Farmakoterapeutická skupina: selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA18.

Mechanizmus účinku

Everolimus, inhibítor signálu proliferácie, bráni rejekcii aloštepu v modeloch alotransplantácie u hlodavcov a nie ľudských primátov. Jeho imunosupresívny účinok sa zakladá na inhibícii proliferácie a tým klonovej expanzie T buniek aktivovaných antigénom, ktorú stimulujú interleukíny špecifické pre T bunky, napr. interleukín-2 a interleukín-15. Everolimus inhibuje vnútrobunkovú signálnu dráhu, ktorú spúšťa naviazanie sa týchto rastových faktorov T buniek na ich príslušné receptory, a ktorá normálne vedie k proliferácii buniek. Blokovanie tohto signálu everolimusom má za následok zastavenie bunkového cyklu v štádiu buniek G1.

Na molekulovej úrovni everolimus tvorí komplex s cytoplazmovým proteínom FKBP-12. V prítomnosti everolimusu je inhibovaná fosforylácia kinázy p70 S6, stimulovaná rastovými faktormi. Pretože fosforyláciu kinázy p70 S6 kontroluje FRAP (označovaný tiež m-TOR), toto zistenie naznačuje, že komplex everolimus-FKBP-12 sa viaže na FRAP a tak zasahuje do jeho funkcie. FRAP je kľúčový regulačný proteín, ktorý ovláda metabolizmus, rast a proliferáciu buniek; zablokovanie funkcie FRAP tak vysvetľuje zastavenie bunkového cyklu vyvolané everolimusom.

Everolimus má teda iný mechanizmus účinku ako cyklosporín. V predklinických modeloch alotransplantácie bola kombinácia everolimusu a cyklosporínu účinnejšia ako každá látka samotná.

Účinok everolimusu sa neobmedzuje na T bunky. Inhibuje proliferáciu hematopoetických ako aj nehematopoetických buniek stimulovanú rastovými faktormi vo všeobecnosti, napr. buniek hladkého svalstva ciev. Proliferácia buniek hladkého svalstva ciev stimulovaná rastovými faktormi, ktorú spúšťa poškodenie endotelových buniek a ktorá vedie k tvorbe neointimy, zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze chronickej rejekcie. Predklinické štúdie everolimusu ukázali inhibíciu tvorby neointimy v alotransplantačnom modeli aorty potkana.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Transplantácia obličky

Pevné dávky Certicanu 1,5 mg/deň a 3 mg/deň v kombinácii so štandardnými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov sa sledovali v dvoch klinických skúšaniach fázy III pri de novo transplantácii obličky u dospelých pacientov (B201 a B251). Ako komparátor sa použil mykofenolátmofetilu (MMF) v dávke 1 g dvakrát denne. Spoločné primárne súhrnné koncové ukazovatele boli zlyhanie účinnosti (akútna rejekcia potvrdená biopsiou, strata štepu, smrť alebo nemožnosť ďalšieho sledovania) po 6 mesiacoch, a strata štepu, smrť alebo nemožnosť ďalšieho sledovania po 12 mesiacoch. Certican v týchto klinických skúšaniach nebol celkovo horší ako MMF. V klinickom skúšaní B201 bola po 6 mesiacoch incidencia akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou v skupine Certicanu 1,5 mg/deň 21,6%, Certicanu 3 mg/deň 18,2% a MMF 23,5%. V klinickom skúšaní B251 bola incidencia v skupine Certicanu 1,5 mg/deň 17,1%, Certicanu 3 mg/deň 20,1% a MMF 23,5%.

Znížená funkcia aloštepu a zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovali častejšie u jedincov, ktorí užívali Certican v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii, ako u pacientov užívajúcich MMF. Tento účinok naznačuje, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu cyklosporínu. Analýza farmakodynamiky vzhľadom na koncentráciu liečiva a ukázala, že funkcia obličiek sa nezhoršila pri zníženej expozícii cyklosporínu, zatiaľ čo účinnosť sa zachovala, pokiaľ sa údolná koncentrácia everolimusu v krvi udržala nad 3 ng/ml. Tento predpoklad sa následne potvrdil v dvoch ďalších štúdiách fazy III (A2306 a A2307, s 237 a 256 zaradenými pacientmi), ktoré hodnotili účinnosť a bezpečnosť Certicanu 1,5 mg a 3 mg denne (začiatočné dávkovanie, neskôr dávkovanie založené na cieľovej údolnej koncentrácii 3 ng/ml) v kombinácii so zníženou expozíciou cyklosporínu. V oboch štúdiách sa zachovala funkcia obličiek bez ohrozenia účinnosti. V týchto štúdiách však nebola na porovnanie skupina bez Certicanu.

Ukončilo sa A2309, multicentrické randomizované otvorené kontrolované klinické skúšanie fázy III, v ktorom 833 de novo príjemcov obličkového transplantátu bolo randomizovaných na jeden z dvoch režimov Certicanu, ktoré sa líšili dávkovaním a ktoré sa kombinovali so zníženou dávkou cyklosporínu alebo so štandardným režimom mykofenolátu sodného (MPA) + cyklosporínu pri liečbe trvajúcej 12 mesiacov. Všetci pacienti dostali úvodnú liečbu basiliximabom pred transplantáciou a na 4. deň po transplantácii. Steroidy sa podávali po transplantácii podľa potreby.

Začiatočné dávkovanie v dvoch skupinách Certicanu bolo 1,5 mg/deň a 3 mg/deň, podávané v dvoch rozdelených dávkach, následne upravené od 5. dňa na udržanie cieľových údolných koncentrácií everolimusu v krvi 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. Dávkovanie mykofenolátu sodného bolo 1,44 g/deň. Dávkovanie cyklosporínu sa upravilo na udržanie cieľových rozmedzí údolných koncentrácií v krvi, uvedených v Tabuľke 6. Skutočne stanovené hodnoty koncentrácií everolimusu a cyklosporínu v krvi (C0 a C2) sú uvedené v Tabuľke 7.

Hoci režim Certicanu s vyšším dávkovaním bol rovnako účinný ako režim s nižším dávkovaním, celková bezpečnosť bola horšia, preto sa režim vyššieho dávkovania neodporúča.

Odporúča sa režim s nižším dávkovaním Certicanu (pozri časť 4.2).

Tabuľka 6 Štúdia A2309: Cieľové rozmedzia údolnej koncentrácie cyklosporínu v krvi

Cieľová C0 (ng/ml) cyklosporínu	1. mes	2.-3. mes	4.-5. mes	6.-12. mes
Skupiny Certicanu	100-200	75-150	50-100	25-50
Skupina MPA	200-300	100-250	100-250	100-250

Tabuľka 7 Štúdia A2309: Stanovené údolné koncentrácie cyklosporínu a everolimusu v krvi

Údolné koncentrácie (ng/ml)	Skupiny Certicanu (nízka dávka cyklosporínu)				MPA (štandardná dávka cyklosporínu)
	Certican 1,5 mg		Certican 3,0 mg		Myfortic 1,44 g
Cyklosporín	C0	C2	C0	C2	C0	C2
7. deň	195 ± 106	847 ± 412	192 ± 104	718 ± 319	239 ± 130	934 ± 438
1. mesiac	173 ± 84	770 ± 364	177 ± 99	762 ± 378	250 ± 119	992 ± 482
3. mesiac	122 ± 53	580 ± 322	123 ± 75	548 ± 272	182 ± 65	821 ± 273
6. mesiac	88 ± 55	408 ± 226	80 ± 40	426 ± 225	163 ± 103	751 ± 269
9. mesiac	55± 24	319 ± 172	51 ± 30	296 ± 183	149 ± 69	648 ± 265
12. mesiac	55 ± 38	291 ± 155	49 ± 27	281 ± 198	137 ± 55	587± 241
Everolimus	(Cieľová C0 3-8)		(Cieľová C0 6-12)
7. deň	4,5 ± 2,3		8,3 ± 4,8		-
1. mesiac	5,3 ± 2,2		8,6 ± 3,9		-
3. mesiac	6,0 ± 2,7		8,8 ± 3,6		-
6. mesiac	5,3 ± 1,9		8,0 ± 3,1		-
9. mesiac	5,3 ± 1,9		7,7 ± 2,6		-
12. mesiac	5,3 ± 2,3		7,9 ± 3,5		-

Čísla sú priemer ± SD stanovených hodnôt pre C0= údolná koncentrácia, C2 = hodnota 2 hodiny po podaní.

Primárny parameter účinnosti bola súhrnná premenná zlyhania (akútna rejekcia potvrdená biopsiou, strata štepu, smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie). Výsledky sú uvedené v Tabuľke 8.

Tabuľka 8 Štúdia A2309: Súhrnné a jednotlivé parametre účinnosti v 6. a 12. mesiaci

(incidencia v populácii ITT)

	Certican 1,5 mg N=277 % (n)		Certican 3,0 mg N=279 % (n)		MPA 1,44 g N=277 % (n)
	6. mes	12. mes	6. mes	12. mes	6. mes	12. mes
Súhrnný parameter (1okritérium)	19,1 (53)	25,3 (70)	16,8 (47)	21,5 (60)	18,8 (52)	24,2 (67)
Rozdiel % (Certican - MPA) 95% IS	0,4% (-6,2; 6,9)	1,1% (-6,1; 8,3)	-1,9% (-8,3; 4,4)	-2,7% (-9,7; 4,3)	- -	- -
Jednotlivé parametre (2okritériá)
Liečená BPAR	10,8 (30)	16,2 (45)	10,0 (28)	13,3 (37)	13,7 (38)	17,0 (47)
Strata štepu	4,0 (11)	4,3 (12)	3,9 (11)	4,7 (13)	2,9 (8)	3,2 (9)
Smrť	2,2 (6)	2,5 (7)	1,8 (5)	3,2 (9)	1,1 (3)	2,2 (6)
Nedostupnosť pre ďalšie sledovanie	3,6 (10)	4,3 (12)	2,5 (7)	2,5 (7)	1,8 (5)	3,2 (9)
Kombinované parametre (2okritériá)
Strata štepu / Smrť	5,8 (16)	6,5 (18)	5,7 (16)	7,5 (21)	4,0 (11)	5,4 (15)
Strata štepu / Smrť / Nedostupnosť pre ďalšie sledovanie	9,4 (26)	10,8 (30)	8,2 (23)	10,0 (28)	5,8 (16)	8,7 (24)
mes = mesiac, 10 = primárny, 20 = sekundárny, IS = interval spoľahlivosti, hranica noninferiority bola 10% Súhrnný parameter: akútna rejekcia potvrdená biopsiou (BPAR), strata štepu, smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie

Zmeny funkcie obličiek, ako ukázala rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) vyrátaná pomocou vzorca MDRD, sú uvedené v Tabuľke 9.

Proteinúria sa hodnotila pri plánovaných návštevách pomocou kvapkovej analýzy bielkoviny v moči/kreatinínu (pozri Tabuľku 10). Účinok koncentrácie sa preukázal ako súvislosť medzi hladinami proteinúrie a údolnými koncentráciami everolimusu, najmä pri hodnotách Cmin vyšších 8 ng/ml.

Nežiaduce udalosti hlásené častejšie pri odporúčanom režime (nižšieho dávkovania) Certicanu ako v kontrolnej skupine MPA boli zahrnuté v tabuľke 4. Nižšia frekvencia vírusových infekcií sa zaznamenala u pacientov liečených Certicanom, čo bolo hlavne dôsledkom nižších počtov hlásených infekcií CMV (0,7% oproti 5,95%) a infekcií vírusom BK (1,5% oproti 4,8%).

Tabuľka 9 Štúdia A2309: Funkcia obličiek (GFR vyrátaná pomocou MDRD) v 12. mesiaci

(populácia ITT)

	Certican 1,5 mg N=277	Certican 3,0 mg N=279	MPA 1,44 g N=277
Priemerná GFR v 12. mesiaci (ml/min/1,73 m2)	54,6	51,3	52,2
Rozdiel priemeru (everolimus - MPA) 95% IS	2,37 (-1,7; 6,4)	-0,89 (-5,0; 3,2)	- -
Pripočítanie chýbajúcich hodnôt GFR v 12. mesiaci: strata štepu = 0; smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie funkcie obličiek = LOCF1 (metóda posunutia posledného pozorovania 1: koniec liečby (do 12. mesiaca)). MDRD: úprava diéty pri chorobe obličiek

Tabuľka 10 Štúdia A2309: Pomer bielkoviny v moči ku kreatinínu

		Kategória proteinúrie (mg/mmol)
	Liečba	normál %(n)(<3,39)	mierna %(n)(3,39-<33,9)	subnefrotická %(n)(33,9-<339)	nefrotická %(n) (>339)
12. mesiac (TED)	Certican 1,5 mg	0,4 (1)	64,2 (174)	32,5 (88)	3,0 (8)
	Certican 3 mg	0,7 (2)	59,2 (164)	33,9 (94)	5,8 (16)
	MPA 1,44 g	1,8 (5)	73,1 (198)	20,7 (56)	4,1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: Parameter liečby (hodnota v 12. mesiaci alebo posunuté posledné pozorovanie)

Transplantácia srdca

V klinickom skúšaní fázy III pri transplantácii srdca (B253) sa sledoval Certican 1,5 mg/deň aj 3 mg/deň v kombinácii so štandardnými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov v porovnaní s azatioprínom (AZA) 1-3 mg/kg/deň. Primárny koncový ukazovateľ bol súhrn incidencie akútnej rejekcie ISHLT stupňa 3A, akútnej rejekcie spojenej s hemodynamickým zhoršením, straty štepu, smrti pacienta alebo nemožnosti ďalšieho sledovania po 6, 12 a 24 mesiacoch. Obidve dávky Certicanu boli lepšie ako AZA po 6, 12 a 24 mesiacoch. Incidencia akútnej rejekcie ISHLT stupňa 3A potvrdenej biopsiou po 6 mesiacoch bola 27,8% v skupine 1,5 mg/deň, 19% v skupine 3 mg/deň a 41,6% v skupine AZA (p = 0,003 pri 1,5 mg oproti kontrole, <0,001 pri 3 mg oproti kontrole).

Podľa údajov z ultrazvukového intravaskulárneho vyšetrenia koronárnej artérie, získaných v podskupine populácie v klinickom skúšaní, boli obidve dávky Certicanu štatisticky významne účinnejšie ako AZA v prevencii vaskulopatie aloštepu (definované ako zvýšenie maximálnej hrúbky intimy 0,5 mm oproti východiskovej hodnote v najmenej jednej zodpovedajúcej vrstve automatizovanej spätnej sekvencie), čo je dôležitý rizikový faktor pre dlhodobú stratu štepu.

Zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovalo častejšie u jedincov, ktorí užívali Certican v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii, ako u pacientov užívajúcich AZA. Tieto výsledky ukázali, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu vyvolanú cyklosporínom.

Klinické skúšanie A2411 bola randomizovaná, otvorená štúdia trvajúca 12 mesiacov, v ktorej sa porovnával Certican v kombinácii so zníženými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidmi s mykofenolátmofetilom (MMF) a štandardnými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov u pacientov po de novo transplantácii srdca. Liečba Certicanom sa začala dávkou 1,5 mg/deň a dávka sa upravovala, aby sa cieľové údolné koncentrácie everolimusu v krvi udržali na 3-8 ng/ml. Podávanie MMF sa začalo dávkou 1 500 mg dvakrát denne. Dávky cyklosporínu v mikroemulzii sa upravovali, aby sa dosiahli nasledujúce údolné koncentrácie (ng/ml):

Tabuľka 11 Cieľové údolné koncentrácie cyklosporínu podľa mesiaca

Cieľová C0 cyklosporínu	1. mesiac	2. mesiac	3.-4. mesiac	5.-6. mesiac	7.-12. mesiac
Skupina Certicanu	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100
Skupina MMF	200-350	200-350	200-300	150-250	100-250

Skutočné koncentrácie stanovené v krvi sú uvedené v Tabuľke 12.

Tabuľka 12 Štúdia A2411: Súhrnná štatistika koncentrácií CsA v krvi* (priemerná hodnota ± SD)

	Skupina Certicanu (N=91)	Skupina MMF (N=83)
Návšteva	C0	C0
4. deň	154 ± 71 n=79	155 ± 96 n=74
1. mesiac	245 ± 99 n=76	308 ± 96 n=71
3. mesiac	199 ± 96 n=70	256 ± 73 n=70
6. mesiac	157 ± 61 n=73	219 ± 83 n=67
9. mesiac	133 ± 67 n=72	187 ± 58 n=64
12. mesiac	110 ± 50 n=68	180 ± 55 n=64
*:údolné koncentrácie v plnej krvi (C0)

Zmeny funkcie obličiek sú uvedené v Tabuľke 13. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 14.

Tabuľka 13 Štúdia A2411: Zmeny klírensu kreatinínu počas klinického skúšania (pacienti so spárovanými hodnotami)

		Odhadovaný klírens kreatinínu (podľa Cockcrofta-Gaulta)* ml/min
		Východisková hodnota Priemerná hodnota (± SD)	Hodnota v čase Priemerná hodnota (± SD)	Rozdiel medzi skupinami Priemerná hodnota (95% IS)
1. mesiac	Certican (n=87)	73,8 (± 27,8)	68,5 (± 31,5)	-7,3 (-18,1, 3,4)
1. mesiac	MMF (n=78)	77,4 (± 32,6)	79,4 (± 36,0)	-7,3 (-18,1, 3,4)
6. mesiac	Certican (n=83)	74,4 (± 28,2)	65,4 (± 24,7)	-5,0 (-13,6, 2,9)
6. mesiac	MMF (n=72)	76,0 (± 31,8)	72,4 (± 26,4)	-5,0 (-13,6, 2,9)
12. mesiac	Certican (n=71)	74,8 (± 28,3)	68,7 (± 27,7)	-1,8 (-11,2, 7,5)
12. mesiac	MMF (n=71)	76,2 (± 32,1)	71,9 (± 30,0)	-1,8 (-11,2, 7,5)
* zahŕňa pacientov s východiskovými hodnotami aj hodnotami v čase návštevy

Tabuľka 14 Štúdia A2411: Výskyt udalostí súvisiacich s účinnosťou (incidencia v populácii ITT)

Parameter účinnosti	Certican n=92	MMF n=84	Rozdiel vo výskyte udalostí Priemerná hodnota (95% IS)
Po 6 mesiacoch
Akútna rejekcia potvrdená biopsiou ≥ ISHLT stupňa 3A	18 (19,6%)	23 (27,4%)	-7,8 (-20,3, 4,7)
Súhrnné zlyhanie účinnosti *	26 (28,3%)	31 (36,9%)	-8,6 (-22,5, 5,2)
Po 12 mesiacoch
Akútna rejekcia potvrdená biopsiou ≥ ISHLT stupňa 3A	21 (22,8%)	25 (29,8%)	-6,9 (-19,9, 6,1)
Súhrnné zlyhanie účinnosti *	30 (32,6%)	35 (41,7%)	-9,1 (-23,3, 5,2)
Smrť alebo strata štepu /opakovaná transplantácia	10 (10,9%)	10 (11,9%)	-
* Súhrnné zlyhanie účinnosti: niektorá z nasledujúcich udalostí – akútna rejekcia ≥ stupeň 3A, akútna rejekcia s ohrozením hemodynamiky, strata štepu, smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie.

Klinické skúšanie A2310 bola multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy III porovnávajúca dva liečebné režimy Certican/znížená dávka cyklosporínu oproti štandardnému režimu mykofenolát mofetil (MMF)/cyklosporín po dobu 24 mesiacov. Použitie indukčnej liečby bolo špecifické podľa centra (bez indukcie alebo baziliximab alebo tymoglobulín). Všetci pacienti užívali kortikosteroidy.

Počiatočné dávky v skupinách s Certicanom boli 1,5 a 3 mg/deň a boli upravené podľa cieľových údolných koncentrácií everolimusu v krvi (3-8 ng/ml resp. 6-12 ng/ml). Dávka mykofenolát mofetilu bola 3 g/deň. Cyklosporín bol podávaný tak, aby sa dosiahli rovnaké údolné koncentrácie v krvi ako v štúdii A2411. Koncentrácie everolimusu a cyklosporínu v krvi sú uvedené v tabuľke 15.

Nábor do experimentálneho liečebného ramena s vyššími dávkami Certicanu bol predčasne ukončený pre zvýšený výskyt úmrtí a infekcií a kardiovaskulárnych porúch, ktoré sa vyskytli počas prvých 90 dní po randomizácii.

Tabuľka 15 Štúdia A2310: Namerané údolné koncentrácie cyklosporínu (CsA) a everolimusu v krvi

Deň návštevy	Certican 1,5mg/znížená dávka CsA N=279		MMF 3g/štand. dávka CsA N=268
	everolimus (C0 ng/ml)	cyklosporín (C0 ng/ml)
4. deň	5,7 (4,6)	153 (103)	151 (101)
1. mesiac	5,2 (2,4)	247 (91)	269 (99)
3. mesiac	5,4 (2,6)	209 (86)	245 (90)
6. mesiac	5,7 (2,3)	151 (76)	202 (72)
9. mesiac	5,5 (2,2)	117 (77)	176 (64)
12. mesiac	5,4 (2,0)	102 (48)	167 (66)
Hodnoty predstavujú priemer (smerodajná odchýlka) nameraných údolných koncentrácií C0

Výsledky pre účinnosť v 12. mesiaci sú uvedené v tabuľke 16

Tabuľka 16 Štúdia A2310: Pomer incidencií pre koncové body účinnosti podľa skupiny liečby (populácia so zámerom liečby - 12 mesačná analýza)

	Certican 1,5mg N=279	MMF N=271
Koncové body pre účinnosť	n (%)	n (%)
Primárne: združené zlyhanie účinnosti	99 (35,1)	91 (33,6)
- AR spojená s HDC	11 (3,9)	7 (2,6)
- BPAR podľa ISHLT stupňa >= 3A	63 (22,3)	67 (24,7)
- Smrť	22 (7,8)	13 (4,8)
- Strata štepu/re-transplantácia	4 (1,4)	5 (1,8)
- Nemožnosť ďalšieho sledovania	9 (3,2)	10 (3,7)
Združené zlyhanie účinnosti: akútna rejekcia potvrdená biopsiou (BPAR ) podľa stupňa ISHLT >=3A, akútna rejekcia (AR) spojená s hemodynamickým kompromisom (HDC), strata štepu/re-transplantácia, smrť alebo nemožnosť ďalej sledovať.

Vyššia miera úmrtí v ramene s Certicanom v porovnaní s ramenom s mykofenolát mofetilom bola najmä následkom zvýšenej miery úmrtí na infekciu počas prvých troch mesiacov u pacientov liečených Certicanom s indukčnou tymoglobulínovou indukciou. Nepomer úmrtí v podskupine s tymoglobulínom bol zrejmý najmä u pacientov hospitalizovaných pred transplantáciou a s ľavým ventrikulárnym pomocným syystémom (LVAD) (pozri časť 4.4).

V priebehu skúšania A2310 bola v 12. mesiaci funkcia obličiek, hodnotená podľa vypočítaného stupňa glomerulárnej filtrácie s použitím vzorca MDRD, o 5,5 ml/min/1.73m2 (97.5% IS -10.9, -0.2) nižšia v skupine s dávkou 1,5 mg everolimusu.

Tento rozdiel bol pozorovaný najmä v centrách, kde boli priemerné koncentrácie cyklosporínu podobné počas celého trvania štúdie u pacientov užívajúcich Certican a u pacientov zaradených do kontrolného ramena. Toto zistenie vyzdvihuje dôležitosť znižovania koncentrácie cyklosporínu, keď sa kombinuje s everolimusom, tak ako je uvedené v tabuľke 17 (pozri tiež časť 4.2):

Tabuľka 17 Cieľové údolné koncentrácie cyklosporínu podľa mesiaca

Cieľové hodnoty cyklosporínu pre C0	mesiac	mesiac	3-4. mesiac	5-6. mesiac	7-12.mesiac
Skupina s Certicanom	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100
Skupina s MMF	200-350	200-350	200-300	150-250	100-250

Navyše, rozdiel je daný odlišnosťami rozvinutým počas prvého mesiaca po transplantácii, kedy sú pacienti stále v nestabilnom hemodynamickom stave, čo môže byť zavádzajúci faktor pri analýze renálnych funkcií. Následne je medzi prvým až dvanástym mesiacom pokles v priemernom stupni glomerulárnej filtrácie signifikantne nižší v skupine s everolimusom než v kontrolnej skupine (-6,4 vs -13,7 ml/min, p=0,002).

Proteínúria, vyjadrená ako bielkoviny v moči: hladiny kreatinínu merané v jednotlivých vzorkách moču zvykli byť vyššie u skupiny pacientov liečených Certicanom. Sub-nefrotické hladiny boli pozorované u 22 % pacientov na Certicane oproti 8,6 % pacientov na mykofenolát mofetile. Zaznamenané boli aj nefrotické hladiny (0,8%), čo predstavovalo 2 pacientov v každom liečebnom ramene (pozri časť 4.4).

Nežiaduce rekcie v skupine s 1,5 mg everolimusu v štúdii A2310 sú v súlade nežiaducimi účinkami uvedenými v tabuľke 4. Nižšia miera vírových infekcií bola zaznamenaná u pacientov liečených Certicanom, ako následok nižšej miery CMV infekcií v porovnaní s MMF (7,2% vs 19,4%).

Transplantácia pečene

V klinickom skúšaní fázy III u dospelých príjemcov transplantátu (H2304) sa skúmalo podávanie znížených dávok takrolimusu a Certicanu 1,0 mg dvakrát denne u pacientov liečených Certicanom od 4 týždňa po transplantácii oproti štandardnému dávkovaniu takrolimusu. Dávka Certicanu sa upravovala tak, aby sa v ramene s Certicanom v kombinácii so zníženou dávkou takrolimusu udržali cieľové údolné koncentrácie everolimusu v krvi v rozmedzí 3-8 ng/ml. V tomto ramene sa dávky takrolimusu následne upravili tak, aby sa dosiahli údolné koncentrácie v rozmedzí 3-5 ng/ml počas 12 mesiacov.

Iba 2,6% účastníkov skúšania H2304 boli černosi, toto skúšanie tak poskytuje iba obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti v tejto populácii (pozri časť 4.2).

Po 12-mesačnej analýze bolo incidencia združeného koncového bodu (tBPAR, strata štepu alebo smrť) nižšia v ramene s Certicanom v kombinácii so zníženou dávkou takrolimusu (6,7%) oproti kontrolnému ramenu s takrolimusom (9,7 %). Zhodné výsledky boli pozorované aj po 24 mesiacoch (pozri tabuľku 18). Výsledky pre jednotlivé komponenty združeného koncového bodu sú uvedené v tabuľke 19.

Tabuľka 18 Štúdia H2304: Porovnanie skupín liečby podľa Kaplan-Meierovej incidencie primárnych koncových bodov účinnosti (populácia ITT – 12 a 24 mesačná analýza)

Štatistika	Everolimus+znížená dávka takrolimusu N=245		Takrolimus (kontrolná skupina) N=243
Štatistika	12.mesiac	24.mesiac	12.mesiac	24.mesiac
Združený počet zlyhaní účinnosti (tBPAR, strata štepu alebo smrť) od randomizácie do 12./24. mesiaca	16	24	23	29
Odhad podľa Kaplan-Meiera pre incidenciu združeného zlyhania účinnosti (tBPAR*, strata štepu alebo smrť) v 24./12.mesiaci	6,7 %	10,3 %	9,7 %	12,5 %
Rozdiel v odhade podľa Kaplan-Meiera (oproti kontrole)	-3,0 %	2,2 %
97,5 % IS pre rozdiel	(-8,7 %, 2,6 %)	(-8,8 %, 4,4 %)
P-hodnota Z-test (Everolimus+znížená dávka takrolimusu - kontrola = 0) (test ekvivalentnosti)	0,230	0,452
P- hodnota * Z-test (Everolimus+znížená dávka takrolimusu – kontrola ≥0,12) (test non-inferiority)	<0,001	<0,001

*tBPAR = liečená, biopsiou potvrdená akútna rejekcia (treated biopsy proven acute rejection)

Tabuľka 19 Štúdia H2304: Porovnanie skupín liečby podľa incidencie sekundárnych koncových bodov účinnosti (ITT populácia – 12 a 24 mesačná analýza)

Koncové body účinnosti	Everolimus+znížená dávka takrolimusu N=245 n (%)	Takrolimus (Kontrolná skupina) N=243 n (%)	Riziko rozdielu. (95 % IS)	P-hodnota*
Strata štepu
12. mesiac	6 (2,4)	3 (1,2)	1.2 (-7.8, 10.2)	0.5038
24. mesiac	9 (3,9)	7 (3,2)	0.8% (-3.2, 4.7)	0.661
Smrť
12. mesiac	9 (3,7)	6 (2,5)	1,2 (-7,8;, 10,1)	0,6015
24. mesiac	12 (5,2)	10 (4,4)	0,8 % (-3,7; 5,2)	0,701
BPAR1
12. mesiac	10 (4,1)	26 (10,7)	-6,6 (-11,2; -2,0)	0,0052
24. mesiac	14 (6,1)	30 (13,3)	-7,2 % (-13,5; -0,9)	0,010
tBPAR2
12. mesiac	7 (2,9)	17 (7,0)	-4,1 (-8,0; -0,3)	0,0345
24. mesiac	11 (4,8)	18 (7,7)	-2,9% (-7,9; 2,2)	0,203

1. BPAR = biopsiou potvrdená akútna rejekcia; 2. tBPAR = liečená, biopsiou potvrdená akútna rejekcia

*Všetky p-hodnoty sú pre dvojstranný testu a boli porovnané na 0,05 hladinu významnosti.

Porovnanie medzi skupinami pre rozdiely v eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] od randomizácie (deň 30) po 12. a 24. mesiac preukázali lepšiu funkciu obličiek v ramene s Certicanom v kombinácii so zníženou dávkou takrolimusu (pozri tabuľku 20).

Tabuľka 20 Štúdia H2304: Porovnanie skupín liečby pre eGFR (MDRD 4) v 12.mesiaci (ITT populácia – 12. a 24. mesačná analýza)

Rozdiel oproti kontrole
Liečba	N	Priemer LS (SE)	Medziskupinový rozdiel LS (SE)	97,5 % IS	P-hodnota(1)	P-hodnota(2)
Everolimus+znížená dávka takrolimusu
12. mesiac	244	-2,23 (1,54)	8,50 (2,12)	(3,74; 13,27)	<0,001	<0,001
24. mesiac	245	-7,94 (1,53)	6,66 (2,12)	(1,9; 11,42)	<0,0001	0,0018
Takrolimus (Kontrolná skupina)
12. mesiac	243	-10,73 (1,54)
24. mesiac	243	-14,60 (1,54)

Priemer najmenších štvorcov (LS), 97,5 % interval spoľahlivosti a p-hodnoty sú odvodené z modelu ANCOVA zahŕňajúceho liečbu a HCV ako faktory a východiskové hodnoty eGFR ako kovariant.

P-hodnota (1): test non-inferiority s hranicou = -6 ml/min/1,73m2, pri jednostrannej hladine 0,0125.

P-hodnota (2): test superiority pri dvojstrannej hladine 0,025.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov po transplantácii obličky a transplantácii pečene sa Certican nemá používať. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s pediatrickými pacientami po transplantácii srdca. (pozri časť 4.2).

Certican bol hodnotený u pediatrických príjemcov aloštepu (vo veku 1-18 rokov; n=106) v 12-mesačnom klinickom skúšaní s 24 mesačným sledovaním. Toto multicentrické, randomizované, otvorené klinické skúšanie v dvoch paralelných skupinách (1:1) hodnotilo použitie Certicanu v kombinácii so zníženou dávkou takrolimusu a vysadením kortikosteroidov v porovnaní s mykofenolátmofetilom a štandardnou dávkou takrolimusu 6 mesiacov po transplantácii. Po 12 mesiacoch bola účinnosť Certicanu so zníženou dávkou takrolimusu a vysadenými kortikosteroidmi porovnateľná s mykofenolátmofetilom so štandardnou dávkou takrolimusu [9,6% (5/52) oproti 5,6% (3/54)]v primárnom súhrnnom koncovom ukazovateli zlyhania účinnosti (CEF) BPAR, strata štepu a smrť. Z udalostí sa zaznamenala BPAR, strata štepu a smrť sa nezaznamenali. V 36 mesačnom následnom sledovaní bol primárny koncový ukazovateľ CEF podobný v oboch liečených skupinách, počas liečby bol BPAR zaznamenaný u piatich pacientov v každej skupine. Strata štepu sa zaznamenala u jedného pacienta (2,1%) v skupine, ktorej bol podávaný Certican so zníženou dávkou takrolimusu v porovnaní s dvoma pacientami (3,8%) v skupine s mykofenolátmofetilom a štandardnou dávkou takrolimusu. Počas skúšania sa nezaznamenali úmrtia. Extrapolácia údajov z transplantácie obličiek u dospelých pacientov s Certicanom, údajov z pediatrického skúšania s Certicanom a z literatúry ukázala, že primárny súhrnný koncový ukazovateľ účinnosti bol nižší, než ako sa pozoroval u dospelých pacientov. Funkcia obličiek vypočítaná odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) bola porovnateľná u oboch sledovaných skupín.

Spolu bolo zo skúšanej liečby stiahnutých 35% (18/52)pacientov v skupine s Certicanom oproti 17% (9/54)v kontrolnej skupine z dôvodu nežiaducich udalostí/infekcií. Vo väčšine nežiaducich udalostí/infekcií, ktoré viedli k predčasnému ukončeniu podávania skúšobnej liečby sa jednalo o jedinečný výskyt udalostí, ktoré neboli hlásené u viac ako jedného pacienta. U dvoch pacientov v skupine s Certicanom so zníženou dávkou takrolimusu sa zaznamenalo posttransplantačné lymfoproliferatívne ochorenie a u jedného pacienta hepatocelulárny karcinóm.

U pediatrických príjemcov transplantátu pečene (vo veku 1 mesiac – 18 rokov, n=56) prijímajúcich aloštep normálnej veľkosti pečene, alebo technicky modifikovaný aloštep pečene od zosnulého alebo živého darcu, sa porovnával Certican v skupine so zníženým takrolimusom alebo cyklosporínom v 24-mesačnom, multicentrickom skúšaní s jedným ramenom. Zlyhanie účinnosti bolo definované ako súhrnný koncový ukazovateľ (tBPAR, strata štepu, alebo smrť počas 12 mesiacov). Z 56 pacientov dvaja pacienti spĺňali primárny súhrnný koncový ukazovateľ zlyhanie účinnosti, alebo niektorý z jeho komponentov. Počas 24 mesiacov liečby nedošlo k úmrtiu alebo k strate štepu. Zlepšenie funkcie obličiek, merané nárastom priemernej odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) od randomizácie po dobu 12-mesiacov bolo 6,3 ml/min/1,73m2. Zlepšenie funkcie obličiek sa tiež pozorovalo po 24 mesiacoch nárastom priemernej eGFR z východiskovej hodnoty 4,5 ml/min/1,73m2.

U pediatrických príjemcov transplantátu pečene sa nezaznamenal negatívny dopad na rast a pohlavné dozrievanie. Z analýzy bezpečnosti u pediatrických príjemcov transplantátu pečene sa však identifikovali tri hlavné bezpečnostné riziká v porovnaní s dospelými a publikovanou literatúrou: vysoká miera predčasného prerušenia skúšobnej liečby, závažné infekcie vedúce k hospitalizácii a posttransplantačné lymfoproliferatívne ochorenia (PTLD). Incidencia výskytu PTLD v skupine detí vo veku 2 - <18 rokov, najmä u EBV negatívnych detí mladších ako 2 roky, bola vyššia v porovnaní s dospelými a publikovanou literatúrou. Na základe bezpečnostných údajov nepodporuje profil prínosu a rizika odporúčanie pre použitie u detí.