‡ Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi‡	Zvýšenie bilirubínu v krvi‡ Hypoalbuminémia‡ Zvýšenie alanínaminotransferázy‡ Zvýšenie aspartátaminotransferázy‡Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi‡
  Časté	Hepatálne zlyhanieh,† Hepatická encefalopatiai,† Cholecystitída Abnormálne hepatálne funkcie	Cholecystitída Abnormálne hepatálne funkcieZvýšeniegamaglutamyltransferázy Zvýšenie bilirubínu v krvi*,‡	Cholecystitída Abnormálne hepatálne funkcieZvýšenie gamaglutamyltransferázy
  Menej časté	Hepatocelulárne poškodenie/hepatitídaj	Hepatálne zlyhanieh,†Hepatická encefalopatiai	Hepatálne zlyhanieh,,† Hepatická encefalopatiai Hepatocelulárne poškodenie/hepatitídaj
  Poruchy kože a podkožného tkaniva
  Veľmi časté	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie VyrážkaAlopécia	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie Vyrážka	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie Vyrážka
  Časté	Hyperkeratóza	Alopécia	Hyperkeratóza Alopécia
  Menej časté		Hyperkeratóza

  Trieda orgánových systémov (terminológia MedDRA)	Lenvatinib v monoterapii	Kombinácia s everolimom	Kombinácias pembrolizumabom
  Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
  Veľmi časté	Bolesť chrbta Artralgia MyalgiaBolesť v končatine Muskuloskeletálna bolesť	Bolesť chrbta Artralgia	Bolesť chrbta Artralgia MyalgiaBolesť v končatine Muskuloskeletálna bolesť
  Časté		MyalgiaBolesť v končatine Muskuloskeletálna bolesť
  Menej časté	Osteonekróza čeľuste	Osteonekróza čeľuste
  Poruchy obličiek a močových ciest
  Veľmi časté	Proteinúria*Zvýšenie kreatinínu v krvi‡	Proteinúria*Zvýšenie kreatinínu v krvi‡	Proteinúria*Zvýšenie kreatinínu v krvi‡
  Časté	Renálne zlyhaniek, *,† Porucha renálnych funkcií* Zvýšenie urey v krvi	Renálne zlyhaniek, *,† Porucha renálnych funkcií* Zvýšenie urey v krvi	Renálne zlyhaniek, * Zvýšenie urey v krvi
  Menej časté	Nefrotický syndróm		Nefrotický syndróm Porucha renálnych funkcií*
  Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
  Veľmi časté	Únava AsténiaPeriférny edém	Únava AsténiaPeriférny edém	Únava AsténiaPeriférny edém
  Časté	Nevoľnosť	Nevoľnosť	Nevoľnosť
  Menej časté	Zhoršené hojenie rán	Zhoršené hojenie ránNon-gastrointestinálna fistulal	Zhoršené hojenie ránNon-gastrointestinálna fistulal
  Neznáme	Non-gastrointestinálna fistulal

  §: Frekvencie výskytu nežaducich reakcií uvedené v tabuľke 4 nemusia byť v plnej miere pripísateľné samotnému lenvatinibu, ale môžu sa sčasti pripisovať aj základnému ochoreniu alebo iným liekom použitým v rámci kombinácie.

  *: Pre ďalší popis pozri časť 4.8 Popis vybraných nežiaducich reakcií.

  †: Zahŕňa prípady s fatálnym následkom.

  ‡: Frekvencia na základe laboratórnych údajov. Následné pojmy boli zlúčené:

  a: Infarkt myokardu zahŕňa infarkt myokardu a akútny infarkt myokardu. b: Krvácanie zahŕňa všetky výrazy pre krvácanie:

  Výrazy pre krvácanie, ktoré sa vyskytli minimálne u 5 pacientov s RCC pri lenvatinibe s pembrolizumabom, zahŕňajú: epistaxu, hematúriu, kontúziu, krvácanie z ďasien, rektálne krvácanie, hemoptýzu, ekchymózu a hematochéziu.

  c: Hypertenzia zahŕňa: hypertenziu, hypertenznú krízu, zvýšenie diastolického krvného tlaku, ortostatickú hypertenziu a zvýšenie krvného tlaku.

  d: Bolesť gastrointestinálneho traktu a bolesť brucha zahŕňajú: abdominálny diskomfort, abdominálnu bolesť, bolesť dolnej časti brucha, bolesť hornej časti brucha, citlivosť brucha, diskomfort v epigastriu a bolesti gastrointestinálneho traktu.

  e: Zápal v ústnej dutine zahŕňa: aftóznu stomatitídu, aftózny vred, eróziu ďasien, ulceráciu ďasien, pľuzgiere na sliznici ústnej dutiny, stomatitídu, glositídu, ulceráciu v ústnej dutine a zápal slizníc.

  f: Bolesť v ústnej dutine zahŕňa: bolesť v ústnej dutine, bolesť jazyka, bolesť ďasien, orofaryngeálny diskomfort, orofaryngeálnu bolesť a diskomfort jazyka.

  g: Pankreatitída zahŕňa: pankreatitídu a akútnu pankreatitídu.

  h: Hepatálne zlyhanie zahŕňa: hepatálne zlyhanie, akútne hepatálne zlyhanie a chronické hepatálne zlyhanie.

  i: Hepatická encefalopatia zahŕňa: hepatickú encefalopatiu, hepatálnu kómu, metabolickú encefalopatiu a encefalopatiu. j: Hepatocelulárne poškodenie a hepatitída zahŕňajú: liekmi indukované hepatálne poškodenie, steatózu pečene

  a cholestatické poškodenie pečene.

  k: Renálne zlyhanie zahŕňa: akútne prerenálne zlyhanie, renálne zlyhanie, akútne renálne zlyhanie, akútne poškodenie obličiek a renálnu tubulonekrózu.

  l: Non-gastrointestinálna fistula zahŕňa prípady fistuly vyskytujúcej sa mimo oblasti žalúdka a čriev, ako je tracheálna, tracheoezofageálna, ezofageálna, kožná fistula a fistula ženského pohlavného traktu.

  Popis vybraných nežiaducich reakcií

  Hypertenzia (pozri časť 4.4)

  V štúdii CLEAR (pozri časť 5.1) bola hypertenzia hlásená u 56,3 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a u 42,6 % pacientov v skupine liečenej sunitinibom.

  Frekvencia výskytu hypertenzie upravená s ohľadom na expozíciu bola 0,65 epizód na pacientorok v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a 0,73 epizód na pacientorok

  v skupine liečenej sunitinibom. Medián trvania nástupu u pacientov v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom bol 0,7 mesiaca. Reakcie stupňa 3 alebo vyššieho sa vyskytli

  u 28,7 % v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom v porovnaní s 19,4 % v skupine liečenej sunitinibom. 16,8 % pacientom s hypertenziou bola upravená dávka lenvatinibu (9,1 % bola dávka prerušená a 11,9 % bola dávka znížená). U 0,9 % pacientov viedla hypertenzia k trvalému ukončeniu liečby lenvatinibom.

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bola hypertenzia hlásená u 42,5 % pacientov (výskyt hypertenzie 3. alebo 4. stupňa malo 19,7 %). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 9,8 % pacientov s hypertenziou

  k úprave dávky lenvatinibu (u 5,3 % zníženie dávky a u 6,2 % prerušenie dávky) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 0,9 % pacientov. Medián času do nástupu udalostí hypertenzie u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 0,5 mesiaca.

  Proteinúria (pozri časť 4.4)

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bola proteinúria hlásená u 34,8 % pacientov (9,0 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje

  o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 15,1 % pacientov s proteinúriou k úprave dávky lenvatinibu (u 9,6 % zníženie a u 9,8 % prerušenie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 2,1 % pacientov.

  Medián času do nástupu udalostí proteinúrie u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 1,4 mesiaca.

  Porucha funkcie obličiek a zlyhanie obličiek (pozri časť 4.4)

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom došlo u 1,3 % pacientov k renálnemu zlyhaniu (0,6 % malo stupeň ≥ 3) a u 5,3 % došlo k akútnemu renálnemu poškodeniu (2,7 % malo stupeň ≥ 3). Renálne udalosti boli hlásené u 17,2 % pacientov (4,3 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 5,5 % pacientov s renálnymi udalosťami k úprave dávky lenvatinibu (u 2,3 % zníženie a u 4,0 % prerušenie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 1,9 % pacientov. Medián času do nástupu renálnych udalostí

  u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 3,5 mesiaca.

  Porucha činnosti srdca (pozri časť 4.4)

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom boli udalosti súvisiace s poruchami srdcovej činnosti hlásené u 3,5 % pacientov (1,8 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov,

  v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 0,9 % pacientov

  s udalosťami súvisiacimi s poruchami srdcovej činnosti k úprave dávky lenvatinibu (u 0,4 % zníženie a u 0,8 % prerušenie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 0,6 % pacientov. Medián času do nástupu udalostí súvisiacich s poruchami srdcovej činnosti u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 3,6 mesiaca.

  Reverzibilný posteriórny encefalopatický syndróm (posterior reversible encephalopathy syndrome ‒ PRES) / Reverzibilný posteriórny leukoencefalopatický syndróm (reversible posterior leucoencephalopathy syndrome ‒ RPLS) (pozri časť 4.4)

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bola hlásená 1 udalosť PRES (2. stupňa), ktorá sa vyskytla po 1,3 mesiaca liečby a v prípade ktorej sa nevyžadovala žiadna úprava dávky ani ukončenie liečby.

  Hepatotoxicita (pozri časť 4.4)

  V štúdii CLEAR (pozri časť 5.1) boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami súvisiacimi s pečeňou v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom zvýšené úrovne

  pečeňových enzýmov vrátane zvýšenia alanínaminotransferázy (11,9 %), aspartátaminotransferázy (11,1 %) a bilirubínu v krvi (4,0 %). Podobné udalosti sa vyskytli aj v skupine liečenej sunitinibom s mierou výskytu 10,3 %, 10,9 % a 4,4 % v uvedenom poradí. Medián trvania nástupu udalostí súvisiacich s pečeňou bol 3,0 mesiaca (ktorýkoľvek stupeň) v skupine liečenej lenvatinibom

  v kombinácii s pembrolizumabom a 0,7 mesiaca v skupine liečenej sunitinibom. Frekvencia výskytu udalostí hepatoxicity upravená s ohľadom na expozíciu bola 0,39 epizód na pacientorok v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a 0,46 epizód na pacientorok v skupine liečenej sunitinibom. Reakcie súvisiace s pečeňou stupňa 3 sa vyskytli u 9,9 % pacientov liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a u 5,3 % pacientov liečených sunitinibom. Reakcie súvisiace s pečeňou viedli k prerušeniu dávky a k zníženiu dávky lenvatinibu u 8,5 % a 4,3 % pacientov v danom poradí a k trvalému ukončeniu liečby lenvatinibom u 1,1 % pacientov.

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami súvisiacimi s pečeňou zvýšené hladiny pečeňových enzýmov vrátane zvýšenia alanínaminotransferázy (11,9 %), aspartátaminotransferázy (11,4 %)

  a gamaglutamyltransferázy (2,7 %). Reakcie súvisiace s pečeňou 3. stupňa sa vyskytli u 6,1 % pacientov liečených lenvatinibom a everolimom. U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje

  o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 6,0 % pacientov s hepatotoxickými udalosťami k úprave dávky lenvatinibu (u 2,8 % zníženie a u 4,2 % prerušenie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo

  u 0,9 % pacientov. Medián času do nástupu reakcií súvisiacich s pečeňou u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 1,8 mesiaca.

  Artériové tromboembólie (pozri časť 4.4)

  V štúdii CLEAR (pozri časť 5.1) nahlásilo 5,4 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom

  v kombinácii s pembrolizumabom výskyt arteriálnych tromboembolických udalostí (z čoho 3,7 % boli udalosti stupňa ≥ 3) v porovnaní s 2,1 % pacientov v skupine liečenej sunitinibom (z čoho 0,6 % boli udalosti stupňa ≥ 3). Žiadne udalosti neboli fatálne. Frekvencia výskytu epizód arteriálnych tromboembolických udalostí upravená s ohľadom na expozíciu bola 0,04 epizód na pacientorok

  v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a 0,02 epizód na pacientorok v skupine liečenej sunitinibom. Najčastejšie hlásenou arteriálnou tromboembolickou udalosťou

  v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom bol infarkt myokardu (3,4 %). V skupine liečenej sunitinibom sa vyskytla len jedna udalosť infarktu myokardu (0,3 %). Medián trvania nástupu arteriálnych tromboembolických udalostí bol 10,4 mesiaca v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom.

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom boli udalosti artériovej tromboembólie hlásené u 2,7 % pacientov (2,2 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 0,6 % pacientov s udalosťami artériovej tromboembólie k úprave dávky lenvatinibu (u 0,6 % prerušenie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 1,5 % pacientov. Najčastejšie hlásenou udalosťou artériovej tromboembólie v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom bol infarkt myokardu (1,3 %). Medián času do nástupu udalostí artériovej tromboembólie u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 6,8 mesiaca.

  Krvácanie (pozri časť 4.4)

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom boli udalosti krvácania hlásené u 28,6 % pacientov (3,2 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 4,9 % pacientov s udalosťami krvácania k úprave dávky lenvatinibu (u 4,2 % prerušenie a u 0,8 % zníženie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 0,6 % pacientov. Najčastejšie hlásenými udalosťami krvácania v skupine liečenej lenvatinibom

  a everolimom boli epistaxa (19,4 %) a hematúria (4,2 %). Medián času do nástupu udalostí krvácania u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 1,9 mesiaca.

  Hypokalcémia (pozri časť 4.4 Predĺženie QT intervalu)

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bola hypokalcémia hlásená u 4,8 % pacientov (1,1 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 0,8 % pacientov s hypokalcémiou k úprave dávky lenvatinibu (u 0,6 % prerušenie dávky a u 0,4 % zníženie dávky) a k trvalému ukončeniu liečby nedošlo u žiadneho pacienta. Medián času do nástupu udalostí hypokalcémie u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 2,9 mesiaca.

  Gastrointestinálna perforácia a tvorba fistúl (pozri časť 4.4)

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom boli udalosti

  GI perforácie hlásené u 3,7 % pacientov (2,9 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 2,1 % pacientov s GI perforáciou k úprave dávky lenvatinibu (u 1,5 % prerušenie a u 0,6 % zníženie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo

  u 1,1 % pacientov. Medián času do nástupu udalostí GI perforácie u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 3,6 mesiaca.

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom boli udalosti vzniku fistuly hlásené u 1,0 % pacientov (0,5 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 0,8 % pacientov s GI perforáciou k úprave dávky lenvatinibu (u 0,8 % prerušenie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 0,4 % pacientov. Medián času do nástupu udalostí vzniku fistuly u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 3,7 mesiaca.

  Non-gastrointestinálne fistuly (pozri časť 4.4)

  Používanie lenvatinibu bolo asociované s prípadmi fistúl vrátane reakcií končiacich smrťou. Prípady fistúl, ktoré postihujú oblasti tela iné ako žalúdok a črevá sa pozorovali pri rôznych indikáciách.

  Reakcie boli hlásené v rôznom čase v priebehu liečby, v rozmedzí od dvoch týždňov do viac ako 1 roka od začiatku užívania lenvatinibu, s mediánom latencie okolo 3 mesiacov.

  Predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.4)

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol vzostup QTcF intervalu väčší ako 60 ms hlásený u 9,8 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom.

  K výskytu QTc intervalu väčšieho ako 500 ms došlo u 3,3 % v skupine liečenej lenvatinibom a everolimom. Medián času do nástupu udalostí predĺženia QT intervalu u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 3,0 mesiaca.

  Zvýšenie hladiny tyreotropného hormónu v krvi/hypotyreóza (pozri časť 4.4)

  V štúdii CLEAR (pozri časť 5.1) sa hypotyroidizmus vyskytol u 47,2 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a u 26,5 % pacientov v skupine liečenej sunitinibom. Frekvencia výskytu hypotyroidizmu upravená s ohľadom na expozíciu bola 0,39 epizód na pacientorok v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a 0,33 epizód na pacientorok v skupine liečenej sunitinibom. Vo všeobecnosti väčšina udalostí hypotyroidizmu

  v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom predstavovala stupeň 1 alebo 2. Hypotyroidizmus stupňa 3 bol hlásený u 1,4 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom

  v kombinácii s pembrolizumabom v porovnaní so žiadnym výskytom v skupine liečenej sunitinibom.

  V počiatočnej fáze malo 90,0 % pacientov v skupine liečenej lenvatinibom v kombinácii

  s pembrolizumabom a 93,1 % pacientov v skupine liečenej sunitinibom počiatočné úrovne hormónu TSH ≤ horný limit normálu. Zvýšenie TSH > horný limit normálu boli pozorované po počiatočnej fáze u 85,0 % pacientov liečených lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom v porovnaní

  so 65,6 % pacientov liečených sunitinibom. U 2,6 % pacientov liečených lenvatinibom v kombinácii

  s pembrolizumabom viedli udalosti súvisiace s hypotyroidizmom k úprave dávky lenvatinibu (zníženie alebo prerušenie) a u 1 pacienta k prerušeniu liečby lenvatinibom.

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom sa hypotyreóza vyskytla u 24,1 % pacientov. Vo všeobecnosti bola väčšina udalostí hypotyreózy 1. alebo 2. stupňa.

  Hypotyreóza 3. stupňa bola hlásená u 0,3 % pacientov v prípade pacientov liečených lenvatinibom a everolimom. Medián času do nástupu udalostí hypotyreózy u pacientov liečených lenvatinibom a everolimom bol 2,7 mesiaca. V počiatočnej fáze malo 83,0 % pacientov v skupine liečenej

  lenvatinibom a everolimom hladinu TSH ≤ horný limit normálu. Zvýšenie hladiny TSH > horný limit normálu sa po počiatočnej fáze pozorovalo u 71,3 % pacientov liečených lenvatinibom a everolimom. U 1,3 % pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje o individuálnych úpravách liečiva, viedol výskyt udalostí hypotyreózy k úprave dávky lenvatinibu (u 0,4 % zníženie dávky a u 0,9 % prerušenie dávky). Nehlásilo sa žiadne ukončenie liečby.

  Hnačka (pozri časť 4.4)

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom sa hnačka hlásila u 69,0 % pacientov (13,8 % malo stupeň ≥ 3). U pacientov, v prípade ktorých sa zbierali údaje

  o individuálnych úpravách liečiva, došlo u 30,4 % pacientov k úprave dávky lenvatinibu (u 17,7 % prerušenie a u 19,6 % zníženie) a k trvalému ukončeniu liečby došlo u 0,6 % pacientov.

  Pediatrická populácia

  V pediatrických štúdiách 216 a 231 (pozri časť 5.1) bol celkový bezpečnostný profil lenvatinibu

  v monoterapii alebo v kombinácii s everolimom v súlade s bezpečnostným profilom pozorovaným u dospelých liečených lenvatinibom..

  V štúdii 216 bol pneumotorax hlásený u 3 pacientov (4,7 %) s Ewingovým sarkómom, rabdomyosarkómom (RMS) a Wilmsovým nádorom; všetci 3 pacienti mali vo východiskovom stave pľúcne metastázy. V štúdii 231 bol pneumotorax hlásený u 8 pacientov (6,3 %) s vretenobunkovým sarkómom, nediferencovaným sarkómom, RSM, malígnym sarkómom obalu periférneho nervu, synoviálnym sarkómom, vretenobunkovým karcinómom a malígnym fibromyxoidným osifikujúcim nádorom; všetkých 8 pacientov malo vo východiskovom stave pľúcne metastázy alebo primárne ochorenie v hrudnej stene alebo pleurálnej dutine. Pri štúdii 216 žiadny pacient neukončil liečbu

  v rámci štúdie z dôvodu výskytu pneumotoraxu, v štúdii 231 jeden pacient ukončil liečbu v rámci štúdie z dôvodu výskytu pneumotoraxu (ďalšie informácie o pediatrickej populácii nájdete aj v súhrne charakteristických vlastností lieku Lenvima, časť 4.8).

  V fáze 1 (skupina na zistenie dávkovania kombináciou liečiv) štúdie 216 boli najčastejšie (≥ 40 %) hlásenými nežiaducimi reakciami na liek hypertenzia, hypotyreóza, hypertriglyceridémia, bolesť brucha a hnačka a vo fáze 2 (rozšírená skupina pacientov liečených kombináciou liečiv) boli najčastejšie hlásenými (≥ 35 %) nežiaducimi reakciami hypertriglyceridémia, proteinúria, hnačka, zníženie počtu lymfocytov, zníženie počtu bielych krviniek, zvýšenie cholesterolu v krvi, únava

  a zníženie počtu krvných doštičiek.

  V štúdii 231 boli najčastejšie hlásenými (≥ 15 %) nežiaducimi účinkami hypotyreóza, hypertenzia, proteinúria, znížená chuť do jedla, hnačka a znížený počet krvných doštičiek.

  Ďalšie osobitné skupiny pacientov

  Starší pacienti

  V štúdii CLEAR bola incidencia proteinúrie vyššia (≥ 10 % rozdiel) u starších pacientov (≥ 75 rokov) v porovnaní s mladšími pacientmi (< 65 rokov).

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol u starších pacientov (≥ 75 rokov) vyšší (≥ 10 % rozdiel) výskyt zníženia počtu krvných doštičiek, úbytku telesnej hmotnosti, proteinúrie a hypertenzie v porovnaní s mladšími pacientmi (< 65 rokov).

  Pohlavie

  V štúdii CLEAR bola incidencia hnačky vyššia (≥ 10 % rozdiel) u mužov v porovnaní so ženami.

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol u žien vyšší (≥ 10 % rozdiel) výskyt nauzey, vracania, asténie a hypertenzie v porovnaní s mužmi.

  Etnický pôvod

  V štúdii CLEAR bola u ázijských pacientov vyššia (≥ 10 % rozdiel) incidencia syndrómu palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, proteinúrie a hypotyroidizmu (vrátane zvýšenia tyreotropného hormónu v krvi) v porovnaní s pacientmi kaukazského pôvodu, zatiaľ čo pacienti kaukazského pôvodu mali vyššiu incidenciu únavy, nauzey, artralgie, vracania a asténie.

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol u ázijských pacientov vyšší (≥ 10 % rozdiel) výskyt hypotyreózy, stomatitídy, zníženia počtu krvných doštičiek, proteinúrie, dysfónie, PPE a hypertenzie v porovnaní s pacientmi kaukazského pôvodu, zatiaľ čo

  u pacientov kaukazského pôvodu bol vyšší výskyt nauzey, asténie, únavy a hypercholesterolémie.

  Hypertenzia pri vstupe do štúdie

  V štúdii CLEAR mali pacienti s hypertenziou pri vstupe do štúdie vyššiu incidenciu proteinúrie v porovnaní s pacientmi bez hypertenzie pri vstupe do štúdie.

  Diabetes pri vstupe do štúdie

  V súhrnnej populácii pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol u pacientov

  s diabetom pri vstupe do štúdie vyšší výskyt (≥ 10 % rozdiel) proteinúrie oproti pacientom bez diabetu pri vstupe do štúdie.

  Porucha funkcie pečene

  U pacientov s RCC a poruchou funkcie pečene sú len obmedzené údaje.

  Porucha funkcie obličiek

  U pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol v prípade pacientov s poruchou funkcie obličiek pri vstupe do štúdie vyšší výskyt trombocytopénie alebo zníženia počtu krvných doštičiek

  v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

  Pacienti s telesnou hmotnosťou < 60 kg

  U pacientov s RCC liečených lenvatinibom a everolimom bol v prípade pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou (< 60 kg) vyšší výskyt (≥ 10 % rozdiel) zníženia počtu krvných doštičiek a hypertenzie.

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Najvyššie dávky lenvatinibu, ktoré sa klinicky testovali, boli 32 mg a 40 mg denne.

V skúšaniach sa vyskytli aj prípady náhodných medikačných chýb, čo viedlo k jednotlivým dávkam 40 až 48 mg. Najčastejšie pozorované nežiaduce liekové reakcie pri týchto dávkach boli hypertenzia, nauzea, hnačka, únava, stomatitída, proteinúria, bolesť hlavy a zhoršenie PPE. Tiež boli hlásené prípady predávkovania lenvatinibom zahŕňajúce jednotlivé podania dávky 6-10 násobne vyššej ako je odporučená denná dávka. V týchto prípadoch sa vyskytli nežiaduce reakcie, ktoré sú konzistentné so známym bezpečnostným profilom lenvatinibu (napr. renálne alebo kardiálne zlyhanie) alebo neboli prítomné žiadne nežiaduce reakcie.

Pri predávkovaní lenvatinibom nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má lenvatinib vysadiť a má sa poskytnúť potrebná podporná starostlivosť.