Segluromet 7,5 mg/1000 mg filmom obalené tablety

Segluromet je indikovaný na liečbu dospelých s diabetes mellitus 2. typu ako prídavná liečba k diéte a cvičeniu:

• pacientom nedostatočne kontrolovaným ich maximálnou tolerovanou dávkou samotného metformínu,

• v kombinácii s inými liekmi na liečbu diabetu, pacientom nedostatočne kontrolovaným

  metformínom a týmito liekmi,

• pacientom už liečeným kombináciou ertugliflozínu a metformínu vo forme samostatných tabliet.

  Výsledky štúdií týkajúce sa kombinácií liečob, účinkov na kontrolu glykémie, kardiovaskulárnych udalostí a skúmaných populácií, pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1.

Dávkovanie

Dospelí s normálnou funkciou obličiek (rýchlosťglomerulárnej filtrácie [glomerular filtration rate, GFR] ≥ 90 ml/min)

Odporúčaná dávka je jedna tableta dvakrát denne. Dávka má byť individualizovaná na základe súčasného režimu pacienta, účinnosti a znášanlivosti s použitím odporúčanej dennej dávky 5 mg alebo 15 mg ertugliflozínu, pričom sa neprekročí maximálna odporúčaná denná dávka metformínu.

U pacientov s depléciou objemu sa pred začiatkom liečby Seglurometom odporúča úprava tohto stavu (pozri časť 4.4).

U pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom (samotným alebo v kombinácii s inými liekmi na liečbu diabetu)

Odporúčaná počiatočná dávka Seglurometu má zabezpečiť 2,5 mg ertugliflozínu dvakrát denne (dennú dávku 5 mg) a dávku metformínu podobnú dávke, ktorá sa už užíva. Ak je potrebná ďalšia kontrola glykémie, môže sa dávka u pacientov, ktorí tolerujú celkovú dennú dávku 5 mg ertugliflozínu zvýšiť

na celkovú dennú dávku 15 mg ertugliflozínu.

Pacienti, ktorí prechádzajú zo samostatne užívaných tabliet ertugliflozínu a metformínu

U pacientov, ktorí prechádzajú zo samostatne užívaných tabliet ertugliflozínu (5 mg alebo 15 mg celkovej dennej dávky) a metformínu, sa má Segluromet nasadiť v dávke ertugliflozínu a metformínu,

ktorú už pacienti užívajú alebo v najbližšej terapeuticky vhodnej dávke metformínu.

Ak sa Segluromet používa v kombinácii s inzulínom alebo liečivami stimulujúcimi sekréciu inzulínu, môže byť potrebná nižšia dávka inzulínu alebo liečiv stimulujúcich sekréciu inzulínu, aby sa znížilo riziko vzniku hypoglykémie (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.8).

Vynechaná dávka

V prípade vynechania dávky ju pacient musí užiť hneď ako si spomenie. Pacienti nesmú užiť dve

dávky Seglurometu v rovnakom čase.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Pred začiatkom liečby liekmi obsahujúcimi metformín a minimálne raz ročne po jej začatí je potrebné vyhodnotiť GFR. Upacientov so zvýšeným rizikom ďalšej progresie poruchy funkcie obličiek

a u starších osôb je potrebné funkciu obličiek kontrolovať častejšie, napr. každých 3-6 mesiacov (pozri

časť 4.4).

Začatie liečby týmto liekom sa neodporúča u pacientov s hodnotou GFR nižšou ako 45 ml/min (pozri

časť 4.4).

Pretože účinnosť ertugliflozínu na znižovanie glykémie je znížená u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne chýba u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, v prípade, ak je potrebná ďalšia kontrola glykémie, sa má zvážiť pridanie ďalších antihyperglykemických liekov (pozri časť 4.4.).

Maximálnu dennú dávku metformínu je optimálne rozdeliť na 2-3 denné dávky. Faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko laktátovej acidózy (pozri časť 4.4) sa majú zvážiť pred začiatkom liečby metformínom

u pacientov s GFR < 60 ml/min.

Ak nie je dostupná primeraná sila Seglurometu, majú sa namiesto kombinácie fixnej dávky používať jednotlivé monozložky.

Porucha funkcie pečene

Segluromet je kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 4.4).

Starší pacienti

U starších pacientov je viac pravdepodobné, že majú zníženú funkciu obličiek. Vzhľadom na to, že sa abnormality funkcie obličiek môžu vyskytnúť po začatí liečby ertugliflozínom a o metformíne je známe, že sa vylučuje obličkami, Segluromet sa má u starších pacientov používať s opatrnosťou.

Pravidelné monitorovanie funkcie obličiek je potrebné na to, aby napomohlo zabrániť laktátovej acidóze spojenej s metformínom, najmä u starších pacientov (pozri časť 4.4). Treba vziať do úvahy funkciu obličiek a riziko deplécie objemu (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Seglurometu u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú

žiadne údaje.

Spôsob podávania

Segluromet sa má užívať perorálne dvakrát denne s jedlom, aby sa obmedzili gastrointestinálne

nežiaduce reakcie spojené s metformínom. V prípade ťažkostí s prehĺtaním je možné tabletu prelomiť alebo podrviť, pretože ide o formu s okamžitým uvoľňovaním dávky.

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;

• akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza [DKA]);

• diabetická prekóma;

• závažné zlyhávanie obličiek (GFR menej ako 30 ml/min), terminálne štádium ochorenia

  obličiek (end-stage renal disease, ESRD) alebo u dialyzovaných pacientov (pozri časť 4.4);

• akútny stav, ktorý môže zmeniť funkciu obličiek, ako je:

  • dehydratácia,

  • závažná infekcia,

  • šok;

• akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže spôsobiť hypoxiu tkaniva, ako je:

  • zlyhanie srdca alebo dýchania,

  • nedávny infarkt myokardu,

  • šok;

• porucha funkcie pečene;

• akútna otrava alkoholom, alkoholizmus.

Všeobecné

Segluromet sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu. Môže to u týchto pacientov zvýšiť riziko diabetickej ketoacidózy (DKA).

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení, či sepse. Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

V prípade dehydratácie (závažné vracanie, hnačka, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie metformínu a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká

a nesteroidové protizápalové lieky [non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory pre laktátovú acidózu sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne

kontrolovaný diabetes, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj

súbežné užívanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti a/alebo opatrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickou dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať metformín a vyhľadať okamžitú lekársku pomoc. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená

hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšená aniónová

medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Pacienti so známymi mitochondriálnymi ochoreniami alebo s podozrením na ne:

U pacientov so známymi mitochondriálnymi ochoreniami, ako je syndróm mitochondriálnej

encefalopatie s laktátovou acidózou a stroke-like epizódami (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes, MELAS) a maternálne dedičný diabetes a hluchota

(Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) sa metformín neodporúča kvôli riziku exacerbácie

laktátovej acidózy a neurologických komplikácií, ktoré môžu viesť k zhoršeniu ochorenia.

V prípade prejavov a príznakov naznačujúcich syndróm MELAS alebo MIDD po užití metformínu sa má liečba metformínom ihneď ukončiť a má sa vykonať okamžité diagnostické vyhodnotenie.

Podávanie jódovaných kontrastných látok

Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia je potrebné prerušiť podávanie lieku Segluromet

a v podávaní sa nesmie pokračovať skôr, ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú (pozri časti 4.2 a 4.5).

Porucha funkcie obličiek

Účinnosť ertugliflozínu na kontrolu glykémie závisí od funkcie obličiek a glykemická účinnosť je znížená u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne chýba

u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Liečba Seglurometom sa nemá začínať u pacientov s hodnotou GFR nižšou ako 45 ml/min. Segluromet sa má vysadiť ak GFR pretrváva na hodnote nižšej ako 45 ml/min.

GFR sa má posúdiť pred začiatkom liečby Seglurometom, a potom pravidelne počas liečby (pozri časť

4.2). Častejšie sledovanie funkcie obličiek sa odporúča u pacientov s hodnotou GFR nižšou ako

60 ml/min. Metformín je kontraindikovaný u pacientov s hodnotou GFR < 30 ml/min a má sa dočasne vysadiť pri výskyte stavov, ktoré menia funkciu obličiek (pozri časť 4.3).

Chirurgický zákrok

Segluromet sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a po potvrdení, že je stabilná.

Hypotenzia/deplécia objemu

Ertugliflozín spôsobuje osmotickú diurézu, ktorá môže viesť k zníženiu intravaskulárneho objemu. Z tohto dôvodu sa po začatí liečby Seglurometom môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia (pozri časť 4.8), najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek (eGFR nižšia ako 60 ml/min/1,73 m² alebo

klírens kreatinínu (creatinine clearance, CrCl) nižší ako 60 ml/min), u starších pacientov (≥ 65 rokov), u pacientov užívajúcich diuretiká alebo u pacientov podstupujúcich liečbu hypertenzie s hypotenziou v anamnéze. Pred začatím liečby Seglurometom sa má vyhodnotiť stav objemu a v prípade indikácie sa má upraviť. Po začatí liečby je potrebné sledovať prejavy a príznaky.

Na základe svojho mechanizmu účinku, ertugliflozín indukuje osmotickú diurézu, zvyšuje hladinu kreatinínu v sére a znižuje eGFR. Zvýšenia hladiny kreatinínu v sére a poklesy eGFR boli väčšie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.8).

V prípade stavov, ktoré môžu viesť k strate tekutín (napr. gastrointestinálne ochorenie), sa u pacientov

liečených ertugliflozínom odporúča dôkladné sledovanie stavu objemu (napr. fyzikálne vyšetrenie, merania krvného tlaku, laboratórne vyšetrenia vrátane hematokritu) a elektrolytov. Má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby dovtedy, kým nedôjde k úprave straty tekutín.

Diabetická ketoacidóza

U pacientov liečených inhibítormi sodík-glukózového kotransportéra 2 (sodium glucose

co-transporter-2, SGLT2) vrátane ertugliflozínu, boli v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh hlásené zriedkavé prípady diabetickej ketoacidózy (diabetic ketoacidosis, DKA), vrátane život ohrozujúcich a fatálnych prípadov. V mnohých prípadoch bol prejav tohto stavu atypický, s len mierne

zvýšenými hodnotami glukózy v krvi, do 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie je známe, či sa DKA vyskytuje

s vyššou pravdepodobnosťou pri vyšších dávkach ertugliflozínu.

Riziko výskytu DKA sa musí zvážiť v prípade nešpecifických príznakov, ako sú nauzea, vracanie,

anorexia, bolesť brucha, nadmerný smäd, ťažkosti s dýchaním, zmätenosť, neobvyklá únava alebo ospalosť. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, pacientov treba okamžite vyšetriť na ketoacidózu, bez ohľadu

na hladinu glukózy v krvi.

U pacientov so suspektnou alebo diagnostikovanou DKA sa má liečba Seglurometom okamžite

ukončiť.

Liečba sa má prerušiť u pacientov hospitalizovaných kvôli závažným chirurgickým zákrokom alebo

akútnym závažným ochoreniam. U týchto pacientov sa odporúča sledovať hladinu ketónov. Uprednostňuje sa meranie hladiny ketónov v krvi namiesto moču. Liečba Seglurometom sa môže opäť začať, ak je hladina ketónov normálna a stav pacienta je stabilizovaný.

Pred začatím liečby Seglurometom sa majú zvážiť faktory v anamnéze pacienta, ktoré ho môžu predisponovať ku ketoacidóze.

Pacienti, u ktorých môže byť vyššie riziko DKA, zahŕňajú pacientov s nízkou funkčnou rezervou betabuniek (napr. pacienti s diabetom 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu alebo s latentným autoimunitným diabetom u dospelých (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) alebo pacienti s pankreatitídou v anamnéze), pacientov s ochoreniami vedúcimi k obmedzenému príjmu potravy

alebo závažnej dehydratácii, pacientov, u ktorých sú dávky inzulínu znížené a pacientov so zvýšenou

potrebou inzulínu z dôvodu akútneho ochorenia, chirurgického zákroku alebo nadmerného požívania alkoholu. U týchto pacientov sa majú používať inhibítory SGLT2 s opatrnosťou.

Obnovenie liečby inhibítormi SGLT2 u pacientov s DKA počas liečby inhibítormi SGLT2

v anamnéze sa neodporúča, pokiaľ nebol identifikovaný a vyriešený iný jednoznačný spúšťací faktor DKA.

Bezpečnosť a účinnosť Seglurometu u pacientov s diabetom 1. typu sa nestanovili a Segluromet sa nemá používať na liečbu pacientov s diabetom 1. typu. Obmedzené údaje z klinických skúšaní naznačujú, že DKA sa vyskytuje často u pacientov s diabetom 1. typu liečených inhibítormi SGLT2.

Amputácie dolnej končatiny

V dlhodobej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), štúdii u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením, boli hlásené netraumatické amputácie dolnej

končatiny (predovšetkým prstu) s výskytom 2 % (0,57 osôb s udalosťou na 100 pacientorokov)

v skupine s ertugliflozínom 5 mg, 2,1 % (0,60 osôb s udalosťou na 100 pacientorokov) v skupine

s ertugliflozínom 15 mg a 1,6 % (0,47 osôb s udalosťou na 100 pacientorokov) v skupine s placebom. Miery výskytu amputácií dolnej končatiny boli 0,75 a 0,96 oproti 0,74 udalostí na 100 pacientorokov pre ertugliflozín 5 mg a ertugliflozín 15 mg oproti placebu, v uvedenom poradí. V dlhodobých

klinických štúdiách diabetes mellitus 2. typu s inhibítormi SGLT2 sa pozoroval zvýšený počet

prípadov amputácie dolnej končatiny (predovšetkým prstu). Nie je známe, či ide o skupinový účinok. Je dôležité poučiť pacientov s diabetom o rutinnej preventívnej starostlivosti o chodidlá.

Hypoglykémia pri súbežnom používaní inzulínu a liečiv stimulujúcich sekréciu inzulínu

Ertugliflozín môže zvýšiť riziko hypoglykémie, keď sa používa v kombinácii s inzulínom a/alebo liečivom stimulujúcim sekréciu inzulínu, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (pozri časť 4.8). Preto na minimalizáciu rizika vzniku hypoglykémie môže byť potrebná nižšia dávka inzulínu alebo liečiva stimulujúceho sekréciu inzulínu, ak sa používajú v kombinácii so Seglurometom (pozri časti 4.2 a 4.5).

Mykotické infekcie pohlavných orgánov

Ertugliflozín zvyšuje riziko mykotických infekcií pohlavných orgánov. V skúšaniach s inhibítormi SGLT2 sa mykotické infekcie pohlavných orgánov objavili s väčšou pravdepodobnosťou u pacientov s mykotickými infekciami pohlavných orgánov v anamnéze a u mužov bez obriezky (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať a vhodne liečiť.

Infekcie močových ciest

Vylučovanie glukózy v moči môže byť spojené so zvýšeným rizikom infekcií močových ciest (pozri

časť 4.8). Počas liečby pyelonefritídy alebo urosepsy sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby

ertugliflozínom.

Nekrotizujúca fasciitída perinea (Fournierova gangréna)

U pacientov a pacientok užívajúcich inhibítory SGLT2 boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady nekrotizujúcej fasciitídy perinea (známej tiež ako Fournierova gangréna). Ide o zriedkavú, ale závažnú

a potenciálne život ohrozujúcu udalosť, ktorá vyžaduje urgentný chirurgický zákrok a antibiotickú

liečbu.

Pacientov je potrebné upozorniť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytne kombinácia príznakov zahŕňajúcich bolesť, citlivosť, erytém alebo opuch v oblasti genitálií alebo perinea spolu s horúčkou alebo malátnosťou. Lekár si má byť vedomý, že nekrotizujúcej fasciitíde môže predchádzať urogenitálna infekcia alebo perineálny absces. V prípade podozrenia na Fournierovu gangrénu sa má podávanie Seglurometu prerušiť a má sa urýchlene začať liečba (zahŕňajúca antibiotiká a chirurgickú excíziu a vyčistenie rany).

Starší pacienti

Starší pacienti môžu mať zvýšené riziko vzniku deplécie objemu a poruchy funkcie obličiek.

U pacientov vo veku 65 rokov a starších, liečených ertugliflozínom, bol vyšší výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu v porovnaní s mladšími pacientmi. Riziko vzniku laktátovej acidózy súvisiacej s metformínom sa zvyšuje s vekom pacienta, pretože starší pacienti majú vyššiu pravdepodobnosť porúch pečene, obličiek alebo srdca než mladší pacienti. V dlhodobej štúdii

kardiovaskulárnych výsledkov VERTIS CV boli bezpečnosť a účinnosť podobné u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov (pozri časti 4.2 a 4.8). U starších pacientov kontrolujte funkciu obličiek častejšie.

Zlyhávanie srdca

Nie je žiadna skúsenosť z klinických štúdií s ertugliflozínom u triedy IV podľa klasifikácie New York Heart Association (NYHA).

Laboratórne vyšetrenia moču

Vzhľadom na mechanizmus účinku ertugliflozínu, bude výsledok vyšetrenia glukózy v moči

u pacientov užívajúcich Segluromet pozitívny. Na sledovanie kontroly glykémie sa majú použiť

náhradné metódy.

Interferencia s testom na 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Sledovanie kontroly glykémie pomocou testu na 1,5-AG sa neodporúča, pretože stanovenia 1,5-AG na hodnotenie kontroly glykémie u pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2 nie sú spoľahlivé. Na sledovanie kontroly glykémie sa majú použiť náhradné metódy.

Nedostatok vitamínu B12

^{Metformín môže znížiť sérové hladiny vitamínu B}12^{. Riziko nízkych hladín vitamínu B}12 ^{sa zvyšuje so} zvyšujúcou sa dávkou metformínu, dĺžkou trvania liečby a/alebo u pacientov s rizikovými faktormi,

o ^{ktorých je známe, že spôsobujú nedostatok vitamínu B}12. V prípade podozrenia na nedostatok vitamínu B12 (ako sú anémia alebo neuropatia) sa m^{ajú sledovať sérové hladiny vitamínu B}12.

U pacientov s rizikovými faktormi nedostatku vitamínu B12 ^{môže byť potrebné pravidelné} sledovanie vitamínu B12^{. Liečba metformínom má pokračovať tak dlho,} kým je tolerovaná a nie je kontraindikovaná a má sa poskytn^{úť vhodná korektívna liečba nedostatku vitamínu B}12 v súlade

s aktuálnymi klinickými usmerneniami. Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo

sodíka.

Farmakokinetické liekové interakčné štúdie so Seglurometom sa neuskutočnili; takéto štúdie však boli vykonané s ertugliflozínom a metformínom, jednotlivými liečivami Seglurometu.

Ertugliflozín

Farmakodynamické interakcie

Diuretiká

Ertugliflozín môže zvyšovať diuretický účinok diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie

a hypotenzie (pozri časť 4.4).

Inzulín a liečivá stimulujúce sekréciu inzulínu

Inzulín a liečivá stimulujúce sekréciu inzulínu, ako sú deriváty sulfonylurey, spôsobujú hypoglykémiu. Ertugliflozín môže zvýšiť riziko vzniku hypoglykémie, ak sa používa v kombinácii s inzulínom a/alebo liečivom stimulujúcim sekréciu inzulínu. Preto na zníženie rizika hypoglykémie môže byť potrebná nižšia dávka inzulínu alebo liečiva stimulujúceho sekréciu inzulínu, ak sa používajú

v kombinácii so Seglurometom (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Farmakokinetické interakcie

Účinky iných liekov na farmakokinetiku ertugliflozínu

Primárnym mechanizmom odbúravania ertugliflozínu je metabolizmus sprostredkovaný UGT1A9 a UGT2B7.

Interakčné štúdie vykonané u zdravých osôb, s použitím režimu s jednorazovou dávkou naznačujú, že

sitagliptín, metformín, glimepirid ani simvastatín nespôsobujú zmenu farmakokinetiky ertugliflozínu.

Podávanie viacnásobných dávok rifampicínu (induktor uridín 5'-difosfo-glukuronyltransferázy [uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransferase, UGT] a cytochrómu P450 [CYP]) znižuje plochu pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) ertugliflozínu o 39 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu ^(Cmax^{) ertugliflozínu o 15%. Tento pokles expozície sa nepovažuje za klinicky významný, a preto sa} neodporúča žiadna úprava dávky. Klinicky významný účinok s ostatnými induktormi (napr. karbamazepín, fenytoín, fenobarbital) sa neočakáva.

Vplyv inhibítorov UGT na farmakokinetiku ertugliflozínu sa klinicky neskúmal, ale potenciálne

zvýšenie expozície ertugliflozínu v dôsledku inhibície UGT sa nepovažuje za klinicky významné.

Účinky ertugliflozínu na farmakokinetiku iných liekov

Interakčné štúdie vykonané u zdravých dobrovoľníkov naznačujú, že ertugliflozín nemal žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku sitagliptínu, metformínu a glimepiridu.

Súbežné podávanie simvastatínu s ^{ertugliflozínom viedlo k 24} % zvýšeniu AUC a ¹⁹ % zvýšeniu Cmax

simvastatínu a k 30 ^{% zvýšeniu AUC a} 16 ^{% zvýšeniu C}max kyseliny simvastatínovej. Mechanizmus malých zvýšení simvastatínu a kyseliny simvastatínovej nie je známy a neprebieha prostredníctvom inhibície polypeptidu transportujúceho organické anióny (organic anion transporting polypeptides, OATP) ertugliflozínom. Tieto zvýšenia sa nepovažujú za klinicky významné.

Metformín

Súbežné používanie sa neodporúča

Alkohol

Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy, najmä v prípadoch

hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia funkcie pečene.

Jódované kontrastné látky

Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa musí liek Segluromet vysadiť a v podávaní sa nesmie pokračovať skôr, kým neuplynie minimálne 48 hodín, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná (pozri časti 4.2 a 4.4).

Kombinácie vyžadujúce opatrnosťpri používaní

Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej

acidózy, napr. NSAIDs vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, najmä

kľučkových (loop) diuretík. Ak sa začína používať alebo sa používa takýto liek v kombinácii

s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.

Transportéry organických katiónov (OCT)

Metformín je substrátom oboch transportérov OCT1 a OCT2.

Súbežné podávanie metformínu s

• inhibítormi OCT1 (ako je verapamil) môže znížiť účinnosť metformínu,

• induktormi OCT1 (ako je rifampicín) môže zvýšiť gastrointestinálnu absorpciu a účinnosť

  metformínu,

• inhibítormi OCT2 (ako sú cimetidín, dolutegravir, ranolazín, trimetoprim, vandetanib, isavukonazol) môže znížiť renálnu elimináciu metformínu a tým viesť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie metformínu,

• inhibítormi oboch OCT1 a OCT2 (ako sú krizotinib, olaparib) môže zmeniť účinnosť a renálnu elimináciu metformínu.

Preto sa najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek odporúča opatrnosť, keď sa tieto lieky

podávajú súbežne s metformínom, pretože sa môže zvýšiť plazmatická koncentrácia metformínu. Ak

je to potrebné, môže sa zvážiť úprava dávky metformínu, pretože inhibítory/induktory OCT môžu zmeniť účinnosť metformínu.

Glukokortikoidy (podávané systémovo a lokálne), beta-2 agonisty a diuretiká majú vnútornú

hyperglykemickú aktivitu. Pacient má byť informovaný a má sa u neho častejšie sledovať glukóza

v krvi, najmä na začiatku liečby takýmito liekmi. V prípade potreby sa má dávka

antihyperglykemického lieku upraviť počas liečby iným liekom a po jeho vysadení.

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití Seglurometu u gravidných žien.

Obmedzené množstvo údajov naznačuje, že použitie metformínu u gravidných žien nie je spojené so zvýšeným rizikom kongenitálnych malformácií. Štúdie s metformínom na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky pokiaľ ide o graviditu, embryonálny alebo fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití ertugliflozínu u gravidných žien. Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách, ertugliflozín môže ovplyvniť vývin a dozrievanie obličiek (pozri časť 5.3). Preto sa Segluromet nemá používať počas gravidity.

Dojčenie

K dispozícii nie sú žiadne informácie týkajúce sa prítomnosti ertugliflozínu v ľudskom mlieku,

účinkov na dojčené dieťa alebo účinkov na tvorbu mlieka. Metformín je prítomný v ľudskom

materskom mlieku. Ertugliflozín a metformín sú prítomné v mlieku dojčiacich potkanov. Ertugliflozín spôsobil účinky u mláďat dojčiacich potkanov.

Farmakologicky sprostredkované účinky sa pozorovali u mláďat potkanov liečených ertugliflozínom

(pozri časť 5.3). Keďže k dozrievaniu obličiek u ľudí dochádza in utero a počas prvých 2 rokov života, kedy môže dôjsť k expozícii počas dojčenia, riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť.

Segluromet sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Účinok Seglurometu na fertilitu u ľudí sa neskúmal. V štúdiách na zvieratách sa nepozorovali žiadne účinky ertugliflozínu alebo metformínu na fertilitu (pozri časť 5.3).

Segluromet nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať

stroje. Pacientov je potrebné upozorniť na riziko hypoglykémie, ak sa Segluromet používa

v kombinácii s inzulínom alebo liečivami stimulujúcimi sekréciu inzulínu a na zvýšené riziko nežiaducich reakcií súvisiacich s depléciou objemu, ako je posturálny závrat (pozri časti 4.2, 4.4

a 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Ertugliflozín a metformín

Bezpečnosť súbežne podávaného ertugliflozínu a metformínu sa hodnotila u 1 083 pacientov s diabetes mellitus 2. typu, liečených počas 26 týždňov v združenom súbore dvoch placebom

kontrolovaných skúšaní: ako prídavná liečba ertugliflozínom ku liečbe metformínom a ako prídavná

liečba ertugliflozínom ku liečbe sitagliptínom a metformínom (pozri časť 5.1). Výskyt a typ nežiaducich reakcií v týchto dvoch klinických skúšaniach sa podobal nežiaducim reakciám pozorovaným pri ertugliflozíne a metformíne vo forme individuálnych monoterapií ako sú popísané

nižšie v tabuľke 1.

Ertugliflozín

Bezpečnosť a tolerovateľnosť ertugliflozínu boli hodnotené v 7 placebom alebo aktívnym komparátorom kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 3 409 pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených ertugliflozínom 5 mg alebo 15 mg. Okrem toho boli vo VERTIS CV hodnotené bezpečnosť a tolerovateľnosť ertugliflozínu u pacientov s diabetom 2. typu a stanoveným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením (pozri časť 5.1) s celkovým počtom 5 493 pacientov liečených ertugliflozínom 5 mg alebo 15 mg a s priemernou dĺžkou trvania expozície 2,9 rokov.

Združený súbor placebom kontrolovaných skúšaní

Primárne hodnotenie bezpečnosti bolo vykonané v združenom súbore troch 26-týždňových placebom kontrolovaných skúšaní. Ertugliflozín sa používal vo forme monoterapie v jednom skúšaní a ako prídavná liečba v dvoch skúšaniach (pozri časť 5.1). Tieto údaje odrážajú expozíciu ertugliflozínu

u 1 029 pacientov s priemernou dĺžkou trvania expozície približne 25 týždňov. Pacienti dostávali

ertugliflozín 5 mg (N = 519), ertugliflozín 15 mg (N = 510) alebo placebo (N = 515) jedenkrát denne.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v rámci klinického programu boli infekcie močových

ciest, vulvovaginálna mykotická infekcia a iné mykotické infekcie ženských pohlavných orgánov. Zriedkavo sa objavila závažná DKA (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov (system organ class, SOC), v rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie usporiadané

v poradí klesajúcej závažnosti. Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledujúceho pravidla:

veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie z placebom a aktívnym komparátorom kontrolovaných

klinických skúšaní a zo skúseností po uvedení lieku na trh

1 Nežiaduce reakcie pri ertugliflozíne.

2 Nežiaduce reakcie pri metformíne.

* Pozri časť 4.4.

† Ďalšie informácie pozri v podčastiach nižšie.

§ Gastrointestinálne symptómy ako je nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti sa

najčastejšie vyskytujú na začiatku liečby a vo väčšine prípadov sa spontánne vyriešia.

¶ Zahŕňa: polakizúriu, nutkanie na močenie, polyúriu, zvýšené vylučovanie moču a noktúriu.

# Zahŕňa: smäd a polydipsiu.

Þ Priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote boli pre cholesterol lipoproteínov

s nízkou hustotou (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 5,8 % pri ertugliflozíne 5 mg a 8,4 % pri ertugliflozíne 15 mg oproti 3,2 % pri placebe; pre celkový cholesterol 2,8 % pri ertugliflozíne

5 mg a 5,7 % pri ertugliflozíne 15 mg oproti 1,1 % pri placebe, avšak pre cholesterol lipoproteínov

s vysokou hustotou (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 6,2 % pri ertugliflozíne 5 mg a 7,6 % pri ertugliflozíne 15 mg oproti 1,9 % pri placebe. Medián percentuálnych zmien oproti

východiskovej hodnote bol pre triglyceridy -3,9 % pri ertugliflozíne 5 mg a -1,7 % pri ertugliflozíne 15 mg oproti 4,5 % pri placebe.

^ß Podiel osôb s minimálne 1 zvýšením hemoglobínu > 2,0 g/dl bol vyšší v skupinách s ertugliflozínom

5 mg a 15 mg (4,7 % a 4,1 %, v uvedenom poradí) v porovnaní so skupinou s placebom (0,6 %).

^a Podiel osôb, ktoré mali akýkoľvek výskyt zvýšenia hodnôt močovinového dusíka v krvi (blood urea nitrogen, BUN) ≥ 50 % a hodnota > HHN bola číselne vyššia v skupine s ertugliflozínom 5 mg

a vyššia v skupine s ertugliflozínom 15 mg (7,9 % a 9,8 %, v uvedenom poradí) v porovnaní so skupinou s placebom (5,1 %).

^b Nežiaduce reakcie boli identifikované počas sledovania po uvedení lieku na trh.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Ertugliflozín

Deplécia objemu

Ertugliflozín spôsobuje osmotickú diurézu, ktorá môže viesť k zníženiu intravaskulárneho objemu

a nežiaducim reakciám súvisiacim s depléciou objemu. V združenom súbore placebom kontrolovaných štúdií bol výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich s depléciou objemu (dehydratácia, posturálny závrat, presynkopa, synkopa, hypotenzia a ortostatická hypotenzia) nízky (< 2 %) a v rámci

skupín s ertugliflozínom a placebom nebol výrazne odlišný. V analýzach podskupín v širšom združenom súbore štúdií fázy 3, bol u osôb s hodnotou eGFR <60 ml/min/1,73 m², osôb vo veku

≥65 rokov a osôb užívajúcich diuretiká výskyt deplécie objemu vyšší v skupinách s ertugliflozínom v porovnaní so skupinou s komparátorom (pozri časti 4.2 a 4.4). U osôb s hodnotou eGFR

<60 ml/min/1,73 m² bol výskyt 5,1 % pri ertugliflozíne 5 mg, 2,6 % pri ertugliflozíne 15 mg a 0,5 % v skupine s komparátorom a u osôb s hodnotou eGFR 45 až <60 ml/min/1,73 m² bol výskyt 6,4 % pri ertugliflozíne 5 mg, 3,7 % pri ertugliflozíne 15 mg a 0 % v skupine s komparátorom.

Hypoglykémia

V združenom súbore placebom kontrolovaných štúdií bol výskyt zdokumentovanej hypoglykémie zvýšený pri ertugliflozíne 5 mg a 15 mg (5 % a 4,5 %) v porovnaní s placebom (2,9 %). V tejto populácii bol výskyt závažnej hypoglykémie 0,4 % v každej skupine. Keď sa ertugliflozín používal vo

forme monoterapie, výskyt hypoglykemických udalostí v oboch skupinách s ertugliflozínom bol 2,6 % a v skupine s placebom 0,7 %. Keď sa používal ako prídavná liečba k metformínu, výskyt hypoglykemických udalostí v skupine s ertugliflozínom 5 mg bol 7,2 %, v skupine s ertugliflozínom

15 mg 7,8 % a v skupine s placebom 4,3 %.

Ak sa ertugliflozín pridal k metformínu a porovnal so sulfonylureou, výskyt hypoglykémie bol vyšší pri sulfonylurei (27 %) v porovnaní s ertugliflozínom (5,6 % pri ertugliflozíne 5 mg a 8,2 % pri ertugliflozíne 15 mg).

Keď sa v podštúdiách VERTIS CV pridal ertugliflozín k inzulínu s metformínom alebo bez neho, výskyty zdokumentovanej hypoglykémie boli 39,4 %, 38,9 % a 37,5 % pre ertugliflozín 5 mg, ertugliflozín 15 mg a placebo, v uvedenom poradí. Keď sa ertugliflozín pridal k sulfonylurei, výskyty hypoglykémie boli 7,3 %, 9,3 % a 4,2 % pre ertugliflozín 5 mg, ertugliflozín 15 mg a placebo,

v uvedenom poradí. Keď sa ertugliflozín pridal k metformínu a sulfonylurei, výskyty hypoglykémie boli 20 %, 26,5 % a 14,5 % pre ertugliflozín 5 mg, ertugliflozín 15 mg a placebo, v uvedenom poradí.

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek používajúcich inzulín, sulfonylureu alebo meglitinidy ako základné lieky, bola hypoglykémia zdokumentovaná u 36 % pri ertugliflozíne 5 mg, 27 % pri ertugliflozíne 15 mg a 36 % pri placebe (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Diabetická ketoacidóza

Vo VERTIS CV sa ketoacidóza identifikovala u 19 (0,3 %) pacientov liečených ertugliflozínom a u 2 (0,1 %) pacientov užívajúcich placebo. V 7 ďalších klinických skúšaniach fázy 3 programu vývoja ertugliflozínu sa ketoacidóza identifikovala u 3 (0,1 %) pacientov liečených ertugliflozínom a u 0

(0 %) pacientov liečených komparátorom (pozri časť 4.4).

Zvýšená hladina kreatinínu v krvi/pokles rýchlosti glomerulárnej filtrácie a udalosti súvisiace s obličkami

Úvodné zvýšenia priemernej hladiny kreatinínu a poklesy priemernej hodnoty eGFR u pacientov liečených ertugliflozínom boli počas prebiehajúcej liečby vo všeobecnosti prechodné. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek na začiatku sa objavili väčšie priemerné zmeny, ktoré sa v 26. týždni neupravili späť na východiskový stav; tieto zmeny sa upravili po ukončení liečby.

Vo VERTIS CV bola liečba ertugliflozínom spojená s počiatočným znížením priemernej hodnoty

eGFR (v 6. týždni -2,7; -3,8 a -0,4ml/min/1,73m² v skupinách s ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg a placebom, v uvedenom poradí) a následnou úpravou späť k východiskovému stavu.

Dlhodobá, pokračujúca liečba ertugliflozínom sa spájala s pomalším poklesom eGFR v porovnaní s placebom (až po 260. týždeň).

Vo VERTIS CV boli výskyty nežiaducich reakcií súvisiacich s obličkami (napr. akútne poškodenie obličiek, porucha funkcie obličiek, akútne prerenálne zlyhanie) v celkovej populácii 4,2 %, 4,3 %

a 4,7 % u pacientov liečených ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg a placebom, v uvedenom poradí a v populácii s hodnotou eGFR od 30 do menej ako 60 ml/min/1,73 m² 9,7 %, 10 % a 10,2 % u pacientov liečených ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg a placebom, v uvedenom poradí.

Mykotické infekcie pohlavných orgánov

V združenom súbore troch placebom kontrolovaných klinických skúšaní sa mykotické infekcie ženských pohlavných orgánov (napr. kandidózy pohlavných orgánov, mykotická infekcia pohlavných orgánov, vaginálna infekcia, vulvitída, vulvovaginálne kandidózy, vulvovaginálna mykotická infekcia,

vulvovaginitída) objavili u 9,1 % žien liečených ertugliflozínom 5 mg, 12 % žien liečených ertugliflozínom 15 mg a 3 % žien užívajúcich placebo. U žien došlo k ukončeniu liečby z dôvodu mykotických infekcií pohlavných orgánov u 0,6 % pacientok liečených ertugliflozínom a u 0 % pacientok užívajúcich placebo (pozri časť 4.4).

V rovnakom združenom súbore sa mykotické infekcie mužských pohlavných orgánov (napr. kandidová balanitída, balanopostitída, infekcia pohlavných orgánov, mykotická infekcia pohlavných orgánov) objavili u 3,7 % mužov liečených ertugliflozínom 5 mg, u 4,2 % mužov liečených ertugliflozínom 15 mg a 0,4 % mužov užívajúcich placebo. Mykotické infekcie mužských pohlavných

orgánov sa častejšie objavovali u mužov bez obriezky. U mužov došlo k ukončeniu liečby z dôvodu

mykotických infekcií pohlavných orgánov u 0,2 % pacientov liečených ertugliflozínom a u 0 % pacientov užívajúcich placebo. V zriedkavých prípadoch sa hlásila fimóza a niekedy došlo

k vykonaniu obriezky (pozri časť 4.4).

Infekcie močových ciest

Vo VERTIS CV sa vyskytli infekcie močových ciest u 12,2 %, 12 % a 10,2 % pacientov liečených ertugliflozínom 5 mg, ertugliflozínom 15 mg a placebom, v uvedenom poradí. Výskyty závažných infekcií močových ciest boli 0,9 %, 0,4 % a 0,8 % pri ertugliflozíne 5 mg, ertugliflozíne 15 mg

a placebe, v uvedenom poradí.

V 7 ďalších klinických skúšaniach fázy 3 programu vývoja ertugliflozínu boli výskyty infekcií

močových ciest 4 % a 4,1 % v skupinách s ertugliflozínom 5 mg a 15 mg a 3,9 % pre placebo. Väčšina

udalostí mala mierny alebo stredne závažný priebeh a neboli hlásené žiadne závažné prípady.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade predávkovania so Seglurometom použite bežné podporné opatrenia (napr. odstráňte nevstrebaný liek z gastrointestinálneho traktu, použite klinické sledovanie a nasaďte podpornú liečbu) na základe klinického stavu pacienta.

Ertugliflozín

Pri ertugliflozíne sa nepreukázala žiadna toxicita u zdravých osôb pri jednorazových perorálnych

dávkach až do 300 mg a viacnásobných dávkach až do 100 mg denne počas 2 týždňov.

Neidentifikovali sa žiadne možné akútne príznaky a prejavy predávkovania. Odstránenie ertugliflozínu pomocou hemodialýzy sa neskúmalo.

Metformín

Predávkovanie metformínium-chloridom sa vyskytlo, vrátane požitia množstiev vyšších ako 50 g. Hypoglykémia bola hlásená u približne 10 % prípadov, ale kauzálna súvislosť s metformínium-chloridom sa nestanovila. Laktátová acidóza bola hlásená u približne 32 % prípadov predávkovania

metformínom (pozri časť 4.4). Laktátová acidóza je medicínsky naliehavý stav a musí sa liečiť

v nemocnici. Metformín je dialyzovateľný s klírensom až do 170 ml/min za dobrých hemodyna-mických podmienok. Preto môže byť hemodialýza najúčinnejšia na odstránenie nahromadeného metformínu u pacientov s podozrením na predávkovanie metformínom.