Akynzeo 235 mg/0,25 mg Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Akynzeo 235 mg/0,25 mg mg
Akynzeo je indikovaný dospelým na:
-
prevenciu akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených s vysoko emetogénnou
chemoterapiou na báze cisplatiny;
-
prevenciu akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených so stredne emetogénnou chemoterapiou.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 235 mg/0,25 mg (zriedený obsah koncentrátu v jednej injekčnej liekovke) podaná ako infúzia v trvaní 30 minút, so začiatkom podania približne 30 minút pred začiatkom každého cyklu chemoterapie (pozri časť 6.6).
Na konci infúzie sa má infúzna súprava prepláchnuť tým istým nosným roztokom, aby sa zabezpečilo úplné podanie lieku.
Odporúčaná perorálna dávka dexametazónu má byť znížená približne o 50 % pri súčasnom podávaní s kombináciou fosnetupitantu a palonosetrónium-chloridu (pozri časť 4.5 a plán podávania v klinických štúdiách v časti 5.1).
Osobitné populácie Starší pacienti
Úprava dávky pre starších pacientov nie je nutná. Pri používaní tohto lieku u pacientov
starších ako 75 rokov je potrebná opatrnosť vzhľadom na dlhý polčas účinných látok
a obmedzené skúsenosti v tejto populácii.
Porucha funkcie obličiek
Úprava dávky nie je u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek nevyhnutná. Vylučovanie netupitantu obličkami je zanedbateľné. Mierna až stredne ťažká porucha funkcie obličiek významne neovplyvňuje farmakokinetické parametre palonosetrónu. Pri závažnej poruche funkcie obličiek sa celková systémová expozícia intravenózneho palonosetrónu zvýšila približne o 28% v porovnaní so zdravými jedincami. Farmakokinetika palonosetrónu alebo netupitantu nebola skúmaná u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcom hemodialýzu a k dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti alebo bezpečnosti kombinácie fosnetupitantu a palonosetrónium-chloridu u týchto pacientov. Preto je u týchto pacientov vhodné vyhnúť sa použitiu lieku.
Porucha funkcie pečene
Úprava dávky nie je u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh skóre 5-8) nevyhnutná. U pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (Child Pugh skóre ≥ 9) existujú len obmedzené údaje. Keďže použitie u pacientov so
závažným poškodením funkcie pečene môže byť spojené so zvýšenou expozíciou netupitantu, tento liek sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Akynzea u detí vo veku 1 mesiac až menej ako 18 rokov neboli
doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania
Tento liek sa podáva intravenózne. Prednostne sa má intravenózne podanie uskutočniť priebežnou intravenóznou infúziou v trvaní 30 minút (pozri časť 6.6).
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Gravidita (pozri časť 4.6).
Zápcha
Keďže palonosetrón môže predĺžovať dobu prechodu hrubým črevom, pacienti s anamnézou zápchy alebo prejavmi subakútnej črevnej obštrukcie majú byť po jeho podaní sledovaní (pozri časť 4.8).
Serotonínový syndróm
Boli hlásené prípady serotonínového syndrómu pri použití 5-HT3 antagonistov buď samostatne alebo v kombinácii s inými serotonínergickými liekmi (vrátane selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI)). U pacientov so symptómami podobnými serotonínovému syndrómu sa odporúča vhodné pozorovanie (pozri časť 4.8).
Predĺženie QT intervalu
U dospelých mužských a ženských zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná EKG štúdia
s perorálnym netupitantom v dávke 200 mg alebo 600 mg podávaným v kombinácii
s perorálnym palonosetrónom v dávke 0,5 mg alebo 1,5 mg, v uvedenom poradí. Štúdia nepreukázala žiadne klinicky významné účinky na parametre EKG: najväčší bodový odhad korigovaného QT intervalu u placeba a východiskovej hodnoty bol 7,0 ms (horná hranica jednostranného 95% intervalu spoľahlivosti 8,8 ms), pozorovaný 16 hodín po podaní supraterapeutických dávok (600 mg netupitantu a 1,5 mg palonosetrónu). Horná hranica 95% intervalu spoľahlivosti bodových odhadov korigovaného QT intervalu u placeba
a východiskovej hodnoty bola neustále v rámci 10 ms vo všetkých časových bodoch počas
2 dní po podaní skúmaného lieku.
Vzhľadom k tomu, že kombinácia netupitantu a palonosetrónium-chloridu obsahuje antagonistu 5-HT3 receptora, pri súbežnom užívaní s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, alebo u pacientov, ktorí majú, alebo sa u nich pravdepodobne rozvinie predĺženie QT intervalu, je potrebná opatrnosť. Tieto podmienky zahŕňajú pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou predĺženia QT intervalu, elektrolytových abnormalít, kongestívneho srdcového zlyhania, bradyarytmií, porúch prevodového systému srdca a pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú k predĺženiu QT intervalu alebo elektrolytovým abnormalitám. Hypokaliémia a hypomagneziémia majú byť upravené pred podaním.
Tento liek sa nemá používať na prevenciu nauzey a vracania v dňoch nasledujúcich po chemoterapii, ak jeho podanie nesúvisí s podávaním inej chemoterapie.
Nemá sa používať po chemoterapii na liečbu nauzey a vracania.U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je potrebná opatrnosť, keďže u týchto pacientov sú k dispozícii len obmedzené údaje.
Tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov súčasne užívajúcich perorálne podávané liečivá, ktoré sú metabolizované primárne prostredníctvom CYP3A4 a ktoré majú úzke terapeutické rozmedzie (pozri časť 4.5).
Chemoterapeutiká, ktoré sú substrátmi CYP3A4
Netupitant je stredne silný inhibítor CYP3A4 a môže zvýšiť expozíciu chemoterapeutík, ktoré sú substrátmi CYP3A4, napr. docetaxelu (pozri časť 4.5). Preto majú byť pacienti monitorovaní pre zvýšenú toxicitu chemoterapeutík, ktoré sú substrátmi CYP3A4, vrátane irinotekanu. Okrem toho môže netupitant ovplyvniť aj účinnosť chemoterapeutík, ktoré potrebujú aktiváciu metabolizmom CYP3A4.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje približne 24,4 mg sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 1,22 %
WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Po zriedení s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), konečný roztok obsahuje približne 202 mg sodíka na dávku, čo zodpovedá 10,1 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Farmakokinetické interakcie
Pri intravenóznom podaní sa fosnetupitant rýchlo konvertuje na netupitant.
Výskyt interakcií s inými liekmi po intravenóznom podaní fosnetupitantu sa predpokladá
s liečivami, ktoré interagujú s perorálne podávaným netupitantom. Nasledujúca informácia bola odvodená zo štúdií uskutočnených s perorálne podávaným netupitantom a štúdií uskutočnených s intravenózne podaným fosnetupitantom.
U ľudí je netupitant eliminovaný prevažne pečeňovým metabolizmom sprostredkovaným CYP3A4 s okrajovým vylučovaním obličkami. V dávke 300 mg je netupitant u ľudí substrátom a stredne silným inhibítorom CYP3A4. Palonosetrón je eliminovaný z tela dvoma spôsobmi, prostredníctvom obličiek a metabolických dráh, pričom druhý uvedený spôsob je sprostredkovaný mnohopočetnýmy enzýmami CYP. Palonosetrón je metabolizovaný prevážne CYP2D6 s malým podielom izoenzýmov CYP3A4 a CYP1A2. Na základe in vitro štúdií palonosetrón v klinicky významných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje izoenzým cytochrómu P450.
Interakcie medzi perorálnym netupitantom a perorálnym palonosetrónom
Žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi perorálnym netupitantom
a perorálnym palonosetrónom neboli pozorované. Interakcie so substrátmi CYP3A4
Dexametazón
Súčasné jednorazové perorálne podanie dávky 300 mg netupitantu alebo jednorazové intravenózne podanie dávky 235 mg fosnetupitantu s dexametazónovým režimom (20 mg
1. deň, následne 8 mg dvakrát denne 2. až 4. deň) významne zvýšilo expozíciu dexametazónu, úmerne času a dávke. Pri súčasnom podaní 300 mg netupitantu alebo 235 mg fosnetupitantu sa AUC84-∞ (4. deň) dexametazónu zvýšila 2,4-násobne. Farmakokinetický profil netupitantu ostal nezmenený pri podaní v kombinácii s dexametazónom.
Z tohto dôvodu sa dávka perorálneho dexametazónu má znížiť približne o 50 % pri súčasnom podaní s kombináciou fosnetupitantu a palonosetrónium-chloridu (pozri časť 4.2).
Chemoterapeutiká (docetaxel, etopozid, cyklofosfamid)
Expozícia docetaxelu a etopozidu sa pri súčasnom perorálnom podaní kapsulí netupitantu/palonosetrónu zvýšila o 37 % a 21 %, v uvedenom poradí. Po súčasnom podaní s netupitantom nebol u cyklofosfamidu pozorovaný zhodný účinok.
Perorálna antikoncepcia
Pri podaní s jednorazovou perorálnou dávkou 60 μg etinylestradiolu a 300 μg levonorgestrelu nemalo perorálne podanie kapsúl netupitantu/palonosetrónu žiadny významný vplyv na AUC etinylestradiolu a zvýšilo AUC levonorgestrelu 1,4-násobne; klinické účinky na účinnosť
hormonálnej antikoncepcie sú nepravdepodobné. Neboli pozorované žiadne významné zmeny farmakokinetiky netupitantu a palonosetrónu.
Erytromycín a midazolam
Pri súčasnom podaní s perorálne podaným netupitantom sa expozícia erytromycínu
aj midazolamu zvýšila približne 1,3 a 2,4-násobne, v uvedenom poradí. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné. Farmakokinetický profil netupitantu nebol ovplyvnený pri súčasnom podaní midazolamu ani erytromycínu. Pri súčasnom podávaní s kombináciou netupitantu a palonosetrónium-chloridu je potrebné vziať do úvahy možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (alprazolamu, triazolamu).
Serotonínergické lieky (napr. SSRI a SNRI)
Boli hlásené prípady serotonínového syndrómu pri súčasnom užívaní 5-HT3 antagonistov a iných serotonínergických liekov (vrátane SSRI, ako je fluoxetín, paroxetín, sertralín,
fluvoxamín, citalopram alebo escitalopram, a SNRI, ako je venlafaxín alebo duloxetín) (pozri
časť 4.4).
Vplyv iných liekov na farmakokinetiku Akynzea
Netupitant je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A4, preto súčasné podanie s liekmi, ktoré inhibujú alebo indukujú aktivitu CYP3A4, môže ovplyvniť plazmatické koncentrácie netupitantu. Následkom toho je pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom) potrebná opatrnosť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom). Okrem toho sa má tento liek používať s opatrnosťou u pacientov súčasne užívajúcich perorálne podávané liečivá s úzkym terapeutickým rozmedzím, ktoré sú primárne metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako je cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín.
Účinok ketokonazolu a rifampicínu
Podanie ketokonazolu, inhibítora CYP3A4, s perorálne podanými kapsulami netupitantu/palonosetrónu zvýšilo AUC netupitantu 1,8-násobne a Cmax 1,3-násobne,
v porovnaní so samostatným podaním Akynzea. Súčasné podanie ketokonazolu nemalo vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu.
Podanie rifampicínu, induktora CYP3A4, s perorálne podaným Akynzeom samotným znížilo AUC netupitantu 5,2-násobne a Cmax 2,6-násobne. Súčasné podanie rifampicínu nemalo vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu. Následkom toho je pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom) potrebná opatrnosť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom).
Ďalšie interakcie
Interakcie medzi fosnestupitantom/palonosetrónom, koncentrátom na infúzny roztok,
a liekmi, ktoré sú substrátom P-gp, sú nepravdepodobné. Netupitant nie je substrátom P-gp. Pri podaní netupitantu na 8. deň 12-dňového režimu digoxínu, neboli pozorované žiadne zmeny farmakokinetiky digoxínu.
Inhibícia efluxného transportéra BCRP fosnetupitantom, netupitantom a jeho metabolitmi je nepravdepodobná a ak sa objaví, má vzácne klinický význam.
Údaje in vitro ukazujú, že fosnetupitant inhibuje UGT2B7/UGT2B15 a netupitant inhibuje UGT2B7, dôležitosť tohto účinku v klinickej praxi nie je stanovená. Pri kombinácii netupitantu a fosnetupitantu s perorálnymi substrátmi tohto enzýmu (napr. zidovudín, kyselina valproová, morfín) sa preto odporúča opatrnosť.
Údaje in vitro naznačujú, že netupitant inhibuje eflux pomocou BCRP. Klinický význam tohto účinku nie je stanovený.
Údaje in vitro ukazujú, že netupitant je inhibítorom P-gp. V štúdii vykonanej u zdravých dobrovoľníkov nemal netupitant vplyv na expozíciu digoxínu, substrátu P-gp, pričom zvýšil svoju Cmax 1,09-násobne [90%CI 0,9-1,31]. Nie je vylúčené, že tento vplyv môže byť zretelnejší a potom klinicky významný u pacientov s nádorovým ochorením, predovšetkým u tých s abnormálnou funkciou obličiek. Preto sa pri použití netupitatu v kombinácii
s digoxínom alebo inými substrátmi P-gp, ako sú dabigatran alebo kolchicín, odporúča opatrnosť.
Farmakodynamické interakcie
Akynzeo obsahuje antagonistu 5-HT3 receptora, palonosetrón, ktorý môže zväčšiť predĺženie QT intervalu. Preto sa má zachovať opatrnosť pri súbežnom použití liekov, ktoré zväčšujú QT interval, vrátane, ale bez obmedzenia na: levofloxacín, amytriptylín, alfuzosín, azitromycín, oxid arzenitý (pozri časť 4.4).
Navyše sa opatrnosť odporúča v prípade súbežného podávania fosnetupitantu/palonosetrónu spolu s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú hypokalémiu, ako je ampicilín, albuterol, terbutalín, furosemid, tiazidy, alebo s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu, ako sú beta-blokátory, verapamil, diltiazem, digitalis a antiarytmiká.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Ženy vo fertilnom veku nesmú byť počas liečby kombináciou fosnetupitantu/palonosetrónu, koncentrátu na infúzny roztok, tehotné alebo nesmú otehotnieť . U všetkých žien pred menopauzou má byť pred liečbou vykonaný tehotenský test. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do jedného mesiaca po ukončení liečby týmto liekom.
Gravidita
Fosnetupitant
Nie sú k dispozícii údaje o použití fosnetupitantu alebo netupitantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, vrátane teratogénnych účinkov u králikov bez bezpečnostného rozmedzia (pozri časť 5.3).
Palonosetrón
Nie sú k dispozícii údaje o použití palonosetrónu u gravidných žien. Údaje získané od zvierat nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky palonosetrónu z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Akynzeo je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa palonosetrón alebo netupitant vylučujú do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Akynzeo sa nemá používať počas dojčenia. Dojčenie sa má prerušiť počas liečby týmto liekom a po dobu jedného mesiaca po poslednej dávke.
Fertilita
Fosnetupitant
V štúdiách na zvieratách nebol pozorovaný žiadny vplyv na fertilitu.
Palonosetrón
V štúdii na potkanoch bola pozorovaná degenerácia semenotvorného epitelu (pozri časť 5.3).
Akynzeo má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže môže vyvolať závraty, somnolenciu alebo únavu, pacienti by mali byť upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa takéto symptómy objavia.
Súhrn bezpečnostného profilu
Časté nežiaduce reakcie hlásené v súvislosti s Akynzeom boli bolesť hlavy (3,6 %), zápcha
(3,0 %) a únava (1,2 %). Žiadny z týchto účinkov nebol vážny. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa MedDRA tried orgánových systémov
a frekvencie.
Pre klasifikáciu frekvencie bola použitá nasledujúca konvencia:
Veľmi časté (≥ 1/10),
Časté (≥ 1/100 až < 1/10),
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), Veľmi zriedkavé (<1/10 000), Neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie| Trieda orgánových systémov | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Infekcie a nákazy | Cystitída | ||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Neutropénia | Leukopénia | |
| Leukocytóza | Lymfocytóza | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | Znížená chuť do jedla | Hypokalémia | |
| Psychické poruchy | Nespavosť | Akútna psychóza | |
| Zmeny nálady | |||
| Porucha spánku | |||
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Závrat | Hypoestézia |
| Somnolencia | |||
| Poruchy oka | Konjunktivitída | ||
| Rozmazané videnie | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | Vertigo | Tinitus | |
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | Atrioventrikulárny blok prvého stupňa | Arytmia | |
| Kardiomyopatia | Atrioventrikulárny blok druhého stupňa | ||
| Poruchy vedenia vzruchu | Blokáda ľavého Tawarovéhoramienka | ||
| Tachykardia | Blokáda pravého Tawarovéhoramienka | ||
| Mitrálna insuficiencia | |||
| Ischémia myokardu | |||
| Komorové extrasystoly | |||
| Poruchy ciev | Hypertenzia | Sčervenanie | |
| Hypotenzia | |||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Čkanie | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Zápcha | Distenzia brucha | Sucho v ústach |
| Bolesť brucha | Dysfágia | ||
| Hnačka | Grganie | ||
| Dyspepsia | Hemoroidy | ||
| Meteorizmus | Povlečený jazyk | ||
| Nauzea | Vracanie | ||
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | Alopécia | Erytém | |
| Urtikária | Pruritus | ||
| Vyrážka | |||
| Bolesť chrbta |
| Trieda orgánových systémov | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Bolesť končatín | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Únava | Asténia | Pocit horúčavy |
| Nekardiogénna bolesť na hrudníku | |||
| Abnormálna chuť lieku | |||
| Laboratórnea funkčné vyšetrenia | Zvýšené hladiny pečeňových transamináz | Zvýšené hladiny bilirubínu v krvi | |
| Zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy v krvi | Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi | ||
| Zvýšená hladina kreatinínu v krvi | Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy MB v krvi | ||
| Predĺženie QTintervalu na EKG | Zvýšená hladina urey v krvi | ||
| Depresie ST segmentu na EKG | |||
| Abnormality ST-T segmentu na EKG | |||
| Zvýšená hladina myoglobínu vkrvi | |||
| Zvýšený počet neutrofilov | |||
| Zvýšené hladiny troponínu |
Údaje po uvedení lieku na trh naznačujú, že profil nežiaducich reakcií je vo všeobecnosti podobný profilu pozorovanému v klinických štúdiách.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Netupitant:
Žiadne časté nežiaduce reakcie nemožno pripísať netupitantu, novej zložke fixnej kombinácie.
Palonosetrón:
V súvislosti s použitím 0,75 mg palonosetrónu boli hlásené prípady zápchy s nahromadením stolice vyžadujúce hospitalizáciu.
Okrem toho boli ako nežiaduce reakcie s perorálnym palonosetrónom hlásené opuch očí, dyspnoe a myalgia, ktoré však neboli pozorované počas vývoja kombinácie netupitantu a palonosetrónium-chloridu. Všetky tieto reakcie boli menej časté.
Veľmi zriedkavé prípady anafylaxie, anafylaktických/anafylaktoidných reakcií a šoku boli hlásené pri použití intravenózneho palonosetrónu po uvedení lieku na trh. Prejavy môžu zahŕňať urtikáriu, svrbenie, angioedém, nízky krvný tlak, tieseň v oblasti hrdla a hrudi, dyspnoe, stratu vedomia.
Prípady serotonínového sydrómu boli hlásené pri užívaní samotného palonosetrónu. Tieto prejavy môžu zahŕňať tras, nepokoj, potenie, myoklonické pohyby, hypertóniu a horúčku.
Bezpečnostný profil Akynzea koncentrátu na infúzny roztok 235 mg/0,25 mg bol podobný,
ako sa pozoroval u tvrdých kapsúl Akynzea 300 mg/0,5 mg.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Na základe skúseností so zdravými jedincami vystavenými perorálne podávanému netupitantu v dávke 600 mg v kombinácii s palonosetrónom v dávke 1,50 mg sú potenciálne akútne príznaky predávkovania bolesť hlavy, závraty, zápcha, úzkosť, palpitácie, euforická nálada
a bolesť v nohách. V prípade predávkovania sa má tento liek vysadiť a má sa poskytnúť všeobecná podporná liečba a monitorovanie. Vzhľadom k antiemetickému účinku netupitantu a palonosetrónu, vracanie vyvolané liekom nemusí byť účinné. Dialyzačné štúdie sa neuskutočnili. Avšak vzhľadom na veľký distribučný objem palonosetrónu a netupitantu je nepravdepodobné, že by bola dialýza účinnou liečbou predávkovania.
Farmakologické vlastnosti - Akynzeo 235 mg/0,25 mg mg
Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonisty serotonínu
(5-HT3);
ATC kód: A04AA55
Mechanizmus účinku
Netupitant je selektívny antagonista receptorov pre ľudskú substanciu P/neurokinín 1(NK1).
Fosnetupitant je preliečivom netupitantu a po intravenóznom podaní sa rýchlo konvertuje na netupitant (pozri časť 5.2).
Palonosetrón je antagonista 5-HT3 receptora so silnou väzbovou afinitou pre tento receptor a malou alebo žiadnou afinitou k iným receptorom. Chemoterapeutické liečivá spôsobujú nauzeu a vracanie stimuláciou uvoľňovania serotonínu z enterochromafinných buniek tenkého čreva. Serotonín potom aktivuje 5-HT3 receptory lokalizované na vagových aferentných vláknach, a tak spúšťa reflex vracania.
Oneskorená eméza bola spojená s aktiváciou receptorov neurokinínu 1 (NK1) z rodiny tachykinínov (široko distribuovaných v centrálnom a periférnom nervovom systéme) substanciou P. Ako je preukázané v in vitro a in vivo štúdiách, netupitant inhibuje odpovede sprostredkované substanciou P.
Bolo preukázané, že netupitant prechádza hematoencefalickou bariérou s obsadením receptora NK1
v striate 92,5 %; 86,5 %; 85,0 %; 78,0 % a 76,0 % po 6, 24, 48, 72 a 96 hodinách, v uvedenom poradí, po podaní 300 mg netupitantu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V dvoch samostatných pivotných štúdiách bolo preukázané, že perorálne podanie Akynzea v kombinácii s dexametazónom pomáha prevencii akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených s vysoko a stredne emetogénnou protinádorovou chemoterapiou.
Štúdia vysoko emetogénnej chemoterapie (highly emetogenic chemotherapy - HEC)
V multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, dvojito-zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii u 694 pacientov, bola účinnosť a bezpečnosť jednorazových dávok perorálneho netupitantu v kombinácii s perorálnym palonosetrónom porovnávaná s jednorazovou perorálnou dávkou palonosetrónu u pacientov s nádorovým ochorením, ktorí podstúpili režim chemoterapie zahŕňajúci cisplatinu (medián dávky = 75 mg/m2). Účinnosť Akynzea bola vyhodnotená u 135 pacientov, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku (netupitant 300 mg a palonosetrón 0,5 mg), a u 136 pacientov, ktorí dostali samotný perorálny palonosetrón
0,5 mg.
Liečebné režimy pre skupiny s Akynzeom a palonosetrónom 0,5 mg sú zobrazené v tabuľke 2
nižšie.
Tabuľka 2: Režim perorálnej antiemetickej liečby –– HEC štúdia
| Liečebný režim | 1. deň | 2. až 4. deň |
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetrón 0,5 mg)Dexametazón 12 mg | Dexametazón 8 mg raz denne |
| Palonosetrón | Palonosetrón 0,5 mgDexametazón 20 mg | Dexametazón 8 mgdvakrát denne |
Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera úplnej odpovede (complete response - CR) (definovaná ako žiadne epizódy vracania, žiadna záchranná medikácia) počas 120 hodín (celková fáza) po začatí podávania vysoko emetogénnej chemoterapie.
Prehľad kľúčových výsledkov tejto štúdie je uvedený v tabuľke 3 nižšie.
Tabuľka 3: Podiel pacientov dostávajúcich chemoterapiu na báze cisplatiny
s odpoveďou, podľa liečebnej skupiny a fázy
| Akynzeo N=135% | Palonosetrón 0,5 mgN=136% | p-hodnota | |
| Primárny koncový ukazovateľ | |||
| Úplná odpoveďCelková fáza§ | 89,6 | 76,5 | 0,004 |
| Hlavné sekundárne koncové ukazovatele | |||
| Úplná odpoveďAkútna fáza‡ Oneskorená fáza† | 98,590,4 | 89,780,1 | 0,0070,018 |
| Žiadne vracanie |
| Akynzeo | Palonosetrón 0,5 mg | p-hodnota | |
| N=135 | N=136 | ||
| % | % | ||
| Akútna fáza | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Oneskorená fáza | 91,9 | 80,1 | 0,006 |
| Celková fáza | 91,1 | 76,5 | 0,001 |
| Žiadna významná nauzea | |||
| Akútna fáza | 98,5 | 93,4 | 0,050 |
| Oneskorená fáza | 90,4 | 80,9 | 0,004 |
| Celková fáza | 89,6 | 79,4 | 0,021 |
‡Akútna fáza: 0 až 24 hodín po liečbe cisplatinou.
†Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po liečbe cisplatinou.
§Celková: 0 až 120 hodín po liečbe cisplatinou.
Štúdia stredne emetogénnej chemoterapie (moderately emetogenic chemotherapy - MEC) V multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, dvojito-zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii superiority bola účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky Akynzea porovnávaná s jednorazovou perorálnou dávkou palonosetrónu 0,5 mg u onkologických pacientov, ktorí mali naplánovaný prvý chemoterapeutický cyklus na báze antracyklínu
a cyklofosfamidu na liečbu solídneho malígneho tumoru. V čase štúdie boli chemoterapeutické režimy na báze antracyklínu-cyklofosfamidu považované za stredne emetogénne. Posledné pokyny aktualizovali tieto režimy na vysoko emetogénne. Všetci pacienti dostali jednorazovú perorálnu dávku dexametazónu.
Tabuľka 4: Režim perorálnej antiemetickej liečby – MEC štúdia
| Liečebný režim | 1. deň | 2. až 3. deň |
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetrón 0,5 mg)Dexametazón 12 mg | Žiadna antiemetická liečba |
| Palonosetrón | Palonosetrón 0,5 mgDexametazón 20 mg | Žiadna antiemetická liečba |
Po ukončení 1. cyklu mali pacienti možnosť zúčastniť sa viacerých cyklov chemoterapie v predĺžení štúdie, pričom dostávali rovnakú liečbu ako bola daná v 1. cykle. Pre žiadneho pacienta nebol vopred stanovený limit počtu opakovaných po sebe nasledujúcich cyklov. Celkovo 1450 pacientov (Akynzeo n=725; palonosetrón n=725) dostávalo skúmané lieky.
Z nich 1438 pacientov (98,8 %) dokončilo 1. cyklus a 1286 pacientov (88,4 %) pokračovalo v liečbe v ďalších cykloch chemoterapie. Celkovo 907 pacientov (62,3 %) dokončilo predĺženie štúdie s viacerými cyklami chemoterapie až do maximálne ôsmich liečebných cyklov.
Celkovo 724 pacientov (99,9 %) bolo liečených cyklofosfamidom. Všetci pacienti boli dodatočne liečení buď s doxorubicínom (68,0 %) alebo epirubicínom (32,0 %).
Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera CR v oneskorenej fáze, 25-120 hodín po začatí podávania chemoterapie.
Prehľad kľúčových výsledkov tejto štúdie je uvedený v tabuľke 5 nižšie.
Tabuľka 5: Podiel pacientov dostávajúcich chemoterapiu na báze antracyklínu a
cyklofosfamidu s odpoveďou, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus
| Akynzeo | Palonosetrón 0,5 mg | p-hodnota* | |
| N=724 | N=725 | ||
| % | % | ||
| Primárny koncový ukazovateľ | |||
| Úplná odpoveď | 76,9 | 69,5 | 0,001 |
| Oneskorená fáza† | |||
| Hlavné sekundárne koncové ukazovatele | |||
| Úplná odpoveď | |||
| Akútna fáza ‡ | 88,4 | 85,0 | 0,047 |
| Celková fáza § | 74,3 | 66,6 | 0,001 |
| Žiadne vracanie | |||
| Akútna fáza | 90,9 | 87,3 | 0,025 |
| Oneskorená fáza | 81,8 | 75,6 | 0,004 |
| Celková fáza | 79,8 | 72,1 | <0,001 |
| Žiadna významná nauzea | |||
| Akútna fáza | 87,3 | 87,9 | N.S. |
| Oneskorená fáza | 76,9 | 71,3 | 0,014 |
| Celková fáza | 74,6 | 69,1 | 0,020 |
* p-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszelovho testu, rozdelená podĺa vekovej kategórie a kraja.
‡Akútna fáza: 0 až 24 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime
†Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime
§Celková fáza: 0 až 120 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime
Pacienti pokračovali vo viacerých cykloch chemoterapie v predĺžení štúdie až do 7 dalších cyklov. Antiemetická aktivita Akynzea bola zachovaná po celú dobu opakovaných cyklov u tých pacientov, ktorí pokračovali v každom z viacerých cyklov.
Vplyv nauzey a vracania na každodenný život pacienta bol hodnotený pomocou dotazníka FLIE (Functional Living Index–Emesis). Podiel pacientov celkovo bez vplyvu na každodenný život bol o 6,3 % vyšší (p-hodnota = 0,005) v skupine s Akynzeom (78,5 %) ako v skupine s palonosetrónom (72,1%).
Štúdia bezpečnosti viacerých cyklov u pacientov dostávajúcich buď vysoko emetogénnu
chemoterapiu alebo stredne emetogénnu chemoterapiu
V samostatnej štúdii bolo celkovo 413 pacientov, ktorí podstúpili počiatočné a opakované cykly chemoterapie (zahŕňajúce režimy karboplatiny, cisplatny, oxaliplatiny a doxorubicínu), randomizovaných buď do skupiny užívajúcej Akynzeo (n=309) alebo aprepitant
a palonosetrón (n=104). Bezpečnosť a účinnosť boli zachované po celú dobu všetkých
cyklov.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s Akynzeom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) pre schválenú indikáciu. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Absorpcia
Netupitant
Údaje o absolútnej biologickej dostupnosti netupitantu u ľudí nie sú k dispozícii; na základe údajov z dvoch štúdií s intravenóznym netupitantom sa biologická dostupnosť odhaduje na viac ako 60 %. V štúdiách jednorazovej perorálnej dávky bol netupitant merateľný v plazme od 15 minút do 3 hodín po podaní. Plazmatické koncentrácie nasledovali proces absorpcie prvého rádu a dosiahli Cmax po približne 5 hodinách. Pri dávkach od 10 mg do 300 mg došlo k supra-porcionálnemu zvýšeniu parametrov Cmax a AUC.
U 82 zdravých jedincov, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka netupitantu 300 mg, bola maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (priemer ± SD), medián času do maximálnej koncentrácie 5,25 hodín a AUC 15 032 ± 6 858 h.ng/ml. V sumárnej analýze mali ženy vyššiu expozíciu netupitantu v porovnaní s mužmi, Cmax bolo 1,31-násobne vyššie, AUC 1,02-násobne vyššie a polčas 1,36-násobne vyšší.
Po jedle s vysokým obsahom tuku sa AUC0-∞ a Cmax netupitantu zvýšili 1,1-násobne a 1,2-násobne,
v uvedenom poradí.
Fosnetupitant
Po jednorazovom podaní dávky Akynzea formou 30-minútovej infúzie zdravým osobám a pacientom s nádorovým ochorením dosiahol fosnetupitant Cmax na konci infúzie, so zdanlivým terminálnym polčasom kratším ako 1 hodina. V priebehu 30 minút trvania infúzie sa koncentrácia fosnetupitantu znížila na menej ako 1 % Cmax. Farmakokinetické parametre netupitantu a palonosetrónu boli podobné tým, ktoré sa pozorovali po podaní tvrdých kapsúl Akynzea 300 mg/0,5 mg.
Tabuľka 6: Farmakokinetické parametre (priemer a CV%) po jednorazovom podaní Akynzea koncentrátu na infúzny roztok u zdravých dobrovoľníkov (healthy volunteers, HVs) a u pacientov s nádorovým ochorením| Fosnetupitant | Netupitant | Palonosetrón2 | ||
| Cmax (ng/ml) | HVs | 6 431 (14) | 841 (21) | 2,1 (61) |
| Pacienti | 3 478 (45) | 590 (28) | 0,8 (35) | |
| tmax1 (hod) | HVs | 0,5 (0,25 – 0,5) | 0,5 (0,5 – 0,4) | 0,55 |
| Pacienti | 0,5 (0,5 – 0,6) | 0,6 (0,5 – 4) | 0,6 (0,5 – 6) | |
| AUC (ng*hod/ml) | HVs | 2 938 (12) | 13 854 (21) | 35 (33) |
| Pacienti | 1 401 (46) | 15 588 (32) | 36 (30) | |
| t1/2 (hod) | HVs | 0,96 (57) | 36,1 (19) | 43 (32) |
| Pacienti | 0,75 (54) | 144 (50) | 58 (47) |
1 medián (min-max); 2 i.v. bolus u HVs
Cmax a AUC fosnetupitantu boli nižšie u pacientov ako u zdravých osôb, hoci systémové expozície netupitantu boli porovnateľné.
U zdravých osôb sa pri systémovej expozícii fosnetupitantu so vzostupom dávky fosnetupitantu od 17,6 do 353 mg pozoroval dávke primeraný vzostup.
Palonosetrón
Po perorálnom podaní sa palonosetrón dobre absorbuje s absolútnou biologickou dostupnosťou 97 %. Po jednorazových perorálnych dávkach pomocou tlmivého roztoku boli priemerné maximálne koncentrácie palonosetrónu (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie a času (AUC-∞) priamo úmerné dávke v dávkovacom rozmedzí 3,0 až 80 µg/kg u zdravých dobrovoľníkov.
U 36 zdravých mužov a žien, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka palonosetrónu 0,5 mg, bola maximálna plazmatická koncentrácia palonosetrónu (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (priemer ± SD) a čas do maximálnej koncentrácie (Tmax) bol 5,1 ± 1,7 hodín. U žien (n=18) bolo priemerné AUC o 35 % vyššie a priemerné Cmax o 26 % vyššie ako u mužov (n=18).
U 12 pacientov s nádorovým ochorením, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka kapsúl palonosetrónu 0,5 mg jednu hodinu pred chemoterapiou, bolo Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml a Tmax 5,1 ± 5,9 hodín. AUC bolo o 30 % vyššie u pacientov s nádorovým ochorením ako
u zdravých jedincov. Jedlo s vysokým obsahom tukov neovplyvňovalo Cmax a AUC perorálneho palonosetrónu.
Distribúcia
Netupitant
Po jednorazovej perorálnej dávke 300 mg u pacientov s nádorovým ochorením bolo rozmiestnenie netupitantu charakterizované modelom dvoch kompartmentov s odhadovaným mediánom systémového klírensu 20,5 l/h a veľkým distribučným objemom v centrálnom kompartmente (486 l). Pri koncentráciách od 10 do 1500 ng/ml sa > 99 % netupitantu a jeho dvoch hlavných metabolitov M1 a M3 viaže na plazmatické bielkoviny. Tretí hlavný metabolit M2 sa viaže na plazmatické bielkoviny > 97%.
Fosnetupitant
Priemerný (± SD) distribučný objem (Vz) fosnetupitantu u zdravých osôb a u pacientov bol 124 ± 76 l a 296 ± 535 l, v tomto poradí. Väzba fosnetupitnatu na bielkoviny ľudskej krvnej plazmy bola 92 % pri 1 mikromole a 95% pri 10 mikromoloch. Rozsah voľnej frakcie bol od 5 % do 8 %.
Palonosetrón
Palonosetrón má distribučný objem približne 8,3 ± 2,5 l/kg. Približne 62 % palonosetrónu sa
viaže na plazmatické bielkoviny. Biotransformácia
Netupitant
Pri perorálnych dávkach netupitantu 30 mg a vyšších boli v ľudskej plazme detekované tri metabolity (desmetyl derivát M1; derivát N-oxidu M2; derivát hydroxymetylu M3). In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme netupitantu sa podieľajú CYP3A4 a v menšej miere aj CYP2D6 a CYP2C9. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 300 mg netupitantu sa stredný pomer netupitantu v plazme/ plazmatickej rádioaktivity pohyboval v rozmedzí od 0,13 do 0,49 počas 96 hodín po podaní dávky. Pomery boli časovo závislé s postupným znižovaním hodnôt počas 24 hodín po podaní dávky, čo naznačuje, že netupitant je rýchlo metabolizovaný. Priemerné hodnoty Cmax boli približne 11 %, 47 % a 16 % z materskej látky pre M1, M2 a M3 v uvedenom poradí; M2 mala najnižšiu AUC vzhľadom k materskej látke (14 %), zatiaľ čo AUC pre M1 a M3 boli približne 29 % a 33 % z materskej látky,
v uvedenom poradí. Preukázalo sa, že všetky metabolity M1, M2 a M3sú farmakologicky aktívne vo zvieracom farmakodynamickom modeli, v ktorom M3 bol najúčinnejší a M2 najmenej účinný.
Fosnetupitant
Fosnetupitant sa in vivo metabolickou hydrolýzou rýchlo konvertuje na netupitant.
U pacientov, ktorým bol intravenózne podávaný Akynzeo koncentrát na infúzny roztok
235 mg/0,25 mg, bola expozícia netupitantu 17-násobkom expozície fosnetupitantu, čo bolo stanovené pomerom ich AUC. Z uvoľneného netupitantu sa rýchlo tvorili metabolity
netupitantu M1, M2 a M3. U pacientov boli expozície metabolitov M1, M2 a M3 32 %, 21 % a 28 % expozície netupitantu, čo bolo stanovené pomerom ich AUC. Mediány tmax pre M1, M2 a M3 boli 12, 2 a 12 hodín, v tomto poradí.
Palonosetrón
Palonosetrón je eliminovaný viacerými spôsobmi s približne 50% metabolizovaním za vzniku 2 primárnych metabolitov: N-oxid-palonosetrón a 6-S-hydroxy-palonosetrón. Každý z týchto metabolitov má menej ako 1 % antagonistickej aktivity palonosetrónu na receptor 5HT3. In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme palonosetrónu sa podieľajú CYP2D6 a v menšej miere aj CYP3A4 a CYP1A2 izoenzýmy. Avšak klinické farmakokinetické parametre nie sú významne rozdielne medzi slabými a silnými metabolizérmi substrátov CYP2D6.
Eliminácia
Netupitant
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky Akynzea sa netupitant vylučuje z tela multi-exponenciálnym spôsobom so zdanlivým stredným polčasom eliminácie 88 hodín u pacientov s nádorovým ochorením. Renálny klírens nie je významným spôsobom eliminácie pre entity súvisiace s netupitantom. Priemerný podiel perorálnej dávky netupitantu vylúčený
v nezmenenej forme močom je menší ako 1 %; celkovo 3,95 % a 70,7 % z rádioaktívnej dávky bolo zistených v moči a stolici, v uvedenom poradí. Približne polovica rádioaktivity podanej perorálne ako [14C]-netupitant bola zistená z moču a stolice počas 120 hodín po podaní dávky. Odhaduje sa, že eliminácia oboma spôsobmi je dokončená do 29.-30. dňa po podaní dávky.
Fosnetupitant
Po intravenóznom podávaní Akynzea koncentrátu na infúzny roztok 235 mg/0,25 mg klesali plazmatické koncentrácie fosnetupitantu v súlade s bioexponenciálnym profilom. Tridsať minút po ukončení infúzie bola priemerná koncentrácia fosnetupitantu v plazme menej ako 1 % Cmax.
Palonosetrón
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 0,75 mg [14C ]-palonosetrónu šiestim zdravým jedincom sa 85 % až 93 % celkovej rádioaktivity vylúčilo do moču a 5 % až 8 % sa vylúčilo stolicou. Množstvo nezmeneného palonosetrónu vylúčeného močom predstavovalo približne 40 % podanej dávky. U zdravých jedincov, ktorým sa podávali kapsuly palonosetrónu 0,5 mg, bol terminálny polčas eliminácie (t½) palonosetrónu 37 ± 12 hodín (priemer ± SD)
a u pacientov s nádorovým ochorením bol t½ palonosetrónu 48 ± 19 hodín. Po jednorazovej dávke približne 0,75 mg intravenózneho palonosetrónu bol celkový telový klírens palonosetrónu u zdravých jedincov 160 ± 35 ml/hod/kg (priemer ± SD) a renálny klírens 66,5
± 18,2 ml/hod/kg.
Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
Netupitant
Maximálne koncentrácie a celková expozícia netupitantu sa zvýšili u jedincov s miernou (n=8), stredne závažnou (n=8) a závažnou (n=2) poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami, aj napriek výraznej individuálnej variabilite u jedincov s poruchou funkcie pečene aj u zdravých jedincov. Expozícia netupitantu (Cmax, AUC0-t a AUC0-∞) bola v porovnaní so zdravými jedincami o 11 %, 28 % a 19 % vyššia u pacientov s miernou
poruchou funkcie pečene, a o 70 %, 88 % a 143 % vyššia u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, v uvedenom poradí. Úprava dávky nie je nevyhnutná u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child Pugh skóre ≥9) sú k dispozícii len obmedzené údaje.
Palonosetrón
V porovnaní so zdravými jedincami porucha funkcie pečene významne neovplyvňuje celkový telesný klírens palonosetrónu. Zatiaľčo u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú terminálny eliminačný polčas a priemerná systémová expozícia zvýšené, nie sú tieto údaje dôvodom pre zníženie dávky.
Porucha funkcie obličiek
Netupitant
Na vyhodnotenie netupitantu neboli u pacientov s poruchou funkcie obličiek vykonané žiadne špecifické štúdie. V štúdii ADME sa menej ako 5 % celého materiálu súvisiaceho
s netupitantom vylúčilo močom a menej ako 1% dávky netupitantu sa vylúčilo v nezmenenej forme močom, a preto by bola akákoľvek akumulácia netupitantu alebo metabolitov po jednorazovej dávke zanedbateľná. Okrem toho štúdia populačnej farmakokinetiky nepreukázala súvislosť medzi farmakokinetickými parametrami netupitantu a markermi renálnej dysfunkcie.
Palonosetrón
Mierna až stredna porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetické parametre palonosetrónu. Závažné poškodenie obličiek znižuje renálny klírens, avšak celkový telesný klírens je podobný ako u zdravých jedincov. Nie je nutná úprava dávky u pacientov s renálnou nedostatočnosťou. Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje od hemodialyzovaných pacientov.
Preto sa môže Akynzeo podávať pacientom s poruchou funkcie obličiek bez úpravy dávky.
Ani netupitant ani palonosetrón neboli hodnotení u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek.
Farmaceutické informácie - Akynzeo 235 mg/0,25 mg mg
manitol
edetát disodný (E386)
hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)
kyselina chlorovodíková (E507) (1M na úpravu pH)
voda
Akynzeo koncentrát na infúzny roztok nie je kompatibilný so žiadnymi roztokmi, ktoré obsahujú dvojvalentné katióny (napr. Ca2+, Mg2+), vrátane Hartmanovho roztoku a Ringerovho roztoku.
Pokiaľ sa nepreukáže kompatibilita, Akynzeo koncentrát na infúzny roztok sa nesmie podať v infúzii súčasne alebo v zmesi s inými intravenóznymi látkami, aditívami alebo liekmi. Ak sa pre následné infúzie viacerých rôznych liekov používa rovnaká intravenózna súprava, súprava sa má pred a po infúzii Akynzea prepláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
3 roky.
Zriedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Preukázalo sa, že chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita po zriedení pri teplote 25 °C je
24 hodín.
Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky uchovávania po zriedení lieku, pozri časť 6.3.
Jednorazové sklenené injekčné liekovky s objemom 20 ml, s gumovou zátkou s priemerom 20 mm a hliníkovým pečatným viečkom s priemerom 20 mm.
Balenie po 1 injekčnej liekovke.
a iné zaobchádzanie s liekom
Akynzeo sa pred podaním musí zriediť.
Príprava Akynzea
| Krok 1 | Aseptickým spôsobom pripravte infúznu fľašu alebo vak naplnené 30 ml 5 % roztokuglukózy alebo injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). |
| Krok 2 | Z injekčnej liekovky s liekom AKYNZEO asepticky nasajte všetok objem koncentrátu a preneste ho do infúznej fľaše alebo vaku s obsahom 30 ml 5 % roztoku glukózy alebo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), pričom získate celkový objem 50 ml. |
| Krok 3 | Pred podaním skontrolujte v konečnom zriedenom roztoku prítomnosť častíc a zmenufarby. Ak spozorujete častice a/alebo zmenu farby, infúznu fľašu alebo vak zlikvidujte. |
Akynzeo sa nesmie riediť alebo miešať s roztokmi, u ktorých nebola stanovená fyzikálna a chemická kompatibilita (pozri časť 6.2).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.