Leuject 2 mg/ml Injekčný roztok

Leuject je indikovaný na liečbu vlasatobunkovej leukémie.

Liečba Leujectom musí byť vedená kvalifikovaným lekárom, ktorý má skúsenosti s chemoterapiou rakoviny.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie pri vlasatobunkovej leukémii je jeden cyklus Leujectu podávaný subkutánnou

bolusovou injekciou v dennej dávke 0,14 mg/kg telesnej hmotnosti počas 5 po sebe nasledujúcich dní. Odchýlky od vyššie uvedeného dávkovania sa neodporúčajú.

Starší pacienti

Skúsenosti s pacientami staršími ako 65 rokov sú obmedzené. U starších pacientov sa má individuálne vyšetriť krvný obraz a starostlivo sledovať funkcie obličiek a pečene. Riziko sa musí posudzovať od prípadu k prípadu (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek a pečene

Neexistujú údaje s použitím Leujectu u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo pečene. Leuject je kontraindikovaný u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 50 ml/min) alebo so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre > 6) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Leuject je kontraindikovaný u pacientov vo veku menej ako 18 rokov (pozri časť 4.3).

Spôsob podávania

Leuject je dodávaný ako injekčný roztok pripravený na použitie. Odporúčaná dávka sa natiahne

priamo z injekčnej striekačky a aplikuje sa ako subkutánna bolusová injekcia bez riedenia. Pred podaním je potrebné Leuject vizuálne skontrolovať, či nie je sfarbený alebo neobsahuje častice. Pred podaním má Leuject dosiahnuť izbovú teplotu.

Podávanie samotným pacientom

Leuject si môže pacient podať sám. Pacienti majú dostať pokyny a byť náležite poučení. Podrobné informácie sú obsiahnuté v písomnej informácii pre používateľa.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Gravidita a laktácia.

Pacienti mladší ako 18 rokov.

Stredne závažné až závažné poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 50 ml/min) alebo stredne závažné až závažné poškodenie funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre > 6) (pozri tiež časť 4.4).

Súčasné užívanie iných myelosupresívnych liekov.

Kladribín je antineoplastická a imunosupresívna látka, ktorá môže vyvolať značné toxické nežiaduce reakcie, ako sú myelo– a imunosupresia, dlhotrvajúca lymfocytopénia a oportúnne infekcie. U pacientov, ktorí sa podrobujú liečbe kladribínom sa musia starostlivo sledovať príznaky hematologickej a nehematologickej toxicity.

Odporúčajú sa osobitné opatrenia a starostlivé zváženie pomeru rizík/prínosov, ak sa kladribín podáva pacientom so zvýšeným rizikom infekcie, zjavným zlyhávaním alebo infiltráciou kostnej drene,

predchádzajúcou myelosupresívnou liečbou, ako aj suspektnou alebo zjavnou renálnou a hepatálnou insuficienciou, Pacienti s aktívnou infekciou musia byť pred liečbou kladribínom liečení na základné ochorenie. Hoci sa protiinfekčná profylaxia vo všeobecnosti neodporúča, môže byť prospešná u

pacientov s oslabenou imunitou alebo pacientov s agranulocytózou existujúcou už pred liečbou

kladribínom.

Ak dôjde k závažnej toxicite, lekár by mal zvážiť odloženie alebo prerušenie liečby týmto liekom až do odznenia závažných komplikácií. V prípade infekcií musí byť podľa potreby zahájená antibiotická liečba.

Odporúča sa, aby pacientom liečeným kladribínom boli podávané ožiarené bunkové krvné komponenty/lieky, aby sa pri transfúzii zabránilo vzniku reakcie štepu proti hostiteľovi (Ta- GVHD).

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

V súvislosti s kladribínom boli hlásené prípady PML vrátane smrteľných prípadov.

PML bola hlásená 6 mesiacov až niekoľko rokov po liečbe kladribínom. Niekoľko z týchto prípadov

bolo spojených s dlhotrvajúcou lymfopéniou. Lekári by mali zvážiť PML pri diferenciálnej diagnóze u pacientov s novými alebo zhoršujúcimi sa neurologickými, kognitívnymi alebo behaviorálnymi znakmi alebo symptómami.

Odporúčané posúdenie PML zahŕňa konzultáciu s neurológom, vyšetrenie mozgu magnetickou rezonanciou a analýzu mozgovomiešneho moku na prítomnosť DNA vírusu JC (JCV) polymerázovou reťazovou reakciou (PCR, polymerase chain reaction) alebo biopsiu mozgu s testovaním na JCV.

Negatívna PCR na prítomnosť JCV nevylučuje PML. Ak nie je možné stanoviť žiadnu alternatívnu diagnózu, môže byť potrebné dodatočné vyšetrenie a posúdenie. Pacienti s podozrením na PML sa

nemajú ďalej liečiť kladribínom.

Sekundárne malígnity

Liečba kladribínom je (podobne ako liečba inými analógmi nukleozidov) spojená s myelosupresiou a významnou a dlhodobou imunosupresiou. Liečba týmito látkami je spojená s výskytom

sekundárnych malignít. Predpokladá sa, že u pacientov s vlasatobunkovou leukémiou vzniknú

sekundárne malignity. Ich frekvencia je veľmi rozdielna, pohybuje sa od 2 % do 21 %. Najvyššie riziko

je v období 2 rokov po diagnostikovaní s mediánom od 40 do 66 mesiacov. V období 5, 10 resp. 15 rokov po diagnostikovaní vlasatobunkovej leukémie dosahuje kumulatívna frekvencia ďalších malígnych afekcií 5 %, 10 – 12 %, resp. 13 – 14 %. Po liečbe kladribínom sa sekundárne malignity vyskytujú v 0 % až 9,5 % prípadov s mediánom doby sledovania 2,8 až 8,5 roka. Frekvencia

sekundárnych malignít po liečbe kladribínom bola za obdobie 10 rokov u všetkých 232 pacientov s vlasatobunkovou leukémiou 3,4 %. Najvyšší výskyt sekundárnych malignít pri podávaní kladribínu bol 6,5 % s mediánom doby sledovania 8,4 roku. Preto sa musia pacienti liečení kladribínom pravidelne sledovať.

Hematologická toxicita

Počas prvého mesiaca po liečbe je myelosupresia najvýraznejšia a môže byť potrebná transfúzia

červených krviniek alebo krvných doštičiek. Pacienti so symptómami útlmu kostnej drene musia byť liečení s opatrnosťou, pretože možno očakávať ďalšiu supresiu funkcie kostnej drene. U pacientov s aktívnymi alebo suspektnými infekciami sa musia starostlivo zvážiť riziká a prínosy liečby.

U pacientov so sprievodnou infiltráciou kostnej drene alebo po predchádzajúcej myelosupresívnej liečbe je zvýšené riziko závažnej myelotoxicity a dlhodobej imunosupresie. V takýchto prípadoch sa musí znížiť dávka a pacient sa musí pravidelne sledovať. Pancytopénia je zvyčajne reverzibilná

a intenzita aplázie kostnej drene závisí od dávky. Počas liečby kladribínom a v priebehu 6 mesiacov po liečbe sa očakáva zvýšený výskyt oportúnnych infekcií. Počas liečby kladribínom a 2–4 mesiace po nej je nevyhnutné starostlivé a pravidelné sledovanie periférneho krvného obrazu, aby sa zistili potenciálne nežiaduce reakcie a následné komplikácie (anémia, neutropénia, trombocytopénia, infekcie, hemolýza alebo krvácanie) a aby sa sledovala hematologická regenerácia. U pacientov liečených na vlasatobunkovú leukémiu sa často vyskytuje horúčka neznámeho pôvodu, ktorá sa objavuje prevažne počas prvých 4 týždňov liečby.

Pôvod febrilných stavov sa musí vyšetriť vhodnými laboratórnymi a rádiologickými testami. Menej než tretina febrilných príhod je spojená s dokázanou infekciou. V prípade horúčky spôsobenej infekciami

alebo agranulocytózou je indikovaná antibiotická liečba.

Zhoršená funkcia obličiek a pečene

Neexistujú údaje o použití kladribínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Klinické skúsenosti sú veľmi obmedzené a bezpečnosť kladribínu u týchto pacientov nie je dobre stanovená (pozri časti 4.3 a 5.2). U pacientov so známou alebo suspektnou poruchou funkcie obličiek alebo

pečene je potrebná starostlivá liečba. U všetkých pacientov liečených kladribínom sa odporúča pravidelné hodnotenie funkcie obličiek a pečene podľa klinickej indikácie.

Starší pacienti

Starší pacienti majú byť liečení na základe individuálneho posúdenia a starostlivého sledovania krvného obrazu a renálnej a hepatálnej funkcie. Každý prípad vyžaduje individuálne posúdenie rizika (pozri časť 4.2).

Prevencia syndrómu z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome)

U pacientov s vysokou nádorovou záťažou sa má 24 hodín pred začatím chemoterapie zahájiť profylaktická liečba alopurinolom s cieľom regulovať sérové hladiny kyseliny močovej a adekvátna

alebo zvýšená hydratácia. Počas 2 týždňov sa odporúča denná perorálna dávka 100 mg alopurinolu. V prípade, že nahromadenie kyseliny močovej v sére prevyšuje normálnu hladinu, je možné zvýšiť dávku alopurinolu na 300 mg/deň.

Fertilita

Muži liečení kladribínom musia byť poučení, že nemajú splodiť dieťa do 3 mesiacov po ukončení

liečby a majú sa poradiť o kryoprezervácii spermií pred liečbou, pretože liečba kladribínom môže spôsobiť neplodnosť (pozri časti 4.6 a 5.3)

Leuject obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Kvôli potenciálnemu zvýšeniu hematologickej toxicity a supresie kostnej drene sa kladribín nesmie používať spolu s inými myelosupresívnymi liekmi. Vplyv kladribínu na účinok iných antineoplastík nebol pri testovaní in vitro (napr. doxorubicín, vinkristín, cytarabín, cyklofosfamid) a in vivo pozorovaný. Jedna in vitro štúdia však zistila skríženú rezistenciu medzi kladribínom

a chlórmetínium-chloridom (chlormetínom); u cytarabínu jeden autor popísal in vivo krížovú reakciu bez straty aktivity.

V dôsledku podobného vnútrobunkového metabolizmu sa môže vyskytnúť krížová rezistencia s inými analógmi nukleozidov, napr. fludarabínom alebo 2'-deoxykoformycínom. Preto sa neodporúča súčasne podávať analógy nukleozidov a kladribín.

Bolo dokázané, že kortikosteroidy, podávané v kombinácii s kladribínom zvyšujú riziko závažných infekcií a preto by sa nemali podávať súčasne.

Keďže možno očakávať interakcie s liekmi, ktoré podliehajú vnútrobunkovej fosforylácii, napr.

antivirotiká, alebo s inhibítormi príjmu adenozínu, neodporúča sa ich podávanie súčasne

s kladribínom.

Gravidita

Kladribín spôsobuje závažné vrodené chyby keď je podávaný počas gravidity. Štúdie na zvieratách a in vitro štúdie s humánnymi bunkovými líniami preukázali teratogenitu a mutagenitu kladribínu. Kladribín je kontraindikovaný počas gravidity.

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby kladribínom a ešte 6 mesiacov po poslednej dávke kladribínu. V prípade otehotnenia počas liečby kladribínom musí byť žena informovaná o potenciálnom ohrození plodu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kladribín vylučuje do ľudského mlieka. Kvôli možnosti vážnych nežiaducich

reakcií u dojčiat je laktácia počas liečby kladribínom a ešte 6 mesiacov po poslednej dávke kladribínu kontraindikovaná.

Fertilita

Vplyv kladribínu na fertilitu u zvierat nebol študovaný. Avšak jedna štúdia toxicity, uskutočnená na opiciach druhu makak (cynomolgus) ukázala, že kladribín potláča dozrievanie rýchlo sa tvoriacich buniek vrátane testikulárnych buniek. Účinok kladribínu na fertilitu u ľudí nie je známy. Možno

očakávať, že antineoplastiká ako kladribín, ktoré interferujú so syntézou DNA, RNA a proteínov budú mať nepriaznivý vplyv na gametogenézu u ľudí (pozri časti 5.3).

Muži liečení kladribínom majú používať vhodnú antikoncepciu počas liečby a najmenej 3 mesiace po poslednej dávke Leujectu a majú sa poradiť o zamrazení spermií pred liečbou, pretože v dôsledku liečby kladribínom môže vzniknúť neplodnosť (pozri časť 4.4).

Leuject má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. V prípade výskytu určitých nežiaducich reakcií s potenciálnym dopadom na výkonnosť (napr. závraty, veľmi časté; alebo ospalosť, ktorá sa môže prejaviť v dôsledku anémie, ktorá je veľmi častá) pacienti nemajú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

K veľmi častým nežiaducim reakciám, ktoré boli pozorované počas troch najrelevantnejších

klinických štúdií kladribínu u 279 pacientov liečených s rôznymi indikáciami a u 62 pacientov

s vlasatobunkovou leukémiou (hairy cell leukémia, HCL) patrili myelosupresia, najmä

závažná neutropénia (41 % (113/279), HCL 98 % (61/62)), silná trombocytopénia (21 % (58/279), HCL 50 % (31/62)) a silná anémia (14 % (21/150), HCL 55 % (34/62)), ako aj silná imunosupresia/lymfopénia (63 % (176/279), HCL 95 % (59/62)), infekcie (39 % (110/279), HCL 58 % (36/62)) a horúčka (až 64 %).

Kultivačne negatívna horúčka po liečbe kladribínom sa vyskytuje u 10–40 % pacientov s

vlasatobunkovou leukémiou a zriedkavo sa vyskytuje u pacientov s inými neoplastickými poruchami. Kožné vyrážky (2 – 31 %) sa popisujú hlavne u pacientov s ďalšími súbežne podávanými liekmi, spôsobujúcimi vyrážky (antibiotiká a/alebo alopurinol). Počas liečby kladribínom boli popísané gastrointestinálne nežiaduce reakcie ako nauzea (5 – 28 %), zvracanie (1 – 13 %) a hnačka (3 – 12 %) a tiež únava (2 – 48 %), bolesti hlavy (1 – 23 %) a znížená chuť do jedla (1 – 22 %). Nie je pravdepodobné, že by kladribín spôsoboval alopéciu; počas liečby kladribínom bola u 4/523 pacientov pozorovaná mierna a prechodná alopécia trvajúca niekoľko dní, ale nedala sa jednoznačne pripísať kladribínu.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V uvedenej tabuľke sú hlásené nežiaduce účinky vymenované podľa kategórie frekvencie a triedy orgánových systémov. Frekvencie sú definované takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10, menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Intenzita nežiaducich účinkov je uvedená v texte pod tabuľkou.

*pozri popisnú časť dole.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nehematologické nežiaduce reakcie

Závažnosť nehematologických nežiaducich reakcií je zvyčajne mierna až stredne závažná. Nevoľnosť sa zvyčajne nemusí liečiť antiemetikami. Nežiaduce reakcie súvisiace s kožou a podkožným tkanivom sú väčšinou mierne alebo stredne závažné a prechodné, zvyčajne vymiznú v rámci 30-dňového intervalu cyklu.

Krvný obraz

Keďže pacienti s aktívnou vlasatobunkovou leukémiou majú väčšinou zhoršený krvný obraz, najmä nízke počty neutrofilov, viac než 90 % prípadov má prechodnú závažnú neutropéniu (< 1,0 x 10⁹/l).

Použitie hematopoetických rastových faktorov nezlepšuje regeneráciu počtu neutrofilov ani neznižuje výskyt horúčky. Závažné trombocytopénie (< 50 x 10⁹/l) sa pozorujú asi u 20 % až 30 % všetkých pacientov. Očakáva sa lymfocytopénia trvajúca niekoľko mesiacov a imunosupresia so zvýšeným rizikom výskytu infekcií. Regenerácia cytotoxických T-lymfocytov a NK-buniek trvá 3 až

12 mesiacov. Úplná regenerácia pomocných T-lymfocytov a B-lymfocytov sa predlžuje až na 2 roky. Kladribín indukuje silnú a dlhotrvajúcu redukciu CD4+ a CD8+ T-lymfocytov. V súčasnosti nie sú k dispozícii skúsenosti s možnými dlhodobými následkami tejto imunosupresie.

Infekcie

Zriedka sa hlásila vážna dlhodobá lymfocytopénia, ktorú však nebolo možné dať do súvisu

s neskoršími infekčnými komplikáciami. Veľmi častými závažnymi komplikáciami, v niektorých prípadoch s fatálnymi následkami, sú oportúnne infekcie (napr. Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, listerióza, kandidóza, infekcia herpesvírusom, cytomegalovírusom a atypickými

mykobaktériami). Štyridsať percent pacientov liečených kladribínom v dávke 0,7 mg/kg telesnej hmotnosti na cyklus trpelo infekciami. Tieto boli v priemere vážnejšie než infekcie, ktoré sa prejavili u 27 % všetkých pacientov, ktorým bola podávaná redukovaná dávka 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti na cyklus. Štyridsaťtri percent pacientov s vlasatobunkovou leukémiou malo infekčné komplikácie pri

štandardnom režime dávkovania. Jedna tretina týchto infekcií bola posúdená ako vážna (napr.

septikémia, zápal pľúc). Hlásených bolo najmenej 10 prípadov s akútnou autoimúnnou hemolytickou

anémiou. Všetci pacienti boli úspešne liečení kortikosteroidmi.

Zriedkavé závažné nežiaduce reakcie

Závažné nežiaduce reakcie ako ileus, závážne zlyhanie pečene, zlyhanie obličiek, zlyhanie srdca, fibrilácia predsiení, dekompenzácia srdca, apoplexia, neurologické poruchy reči a prehĺtania, syndróm z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome) s akútnym zlyhaním obličiek, transfúzna reakcia štepu proti hostiteľovi, Stevens–Johnsonov syndróm/Lyellov syndróm (toxická epidermálna nekrolýza),

hemolytická anémia, hypereozinofília (s erytematóznymi kožnými vyrážkami, pruritom a edémom tváre) sú zriedkavé.

Fatálne následky

Väčšina úmrtí spojených s týmto liekom nastáva v dôsledku infekčných komplikácií. Iné zriedkavé prípady s fatálnym koncom, popísané v súvislosti s chemoterapiou kladribínom boli sekundárne malignity, cerebro- a kardiovaskulárne infarkty, reakcie štepu proti hostiteľovi spôsobené početnými transfúziami neožiarenej krvi, syndróm z rozpadu nádoru s hyperurikémiou, metabolická acidóza a akútne zlyhanie obličiek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Často pozorovanými symptómami predávkovania sú nauzea, vracanie, hnačka, závažný útlm kostnej

drene (vrátane anémie, trombocytopénie, leukopénie a agranulocytózy), akútna obličková

nedostatočnosť ako aj ireverzibilné neurotoxické stavy (paraparéza/quadriparéza), Guillain-Barrého syndróm and Brown-Séquardov syndróm. Akútne ireverzibilné neurotoxické a nefrotoxické stavy boli popísané u individuálnych pacientov liečených dávkou, ktorá bola ≥ 4-krát vyššia než dávkovanie odporúčané pre vlasatobunkovú leukémiu.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Indikovaná liečba predávkovania kladribínom zahŕňa okamžité prerušenie liečby, starostlivé sledovanie a prijatie vhodných podporných opatrení (transfúzia krvi,

dialýza, hemofiltrácia, protiinfekčná liečba, atď.). Pacienti, ktorí dostali nadmernú dávku kladribínu majú byť hematologicky sledovaní aspoň počas štyroch týždňov.