Paxlovid 150 mg + 100 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
9), ktorých stav si nevyžaduje podpornú liečbu kyslíkom, a u ktorých je prítomné zvýšené riziko progresie k závažnému ochoreniu COVID-19. Pacienti vo zvýšenom riziku progresie ochorenia COVID-19 do závažného stavu musia mať ≥1 z uvedených rizikových faktorov: 1. vek ≥ 60 rokov, 2. Pacienti s obezitou a BMI viac ako 35, 3. Pacienti s renálnym zlyhávaním (eGFR ≥ 45ml/min/1,73m2), 4. Pacienti s chronickým ochorením pečene (Child-Pugh trieda A - B), 5. Pacienti s chronickým srdcovocievnym ochorením v štádiu srdcového zlyhávania alebo s významnou kardiálnou dekompenzáciou v minulosti, 6. Pacienti …
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Paxlovid 100 mg)
Paxlovid je indikovaný dospelým a pediatrickým pacientom vo veku 6 rokov a starším s hmotnosťou najmenej 20 kg na liečbu ochorenia spôsobeného koronavírusom 2019 (COVID-19), ktorých stav si nevyžaduje podpornú liečbu kyslíkom, a u ktorých je prítomné zvýšené riziko progresie k závažnému ochoreniu COVID-19 (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Dospelí
Odporúčaná dávka u dospelých je 300 mg nirmatrelviru (dve 150 mg tablety) so 100 mg ritonaviru (jedna 100 mg tableta), všetky užívané spolu perorálne každých 12 hodín počas 5 dní.
Pediatrickí pacienti vo veku 6 rokov a starší s hmotnosťou najmenej 20 kg
Odporúčaná dávka u pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 20 kg je uvedená nižšie v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Odporúčaná dávka pre pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 20 kg
| Populácia pacientov | Odporúčaná dávka |
| Pediatrickí pacienti vo veku≥ 6 rokov s hmotnosťou≥ 40 kg | 300 mg nirmatrelviru (dve 150 mg tablety) so 100 mg ritonaviru(jedna 100 mg tableta), všetky užívané spolu perorálne každých 12 hodín počas 5 dní. |
| Pediatrickí pacienti vo veku≥ 6 rokov s hmotnosťou ≥ 20 až < 40 kg | 150 mg nirmatrelviru (jedna 150 mg tableta) so 100 mg ritonaviru (jedna 100 mg tableta), užívané spolu perorálne každých 12 hodínpočas 5 dní. |
Osobitná pozornosť u pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s hmotnosťou od 20 kg do 40 kg
Pre pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s hmotnosťou od 20 kg do 40 kg je určené osobitné balenie. Toto balenie obsahuje 5 blistrov s dvoma samostatnými časťami, z ktorých každá obsahuje jednu tabletu nirmatrelviru a jednu tabletu ritonaviru na podanie každých 12 hodín.
Paxlovid sa má podať čo najskôr po diagnostikovaní ochorenia COVID-19 a do 5 dní od nástupu príznakov. Dokončenie celého 5-dňového liečebného cyklu sa odporúča aj vtedy, ak sa vyžaduje hospitalizácia pacienta po začatí liečby týmto liekom v dôsledku závažného alebo kritického ochorenia COVID-19.
Ak pacient vynechá dávku a ubehlo menej ako 8 hodín od času, keď ju zvyčajne užíva, musí ju užiť čo najskôr a znova obnoviť normálny harmonogram podávania. Ak pacient vynechá dávku a ubehlo viac ako 8 hodín, nesmie užiť vynechanú dávku a namiesto toho má užiť nasledujúcu dávku v normálne naplánovanom čase. Pacient nesmie užiť dvojnásobnú dávku, aby sa nahradila vynechaná dávka.
Špeciálne populácie
Porucha funkcie obličiek
U dospelých pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek [odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) ≥ 60 až < 90 ml/min] nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov
so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min) alebo so závažnou poruchou funkcie obličiek [eGFR < 30 ml/min vrátane pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease; ESRD) podstupujúcich dialýzu] sa má dávka znížiť ako je uvedené v tabuľke 2, aby sa zabránilo nadmernej expozícii. Liek sa má podávať v približne rovnakom čase každý deň počas 5 dní. V dňoch, keď pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek podstupujú dialýzu, sa má dávka podať po dialýze (pozri časť 5.2).
Tabuľka 2: Odporúčaná dávka a režim pre dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek
| Funkcia obličiek | Dni liečby | Dávka a frekvencia dávkovania |
| Stredne závažná porucha funkcie obličiek(eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min) | 1. až 5. deň | 150 mg nirmatrelviru (jedna 150 mg tableta)so 100 mg ritonaviru (jedna 100 mg tableta) každých 12 hodín |
| Závažná porucha funkcie obličiek(eGFR < 30 ml/min) vrátane pacientov podstupujúcich dialýzu | 1. deň | 300 mg nirmatrelviru (dve 150 mg tablety) so 100 mg ritonaviru (jedna 100 mg tableta) jedenkrát |
| 2. až 5. deň | 150 mg nirmatrelviru (jedna 150 mg tableta) so 100 mg ritonaviru (jedna 100 mg tableta)jedenkrát denne |
Skratka: eGFR = odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie.
Osobitná pozornosť u pacientov so STREDNE závažnou poruchou funkcie obličiek
Pre pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek je určené osobitné balenie. Toto balenie obsahuje 5 blistrov s dvoma samostatnými časťami, z ktorých každá obsahuje jednu tabletu nirmatrelviru a jednu tabletu ritonaviru na podávanie každých 12 hodín.
Osobitná pozornosť u pacientov so ZÁVAŽNOU poruchou funkcie obličiek
Pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je určené osobitné balenie. Toto balenie obsahuje 1 blister s jednou samostatnou časťou, ktorá obsahuje dve tablety nirmatrelviru a jednu tabletu ritonaviru na podanie jedenkrát 1. deň a štyri ďalšie samostatné časti, z ktorých každá obsahuje jednu tabletu nirmatrelviru a jednu tabletu ritonaviru na podanie jedenkrát denne 2. až 5. deň.
Hoci sa bezpečnosť a farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek neskúmali, redukcia dávky u pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších
s hmotnosťou najmenej 40 kg s poruchou funkcie obličiek musí zodpovedať odporúčanej dávke pre dospelých s rovnakým stupňom poruchy funkcie obličiek (pozri tabuľku 2) (pozri časť 5.2).
Dávka u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek s hmotnosťou nižšou ako 40 kg nebola stanovená.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou (Child-Pugh trieda A) alebo stredne závažnou (Child-Pugh trieda B) poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Paxlovid sa nemá používať u pacientov
so závažnou (Child-Pugh trieda C) poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
Ťažko imunokompromitovaná populácia
Údaje o ťažko imunokompromitovaných jedincoch sú obmedzené. Liečba trvajúca 10 dní môže pomôcť zmierniť riziko opätovného objavenia sa vírusu u pacientov so závažnou imunodepresiou (napr. s aktívnymi hematologickými malignitami, po transplantácia hematopoetických kmeňových buniek, po CAR T-bunkovej liečbe alebo po liečbach vedúcich k deplécii B-buniek) (pozri časť 5.1).
Súbežná liečba s režimom liečby obsahujúcim ritonavir alebo kobicistát
Nie je potrebná úprava dávky. Pacienti s diagnostikovanou infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo infekciou vírusom hepatitídy C (HCV), ktorým je podávaná liečba obsahujúca ritonavir alebo kobicistát majú pokračovať vo svojej liečbe podľa pokynov.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Paxlovidu u pediatrických pacientov mladších ako 6 rokov alebo s hmotnosťou nižšou ako 20 kg neboli stanovené.
Pediatrické dávkovanie pre pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 20 kg je založené na výsledkoch pediatrického klinického skúšania (pozri časti 5.1 a 5.2).
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Nirmatrelvir sa musí užívať súbežne s ritonavirom. Ak sa nirmatrelvir nebude užívať správnym spôsobom súbežne s ritonavirom, nebudú plazmatické hladiny nirmatrelviru postačovať na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku.
Tento liek sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety sa musia prehĺtať vcelku a nesmú sa žuť, lámať ani drviť, pretože v súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Nižšie uvedené lieky predstavujú sprievodný zoznam a nemajú byť považované za úplný zoznam všetkých možných liekov, ktoré sú kontraindikované s Paxlovidom.
Lieky, ktorých klírens výrazne závisí od CYP3A, a ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie sa spájajú so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi reakciami.
-
Antagonista alfa1-adrenoreceptora: alfuzosín
-
Liek určený na liečbu anginy pectoris: ranolazín
-
Antiarytmiká: dronedarón, propafenón, chinidín
-
Cytostatiká: neratinib, venetoklax
-
Antiuratiká: kolchicín
-
Antihistaminiká: terfenadín
-
Antipsychotiká/neuroleptiká: lurazidón, pimozid, kvetiapín
-
Lieky určené na liečbu benígnej hyperplázie prostaty: silodozín
-
Lieky určené na liečbu kardiovaskulárnych ochorení: eplerenón, ivabradín
-
Deriváty ergotu: dihydroergotamín, ergonovín, ergotamín, metylergometrín (metylergonovín)
-
Lieky upravujúce motilitu gastrointestinálneho traktu: cisaprid
-
Imunosupresíva: voklosporín
-
Lieky upravujúce lipidy:
-
inhibítory HMG Co-A reduktázy: lovastatín, simvastatín
-
inhibítor mikrozomálneho triglyceridového transferového proteínu (MTTP): lomitapid
-
-
Lieky určené na liečbu migrény: eletriptán
-
Antagonisty mineralokortikoidných receptorov: finerenón
-
Neuropsychiatrické látky: kariprazín
-
Antagonisty opioidov: naloxegol
-
Inhibítory PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil
-
Sedatíva/hypnotiká: klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny midazolam a triazolam
-
Antagonisty vazopresínového receptora: tolvaptán
Lieky, ktoré sú silnými induktormi CYP3A, pretože signifikantne redukované plazmatické koncentrácie nirmatrelviru/ritonaviru môžu súvisieť s potenciálnou stratou virologickej odpovede a možnou rezistenciou.
-
Antibiotiká: rifampicín, rifapentín
-
Cytostatiká: apalutamid, enzalutamid
-
Antikonvulzíva: karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, primidón
-
Potenciátory regulátora transmembránovej vodivosti pri cystickej fibróze: lumakaftor/ivakaftor
-
Rastlinné prípravky: Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)
Paxlovid sa nesmie začať užívať ihneď po ukončení používania induktorov CYP3A4 z dôvodu oneskoreného vymiznutia účinku nedávno vysadeného induktora CYP3A (pozri časť 4.5).
Na určenie adekvátneho načasovania začatia liečby Paxlovidom sa má zvážiť multidisciplinárny prístup (napr. zapojenie lekárov a odborníkov v oblasti klinickej farmakológie), pričom je potrebné brať do úvahy oneskorené vymiznutie účinku nedávno vysadeného induktora CYP3A a potrebu začať liečbu Paxlovidom do 5 dní od nástupu príznakov.
Riziko závažných nežiaducich reakcií spôsobených interakciami s inými liekmi
Manažment liekových interakcií u vysokorizikových pacientov s ochorením COVID-19, ktorí súbežne užívajú viaceré lieky, môže byť zložitý a vyžaduje si dôkladné porozumenie povahy a rozsahu interakcie so všetkými súbežne používanými liekmi. Pri manažmente liekových interakcií, najmä ak sa súbežne používané lieky vysadzujú, ak sa znižuje ich dávka alebo je potrebné monitorovanie vedľajších účinkov sa u niektorých pacientov má zvážiť multidisciplinárny prístup (napr. zapojenie lekárov a odborníkov v oblasti klinickej farmakológie).
Účinky Paxlovidu na iné lieky
Začatie liečby Paxlovidom, inhibítorom CYP3A, u pacientov, ktorí užívajú lieky metabolizované prostredníctvom CYP3A, alebo začatie liečby liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP3A u pacientov, ktorí už užívajú Paxlovid, môže zvyšovať plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie Paxlovidu s inhibítormi kalcineurínu a inhibítormi mTOR
Na zvládnutie komplexnosti tohto súbežného podávania je potrebná konzultácia multidisciplinárnej skupiny (napr. zahŕňajúcej lekárov, špecialistov na imunosupresívnu liečbu a/alebo špecialistov
na klinickú farmakológiu), s dôkladným a pravidelným monitorovaním koncentrácií imunosupresíva v krvi a úpravy dávky imunosupresíva v súlade s najnovšími usmerneniami (pozri časť 4.5).
Účinky iných liekov na Paxlovid
Začatie liečby liekmi, ktoré inhibujú alebo indukujú CYP3A, môže zvyšovať, respektíve znižovať koncentrácie Paxlovidu.
Tieto interakcie môžu viesť ku:
-
klinicky významným nežiaducim reakciám so závažnými, život ohrozujúcimi alebo smrteľnými udalosťami v dôsledku vyšších expozícií súbežne používaných liekov.
-
klinicky významným nežiaducim reakciám spôsobeným vyššími expozíciami Paxlovidu.
-
strate terapeutického účinku Paxlovidu a možnému vývoju rezistencie voči vírusu.
Lieky, ktoré sú kontraindikované na súbežné používanie s nirmatrelvirom/ritonavirom,
a pre potenciálne signifikantné interakcie s inými liekmi (pozri časť 4.5) sú uvedené v tabuľke 3. Pred liečbou a počas liečby Paxlovidom sa má zvážiť možnosť interakcií s inými liekmi. Počas liečby Paxlovidom sa majú posúdiť súbežne podávané lieky a pacient sa má monitorovať, či nedochádza
k nežiaducim reakciám spájajúcim sa so súbežným používaním liekov. Reakcie z precitlivenosti
Pri používaní Paxlovidu bola hlásená anafylaxia, reakcie z precitlivenosti a závažné kožné reakcie (vrátane toxickej epidermálnej nekrolýzy a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu) (pozri časť 4.8). Ak sa objavia prejavy a príznaky klinicky signifikantnej reakcie z precitlivenosti alebo anafylaxie, okamžite ukončite liečbu týmto liekom a začnite s príslušnou liečbou a/alebo podpornou starostlivosťou.
Závažná porucha funkcie pečene
Nie sú k dispozícii farmakokinetické a klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Tento liek sa preto nemá používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.
Hepatotoxicita
U pacientov užívajúcich ritonavir sa vyskytli zvýšené hladiny pečeňových transamináz, klinická hepatitída a žltačka. Preto je potrebná opatrnosť, keď sa tento liek podáva u pacientov s prítomnými ochoreniami pečene, abnormalitami pečeňových enzýmov alebo hepatitídou.
Zvýšenie krvného tlaku
Počas liečby Paxlovidom sa hlásili prípady hypertenzie, ktoré boli vo všeobecnosti nezávažné
a prechodné. Osobitná pozornosť, vrátane pravidelného sledovania krvného tlaku, má byť venovaná najmä starším pacientom, pretože sú vystavení vyššiemu riziku závažných komplikácií hypertenzie.
Riziko vývoja rezistencie HIV-1
Keďže sa nirmatrelvir užíva súbežne s ritonavirom, môže existovať riziko vývoja rezistencie HIV-1 voči inhibítorom HIV proteázy u jedincov s nekontrolovanou alebo nediagnostikovanou infekciou HIV-1.
Pomocné látky
Laktóza
Tablety nirmatrelviru obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.
Sodík
Tablety nirmatrelviru, aj tablety ritonaviru obsahujú menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinok iných liekov na Paxlovid
Nirmatrelvir a ritonavir sú substrátmi CYP3A.
Súbežné podávaniePaxlovidu a liekov, ktoré indukujú CYP3A môže znižovať plazmatické koncentrácie nirmatrelviru a ritonaviru a redukovať terapeutický účinok Paxlovidu.
Súbežné podávanie Paxlovidu s liekom, ktorý inhibuje CYP3A4, môže zvyšovať plazmatické koncentrácie nirmatrelviru a ritonaviru.
Účinky Paxlovidu na iné lieky
Lieky, ktoré sú substrátmi CYP3A4
Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) je silným inhibítorom CYP3A a zvyšuje plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú primárne metabolizované prostredníctvom CYP3A. Je preto kontraindikované súbežné podávanie nirmatrelviru/ritonaviru s liekmi, ktorých klírens je silne závislý od CYP3A, a u ktorých sa zvýšené plazmatické koncentrácie spájajú so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami (pozri tabuľku 3). Súbežné podávanie iných substrátov CYP3A4, ktoré môže viesť k potenciálne signifikantnej interakcii (pozri tabuľku 3), sa má zvážiť len vtedy, ak prínosy prevažujú nad rizikami.
Lieky, ktoré sú substrátmi CYP2D6
Na základe in vitro štúdií má ritonavir vysokú afinitu k niekoľkým izoformám cytochrómu P450 (CYP) a môže inhibovať oxidáciu v nasledovnom poradí: CYP3A4 > CYP2D6. Súbežné podávanie Paxlovidu s liekmi, ktoré sú substrátom pre CYP2D6 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátom pre CYP2D6.
Lieky, ktoré sú substrátmi P-glykoproteínu
Paxlovid má tiež vysokú afinitu k P-glykoproteínu (P-gp) a inhibuje tento transportér; preto sa má
v prípade súbežnej liečby postupovať s opatrnosťou. Má sa vykonať dôkladné monitorovanie účinnosti a bezpečnosti lieku a podľa toho sa môže zvoliť zníženie dávky alebo vyhnutie sa súbežnému používaniu.
Paxlovid môže indukovať glukuronidáciu a oxidáciu prostredníctvom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, čím sa zvyšuje biotransformácia niektorých liekov metabolizovaných týmito cestami a môže viesť k zníženiu systémovej expozície týmto liekom, čo môže znížiť alebo skrátiť ich terapeutický účinok.
Na základe in vitro štúdií existuje potenciál nirmatrelviru inhibovať MDR1 a OATP1B1 v klinicky relevantných koncentráciách.
Štúdie zamerané na liekové interakcie s Paxlovidom naznačujú, že liekové interakcie sú primárne spôsobené ritonavirom. Liekové interakcie týkajúce sa ritonaviru sú preto aplikovateľné pre Paxlovid.
Lieky uvedené v tabuľke 3 predstavujú sprievodný zoznam a nemajú byť považované za úplný zoznam všetkých možných liekov, ktoré sú kontraindikované alebo môžu interagovať
s nirmatrelvirom/ritonavirom.
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| Antagonistaalfa1-adrenoreceptora | ↑alfuzosín | Zvýšené plazmatické koncentrácie alfuzosínu môžu viesť k závažnej hypotenzii a preto jekontraindikovaný (pozri časť 4.3). |
| ↑tamsulozín | Tamsulozín sa vo veľkej miere metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4a CYP2D6, ktoré sú inhibované ritonavirom. Vyhnite sa súbežnému používanius Paxlovidom. | |
| Deriváty amfetamínu | ↑amfetamín | Ritonavir podávaný vo vysokej dávke v súlade s predchádzajúcim používaním ako antiretrovirotikum pravdepodobne inhibuje CYP2D6 a v dôsledku toho sa očakáva zvýšenie koncentrácií amfetamínu a jeho derivátov. Pri súbežnom podávaní týchto liekovs Paxlovidom sa odporúča starostlivé sledovanie nežiaducichúčinkov. |
| Analgetiká | ↑buprenorfín (57 %; 77 %) | Zvýšenie plazmatických hladín buprenorfínu a jeho aktívneho metabolitu neviedlo ku klinicky významným farmakodynamickým zmenám v populácii pacientovso zníženou odpoveďou na opiáty. Úprava dávky buprenorfínu preto nemusí byť potrebná, keď sa tietodva lieky používajú súbežne. |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| ↑fentanyl,↑oxykodón | Ritonavir inhibuje CYP3A4 a v dôsledku toho sa očakáva zvýšenie plazmatickýchkoncentrácií týchto narkotických analgetík. Ak je nevyhnutné súbežné používanie s Paxlovidom, zvážte zníženie dávky týchto narkotických analgetíka starostlivo monitorujte terapeutické a nežiaduce účinky (vrátane respiračnej depresie). Pre viac informácií si pozrite jednotlivé súhrny charakteristických vlastností. | |
| ↓metadón (36 %; 38 %) | Pri súbežnom používaní s ritonavirom podávaným za účelom zlepšeniafarmakokinetických vlastností môže byť potrebné zvýšiť dávku metadónu v dôsledku indukcie glukuronidácie. Dôkladne monitorujte pacientov udržiavaných na metadóne, čiu nich nedochádza k abstinenčným príznakom. Úprava dávky sa má zvážiť na základe klinickej odpovede pacienta na liečbumetadónom. | |
| ↓morfín | Hladiny morfínu môžu byť znížené v dôsledku indukcie glukuronidácie súbežne používaným ritonavirom podávaným za účelom zlepšeniafarmakokinetických vlastností. | |
| ↑petidín | Súbežné podávanie by mohlo viesť k zvýšeným alebo predĺženým účinkom opioidu. Ak je nevyhnutné súbežné používanie, zvážte zníženie dávky petidínu.Monitorujte, či nedochádzak respiračnej depresii a sedácii. | |
| ↓piroxikam | Znížená expozícia piroxikamuz dôvodu indukcie CYP2C9 Paxlovidom. | |
| Lieky určenéna liečbu anginy pectoris | ↑ranolazín | V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa očakáva zvýšenie koncentrácií ranolazínu. Súbežnépodávanie s ranolazínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| Antiarytmiká | ↑amiodarón↑flekainid | Vzhľadom na riziko podstatného zvýšenia expozície amiodarónu alebo flekainidu, a tým výskytu nežiaducich udalostí, ktoré s tým súvisia, je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, pokiaľ nie je možné získať multidisciplinárnu konzultáciu ohľadom bezpečnéhopostupu. |
| ↑digoxín | Táto interakcia môže byť spôsobená modifikáciou efluxu digoxínu sprostredkovaného pomocou P-gp ritonavirom podávaným za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností. Očakáva sa zvýšená koncentrácia digoxínu. Ak je to možné, monitorujte hladiny digoxínua jeho bezpečnosť a účinnosť. | |
| ↑disopyramid | Ritonavir môže zvyšovať plazmatické koncentrácie disopyramidu, čo môže viesť k zvýšeniu rizika výskytu nežiaducich udalostí, akonapríklad srdcových arytmií. Je potrebná opatrnosť a odporúča sa sledovanie terapeutickej koncentrácie disopyramidu, ak jedostupné. | |
| ↑dronedarón,↑propafenón,↑chinidín | Súbežné podávanie s ritonavirom pravdepodobne vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií dronedarónu, propafenónua chinidínu, a preto jekontraindikované (pozri časť 4.3). | |
| Antiastmatiká | ↓teofylín (43 %; 32 %) | Pri súbežnom podávanís ritonavirom môže byť potrebnázvýšená dávka teofylínu z dôvodu indukcie CYP1A2. |
| Cytostatiká | ↑abemaciklib | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A4 ritonavirom.Je nutné vyhnúť sa súbežnému podávaniu abemaciklibua Paxlovidu. Ak je súbežné podávaniu považovanéza nevyhnutné, pozrite si SPC abemaciklibu, kde nájdete odporúčania na úpravu dávky. Monitorujte nežiaduce reakciesúvisiace s abemaciklibom. |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| ↑afatinib | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP) a akútnej inhibície P-gp ritonavirom. Rozsah zvýšenia AUC a Cmax závisí od načasovania užívania ritonaviru. Pri používaní afatinibu s liekom Paxlovid je potrebná opatrnosť (pozri SPC afatinibu). Monitorujte nežiaducereakcie súvisiace s afatinibom. | |
| ↑apalutamid | Apalutamid je stredne silný až silný induktor CYP3A4, čo môže viesť k zníženej expozícii nirmatrelviru/ritonavirua potenciálnej strate virologickej odpovede. Okrem toho, sérové koncentrácie apalutamidu môžu byť zvýšené pri súbežnom podávaní s ritonavirom, čo vedie k potenciálnym závažnýn nežiaducim udalostiam vrátane záchvatov. Súbežné používanie Paxlovidu s apalutamidom jekontraindikované (pozri časť 4.3). | |
| ↑ceritinib | Sérové koncentrácie ceritinibu môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A a P-gp ritonavirom. Pri podávaní ceritinibu s Paxlovidom je potrebná opatrnosť. Odporúčania na úpravu dávky nájdete v SPC ceritinibu. Monitorujte nežiaducereakcie súvisiace s ceritinibom. | |
| ↑dasatinib,↑nilotinib,↑vinblastín,↑vinkristín | Pri súbežnom podávanís ritonavirom sa môžu zvýšiť sérové koncentrácie, čo vediek potenciálnemu zvýšeniu výskytu nežiaducich účinkov | |
| ↑enkorafenib,↑ivosidenib | Sérové koncentrácie enkorafenibu alebo ivosidenibu sa môžu zvýšiť pri súbežnom podávanís ritonavirom, čo môže zvýšiť riziko toxicity, vrátane rizika závažných nežiaducich udalostí, ako je predĺženie QT intervalu. Vyhnite sa súbežnému podávaní enkorafenibu alebo ivosidenibu. Ak sa predpokladá, že prínos liečby preváži riziko a je nutnépoužiť ritonavir, pacienti majú byť |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| starostlivo sledovaní z hľadiska bezpečnosti. | ||
| enzalutamid | Enzalutamid je silný induktor CYP3A4, čo môže viesť k zníženej expozícii Paxlovidu, potenciálnej strate virologickej odpovedea možnej rezistencii. Súbežné podávanie enzalutamidus Paxlovidom je kontraindikované (pozri časť 4.3). | |
| ↑fostamatinib | Súbežné podávanie fostamatinibu s ritonavirom môže zvýšiť expozíciu metabolitu fostamatinibu R406, čo máza následok dávkovo závislé nežiaduce udalosti, ako hepatotoxicita, neutropénia, hypertenzia alebo hnačka.V prípade, ak sa vyskytnú takéto udalosti, pozrite SPC fostamatinibu s odporúčaniamina zníženie dávky. | |
| ↑ibrutinib | Sérové koncentrácie ibrutinibu môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom, čo vedie k zvýšenému riziku toxicity vrátane rizika syndrómu z rozpadu nádoru. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu ibrutinibua ritonaviru. Ak sa predpokladá, že prínos liečby preváži riziko a je nutné použiť ritonavir, znížte dávku ibrutinibu na 140 mg a pacienta pozorne sledujtev dôsledku možnej toxicity. | |
| ↑neratinib | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A4 ritonavirom.Súbežné používanie neratinibu a Paxlovidu je kontraindikovanéz dôvodu potenciálnych závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií vrátane hepatotoxicity (pozričasť 4.3). | |
| ↑venetoklax | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom, čo vedie k zvýšenému riziku syndrómuz rozpadu nádoru na začiatku liečby a počas fázy zvyšovania liečebnej dávky a je pretokontraindikované (pozri časť 4.3 a |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| pozri SPC venetoklaxu).U pacientov, ktorí dokončili fázu zvyšovania liečebnej dávky a užívajú stabilnú dennú dávku venetoklaxu, znížte dávku venetoklaxu na 100 mg alebo menej (alebo aspoň o 75 %, ak už bola upravená z iných dôvodov), ak sa užíva spolu so silnýmiinhibítormi CYP3A. | ||
| Antikoagulanciá | ↑apixabán | Kombinácia P-gp a silných inhibítorov CYP3A4 zvyšuje hladiny apixabánu v krvi a zvyšuje riziko krvácania. Odporúčania pre dávkovanie pri súbežnom podávaní apixabánu s Paxlovidom závisia od dávky apixabánu. Pri dávkach apixabánu 5 mg alebo10 mg dvakrát denne znížte dávku apixabánu o 50 %. U pacientov, ktorí už užívajú apixabán 2,5 mg dvakrát denne, sa vyhnite súbežnému podávanius Paxlovidom. |
| ↑dabigatrán (94 %; 133 %)* | Očakáva sa, že súbežné podávanie s Paxlovidom zvyšuje koncentrácie dabigatránu, čo vedie k zvýšenému riziku krvácania. Znížte dávku dabigatránu alebo sa vyhnitesúbežnému používaniu. | |
| ↑rivaroxabán (153 %; 53 %) | Inhibícia CYP3A a P-gp vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám a zvýšeným farmakodynamickým účinkom rivaroxabánu, čo môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Neodporúča sa preto súbežné používanie Paxloviduu pacientov užívajúcichrivaroxabán. | |
| warfarín,↑↓S-warfarín (9 %; 9 %),↓↔R-warfarín (33 %) | Indukcia CYP1A2 a CYP2C9 viedla k zníženiu hladín R-warfarínu, zatiaľ čo pri súbežnom podávaní S-warfarínus ritonavirom sa zaznamenal malý farmakokinetický účinok. Znížené hladiny R-warfarínu môžu viesť k zníženiu antikoagulácie, preto sa odporúča monitorovať antikoagulačné parametre, keď sa warfarín podáva súbežnes ritonavirom. |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| Antikonvulzíva | karbamazepín*, fenobarbital, fenytoín primidón | Karbamazepín znižuje AUC nirmatrelviru o 55 % a Cmax nirmatrelviru o 43 %.Fenobarbital, fenytoín a primidón sú silnými induktormi CYP3A4, čo môže viesť k zníženej expozícii nirmatrelviru a ritonaviru a potenciálnej strate virologickej odpovede. Súbežné používanie karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu a primidónus Paxlovidom je kontraindikované(pozri časť 4.3). |
| ↑klonazepam | Môže byť potrebné znížiť dávku klonazepamu, keď sa podáva súbežne s Paxlovidom, a odporúčasa klinické monitorovanie. | |
| ↓divalproex, lamotrigín | Ritonavir používaný za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností indukuje oxidáciu prostredníctvom CYP2C9a glukuronidáciu. V dôsledku toho sa očakáva zníženie plazmatických koncentrácií antikonvulzív.Pri súbežnom podávaní týchto liekov s ritonavirom sa odporúča starostlivé sledovanie sérových hladín alebo terapeutickýchúčinkov. | |
| Antikortikosteroidy | ↑ketokonazol (3,4-násobne; 55 %) | Ritonavir inhibuje metabolizmus ketokonazolu sprostredkovaný CYP3A. Z dôvodu zvýšenej incidencie gastrointestinálnycha pečeňových nežiaducich reakcií sa má zvážiť zníženie dávky ketokonazolu, keď sa podávasúbežne s ritonavirom. |
| Antidepresíva | ↑amitriptylín, fluoxetín, imipramín, nortriptylín, paroxetín, sertralín | Ritonavir podávaný vo vysokej dávke v súlade s predchádzajúcim používaním ako antiretrovirotikum pravdepodobne inhibuje CYP2D6 a v dôsledku toho sa očakáva zvýšenie koncentrácií imipramínu, amitriptylínu, nortriptylínu, fluoxetínu, paroxetínualebo sertralínu. Ak sa tieto lieky podávajú súbežnes antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa starostlivé sledovanie terapeutického účinku anežiaducich účinkov. |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| Antiuratiká | ↑kolchicín | Očakáva sa zvýšenie koncentrácií kolchicínu pri súbežnom podávaní s ritonavirom. Život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie boli hlásené u pacientov liečených kolchicínom a ritonavirom (inhibícia CYP3A4 a P-gp).Súbežné používanie kolchicínus Paxlovidom je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Antivirotiká proti HCV | ↑glekaprevir/pibrentasvir | Sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície P-gp, BCRP a OATP1B ritonavirom. Súbežné podávanie glekapreviru/pibrentasvirua Paxlovidu sa neodporúča kvôli zvýšenému riziku zvýšenia ALT spojeného so zvýšenou expozíciouglekapreviru. |
| ↑sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície OATP1B ritonavirom. Súbežné podávanie sofosbuviru/velpatasviru/voxilapre viru s Paxlovidom sa neodporúča. Pre viac informácií si pozrite súhrn charakteristických vlastností sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru. | |
| Antihistaminiká | ↑fexofenadín | Ritonavir môže modifikovať eflux fexofenadínu sprostredkovaného P-gp, keď sa užíva za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností, čo vedie k zvýšenýmkoncentráciám fexofenadínu. |
| ↑loratadín | Ritonavir užívaný za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností inhibuje CYP3A. V dôsledku toho sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií loratadínu. Pri súbežnom podávaní loratadínu s ritonavirom sa odporúča starostlivé sledovanie terapeutického účinku anežiaducich účinkov. | |
| ↑terfenadín | Zvýšené plazmatické koncentrácie terfenadínu. Tým sa zvyšuje riziko závažných arytmií spôsobených týmto liečivom, a preto je ich súbežné použitie s Paxlovidomkontraindikované (pozri časť 4.3). |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| Proteázové inhibítory proti HIV | ↑biktegravir/↔emtricitabín/↑tenofovir | Ritonavir môže významne zvyšovať plazmatické koncentrácie biktegraviru prostredníctvom inhibície CYP3A. Očakáva sa, že ritonavir bude zvyšovať absorpciu tenofovir-alafenamidu prostredníctvom inhibície P-gp,a tým zvyšovať systémovúkoncentráciu tenofoviru. |
| ↑efavirenz (21 %) | Pri súbežnom podávaní efavirenzu s ritonavirom sa pozorovala vyššia frekvencia nežiaducich reakcií (napr. závrat, nauzea, parestézia)a laboratórnych abnormalít (zvýšené hladiny pečeňových enzýmov). Pre viac informácií si pozrite súhrn charakteristickýchvlastností efavirenzu. | |
| ↑maravirok (161 %; 28 %) | Ritonavir zvyšuje sérové hladiny maraviroku v dôsledku inhibície CYP3A. Maravirok sa môže používať s ritonavirom na zvýšenie expozície maraviroku. Ďalšie informácie nájdete v SPCmaraviroku. | |
| ↓raltegravir (16 %; 1 %) | Súbežné podávanie ritonavirua raltegraviru vedie k miernemu zníženiu hladín raltegraviru. | |
| ↓zidovudín (25 %; ND) | Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu zidovudínu, čo vedie k miernemu zníženiu hladín zidovudínu. Zmeny dávkovanianie sú potrebné. | |
| Antiinfektíva | ↓atovachón | Ritonavir užívaný za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností indukuje glukuronidáciu. V dôsledku toho sa očakáva zníženie plazmatických koncentrácií atovachónu. Pri súbežnom podávaní atovachónus ritonavirom sa odporúča starostlivé sledovanie sérovýchhladín alebo terapeutických účinkov atovachónu. |
| ↑bedachilín | Nie je dostupná žiadna interakčná štúdia výlučne s ritonavirom.Vzhľadom na riziko nežiaducich udalostí súvisiacichs bedachilínom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu. Ak prínos liečby preváži riziko,súbežné podávanie bedachilínu |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| s ritonavirom sa má vykonať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie EKG monitorovanie a monitorovanie pečeňových transamináz (pozri SPCbedachilínu). | ||
| ↑klaritromycín (77 %; 31 %),↓14-OH klaritromycín metabolit (100 %; 99 %) | Vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu nie je potrebné zníženie dávkyu pacientov s normálnou funkciou obličiek. Klaritromycín v dávkach vyšších ako 1 g denne sa nemá používať súbežne s ritonavirom podávaným za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností.U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu: u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až60 ml/min sa má dávka znížiť o 50 % (pozri časť 4.2 prepacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek). | |
| delamanid | Nie je k dispozícii žiadna interakčná štúdia výlučnes ritonavirom. V interakčnej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch, kde sa podával delamanid 100 mg dvakrát denne s lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne počas 14 dní, sa expozícia metabolitu delamanidu DM-6705 zvýšilao 30 %. Vzhľadom na riziko predĺženia QTc intervalu spojeného s DM-6705, ak sa súbežné podávanie delamanidu s ritonavirom považuje za nevyhnutné, odporúča sa veľmi časté monitorovanie EKG počascelého obdobia liečby Paxlovidom(pozri časť 4.4 SPC delamanidu). | |
| ↑erytromycín,↑itrakonazol* | Itrakonazol zvyšuje AUC nirmatrelviru o 39 % a Cmax nirmatrelviru o 19 %. Ritonavir užívaný za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností inhibuje CYP3A4. V dôsledku toho sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií itrakonazolu a erytromycínu.Pri súbežnom podávaníerytromycínu alebo itrakonazolu s ritonavirom sa odporúča |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| starostlivé sledovanie terapeutického účinku a nežiaducich účinkov. | ||
| ↑kyselina fusidová (podávaná systémovo) | Vzhľadom na riziko podstatného zvýšenia expozície kyseliny fusidovej, a tým výskytu nežiaducich účinkov, ktoré s tým súvisia. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, pokiaľ nie je možné získať multidisciplinárnu konzultáciu ohľadom bezpečnéhopostupu. | |
| ↑rifabutín (4-násobne, 2,5-násobne)↑25-O-desacetyl rifabutín metabolit (38-násobne, 16- násobne) | Očakáva sa zvýšená expozícia rifabutínu v dôsledku inhibície CYP3A4 ritonavirom.Pre bezpečné usmernenie súbežného podávania týchto liekov a potreby zníženia dávky rifabutínu sa odporúča konzultácias multidisciplinárnou skupinou | |
| rifampicín, rifapentín | Rifampicín a rifapentín sú silné induktory CYP3A4, čo môže viesť k zníženej expozícii nirmatrelviru/ritonaviru, potenciálnej strate virologickej odpovede a možnej rezistencie.Súbežné používanie rifampicínu alebo rifapentínu a Paxlovidu jekontraindikované (pozri časť 4.3). | |
| sulfametoxazol/trimetoprim | Úprava dávky sulfametoxazolu/trimetoprimu počas súbežnej liečby ritonaviromnie je potrebná. | |
| ↓vorikonazol (39 %; 24 %) | Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu vorikonazolu a ritonaviru za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností.Pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neodôvodňujepoužitie vorikonazolu. | |
| Antiparazitiká | ↓albendazol | Môže dôjsť k signifikantnému poklesu plazmatických koncentrácií albendazolu a jeho aktívneho metabolitu z dôvodu indukcie ritonavirom, čo predstavuje riziko zníženej účinnosti albendazolu. Odporúča sa klinické monitorovanie terapeutickej odpovede a možná úprava dávkovania albendazolu počas liečby Paxlovidoma po ukončení liečby. |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| Antipsychotiká | ↑klozapín | Vzhľadom na riziko zvýšenia expozície klozapínu, a tým výskytu nežiaducich účinkov, ktoré s tým súvisia, je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, pokiaľ nie je možné získať multidisciplinárnu konzultáciuohľadom bezpečného postupu. |
| ↑haloperidol,↑risperidón,↑tioridazín | Ritonavir pravdepodobne inhibuje CYP2D6 a v dôsledku toho sa očakáva zvýšenie koncentrácií haloperidolu, risperidónua tioridazínu. Odporúča sa starostlivé sledovanie terapeutických účinkova nežiaducich účinkov, keď sa tieto lieky podávajú súbežnes antiretrovírusovými dávkami ritonaviru. | |
| ↑lurazidón | V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa očakáva zvýšenie koncentrácií lurazidónu. Súbežné podávanie s lurazidónom jekontraindikované (pozri časť 4.3). | |
| ↑pimozid | Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií pimozidu, a preto jekontraindikované (pozri časť 4.3). | |
| ↑kvetiapín | V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa očakáva zvýšenie koncentrácií kvetiapínu. Súbežné podávanie Paxlovidu a kvetiapínu je kontraindikované, pretože môže zvýšiť toxicitu súvisiacus kvetiapínom (pozri časť 4.3). | |
| Lieky určenéna liečbu benígnej hyperplázie prostaty | ↑silodozín | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu možnej posturálnej hypotenzie (pozričasť 4.3). |
| β2-agonista (dlhodobo pôsobiaci) | ↑salmeterol | Ritonavir inhibuje CYP3A4 a v dôsledku toho sa očakáva výrazné zvýšenie plazmatických koncentrácií salmeterolu vedúce k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí, ktoré sa spájajú so salmeterolom, vrátane predĺženiaQT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému používanius Paxlovidom. |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| Antagonisty vápnikových kanálov | ↑amlodipín↑diltiazem↑felodipín↑nikardipín↑nifedipín↑verapamil | Ritonavir užívaný za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností alebo ako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A4 a v dôsledku toho sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií antagonistov vápnikových kanálov.S multidisciplinárnou skupinou sa má skonzultovať najlepší spôsob zvládnutia liekových interakcií prostredníctvom zníženia dávky alebo dokonca dočasným prerušením podávania antagonistu vápnikového kanála pri súbežnom podávaní s Paxlovidom. Okrem toho sa musia pacientipri súbežnom podávaní starostlivo monitorovať z dôvodu terapeutických a nežiaducich účinkov. Pre viac informácií si pozrite súhrn charakteristických vlastností jednotlivých antagonistov vápnikovýchkanálov. |
| ↑lerkanidipín | Vzhľadom na riziko signifikantného zvýšenia expozície lerkanidipínu a s tým súvisiacimi nežiaducimi udalosťami sa nemá používať súbežné podávanie, pokiaľ nie je možné získať multidisciplinárnou konzultáciou usmernenie pre bezpečné súbežnépodávanie. | |
| Lieky určené na liečbukardiovaskulárnych ochorení | ↑aliskiren | Vyhnite sa súbežnému používanius Paxlovidom. |
| ↑cilostazol | Odporúča sa úprava dávky cilostazolu. Pre viac informácií si pozrite súhrn charakteristickýchvlastností cilostazolu. | |
| klopidogrel | Súbežné podávanies klopidogrelom môže znižovať hladiny aktívneho metabolitu klopidogrelu. Vyhnite sa súbežnému používanius Paxlovidom. | |
| ↑eplerenón | Súbežné podávanie s eplerenónom je kontraindikované kvôlimožnosti hyperkaliémie (pozri časť 4.3). | |
| ↑ivabradín | Súbežné podávanie s ivabradínomje kontraindikované z dôvodu |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| možnej bradykardie alebo porúch vodivosti (pozri časť 4.3). | ||
| ↑mavakamten | Súbežné podávanies mavakamtenom môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu mavakamtenu a zvyšovať riziko zlyhávania srdca najmä u osôb so slabým metabolizovaním CYP2C19. Počas liečby Paxlovidom prerušte užívanie mavakamtenu. Z dôvodu pretrvávajúceho inhibičného účinku ritonaviru sa liečba mavakamtenom nemá obnoviťnajmenej 5 dní po poslednej dávke Paxlovidu, aby sa zabránilo zvýšenej expozícii mavakamtenu. Môže byť potrebné adekvátne sledovanie. Pre viac informácií sipozrite SPC mavakamtenu. | |
| ↑tikagrelor | Vzhľadom na riziko podstatného zvýšenia expozície tikagreloru, a tým výskytu nežiaducich účinkov, ktoré s tým súvisia, je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, pokiaľ nie je možné získať multidisciplinárnukonzultáciu ohľadom bezpečnéhopostupu. | |
| Potenciátory regulátora transmembránovej vodivosti pri cystickej fibróze | ↑elexakaftor/ tezakaftor/ivakaftor,↑ivakaftor,↑tezakaftor/ivakaftor | Znížte dávku pri súbežnom podávaní s Paxlovidom. Pre viac informácií si pozrite jednotlivé súhrny charakteristickýchvlastností. |
| lumakaftor/ivakaftor | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálnej straty virologickej odpovede a možnej rezistencie(pozri časť 4.3). | |
| Inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4) | ↑saxagliptín | Odporúča sa úprava dávky saxagliptínu na 2,5 mg jedenkrát denne. |
| Antagonisty endotelínu | ↑bosentán | Súbežné podávanie bosentánu a ritonaviru vedie k zvýšeniu maximálnej koncentráciebosentánu v rovnovážnom stave (Cmax) a plochy pod krivkou (AUC). Vyhnite sa súbežnému používaniu s Paxlovidom. Pre viac informácií si pozrite súhrncharakteristických vlastností bosentánu. |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| ↑riociguát | Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A a P-gp ritonavirom.Súbežné podávanie riociguátu s Paxlovidom sa neodporúča (pozri SPC riociguátu). | |
| Deriváty ergotu | ↑dihydroergotamín,↑ergonovín,↑ergotamín,↑metylergometrín (metylergonovín) | Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií námeľových (ergotových) derivátov, a preto jekontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Lieky upravujúce motilitu gastrointestinálneho traktu | ↑cisaprid | Zvýšené plazmatické koncentrácie cisapridu. Tým sa zvyšuje riziko závažných arytmií spôsobených týmto liekom, a preto je súbežné používanie s Paxlovidomkontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Rastlinné prípravky | Ľubovník bodkovaný | Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu viesť k zníženiu plazmatických koncentráciía zníženiu klinických účinkov nirmatrelviru a ritonaviru, a preto je súbežné používanies Paxlovidom kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Inhibítory HMG-CoA reduktázy | ↑lovastatín, simvastatín | Očakáva sa, že inhibítory HMG-CoA reduktázy, ktoré sú vysoko závislé od metabolizmu CYP3A, ako je lovastatín a simvastatín, budú mať výrazne zvýšené plazmatické koncentrácie, keď sa podávajú súbežne s ritonavirom vo vysokej dávke v súlade s jeho predchádzajúcim používaním ako antiretrovirotikum alebo za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností. Keďže zvýšené koncentrácie lovastatínua simvastatínu môžu predurčovať pacientov k myopatiám vrátane rabdomyolýzy, kombinácia týchto liekov s ritonavirom jekontraindikovaná (pozri časť 4.3). |
| ↑atorvastatín,rosuvastatín (31 %, 112 %)* | Metabolizmus atorvastatínu je menej závislý od CYP3A. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bolo hlásené zvýšenie expozície rosuvastatínu. Mechanizmus tejto |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície transportéra. Pri použitís ritonavirom užívaným za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností alebo ako antiretrovirotikum sa majú používať najnižšie možné dávkyatorvastatínu alebo rosuvastatínu. | ||
| ↑fluvastatín, pravastatín | Aj keď metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nie je závislýod CYP3A, ich expozícia môže byť zvýšená z dôvodu inhibície transportéra. Počas liečby Paxlovidom zvážte dočasné prerušenie liečby pravastatínoma fluvastatínom. | |
| Hormonálna antikoncepcia | ↓etinylestradiol (40 %; 32 %) | Z dôvodu zníženia koncentrácií etinylestradiolu sa má zvážiť použitie bariérových alebo iných nehormonálnych metód antikoncepcie pri súbežnom používaní Paxlovidu a aždo ukončenia jedného menštruačného cyklu po liečbe Paxlovidom. Ritonavir pravdepodobne mení profil maternicového krvácania a znižuje účinnosť kontraceptívobsahujúcich estradiol. |
| Imunosupresíva | ↑voklosporín | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu možnej akútnej a/alebo chronickejnefrotoxicity (pozri časť 4.3). |
| Imunosupresíva | Inhibítory kalcineurínu:↑cyklosporín,↑takrolimusInhibítory mTOR:↑everolimus,↑sirolimus | Ritonavir podávaný za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností inhibuje CYP3A4 a v dôsledku toho sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií cyklosporínu, everolimu, sirolimu alebo takrolimu. Toto súbežné podávanie sa má zvážiť len pri dôkladnom a pravidelnom monitorovaní koncentrácií imunosupresíva v krvi, s cieľom znížiť dávku imunosupresívav súlade s najnovšími usmerneniami, a aby sa zabránilo nadmernej expozícii a následnému zvýšeniu závažných nežiaducich reakcií imunosupresíva. Jedôležité, aby sa dôkladne |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| a pravidelné monitorovanie vykonávalo nielen počas súbežného podávanias Paxlovidom, ale aby sa s ním pokračovalo aj po liečbes Paxlovidom. Ako je celkovo odporúčané pre manažment liekových interakcií, na zvládnutie komplexnosti tohto súbežného podávania je potrebná konzultácia multidisciplinárnej skupiny (pozričasť 4.4). | ||
| Inhibítory Janusových kináz (JAK) | ↑tofacitinib | Odporúča sa úprava dávky tofacitinibu. Pre viac informácií si pozrite súhrn charakteristickýchvlastností tofacitinibu. |
| ↑upadacitinib | Odporúčané dávkovania pre súbežné podávanie upadacitinibu s Paxlovidom závisí od indikácie upadacitinibu. Pre viac informácií si pozrite súhrn charakteristickýchvlastností upadacitinibu. | |
| Lieky upravujúce lipidy | ↑lomitapid | Inhibítory CYP3A4 zvyšujú expozíciu lomitapidu, pričom silné inhibítory zvyšujú expozíciu približne 27-násobne. V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa očakáva zvýšenie koncentrácií lomitapidu. Súbežné používanie Paxlovidu s lomitapidom je kontraindikované (pozri SPClomitapidu) (pozri časť 4.3). |
| Lieky určenéna liečbu migrény | ↑eletriptán | Súbežné podávanie eletriptánuv priebehu menej ako 72 hodín po použití Paxlovidu je kontraindikované z dôvodu možných závažných nežiaducich reakcií vrátane kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych udalostí(pozri časť 4.3). |
| ↑rimegepant | Vyhnite sa súbežnému používaniu s Paxlovidom. | |
| Antagonisty mineralokortikoidnýc h receptorov | ↑finerenón | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálne závažných nežiaducich reakcií vrátane hyperkaliémie, hypotenzie a hyponatriémie (pozričasť 4.3). |
| Antagonisty muskarínového receptora | ↑darifenacín | Vzhľadom na riziko podstatného zvýšenia expozície darifenacínu, a tým výskytu nežiaducichúčinkov, ktoré s tým súvisia, je |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, pokiaľ nie je možné získať multidisciplinárnu konzultáciu ohľadom bezpečnéhopostupu. | ||
| ↑solifenacín | Vzhľadom na riziko podstatného zvýšenia expozície solifenacínu, a tým výskytu nežiaducich účinkov, ktoré s tým súvisia, je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, pokiaľ nie je možné získať multidisciplinárnu konzultáciu ohľadom bezpečnéhopostupu. | |
| Neuropsychiatrické látky | ↑aripiprazol,↑brexpiprazol | Odporúča sa úprava dávky aripiprazolu a brexpiprazolu. Pre viac informácií si pozrite súhrny charakteristických vlastnostíaripiprazolu alebo brexpiprazolu. |
| ↑kariprazín | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu zvýšenej plazmatickej expozície kariprazínu a jeho aktívnymmetabolitom (pozri časť 4.3). | |
| Antagonisty opioidov | ↑naloxegol | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu potenciálnych opiátových abstinenčných príznakov (pozričasť 4.3). |
| Inhibítory fosfodiesterázy 5 (PDE5) | ↑avanafil (13-násobne, 2,4-násobne),↑sildenafil (11-násobne, 4- násobne),↑tadalafil (124 %; ↔),↑vardenafil (49-násobne; 13-násobne) | Súbežné používanie avanafilu, sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu s Paxlovidom je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Sedatíva/hypnotiká | ↑alprazolam (2,5-násobne, ↔) | Metabolizmus alprazolamu je inhibovaný po začatí liečby ritonavirom. Opatrnosť je potrebná počas prvých niekoľkých dní, keď sa alprazolam podáva súbežnes ritonavirom vo vysokej dávke v súlade s jeho predchádzajúcimpoužívaním ako antiretrovirotikum alebo za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností, predtým ako dôjde k indukciimetabolizmu alprazolamu. |
| ↑buspirón | Ritonavir podávaný za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností alebo ako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A, a preto sa očakáva, žezvyšuje plazmatické koncentrácie |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| buspirónu. Keď sa buspirón podáva súbežne s ritonavirom, odporúča sa starostlivé sledovanie terapeutických a nežiaducichúčinkov. | ||
| ↑klorazepát,↑diazepam,↑estazolam,↑flurazepam | Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne povedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu, a preto je kontraindikované (pozričasť 4.3). | |
| ↑perorálny midazolam (1 330 %; 268 %)* a parenterálny midazolam | Midazolam sa vo veľkej miere metabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s Paxlovidom môže spôsobiťrozsiahle zvýšenie koncentrácie midazolamu. Očakáva sa, že plazmatické koncentrácie midazolamu budú významne vyššie, keď sa midazolam užíva perorálne. Preto je súbežné podávanie Paxlovidu s perorálne užívaným midazolamom kontraindikované (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní Paxlovidu a parenterálneho midazolamu je potrebná opatrnosť. Údaje zo súbežného používania parenterálneho midazolamus inými inhibítormi proteázy naznačujú možné 3- až 4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu. Ak sa Paxlovid podáva súbežne s parenterálnym midazolamom, má sa tak urobiť na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, ktoré zabezpečí dôkladné klinické sledovanie a vhodnú lekársku starostlivosť v prípade respiračnej depresie a/alebo predĺženej sedácie. Je potrebné zvážiť úpravu dávky midazolamu, najmä ak sa podáva viac ako jedna dávkamidazolamu. | |
| ↑triazolam (> 20-násobne, 87 %) | Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií triazolamu, a preto jekontraindikované (pozri časť 4.3). |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| Hypnotiká | ↑zolpidem (28 %; 22 %) | Zolpidem a ritonavir sa môžu podávať súbežne spoločne so starostlivým sledovanímnadmerných sedatívnych účinkov. |
| Liečivá na odvykanie od fajčenia | ↓bupropión (22 %; 21 %) | Bupropión sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP2B6. Očakáva sa, že súbežné podávanie bupropiónus opakovanými dávkami ritonaviru zníži hladiny bupropiónu.Predpokladá sa, že tieto účinky predstavujú indukciu metabolizmu bupropiónu. Keďže sa však preukázalo, že ritonavir inhibuje aj CYP2B6 in vitro, odporúčaná dávka bupropiónu sa nemá prekročiť. Na rozdiel od dlhodobého podávania ritonaviru nedošlo k žiadnej významnej interakcii s bupropiónom po krátkodobom podávaní nízkych dávok ritonaviru (200 mg dvakrát denne počas 2 dní), čo naznačuje, že zníženie koncentrácií bupropiónu mohlo nastať niekoľko dní po začatí súbežnej liečby sritonavirom. |
| Steroidy | budezonid,inhalačný, injekčný alebo intranazálny flutikazón-propionát,triamcinolón | Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (hladiny kortizoluv plazme sa znížili o 86 %) boli hlásené u pacientov, u ktorých bol súbežne podávaný ritonavir a inhalačný alebo intranazálny flutikazón-propionát; podobné účinky sa môžu vyskytnúť ajpri iných kortikosteroidoch metabolizovaných prostredníctvom CYP3A, napr. budezonid a triamcinolón. V dôsledku toho sa súbežné podávanie ritonaviruvo vysokej dávke v súlade s jeho predchádzajúcim používaním ako antiretrovirotikum alebo užívaného za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastnostía spomínaných glukokortikoidov neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby nepreváži riziko nežiaducich systémových účinkovkortikosteroidov. Má sa zvážiť |
Tabuľka 3: Liekové a iné interakcie
| Trieda liekov | Liek v triede(zmena AUC, zmena Cmax) | Klinické poznámky |
| zníženie dávky glukokortikoidu s dôkladným sledovanímlokálnych a systémových účinkov alebo prechod na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše, v prípade vysadenia glukokortikoidov môže byť potrebné postupné znižovaniedávky počas dlhšieho obdobia. | ||
| ↑dexametazón | Ritonavir užívaný za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností alebo ako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A a v dôsledku toho sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií dexametazónu. Pri súbežnom podávaní dexametazónu s ritonavirom sa odporúča starostlivé sledovanie terapeutických účinkova nežiaducich účinkov. | |
| ↑prednizolón (28 %; 9 %) | Pri súbežnom podávaní prednizolónu s ritonavirom sa odporúča starostlivé sledovanie terapeutických účinkova nežiaducich účinkov. AUC metabolitu prednizolónu sa zvýšila po 4 a 14 dňoch súbežného používania ritonaviru o 37 %a 28 %, v uvedenom poradí. | |
| Substitučná liečba pomocou hormónov štítnej žľazy | levotyroxín | Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady poukazujúce na potenciálnu interakciu medzi liekmi obsahujúcimi ritonavir a levotyroxínom. Hormón stimulujúci štítnu žľazu (TSH) sa má monitorovať u pacientov liečených levotyroxínom aspoň prvý mesiac po začatí a/aleboukončení liečby s ritonavirom. |
| Antagonisty vazopresínového receptora | ↑tolvaptán | Súbežné podávanie je kontraindikované z dôvodu možnej dehydratácie, hypovolémiea hyperkaliémie (pozri časť 4.3). |
Skratky: ALT = alanínaminotransferáza, AUC = plocha pod krivkou.
* Výsledky štúdií liekových interakcií s Paxlovidom (pozri časť 5.2).
Ženy vo fertilnom veku
K dispozícii sú obmedzené údaje o používaní Paxlovidu u gravidných žien, na základe ktorých by sa dalo informovať o výsledných rizikách nežiaduceho vývoja plodu spájajúceho sa s týmto liekom. Ženy vo fertilnom veku nesmú počas liečby týmto liekom otehotnieť, a ako preventívne opatrenie ani počas 7 dní po ukončení liečby.
Používanie ritonaviru môže znižovať účinnosť kombinovanej hormonálnej antikoncepcie. Pacientky používajúce kombinovanú hormonálnu antikoncepciu majú byť poučené, aby používali účinnú alternatívnu antikoncepčnú metódu alebo ďalšiu bariérovú metódu antikoncepcie počas liečby týmto liekom, a až do prvého menštruačného cyklu po ukončení liečby (pozri časť 4.5).
Gravidita
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití Paxlovidu u gravidných žien.
Údaje o použití nirmatrelviru u zvierat preukázali vývojovú toxicitu u králikov (nižšie telesné hmotnosti plodu), ale nie u potkanov (pozri časť 5.3).
Veľký počet žien vystavených ritonaviru počas tehotenstva nenaznačuje zvýšenú mieru vrodených vývojových chýb v porovnaní s mierami pozorovanými v systémoch sledovania vrodených vývojových chýb v populácii.
Údaje o použití ritonaviru na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Paxlovid sa neodporúča počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokým liečbu týmto liekom nevyžaduje klinický stav.
Dojčenie
Nirmatrelvir a ritonavir sa vylučujú do materského mlieka (pozri časť 5.2).
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch nirmatrelviru a ritonaviru na dojčených novorodencov/dojčatá alebo na tvorbu mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť.
Dojčenie sa má prerušiť počas liečby Paxlovidom a ako preventívne opatrenie na 48 hodín po ukončení liečby.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve Paxlovidu (nirmatrelvir a ritonavir) alebo samotného ritonaviru na fertilitu u ľudí. Nirmatrelvir aj ritonavir, skúmané samostatne, nemali žiadny vplyv na fertilitu u potkanov (pozri časť 5.3).
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené počas liečby Paxlovidom (nirmatrelvir/ritonavir
300 mg/100 mg) boli dysgeúzia (4,6 %), hnačka (3,0 %), bolesť hlavy (1,2 %) a vracanie (1,2 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnostný profil lieku je založený na nežiaducich reakciách hlásených v klinických skúšaniach a prostredníctvom spontánnych hlásení.
Nežiaduce reakcie v tabuľke 4 sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), neznáme (frekvenciu nie je možné stanoviť z dostupných údajov).
Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie s Paxlovidom
| Trieda orgánových systémov | Kategória frekvencie | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Precitlivenosť |
| Zriedkavé | Anafylaxia | |
| Poruchy nervového systému | Časté | Dysgeúzia, bolesť hlavy |
| Poruchy ciev | Menej časté | Hypertenzia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | Hnačka, vracanie, nauzea |
| Menej časté | Bolesť brucha | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Menej časté | Vyrážka* |
| Zriedkavé | Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm,Pruritus* | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Menej časté | Myalgia |
| Celkové poruchy a reakcie v miestepodania | Zriedkavé | Malátnosť |
* Tieto nežiaduce reakcie sú tiež prejavmi reakcie z precitlivenosti. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek
Na základe obmedzených údajov z nezaslepeného klinického skúšania fázy 1 bol bezpečnostný profil Paxlovidu u účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek, vrátane účastníkov podstupujúcich dialýzu, konzistentný s bezpečnostným profilom pozorovaným v klinických skúšaniach.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť Paxlovidu u pediatrických pacientov sa hodnotila v nezaslepenom klinickom skúšaní fázy 2/3 s jedným ramenom (pozri časť 5.1).
V analýze klinického skúšania bolo do hodnotenia bezpečnosti zahrnutých 75 účastníkov vo veku
6 až 18 rokov s hmotnosťou najmenej 20 kg. Profil nežiaducich reakcií pozorovaný v tomto klinickom skúšaní je podobný profilu v populácii dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Paxlovid 100 mg)
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteáz, ATC kód: J05AE30
Mechanizmus účinku
Nirmatrelvir je peptidomimetický inhibítor hlavnej proteázy SARS-CoV-2 (Mpro), ktorá sa označuje aj ako 3C-podobná proteáza (3CLpro) alebo nsp5 proteáza. Inhibícia SARS-CoV-2 Mpro vedie
k tomu, že tento proteín nie je schopný spracovávať polyproteínové prekurzory, čím sa zabraňuje replikácii vírusu.
Ritonavir inhibuje metabolizmus nirmatrelviru sprostredkovaný CYP3A, čím zvyšuje plazmatické koncentrácie nirmatrelviru.
Protivírusová aktivita
Nirmatrelvir vykazoval protivírusovú aktivitu proti infekcii vírusom SARS-CoV-2 v diferenciovaných normálnych humánnych bronchiálnych epiteliálnych bunkách (dNHBE), primárnej ľudskej pľúcnej alveolárnej epiteliálnej bunkovej línie (hodnota EC50 61,8 nM a hodnota EC90 181 nM) po 3 dňoch expozície lieku.
Protivírusová aktivita nirmatrelviru voči subvariantom omikron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6,
BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 a JN.1 sa hodnotila
v bunkách Vero E6-TMPRSS2 v prítomnosti inhibítora P-gp. Nirmatrelvir mal medián hodnoty EC50 88 nM (rozsah: 39 – 146 nM) voči subvariantom omikron, čo odráža ≤ 1,8-násobnú zmenu hodnoty EC50 v porovnaní s izolátom USA-WA1/2020.
Okrem toho sa hodnotila protivírusová aktivita nirmatrelviru voči variantom SARS-CoV-2 alfa, beta, gama, delta, lambda, mu a omikron BA.1 v bunkách Vero E6 s vyradeným („knouckoutom“) P-gp. Nirmatrelvir mal medián hodnoty EC50 25 nM (rozsah: 16 – 141 nM). Variant beta bol najmenej citlivý testovaný variant s 3,7-násobnou zmenou hodnoty EC50 v porovnaní s USA-WA1/2020.
V prípade ostatných variantov boli hodnoty EC50 zmenené ≤ 1,1-násobne v porovnaní s USA-WA1/2020.
Protivírusová rezistencia v bunkových kultúrach a biochemických testoch
Použitím rôznych metód vrátane SARS-CoV-2 rezistenčnej selekcie, testovania rekombinantných vírusov SARS-CoV-2 s Mpro substitúciami a biochemických testov s rekombinantnými SARS-CoV-2 Mpro obsahujúcimi aminokyselinové substitúcie sa identifikovali SARS-CoV-2 Mpro zvyšky potenciálne asociované s nirmatrelvirovou rezistenciou. V tabuľke 5 sú uvedené Mpro substitúcie
a kombinácie Mpro substitúcií, ktoré boli pozorované v bunkovej kultúre SARS-CoV-2 selektovaného na nirmatrelvir. Jednotlivé Mpro substitúcie sú uvedené bez ohľadu na to, či sa vyskytujú samostatne alebo v kombinácii s inými Mpro substitúciami. Všimnite si, že Mpro substitúcie S301P a T304I prekrývajú polohy P6 a P3 štiepneho miesta nsp5/nsp6 nachádzajúceho sa na C-konci Mpro. Substitúcie na iných Mpro štiepnych miestach neboli asociované s nirmatrelvirovou rezistenciou v bunkovej kultúre. Klinická významnosť týchto substitúcii nie je známa.
Tabuľka 5: SARS-CoV-2 Mpro aminokyselinové substitúcie selektované prostredníctvom nirmatrelviru v bunkovej kultúre (s EC50-násobkom zmeny > 5)
S144A (2,2 – 5,3), E166V (25 – 288), P252L (5,9), T304I (1,4 – 5,5), T21I+S144A (9,4),
T21I+E166V (83), T21I+A173V (3,1 – 8,9), T21I+T304I (3,0 – 7,9), L50F+E166V (34 – 175),
L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8),
T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I
(15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)
Väčšina identifikovaných jednotlivých Mpro aminokyselinových substitúcií a niektoré identifikované dvojité Mpro aminokyselinové substitúcie, ktoré redukovali citlivosť SARS-CoV-2 voči nirmatrelviru, viedli k posunu EC50 o < 5-násobok v porovnaní so štandardným kmeňom SARS-CoV-2 (tzv. wild type). Vo všeobecnosti trojité Mpro aminokyselinové substitúcie a niektoré dvojité
Mpro aminokyselinové substitúcie viedli k zmenám EC50 > 5-násobok zmien spôsobených štandardným kmeňom SARS-CoV-2 (tzv. wild type). Klinická významnosť týchto substitúcií ešte musí byť podrobnejšie preskúmaná.
Rebound (opätovné objavenie sa) vírusovej nálože
Opätovné objavenie sa nazálnej vírusovej RNA po liečbe sa pozorovalo na 10. deň a/alebo na 14. deň v podskupine pacientov liečených Paxlovidom a placebom v klinickom skúšaní EPIC-HR, bez ohľadu na príznaky ochorenia COVID-19. K vírusovému reboundu došlo v klinickom skúšaní EPIC-HR
u účastníkov liečených Paxlovidom, aj u neliečených (placebo) účastníkov, ale numericky vyššia incidencia bola v skupine liečenej Paxlovidom (6,3 % vs. 4,2 %). Opätovné objavenie sa vírusovej nálože a príznakov ochorenia COVID-19 sa nespájalo s progresiou ku závažnému ochoreniu vrátane hospitalizácie, úmrtia alebo objavenia sa rezistencie.
Klinická účinnosť
Účinnosť Paxlovidu je založená na predbežnej analýze klinického skúšania EPIC-HR, randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného skúšania fázy 2/3
u nehospitalizovaných symptomatických dospelých účastníkov s laboratórne potvrdenou diagnózou infekcie vírusom SARS-CoV-2. Vhodní účastníci boli vo veku 18 rokov a starší s najmenej
1 z nasledovných rizikových faktorov pre progresiu k závažnému ochoreniu: diabetes, nadváha
(BMI > 25 kg/m2), chronické pľúcne ochorenie (vrátane astmy), chronické ochorenie obličiek, fajčenie v súčasnosti, imunosupresívne ochorenie alebo imunosupresívna liečba, kardiovaskulárne ochorenie, hypertenzia, kosáčikovité poruchy, poruchy neurologického vývoja, aktívne onkologické ochorenie, závislosť od technológií súvisiaca s medicínskym stavom alebo vek 60 a viac rokov bez ohľadu na komorbidity. Do klinického skúšania boli zahrnutí účastníci s nástupom príznakov ochorenia COVID-19 do ≤ 5 dní. Do klinického skúšania neboli zaradení jedinci s očkovaním v anamnéze alebo
so známou predchádzajúcou anamnézou ochorenia COVID-19 spôsobeného infekciou vírusom SARS-CoV-2.
Účastníci boli randomizovaní (1 : 1), aby užívali Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) alebo placebo perorálne každých 12 hodín počas 5 dní. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel účastníkov s hospitalizáciou súvisiacou s ochorením COVID-19 alebo úmrtím z akejkoľvek príčiny počas 28 dní. Analýza sa vykonala v modifikovanom intent-to-treat (mITT) analyzovanom súbore (všetci liečení účastníci s nástupom príznakov do ≤ 3 dní, ktoré vo východiskovom stave nedostávali ani sa neočakávalo, že budú dostávať mAb na liečbu ochorenia COVID-19), mITT1 analyzovanom súbore (všetci liečení účastníci s nástupom príznakov do ≤ 5 dní, ktoré vo východiskovom stave nedostávali ani sa neočakávalo, že budú dostávať mAb na liečbu ochorenia COVID-19) a mITT2 analyzovanom súbore (všetci liečení účastníci s nástupom príznakov do ≤ 5 dní).
Celkovo bolo 2 113 účastníkov randomizovaných buď na užívanie Paxlovidu alebo na užívanie placeba. Vo východiskovom stave bol priemerný vek 45 rokov, pričom 12 % účastníkov malo
65 rokov a viac (3 % malo 75 rokov a viac); 51 % bolo mužov, 71 % bolo belochov, 4 % boli černosi alebo Afroameričania a 15 % bolo Aziatov, 41 % bolo Hispáncov alebo Latinskoameričanov,
67 % účastníkov malo nástup príznakov do ≤ 3 dní pred začatím liečby v skúšaní; 80 % malo
BMI > 25 kg/m2 (36 % malo BMI >30 kg/m2); 11 % malo diabetes mellitus; menej ako 1 % populácie v skúšaní malo imunitnú nedostatočnosť, 49 % účastníkov bolo vo východiskovom stave sérologicky negatívnych a 49 % bolo sérologicky pozitívnych. Priemerná (SD) východisková vírusová nálož bola 4,71 log10 kópií/ml (2,89), 27 % účastníkov malo východiskovú vírusovú nálož > 10^7 (kópií/ml),
6,0 % účastníkov v čase randomizácie buď dostalo, alebo sa očakávalo, že dostane liečbu terapeutickými mAb proti ochoreniu COVID-19 a bolo vylúčených z mITT analýzy a mITT1 analýzy. Primárnym variantom vírusu SARS-CoV-2 bol v obidvoch liečebných ramenách variant delta (99 %) väčšinou „clade“ 21J.
Východiskové demografické a chorobné charakteristiky boli vyvážené medzi skupinou s Paxlovidom a skupinou s placebom.
Stanovenie primárnej účinnosti bolo založené na plánovanej priebežnej analýze u 754 účastníkov
v populácii mITT. Odhadované zníženie rizika bolo -6,5 % s neupraveným 95 % IS (-9,3 %, -3,7 %) a 95 % IS (-10,92 %, -2,09 %) upraveným o multiplicitu. 2-stranná p-hodnota bola < 0,0001
s hladinou obojstrannej významnosti 0,002.
Tabuľka 6 uvádza výsledky primárneho koncového ukazovateľa v mITT1 analyzovanej populácii pre kompletný dátový súbor pri ukončení finálneho klinického skúšania.
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti u nehospitalizovaných dospelých s ochorením COVID-19, ktorí vo východiskovom stave do 5 dní od nástupu príznakov nedostali liečbu mAb proti COVID-19 (analyzovaný súbor mITT1b)
| Paxlovid (N = 977) | Placebo (N = 989) | |
| Hospitalizácia súvisiaca s ochorením COVID-19 a úmrtie z akejkoľvek príčiny počas 28 dní | ||
| n (%)Redukcia v porovnaní s placeboma (95 % IS), % | 9 (0,9 %)-5,64 (-7,31; -3,97) | 64 (6,5 %) |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Úmrtie z akejkoľvek príčiny počas 28 dní,% | 0 | 12 (1,2 %) |
Skratky: IS = interval spoľahlivosti; COVID-19 = ochorenie spôsobené koronavírusom 2019; mAb = monoklonálna protilátka; mITT1 = modifikovaná intent-to-treat 1 (všetci účastníci boli náhodne priradení na štúdiovú intervenciu, pričom bola podaná najmenej 1 dávka štúdiovej
intervencie a uskutočnila sa aspoň 1 návšteva po východiskovom stave do 28 dní. Vo východiskom stave sa účastníci neliečili terapeutickými mAb proti ochoreniu COVID-19 ani sa u nich neočakávalo, že túto liečbu dostanú. Účastníci sa začali liečiť ≤ 5 dní od nástupu príznakov ochorenia COVID-19).
-
Odhadovaný kumulovaný podiel účastníkov, ktorí boli hospitalizovaní alebo zomreli počas 28 dní, sa vypočítal pre každú liečebnú skupinu použitím Kaplan-Meierovej metódy, pri ktorej sa účastníci, ktorí neboli hospitalizovaní, a ktorí nezomreli počas 28 dní, cenzurovali v čase ukončenia skúšania.
-
Analyzovaný súbor údajov bol aktualizovaný dodatočným odstránením údajov od 133 účastníkov z dôvodu problémov s GCP (Good clinical practice).
Odhadované zníženie rizika bolo -6,1 % s 95 % IS (-8,2 %, -4,1 %) u účastníkov, ktorí užili dávku do 3 dní od nástupu príznakov a -4,6 % s 95 % IS (-7,4 %, -1,8 %) v podskupine účastníkov mITT1, ktorí užili dávku > 3 dni od nástupu príznakov.
Vo finálnych mITT a mITT2 analyzovaných populáciách sa pozorovali konzistentné výsledky.
Do mITT analyzovanej populácie bolo celkovo zahrnutých 1 318 účastníkov. Podiely udalostí boli 5/671 (0,75 %) v skupine s Paxlovidom a 44/647 (6,80 %) v skupine s placebom.
Tabuľka 7: Progresia ochorenia COVID-19 (hospitalizácia alebo úmrtie) do 28. dňa u symptomatických dospelých pacientov so zvýšeným rizikom progresie k závažnému ochoreniu, analyzovaný súbor mITT1
| Paxlovid 300 mg/100 mg | Placebo | |
| Počet pacientov | N = 977 | N = 989 |
| Sérologicky negatívni | n = 475 | n = 497 |
| Pacienti, ktorí boli hospitalizovaní alebo | ||
| zomrelia (%) | 8 (1,7 %) | 56 (11,3 %) |
| Odhadovaný podiel počas 28 dní [95 % IS], % | 1,72 (0,86; 3,40) | 11,50 (8,97; 14,68) |
| Odhadovaná redukcia oproti placebu (95 % IS) | -9,79 (-12,86; -6,72) | |
| Sérologicky pozitívni | n = 490 | n = 479 |
| Pacienti, ktorí boli hospitalizovaní alebo | ||
| zomrelia (%) | 1 (0,2 %) | 8 (1,7 %) |
| Odhadovaný podiel počas 28 dní [95 % IS], % | 0,20 (0,03; 1,44) | 1,68 (0,84; 3,33) |
| Odhadovaná redukcia oproti placebu (95 % IS) | -1,5 (-2,70; -0,25) |
Skratky: IS = interval spoľahlivosti; COVID-19 = ochorenie spôsobené koronavírusom 2019;
mITT1 = modifikovaná intent-to-treat 1 (všetci účastníci boli náhodne priradení na štúdiovú intervenciu, pričom bola podaná najmenej 1 dávka štúdiovej intervencie. Vo východiskom stave sa účastníci neliečili monoklonálnymi protilátkami (mAb) proti ochoreniu COVID-19 ani sa u nich neočakávalo, že túto liečbu dostanú. Účastníci sa začali liečiť ≤ 5 dní od nástupu príznakov ochorenia COVID-19).
Séropozitivita sa definovala ako pozitívny výsledok v sérologickom imunoteste špecifickom pre hostiteľské protilátky buď voči S vírusovému proteínu, alebo proti N vírusovému proteínu.
Uvádza sa rozdiel podielov v týchto 2 liečebných skupinách a ich 95 % interval spoľahlivosti na základe normálnej aproximácie dát.
a. Hospitalizácia súvisiaca s ochorením COVID-19 alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny.
Výsledky účinnosti pre mITT1 boli konzistentné vo všetkých podskupinách účastníkov vrátane veku (≥ 65 rokov) a BMI (BMI > 25 a BMI > 30) a diabetu.
Post-hoc analýza podskupín u ťažko imunokompromitovaných účastníkov
Bola vykonaná post-hoc analýza podskupín u ťažko imunokompromitovaných účastníkov (napr.
s aktívnzmi hematologickými malignitami, po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek, po CAR T-bunkovej liečbe alebo po liečbach vedúcich k deplécii B-buniek), ktorá vychádzala
z klinického skúšania EPIC-IC (C4671034) u imunokompromitovaných účastníkov. U ťažko imunokompromitovaných účastníkov bol medián času do dosiahnutia SARS-CoV-2 RNA pod úrovňou dolnej hranice kvantifikácie vo výtere z nosohltanu numericky dlhší v skupine s 5-dňovou liečbou (28 dní) v porovnaní s mediánom času v skupine s 10-dňovou liečbou (13 dní) a 15-dňovou liečbou (15 dní). Podiel účastníkov s pozitívnym výsledkom rýchleho antigénového testu na SARS-CoV-2, aj s akýmkoľvek cieľovým príznakom ochorenia COVID-19 nahláseným účastníkom na rovnakej návšteve od 15. do 44. dňa, bol 35,3 % (6 z 17 účastníkov), 6,3 % (1 zo 16 účastníkov) a 0 % (0 zo 16 účastníkov) v skupinách s 5-dňovou, 10-dňovou a 15-dňovou liečbou nirmatrelvirom/ritonavirom, v uvedenom poradí. Incidencia opätovného objavenia vírusovej RNA pozorovaná u ťažko imunokompromitovaných účastníkov bola 25 % (5 z 20 účastníkov), 0 % (0 zo 17 účastníkov) a 5 % (1 z 20 účastníkov) v skupinách s 5-dňovou, 10-dňovou a 15-dňovou liečbou Paxlovidom, v uvedenom poradí.
Pediatrická populácia
Paxlovid sa hodnotil v nezaslepenom klinickom skúšaní fázy 2/3 s jedným ramenom (EPIC-PEDS,
C4671026), v ktorom sa skúmala bezpečnosť, tolerovateľnosť, farmakokinetika a účinnosť
u nehospitalizovaných symptomatických pediatrických účastníkov s potvrdeným ochorením COVID-19, u ktorých bolo riziko progresie do závažného ochorenia. K dispozícii sú údaje od 75 účastníkov vo veku 6 až 18 rokov s hmotnosťou najmenej 20 kg, ktorí dostávali Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg alebo 300 mg/100 mg) perorálne každých 12 hodín počas 5 dní. Najčastejšie
hlásenými rizikovými faktormi pri progresii do závažného ochorenia vo východiskovom stave boli obezita (49 %) a chronické ochorenie pľúc (40 %).
Účinnosť u pediatrických pacientov je založená na porovnaní expozície s dospelými pacientami s ochorením COVID-19.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky klinických skúšaní
s Paxlovidom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu ochorenia COVID-19 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru sa skúmala u zdravých účastníkov a u účastníkov s miernym až stredne závažným ochorením COVID-19.
Ritonavir sa s nirmatrelvirom podáva ako farmakokinetický zosilňovač za účelom zlepšenia farmakokinetických vlastností vedúcich k vyšším systémovým koncentráciám a dlhšiemu polčasu nirmatrelviru.
Po opakovanom podaní dávky nirmatrelviru/ritonaviru 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg
a 500 mg/100 mg dvakrát denne sa zvýšenie systémovej expozície v ustálenom stave javí nižšie ako úmerné dávke. Viacnásobným dávkovaním počas 10 dní sa dosiahol ustálený stav na 2. deň s približne 2-násobnou akumuláciou. Systémové expozície na 5. deň boli podobné ako systémové expozície
na 10. deň pri všetkých dávkach. Absorpcia
Po perorálnom užití nirmatrelviru/ritonaviru 300 mg/100 mg bol po jednej dávke v ustálenom stave geometrický priemer Cmax pre nirmatrelvir 2,21 µg/ml a AUCinf (plocha pod krivkou)
23,01 µg*hod./ml. Medián času do Cmax (Tmax) bol 3,00 hod. Aritmetický priemerný polčas terminálnej eliminácie bol 6,1 hodiny.
Po perorálnom užití nirmatrelviru/ritonaviru 300 mg/100 mg bol po jednej dávke geometrický priemer Cmax pre ritonavir 0,36 µg/ml a AUCinf 3,60 µg*hod./ml. Medián času do Cmax (Tmax) bol 3,98 hod.
Aritmetický priemerný polčas terminálnej eliminácie bol 6,1 hodiny.
Vplyv jedla na perorálnu absorpciu
Podávanie s jedlom s vysokým obsahom tuku zvýšilo expozíciu nirmatrelviru (približne
61 % zvýšenie priemernej Cmax a 20 % zvýšenie priemernej AUClast) oproti podmienkam nalačno po podávaní 300 mg tabliet nirmatrelviru (2 × 150 mg)/100 mg tabliet ritonaviru.
Distribúcia
V ľudskej plazme je na proteín naviazaných približne 69 % nirmatrelviru.
V ľudskej plazme je na proteín naviazaných približne 98 až 99 % ritonaviru. Biotransformácia
Štúdie in vitro vyhodnocujúce nirmatrelvir bez súbežne podávaného ritonaviru naznačujú, že nirmatrelvir sa primárne metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP) 3A4. Podávanie nirmatrelviru s ritonavirom však inhibuje metabolizmus nirmatrelviru. V plazme bol nezmenený nirmatrelvir jedinou pozorovanou entitou súvisiacou s liekom. V stolici a moči sa pozorovali zanedbateľné množstvá oxidatívnych metabolitov.
Štúdie in vitro využívajúce ľudské pečeňové mikrozómy preukázali, že CYP3A je hlavnou izoformou podieľajúcou sa na metabolizme ritonaviru, hoci aj CYP2D6 sa podieľa na vytváraní oxidačného metabolitu M–2.
Eliminácia
Primárna cesta eliminácie nirmatrelviru, keď sa užíval s ritonavirom, bolo vylučovanie intaktného lieku obličkami. Z moču sa izolovalo približne 49,6 % podanej dávky nirmatrelviru 300 mg
a zo stolice približne 35,3 %. Nirmatrelvir bol prevažujúcou s liekom súvisiacou entitou s malými množstvami metabolitov pochádzajúcimi z hydrolyzačných reakcií v exkrétoch. V plazme bol nezmenený nirmatrelvir jedinou kvantifikovateľnou entitou súvisiacou s liekom.
Štúdie u ľudí s rádioaktívne značeným ritonavirom preukázali, že ritonavir sa primárne eliminuje prostredníctvom hepatobiliárneho systému. Približne 86 % rádioaktívne značeného ritonaviru sa izolovalo zo stolice, pričom sa predpokladá, že časť predstavoval neabsorbovaný ritonavir.
Osobitné populácie
Pediatrická populácia
Farmakokinetika nirmatrelviru po podávaní nirmatrelviru/ritonaviru 150 mg/100 mg alebo
300 mg/100 mg dvakrát denne sa hodnotila u 68 pediatrických účastníkov vo veku 6 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 20 kg (pozri časť 5.1).
Populačné farmakokinetické analýzy a modelová simulácia preukázali, že farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru u pediatrických účastníkov vo veku 6 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 20 kg bola podobná ako u dospelých účastníkov po zohľadnení rozdielov v hmotnosti (tabuľka 8),
s hodnotami Cmax, AUCtau a Cmin 1,2; 1,4 a 1,7-násobne vyššími, v uvedenom poradí. Odporúčané pediatrické dávkovacie režimy u účastníkov vo veku 6 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 20 kg neviedli k žiadnym klinicky relevantným rozdielom v systémovej expozícii v porovnaní s hodnotami u dospelých, ktorí dostávali nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg dvakrát denne počas 5 dní (pozri časť 4.2).
Tabuľka 8: Farmakokinetické parametre nirmatrelviru na 5. deň odhadnuté použitím populačného farmakokinetického modelovania po podávaní odporúčaných pediatrických dávkovacích režimov nirmatrelviru/ritonavirub
| Populácia pacientov | Pediatrická dávka | Cmax (µg/ml)a | AUCtau (µg*hod./ml)a,c | Cmin (µg/ml)a |
| Pediatrickí účastníci | 300 mg | |||
| vo veku ≥ 6 rokov | nirmatrelviru/100 mg | 4,31 | 36,3 | 1,62 |
| s hmotnosťou ≥ 40 kg | ritonaviru dvakrát denne | (2,88; 6,40) | (22,5; 58,3) | (0,71; 3,48) |
| počas 5 dní | ||||
| Pediatrickí účastníci | 150 mg | |||
| vo veku ≥ 6 rokov | nirmatrelviru/100 mg | 4,11 | 34,1 | 1,47 |
| s hmotnosťou ≥ 20 až | ritonaviru dvakrát denne | (2,76; 6,15) | (21,0; 55,3) | (0,61; 3,19) |
| < 40 kg | počas 5 dní |
Skratky: Cmax = predpokladaná maximálna koncentrácia; Cmin = predpokladaná minimálna koncentrácia (Ctrough).
-
Údaje sa uvádzajú ako geometrický priemer (10. a 90. percentil).
-
Prezentované údaje sa získali použitím modelu populačnej farmakokinetickej analýzy (model s dospelými vo fáze 1 + pediatrický model) so simuláciou 10 000 virtuálnych subjektov pre každú skupinu.
-
AUCtau = predpokladaná plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie a času od času 0 do 12 hodín pre dávkovanie dvakrát denne.
Nie sú k dispozícii dostatočné informácie na hodnotenie expozície Paxlovidu u pediatrických pacientov s hmotnosťou nižšou ako 20 kg.
Vek a pohlavie
Farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru na základe veku a pohlavia sa nehodnotila.
Rasové alebo etnické skupiny
Systémová expozícia u japonských účastníkov bola numericky nižšia, ale nebola klinicky významne odlišná od expozícií u účastníkov zo západu.
Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými jednotlivcami v kontrolných skupinách bez poruchy funkcie obličiek boli hodnoty Cmax a AUC v prípade nirmatrelviru u dospelých pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek vyššie o 30 %, respektíve o 24 %, u dospelých pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek boli vyššie o 38 %, respektíve o 87 % a u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek boli vyššie o 48 %, respektíve o 204 %.
Závažná porucha funkcie obličiek vrátane poruchy vyžadujúcej dialýzu
Farmakokinetika nirmatrelviru u dospelých účastníkov s miernym až stredne závažným ochorením COVID-19 a závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min), ktorí buď potrebovali dialýzu (n = 12), alebo nepotrebovali dialýzu (n = 2), sa hodnotila po jednom podaní 300 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru 1. deň, po ktorom nasledovalo podanie 150 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jedenkrát denne 2. deň až 5. deň, celkovo 5 dávok.
Počas 4-hodinovej dialýzy sa dialýzou eliminovalo približne 6,9 % dávky nirmatrelviru. Dialyzačný klírens bol 1,83 l/h.
Simulácie založené na populačnom farmakokinetickom modeli preukázali, že jedno podanie 300 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru 1. deň, po ktorom nasledovalo podanie 150 mg/100 mg
nirmatrelviru/ritonaviru jedenkrát denne 2. deň až 5 deň u dospelých účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek, viedlo 1. deň k expozíciám v rovnovážnom stave (AUC0-24 a Cmax), ktoré boli porovnateľné s expozíciami pozorovanými u dospelých účastníkov s normálnou funkciou obličiek, ktorí dostávali 300 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru dvakrát denne počas 5 dní.
Na základe výsledkov simulácie založenej na modeli populačnej farmakokinetickej analýzy by redukcia dávky u pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 40 kg s poruchou funkcie obličiek mala zodpovedať odporúčaniu pre dospelých s rovnakým stupňom poruchy funkcie obličiek.
Dávka u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek s hmotnosťou nižšou ako 40 kg nebola stanovená.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika nirmatrelviru u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa signifikantne nelíšila od farmakokinetiky zdravých účastníkov bez poruchy funkcie pečene. Upravený geometrický priemer pomeru (90 % IS) AUCinf a Cmax nirmatrelviru porovnávajúci stredne závažnú poruchu funkcie pečene (test) s normálnou funkciou pečene (referencia) bol
98,78 % (70,65 %; 138,12 %), respektíve 101,96 % (74,20 %; 140,11 %).
Nirmatrelvir/ritonavir sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.
Dojčiace matky
Po 3 dávkach nirmatrelviru/ritonaviru 300 mg/100 mg podávaných dvakrát denne 8 zdravým dojčiacim ženám, pri stravovaní s vysokým obsahom tuku a kalórií, sa nirmatrelvir aj ritonavir vylučovali do materského mlieka. Odhadovaný pomer nirmatrelviru v mlieku k plazme pre Cmax a AUC bol 0,27 a 0,26 v uvedenom poradí a pre ritonavir 0,06 a 0,07 v uvedenom poradí.
Interakčné štúdie vykonané s nirmatrelvirom/ritonavirom
CYP3A4 mal hlavný podiel na oxidatívnom metabolizme nirmatrelviru, keď sa nirmatrelvir testoval samostatne v humánnych pečeňových mikrozómoch. Ritonavir je inhibítorom CYP3A a zvyšuje plazmatické koncentrácie nirmatrelviru a iných liekov, ktoré sú primárne metabolizované
prostredníctvom CYP3A. Napriek súbežnému užívaniu s ritonavirom ako farmakokinetickým zosilňovačom môžu silné inhibítory a induktory potenciálne meniť farmakokinetiku nirmatrelviru.
Nirmatrelvir v klinicky relevantných koncentráciách reverzibilne neinhibuje CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ani CYP1A2 in vitro. Výsledky in vitro štúdie dokázali, že nirmatrelvir môže indukovať CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. Klinický význam nie je známy.
Na základe in vitro údajov má nirmatrelvir nízky potenciál inhibovať BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 a OCT2. Nirmatrelvir má potenciál inhibovať MDR1 a OATP1B1 pri klinicky relevantných koncentráciách.
Účinok farmakokinetiky nirmatrelviru/ritonaviru sa hodnotil s itrakonazolom (inhibítor CYP3A)
a karbamazepínom (induktor CYP3A). Pomery testovacích/referenčných upravených geometrických priemerov pre AUCinf a Cmax nirmatrelviru boli 44,50 %, respektíve 56,82 %, po súbežnom užívaní nirmatrelviru/ritonaviru 300 mg/100 mg s viacerými perorálnymi dávkami karbamazepínu. Pomery testovacích/referenčných upravených geometrických priemerov pre AUCinf a Cmax nirmatrelviru boli 138,82 %, respektíve 118,57 %, keď sa nirmatrelvir/ritonavir užíval súbežne s viacerými dávkami itrakonazolu, v porovnaní so samostatným podávaním nirmatrelviru/ritonaviru.
Účinok nirmatrelviru/ritonaviru na iné lieky sa hodnotil s midazolamom (substrát CYP3A), dabigatránom (substrát P-gp) a rosuvastatínom (substrát OATP1B1). Pomery testovacích/referenčných upravených geometrických priemerov pre AUCinf a Cmax midazolamu boli 1 430,02 %, respektíve 368,33 %, keď sa midazolam užíval súbežne s viacerými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru,
v porovnaní so samostatným podávaním midazolamu. Pomery testovacích/referenčných upravených geometrických priemerov pre AUCinf a Cmax dabigatránu boli 194,47 %, respektíve 233,06 %, keď sa dabigatrán podával s viacerými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru, v porovnaní so samostatným podávaním dabigatránu. Pomery testovacích/referenčných upravených geometrických priemerov
pre AUCinf a Cmax rosuvastatínu boli 131,18 %, respektíve 212,44 %, keď sa rosuvastatín podával s opakovanými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru, v porovnaní so samostatným podávaním rosuvastatínu.
Farmaceutické informácie - Paxlovid 100 mg)
Nirmatrelvir filmom obalené tablety
Jadro tablety Mikrokryštalická celulóza Monohydrát laktózy Sodná soľ kroskarmelózy Koloidný oxid kremičitý Stearyl-fumarát sodný
Filmový obal Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171)
Makrogol/polyetylénglykol (E1521) Červený oxid železitý (E172)
Ritonavir filmom obalené tablety
Jadro tablety Kopovidón Sorbitan-laurát
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý (E551) Hydrogenfosforečnan vápenatý
Stearyl-fumarát sodný
Filmový obal Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171)
Makrogol/polyetylénglykol (E1521) Hydroxypropylcelulóza (E463) Mastenec (E553b)
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý (E551) Polysorbát 80 (E433)
Blistre z OPA/Al/PVC fólie.
Veľkosť balenia s 5 blistrami, z ktorých každý obsahuje 4 tablety nirmatrelviru a 2 tablety ritonaviru na rannú a večernú dávku (celkovo 30 tabliet).
Veľkosť balenia s jedným blistrom, ktorý obsahuje 6 tabliet nirmatrelviru a 5 tabliet ritonaviru pre dávkovanie jedenkrát denne (celkovo 11 tabliet).
Veľkosť balenia s 5 blistrami, z ktorých každý obsahuje 2 tablety nirmatrelviru a 2 tablety ritonaviru na rannú a večernú dávku (celkovo 20 tabliet).
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.