Edoxaban Olpha 30 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa; ATC kód: B01AF03. Mechanizmus účinku

Edoxabán je vysoko selektívny, priamy a reverzibilný inhibítor FXa, serínovej proteázy lokalizovanej v konečnej spoločnej dráhe koagulačnej kaskády. Edoxabán inhibuje voľný FXa a aktivitu protrombinázy. Inhibícia FXa v koagulačnej kaskáde redukuje tvorbu trombínu, predlžuje čas zrážania a redukuje riziko tvorby trombov.

Farmakodynamické účinky

Edoxabán vyvoláva rýchly nástup farmakodynamických účinkov počas 1-2 hodín, čo zodpovedá maximálnej expozícii edoxabánu (Cmax). Farmakodynamické účinky namerané analýzou aktivity anti-FXa sú predvídateľné a korelujú s dávkou a koncentráciou edoxabánu. Ako výsledok inhibície FXa edoxabán tiež predlžuje čas zrážania v testoch ako je PT a aPTT. Zmeny pozorované v týchto testoch zrážavosti sa predpokladajú pri terapeutickej dávke, avšak sú malé, s vysokým stupňom variability a nie sú užitočné pri monitorovaní antikoagulačného účinku edoxabánu.

Účinky markerov koagulácie pri prechode z rivaroxabánu, dabigatranu alebo apixabánu na edoxabán

V klinických farmakologických štúdiách dostávali zdraví účastníci rivaroxabán 20 mg jedenkrát denne, dabigatran 150 mg dvakrát denne alebo apixabán 5 mg dvakrát denne s nasledujúcou jednorazovou dávkou edoxabánu 60 mg 4. deň. Bol meraný vplyv na PT a iné koagulačné biomarkery (napr. anti-FXa, aPTT).

Po prechode na edoxabán 4. deň bol PT ekvivalentný 3. dňu užívania rivaroxabánu a apixabánu. Pri dabigatrane bola pozorovaná vyššia aktivita aPTT po podaní edoxabánu pri predchádzajúcej liečbe dabigatranom v porovnaní s aktivitou aPTT po liečbe samotným edoxabánom. Považuje sa to za dôsledok pretrvávajúceho vplyvu liečby dabigatranom, čo však neviedlo k predĺženiu času krvácania.

Na základe týchto údajov sa pri prechode z týchto antikoagulancií na edoxabán môže prvá dávka edoxabánu začať v čase ďalšej plánovanej dávky predchádzajúceho antikoagulancia (pozri časť 4.2).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie

Klinický program edoxabánu pre fibriláciu predsiení bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti dvoch rôznych dávok v skupinách s edoxabánom v porovnaní s warfarínom na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a pri strednom až vysokom riziku cievnej mozgovej príhody a systémových embolických príhod (Systemic Embolic Events, SEE).

V pivotnej štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 (udalosťami riadená multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojito maskovaná („double dummy“) štúdia fázy 3 s paralelnými skupinami) bolo 21 105 účastníkov s priemerným CHADS2 skóre (kongestívne srdcové zlyhávanie, hypertenzia, vek ≥ 75 rokov, diabetes mellitus, cievna mozgová príhoda) 2,8 randomizovaných buď do skupiny liečenej edoxabánom 30 mg jedenkrát denne alebo do skupiny liečenej edoxabánom 60 mg jedenkrát denne alebo warfarínom. Účastníci v oboch liečebných skupinách edoxabánu mali dávky znížené na polovicu, ak bol prítomný jeden alebo viac z nasledujúcich klinických faktorov: stredne závažná porucha funkcie obličiek (CrCl 30 - 50 ml/min), nízka telesná hmotnosť (≤ 60 kg) alebo súbežné užívanie špecifických inhibítorov P-gp (verapamil, chinidín, dronedarón).

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola kombinácia cievnej mozgovej príhody a SEE. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali: kombinácia cievnej mozgovej príhody, SEE a kardiovaskulárnej (KV) mortality; významné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE), ktoré boli kombináciou nefatálneho infarktu myokardu (IM), nefatálnej cievnej mozgovej príhody, nefatálnej SEE a úmrtia z kardiovaskulárnych príčin alebo na krvácanie; kombináciou cievnej mozgovej príhody, SEE a celkovej mortality.

Medián expozície skúšanému lieku pre obe skupiny liečené edoxabánom 60 mg a 30 mg bol 2,5 roka. Medián následného sledovania v štúdii, pre obe skupiny liečené edoxabánom 60 mg a 30 mg bol 2,8 roka. Medián expozície v skupine liečenej edoxabánom 60 mg bol 15 471 osoborokov, v skupine liečenej edoxabánom 30 mg bol 15 840 a medián následného sledovania v skupine liečenej edoxabánom 60 mg bol 19 191 osoborokov, v skupine liečenej edoxabánom 30 mg bol 19 216.

V skupine liečenej warfarínom bol medián TTR (Time in Therapeutic Range, čas v terapeutickom

rozmedzí, INR 2,0-3,0) 68,4 %.

Hlavná analýza účinnosti bola zameraná na preukázanie non-inferiority edoxabánu oproti warfarínu pri prvej cievnej mozgovej príhode alebo SEE počas liečby alebo do 3 dní od podania poslednej dávky v modifikovanej „intention-to-treat“ (mITT) populácii. Edoxabán 60 mg nebol inferiórny voči warfarínu v primárnom cieľovom ukazovateli účinnosti, cievnej mozgovej príhody alebo SEE (horná hranica 97,5 % IS pre pomer rizík (Hazard Ratio, HR) bol pod vopred stanovenou hranicou non-inferiority 1,38) (tabuľka 4).

Tabuľka 4: Cievne mozgové príhody a SEE v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, počas liečby)

Skratky: HR = pomer rizík verzus warfarín, IS = interval spoľahlivosti, n = počet príhod, mITT = modifikovaná

„intent-to-treat“ populácia, N = počet účastníkov v mITT populácii, SEE = systémová embolická príhoda.

a Účastník môže byť zastúpený vo viacerých radoch.

b Výskyt príhod (%/rok) je prepočítaný ako počet príhod/expozícia vyjadrená v osoborokoch.

c Obojstranná p-hodnota je založená na hranici non-inferiority 1,38.

Počas celého sledovaného obdobia v ITT populácii (súbor analýzy na preukázanie superiority) došlo k posudzovanej cievnej mozgovej príhode alebo SEE u 296 účastníkov v skupine s edoxabánom 60 mg (1,57 % ročne) a u 337 účastníkov v skupine s warfarínom (1,80 % ročne). V porovnaní s účastníkmi liečenými warfarínom bol HR v skupine s edoxabánom 60 mg 0,87 (99 % IS: 0,71; 1,07; p = 0,08 pre superioritu).

V analýzach podskupín štúdie ENGAGE AF-TIMI 48 bola u účastníkov v skupine liečenej 60 mg, ktorým bola dávka znížená na 30 mg (pre telesnú hmotnosť ≤ 60 kg, stredne závažnú poruchu funkcie obličiek alebo súbežné užívanie inhibítorov P-gp), miera výskytu príhod 2,29 % za rok pre primárny cieľový ukazovateľ v porovnaní s mierou výskytu príhod 2,66 % za rok pre zodpovedajúcich účastníkov v skupine liečenej warfarínom [HR (95 % IS): 0,86 (0,66; 1,13)].

Výsledky účinnosti pre vopred definované hlavné podskupiny (so znížením dávky podľa potreby), vrátane veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu renálnych funkcií, predchádzajúcej cievnej mozgovej príhody alebo TIA, diabetu a inhibítorov P-gp, boli všeobecne v súlade s výsledkami primárneho ukazovateľa účinnosti pre celkovú populáciu v klinickom skúšaní.

HR (edoxabán 60 mg verzus warfarín) pre primárny cieľový ukazovateľ v centrách s nižším priemerným časom dosiahnutia INR v terapeutickom rozmedzí (INR TTR) pre warfarín bol 0,73-0,80 pre 3 najnižšie

kvartily (INR TTR ≤ 57,7 % až ≤ 73,9 %). V centrách s najlepšou kontrolou liečby warfarínom to bolo

1,07 (4. kvartil s > 73,9 % hodnotami INR v terapeutickom rozmedzí).

Medzi účinkami edoxabánu na hlavný výstup štúdie (cievna mozgová príhoda/SEE) a renálnu funkciu (p- hodnota 0,0042, mITT, celkové obdobie štúdie) bola zistená štatisticky významná interakcia oproti warfarínu.

Tabuľka 5 ukazuje prípady ischemických cievnych mozgových príhod/SEE podľa kategórie CrCl u pacientov s NVAF v ENGAGE AF-TIMI 48. Pri zvyšujúcom sa CrCl sa výskyt príhod znižuje v oboch liečebných skupinách.

Tabuľka 5: Počet ischemických cievnych mozgových príhod/SEE podľa kategórie CrCl v ENGAGE

AF-TIMI 48, analyzovaný mITT súbor celkového obdobia štúdie

Skratky: CrCl = klírens kreatinínu, N = počet účastníkov v mITT populácii celkového obdobia štúdie, mITT = modifikovaná „intent-to-treat“ populácia, n = počet pacientov v podskupine, HR = pomer rizík verzus warfarín, IS = interval spoľahlivosti.

• HR nie je vypočítaný pri počte príhod < 5 v jednej liečebnej skupine.

  V rámci podskupín podľa renálnych funkcií boli výsledky sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti v súlade s tými pre primárny cieľový ukazovateľ.

  Testy superiority boli vykonané s ITT populáciou počas celkového obdobia štúdie.

  Cievna mozgová príhoda a SEE sa objavili u menšieho počtu účastníkov v skupine liečenej edoxabánom 60 mg ako v skupine liečenej warfarínom (1,57 % a 1,80 % za rok, v uvedenom poradí), s HR 0,87 (99 % IS: 0,71; 1,07; p = 0,0807 pre superioritu).

  Pre vopred stanovené kombinované cieľové ukazovatele na porovnanie skupiny liečenej edoxabánom

  60 mg a warfarínom boli HR (99 % IS) pre cievnu mozgovú príhodu, SEE a KV mortalitu 0,87 (0,76; 0,99), pre MACE 0,89 (0,78; 1,00) a cievnu mozgovú príhodu, SEE a úmrtnosť z akýchkoľvek príčin 0,90 (0,80, 1,01).

  Výsledky pre úmrtnosť z akýchkoľvek príčin (posudzované úmrtia) v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 boli 769 (3,99 % ročne) u účastníkov užívajúcich edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) v porovnaní s 836 (4,35 % ročne) pre warfarín, [HR (95 % IS): 0,91 (0,83; 1,01)].

  Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin (posudzované úmrtia) podľa renálnych podskupín (edoxabán verzus warfarín): CrCl 30 až ≤ 50 ml/min [HR (95 % IS): 0,81 (0,68; 0,97)], CrCl > 50 až < 80 ml/min [HR

  (95 % IS): 0,87 (0,75; 1,02)], CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 % IS): 1,15 (0,95; 1,40)].

  Edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) viedol k zníženej miere kardiovaskulárnej mortality v porovnaní s warfarínom [HR (95 % IS): 0,86 (0,77; 0,97)].

  Posudzované údaje účinnosti pre kardiovaskulárnu mortalitu podľa renálnych podskupín (edoxabán verzus warfarín): CrCl 30 až ≤ 50 ml/min [HR (95 % IS): 0,80 (0,65; 0,99)], CrCl > 50 až< 80 ml/min [HR (95 %

  IS): 0,75 (0,62; 0,90)], CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 % IS): 1,16 (0,92; 1,46)].

  Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné („major“) krvácanie.

  Zaznamenalo sa výrazné zníženie rizika v skupine liečenej edoxabánom 60 mg v porovnaní so skupinou liečenou warfarínom pri závažnom krvácaní (2,75 % a 3,43 % ročne, v uvedenom poradí) [HR (95 % IS): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ICH (0,39 % a 0,85 % ročne, v uvedenom poradí) [HR (95 % IS): 0,47

  (0,34; 0,63); p < 0,0001] a iných typov krvácania (tabuľka 6).

  Zníženie fatálneho krvácania bolo tiež signifikantné v skupine liečenej edoxabánom 60 mg v porovnaní so skupinou liečenou warfarínom (0,21 % a 0,38 %) [HR (95 % IS): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 pre superioritu], predovšetkým kvôli zníženiu fatálneho ICH krvácania [HR (95 % IS): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

  Tabuľka 6: Krvácavé príhody v štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 – bezpečnostná analýza počas obdobia liečby

  	Edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg)(N = 7 012)	Warfarín(N = 7 012)
  Závažné krvácanie
  n	418	524
  Výskyt príhod (%/rok)a	2,75	3,43
  HR (95 % IS)	0,80 (0,71; 0,91)
  p-hodnota	0,0009
  ICHb
  n	61	132
  Výskyt príhod (%/rok)a	0,39	0,85
  HR (95 % IS)	0,47 (0,34; 0,63)
  Fatálne krvácanie
  n	32	59
  Výskyt príhod (%/rok)a	0,21	0,38
  HR (95 % IS)	0,55 (0,36; 0,84)
  CRNM krvácanie
  n	1 214	1 396
  Výskyt príhod (%/rok)a	8,67	10,15
  HR (95 % IS)	0,86 (0,80; 0,93)
  Akékoľvek potvrdené krvácaniec
  n	1 865	2 114
  Výskyt príhod (%/rok)a	14,15	16,40
  HR (95 % IS)	0,87 (0,82; 0,92)

  Skratky: ICH = intrakraniálne krvácanie, HR = pomer rizík verzus warfarín,

  IS = interval spoľahlivosti, CRNM = klinicky významné nezávažné (Clinically Relevant Non-Major), n = počet účastníkov s príhodami, N = počet účastníkov v populácii na bezpečnostnú analýzu.

  a Výskyt príhod (%/rok) je prepočítaný ako počet príhod/expozícia vyjadrená v osoborokoch.

  ^b ICH zahŕňa primárnu hemoragickú cievnu mozgovú príhodu, subarachnoidálne krvácanie, epi- /subdurálne krvácanie a ischemickú cievnu mozgovú príhodu s významnou konverziou na hemorágiu. Všetky prípady ICH posudzovaného cerebrovaskulárneho a neintrakraniálneho krvácania potvrdené hodnotiteľom, hlásené

  prostredníctvom elektronických formulárov hlásenia udalosti (electronic Case Report Form, eCRF), sú zahrnuté v počte ICH.

  c Akékoľvek potvrdené krvácanie zahŕňa také krvácanie, ktoré bolo hodnotiteľom definované ako klinicky zjavné.

  Poznámka: Účastník štúdie môže byť zahrnutý do viacerých subkategórií, ak u neho došlo k príhode v týchto kategóriách. Prvá príhoda z každej kategórie je zahrnutá v analýze.

  Tabuľky 7, 8 a 9 ukazujú príhody závažného, fatálneho a intrakraniálneho krvácania, v uvedenom poradí, podľa kategórie CrCl u pacientov s NVAF v ENGAGE AF-TIMI 48. Pri zvyšujúcom sa CrCl sa výskyt príhod znižuje v oboch liečebných skupinách.

  Tabuľka 7: Počet príhod závažného krvácania podľa kategórie CrCl v ENGAGE AF-TIMI 48,

  bezpečnostná analýza počas obdobia liečby^a

  CrCl podskupina (ml/min)	Edoxabán60 mg(N = 7 012)			Warfarín(N = 7 012)
  	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	HR (95 % IS)
  ≥ 30 až ≤ 50	1 302	96	3,91	1 305	128	5,23	0,75(0,58; 0,98)
  > 50 až ≤ 70	2 093	148	3,31	2 106	171	3,77	0,88(0,71; 1,10)
  > 70 až ≤ 90	1 661	108	2,88	1 703	119	3,08	0,93(0,72; 1,21)
  > 90 až≤ 110	927	29	1,33	960	56	2,48	0,54(0,34; 0,84)
  > 110 až≤ 130	497	20	1,70	469	24	2,14	0,79(0,44; 1,42)
  > 130	462	13	1,18	418	21	2,08	0,58(0,29; 1,15)

  Tabuľka 8: Počet príhod fatálneho krvácania podľa kategórie CrCl v ENGAGE AF-TIMI 48,

  bezpečnostná analýza počas obdobia liečby^a

  CrCl podskupina (ml/min)	Edoxabán60 mg(N = 7 012)			Warfarín(N = 7 012)
  	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	n	Počet príhod	Výskyt príhod (%/rok)	HR (95 % IS)
  ≥ 30 až ≤ 50	1 302	9	0,36	1 305	18	0,72	0,51(0,23; 1,14)
  > 50 až ≤ 70	2 093	8	0,18	2 106	23	0,50	0,35(0,16; 0,79)
  > 70 až ≤ 90	1 661	10	0,26	1 703	9	0,23	1,14(0,46; 2,82)
  > 90 až ≤ 110	927	2	0,09	960	3	0,13	--*
  > 110 až ≤ 130	497	1	0,08	469	5	0,44	--*
  > 130	462	2	0,18	418	0	0,00	--*

  Tabuľka 9: Počet príhod intrakraniálneho krvácania podľa kategórie CrCl v ENGAGE AF-TIMI 48, bezpečnostná analýza počas obdobia liečby^a

  CrCl podskupina (ml/min)	Edoxabán60 mg(N = 7 012)			Warfarín(N = 7 012)
  	n	Počet príhod	Výskyt príhod(%/rok)	n	Počet príhod	Výskyt príhod(%/rok)	HR (95 % IS)
  ≥ 30 až ≤ 50	1 302	16	0,64	1 305	35	1,40	0,45(0,25; 0,81)
  > 50 až ≤ 70	2 093	19	0,42	2 106	51	1,10	0,38(0,22; 0,64)
  > 70 až ≤ 90	1 661	17	0,44	1 703	35	0,89	0,50(0,28; 0,89)
  > 90 až ≤110	927	5	0,23	960	6	0,26	0,87(0,27; 2,86)
  > 110 až ≤130	497	2	0,17	469	3	0,26	--*
  > 130	462	1	0,09	418	1	0,10	--*

  Skratky: N = počet účastníkov v mITT populácii celkového obdobia štúdie, mITT = modifikovaná „intent-to-treat“ populácia, n = počet pacientov v podskupine, HR = pomer rizík verzus warfarín;

  IS = interval spoľahlivosti.

• HR nie je vypočítaný pri počte príhod > 5 v jednej liečebnej skupine.

a Obdobie liečby: Čas od prvej dávky skúšaného lieku do poslednej dávky plus 3 dni.

V analýze podskupín štúdie ENGAGE AF-TIMI 48 sa vyskytli príhody závažného krvácania u 104

(3,05 % ročne) účastníkov v liečebnej skupine so 60 mg, ktorým bola dávka znížená na 30 mg edoxabánu z dôvodu telesnej hmotnosti ≤ 60 kg, stredne závažnej poruchy funkcie obličiek alebo súbežného užívania inhibítorov P-gp, a u 166 (4,85 % ročne) účastníkov so zníženou dávkou warfarínu [HR (95 % IS): 0,63 (0,50; 0,81)].

V štúdii ENGAGE AF-TIMI 48 došlo k výraznému zlepšeniu čistého klinického výsledku (prvá cievna mozgová príhoda, SEE, významné krvácanie alebo úmrtnosť z akýchkoľvek príčin; mITT populácia, celkové obdobie štúdie) v prospech edoxabánu, HR (95 % IS): 0,89 (0,83; 0,96), p = 0,0024, pri porovnávaní skupiny liečenej edoxabánom 60 mg a warfarínom.

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentných DVT a PE (VTE)

Klinický program edoxabánu pre VTE bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti edoxabánu pri liečbe DVT a PE a pri prevencii rekurentných DVT a PE.

V pivotnej štúdii Hokusai-VTE bolo 8 292 účastníkov randomizovaných na počiatočnú liečbu heparínom (enoxaparín alebo nefrakcionovaný heparín) s nasledujúcou liečbou edoxabánom 60 mg jedenkrát denne alebo do skupiny s komparátorom. V porovnávacom ramene dostávali účastníci začiatočnú liečbu heparínom súbežne s warfarínom, titrovanú na cieľovú hodnotu INR 2,0 až 3,0, s nasledujúcou liečbou samotným warfarínom. Trvanie liečby bolo od 3 mesiacov do 12 mesiacov, stanovené skúšajúcim na základe klinických parametrov pacienta.

Väčšina pacientov liečených edoxabánom bola belošskej rasy (69,6 %) a ázijskej rasy (21,0 %), 3,8 % bolo černošskej rasy a 5,3 % bolo kategorizovaných ako iná rasa.

Trvanie liečby bolo aspoň 3 mesiace pre 3 718 (91,6 %) účastníkov liečených edoxabánom verzus 3 727

(91,4 %) účastníkov liečených warfarínom, aspoň 6 mesiacov pre 3 495 (86,1 %) účastníkov liečených

edoxabánom verzus 3 491 (85,6 %) účastníkov liečených warfarínom a 12 mesiacov pre 1 643 (40,5 %)

účastníkov liečených edoxabánom verzus 1 659 (40,4 %) účastníkov liečených warfarínom.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola rekurencia symptomatického VTE, definovaná ako kombinácia rekurentnej symptomatickej DVT, nefatálnej symptomatickej PE a fatálnej PE u účastníkov počas 12-mesačného obdobia štúdie. Sekundárne výsledky účinnosti zahŕňali kombináciu klinického výsledku rekurentného VTE a úmrtnosti z akýchkoľvek príčin.

Edoxabán 30 mg jedenkrát denne bol používaný u účastníkov s jedným alebo viacerými nasledujúcimi klinickými faktormi: stredne závažná porucha funkcie obličiek (CrCl 30 – 50 ml/min); telesná hmotnosť

≤ 60 kg; súbežné použitie určitých inhibítorov P-gp.

V štúdii Hokusai-VTE (tabuľka 10) bola preukázaná non-inferiorita edoxabánu oproti warfarínu pre primárny ukazovateľ účinnosti, rekurentný VTE, ku ktorému došlo u 130 z 4 118 účastníkov (3,2 %) v skupine edoxabánu oproti 146 z 4 122 účastníkov (3,5 %) v skupine s warfarínom, [HR (95 % IS): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 pre non-inferioritu]. V skupine liečenej warfarínom bol medián TTR (INR 2,0- 3,0) 65,6 %. V prípade pacientov, u ktorých došlo k PE (s alebo bez DVT), 47 (2,8 %) účastníkov s edoxabánom a 65 účastníkov (3,9 %) s warfarínom malo rekurentný VTE [HR (95 % IS): 0,73 (0,5; 1,06)].

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti štúdie Hokusai VTE - mITT populácia, celková doba štúdie

Skratky: IS = interval spoľahlivosti; DVT = hlboká žilová trombóza; mITT = modifikovaná „intent-to-treat“ populácia; HR = pomer rizík verzus warfarín; n = počet účastníkov s príhodami; N = počet účastníkov v mITT populácii; PE = pľúcna embólia; VTE = venózne trombembolické príhody.

a Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti je posudzovaný symptomatický rekurentný VTE (t.j. kompozitný ukazovateľ zložený z DVT, nefatálnej PE a fatálnej PE).

b HR, obojstranné IS sú založené na Cox regresnom modeli proporcionálnych rizík, vrátane liečby a nasledujúcich stratifikačných faktoroch randomizácie ako premenných: prítomná diagnóza (PE s alebo bez DVT, iba DVT), rizikové faktory na začiatku (dočasné faktory, všetky ostatné) a potreba edoxabánu 30 mg/edoxabánovej placebovej dávky pri randomizácii (áno/nie).

c p-hodnota je pre vopred definovanú hranicu non-inferiority 1,5.

U účastníkov s dávkou zníženou na 30 mg (predovšetkým kvôli nízkej telesnej hmotnosti alebo renálnej funkcii) malo 15 (2,1 %) účastníkov liečených edoxabánom a 22 (3,1 %) účastníkov liečených warfarínom rekurentný VTE [HR (95 % IS): 0,69 (0,36; 1,34)].

Sekundárny kombinovaný cieľový ukazovateľ zložený z rekurentného VTE a úmrtnosti z akýchkoľvek príčin sa objavil u 138 účastníkov (3,4 %) v skupine s edoxabánom a 158 účastníkov (3,9 %) v skupine s warfarínom [HR (95 % IS): 0,87 (0,70; 1,10)].

Výsledky úmrtnosti z akýchkoľvek príčin (posudzované úmrtia) v Hokusai-VTE boli 136 (3,3 %) pre účastníkov užívajúcich edoxabán 60 mg (znížená dávka 30 mg) v porovnaní so 130 (3,2 %) účastníkmi užívajúcimi warfarín.

V analýze vopred špecifikovaných podskupín účastníkov s PE bolo zistené, že 447 (30,6 %) účastníkov

liečených edoxabánom a 483 (32,2 %) účastníkov liečených warfarínom malo PE a hodnotu N-

terminálneho pro-B-typu nátriuretického peptidu (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)

≥ 500 pg/ml. Primárny výsledok účinnosti sa objavil u 14 (3,1 %) účastníkov s edoxabánom a 30 (6,2 %)

účastníkov s warfarínom [HR (95 % IS): 0,50 (0,26; 0,94)].

Výsledky účinnosti pre vopred definované hlavné podskupiny (so znížením dávky podľa potreby), vrátane veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu renálnej funkcie, boli v súlade s výsledkami primárneho ukazovateľa účinnosti pre celkovú populáciu v klinickom skúšaní.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bolo klinicky významné krvácanie (závažné („major“) alebo klinicky významné nezávažné (Clinically Relevant Non-Major (CRNM)).

Tabuľka 11 sumarizuje posudzované príhody krvácania pre bezpečnostnú analýzu vykonanú za obdobie liečby. Došlo k výraznému zníženiu rizika v skupine liečenej edoxabánom v porovnaní so skupinou liečenou warfarínom pre primárny cieľový ukazovateľ bezpečnosti, klinicky významné krvácanie, zložený zo závažného krvácania alebo klinicky významného nezávažného (CRNM) krvácania, čo sa objavilo u 349 zo 4 118 účastníkov (8,5 %) v skupine s edoxabánom a u 423 zo 4 122 účastníkov (10,3 %) v skupine

s warfarínom [HR (95 % IS): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 pre superioritu].

Tabuľka 11: Príhody krvácania v štúdii Hokusai-VTE – bezpečnostná analýza obdobia liečby^a

Skratky: ICH = intrakraniáne krvácanie, HR = pomer rizík verzus warfarín; IS = interval spoľahlivosti; N = počet účastníkov v bezpečnostnej populácii; n = počet príhod; CRNM = klinicky významné nezávažné

a Obdobie počas liečby: Čas od prvej dávky skúšaného lieku do poslednej dávky plus 3 dni.

b Primárny ukazovateľ bezpečnosti: Klinicky významné krvácanie (kombinácia závažného a klinicky významného nezávažného krvácania).

V analýze podskupín štúdie Hokusai-VTE sa vyskytlo závažné krvácanie alebo CRNM príhoda u 58 (7,9 %) účastníkov so zníženou dávkou edoxabánu 30 mg, ktorým bola dávka znížená z dôvodu telesnej

hmotnosti ≤ 60 kg, stredne závažnej poruchy funkcie obličiek alebo súbežného užívania inhibítorov P-gp, a u 92 (12,8 %) účastníkov užívajúcich warfarín [HR (95 % IS): 0,62 (0,44; 0,86)].

V štúdii Hokusai-VTE bol pri porovnaní edoxabánu s warfarínom čistý klinický výsledok (rekurentný VTE, závažné krvácanie, úmrtnosť z akýchkoľvek príčin; mITT populácia, celkové obdobie štúdie) HR

(95 % IS) 1,00 (0,85; 1,18).

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s NVAF a vysokým CrCl (CrCl

> 100 ml/min)

Špecializované, randomizované, dvojito zaslepené skúšanie (E314) sa uskutočnilo u 607 pacientov s NVAF a vysokým CrCl (CrCl > 100 ml/min merané pomocou Cockcroftovej-Gaultovej metódy) s primárnym cieľom zhodnotiť farmakokinetiku/farmakodynamiku (FK/FD) edoxabánu v dávke 60 mg jedenkrát denne v porovnaní s dávkou 75 mg jedenkrát denne. Spolu s primárnym cieľom zhodnotiť FK/FD zahŕňala štúdia zhodnotenie klinických cieľových ukazovateľov, cievna mozgová príhoda

a krvácanie, v priebehu 12-mesačného obdobia liečby.

Podľa predpokladu došlo pri dávke 75 mg jedenkrát denne v podskupine s vysokým CrCl (> 100 ml/min)

k približne 25 % zvýšeniu expozície v porovnaní s dávkou 60 mg edoxabánu jedenkrát denne.

Počet účastníkov, u ktorých došlo k výskytu posudzovaného kombinovaného cieľového ukazovateľa účinnosti, cievna mozgová príhoda/tranzitórny ischemický atak (TIA)/systémová embolická príhoda (SEE), bol obmedzený a zahŕňal 2 prípady cievnej mozgovej príhody v skupine s edoxabánom 60 mg (0,7 %; 95 % IS: 0,1 % až 2,4 %) a 3 prípady cievnej mozgovej príhody v skupine s edoxabánom 75 mg (1 %; 95 % IS: 0,2 % až 2,9 %).

Posudzované prípady závažného krvácania sa vyskytli u 2 účastníkov (0,7 %; 95 % IS: 0,1 % až 2,4 %) v skupine s edoxabánom 60 mg v porovnaní s 3 účastníkmi (1 %; 95 % IS: 0,2 % až 2,9 %) v skupine s edoxabánom 75 mg. Jeden z 2 prípadov závažného krvácania v skupine s edoxabánom 60 mg bol v kritickej oblasti/kritickom orgáne (intraokulárne) a druhé závažné krvácanie bolo intramuskulárne. Dva z 3 prípadov závažného krvácania v skupine s edoxabánom 75 mg boli v kritickej oblasti/kritickom orgáne (intracerebrálne/1 úmrtie) a 1 krvácanie bolo v hornom gastrointestinálnom trakte (život ohrozujúce).

Taktiež sa vyskytlo 9 (3 %) klinicky významných nezávažných krvácaní (CRNM) v skupine s edoxabánom 60 mg a 7 (2,3 %) CRNM krvácaní v skupine s edoxabánom 75 mg.

Okrem klinického skúšania E314 sa v 10 európskych krajinách uskutočnila prospektívna, mnohonárodná, multicentrická, postregistračná, observačná štúdia (ETNA-AF) s 13 980 zaradenými účastníkmi. V tejto populácii malo 1 826 osôb CrCl > 100 ml/min a bol im podávaný edoxabán 60 mg podľa kritérií dávkovania určených v súhrne charakteristických vlastností lieku. Ročná miera výskytu kombinácie ischemická cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia bola 0,39 %/rok a závažné krvácanie sa vyskytlo u 0,73 %/rok.

Vzhľadom na súhrn údajov z ENGAGE AF, E314 a ETNA-AF sa očakáva, že pacienti s NVAF a vysokým CrCl budú mať pri liečbe edoxabánom 60 mg ročnú mieru ischemickej cievnej mozgovej príhody/systémovej embólie ≤ 1 %. Zvýšením dávky nad 60 mg u pacientov s NVAF a vysokým CrCl (> 100 ml/min) sa neočakáva vyššia ochrana pred cievnou mozgovou príhodou a toto zvýšenie sa môže spájať s nárastom nežiaducich udalostí. Preto sa u týchto pacientov po dôkladnom individuálnom

zhodnotení trombembolického rizika a rizika krvácania odporúča režim 60 mg edoxabánu jedenkrát denne (pozri časť 4.4).

Pacienti, ktorí podstupujú kardioverziu

Multicentrická, prospektívna, randomizovaná, otvorená štúdia so zaslepeným hodnotením cieľového ukazovateľa (ENSURE-AF) uskutočnená u 2199 randomizovaných účastníkov (bez predchádzajúcej antikoagulačnej liečby a predliečení), u ktorých bola prítomná NVAF plánovaná na kardioverziu, porovnávala edoxabán 60 mg jedenkrát denne s enoxaparínom/warfarínom k udržaniu INR v terapeutickom rozmedzí 2,0 – 3,0 (randomizácia 1:1), priemerné TTR pri warfaríne bolo 70,8 %. Celkovo 2 149 účastníkov bolo liečených buď edoxabánom (N = 1 067) alebo enoxaparínom/warfarínom (N = 1 082). Účastníci v skupine s liečbou edoxabánom dostávali 30 mg jedenkrát denne, ak boli prítomné jeden alebo viac z nasledujúcich klinických faktorov: stredne závažná porucha funkcie obličiek (CrCl 30 –

50 ml/min), nízka telesná hmotnosť (≤ 60 kg) alebo súbežné použitie špecifických inhibítorov P-gp. U väčšiny účastníkov v skupinách s edoxabánom a warfarínom sa vykonala kardioverzia (83,7 % a 78,9 %, v uvedenom poradí) alebo u nich došlo k spontánnej konverzii (6,6 % a 8,6 %, v uvedenom poradí). Bola použitá kardioverzia s využitím TEE (do 3 dní od začatia liečby) alebo konvenčná kardioverzia (najmenej 21 dní predchádzajúcej liečby). Po kardioverzii účastníci pokračovali v liečbe 28 dní.

Výsledok primárneho ukazovateľa účinnosti pozostával z kombinácie všetkých cievnych mozgových príhod, SEE, IM a KV mortality. Celkovo sa vyskytlo 5 (0,5 %, 95 % IS 0,15 % - 1,06 %) udalostí v skupine účastníkov s edoxabánom (N = 1 095) a 11 (1,0 %, 95 % IS 0,50 % - 1,78 %) udalostí v skupine s warfarínom (N = 1 104); miera pravdepodobnosti (Odds Ratio, OR) 0,46 (95 % IS 0,12 – 1,43); súbor na analýzu ITT populácie celkového obdobia štúdie s priemerným trvaním 66 dní.

Výsledok primárneho ukazovateľa bezpečnosti pozostával zo závažného („major“) krvácania a CRNM krvácania. Celkovo sa vyskytlo 16 (1,5 %, 95 % IS 0,86 % - 2,42 %) udalostí v skupine účastníkov s edoxabánom (N = 1 067) a 11 (1,0 %, 95 % IS 0,51 % - 1,81 %) udalostí v skupine s warfarínom (N = 1

082); miera pravdepodobnosti 1,48 (95 % IS 0,64 - 3,55); súbor na analýzu bezpečnosti počas obdobia liečby.

Táto výskumná štúdia preukázala nízku mieru závažného a CRNM krvácania a trombembólie v dvoch liečebných skupinách pri vykonaní kardioverzie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť, účinnosť, farmakokinetika a farmakodynamika edoxabánu u pediatrických účastníkov vo veku od narodenia do 18 rokov s VTE a srdcovými ochoreniami s rizikom trombotických udalostí sa hodnotili v dvoch štúdiách fázy 3, Hokusai VTE PEDIATRICS a ENNOBLE-ATE (pozri časť 4.2).

Pivotná pediatrická štúdia Hokusai VTE PEDIATRICS je opísaná nižšie.

Pivotná štúdia (Hokusai VTE PEDIATRICS) bola otvorená, randomizovaná, multicentrická, kontrolovaná štúdia fázy 3 na vyhodnotenie farmakokinetiky a farmakodynamiky edoxabánu a porovnanie účinnosti a bezpečnosti edoxabánu so štandardnou antikoagulačnou liečbou (kontrolnou skupinou) u pediatrických pacientov vo veku od narodenia do menej ako 18 rokov s potvrdeným venóznym trombembolizmom (VTE).

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bol kombinovaný ukazovateľ zložený zo symptomatického rekurentného venózneho trombembolického ochorenia, úmrtia v dôsledku VTE a žiadnej zmeny alebo rozšírenia trombotickej záťaže počas obdobia prvých 3 mesiacov (plánované trvanie liečby bolo 6 až 12 týždňov pre pediatrických pacientov vo veku od narodenia do menej ako 6 mesiacov).

Dávky edoxabánu testované v štúdii Hokusai VTE PEDIATRICS boli stanovené podľa veku a telesnej hmotnosti. Zníženie dávok sa odporúčalo na základe klinických faktorov zahŕňajúcich funkciu obličiek a súbežné užívanie inhibítorov P-gp (tabuľka 12).

Tabuľka 12: Dávka edoxabánu testovaná v štúdii Hokusai VTE PEDIATRICS

a Účastníci boli poučení, aby užívali edoxabán (tablety alebo granulát) perorálne raz denne, každý deň v rovnakom čase, s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa mali zapiť pohárom vody.

b na základe klinických faktorov zahŕňajúcich funkciu obličiek (stredne závažná a závažná porucha funkcie obličiek s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) 10-20, 20-35 a 30-

50 ml/min/1,73 m² pre osoby vo veku > 4 týždne až ≤ 8 týždňov, > 8 týždňov až ≤ 2 roky a > 2 roky až

≤ 12 rokov, v uvedenom poradí; eGFR 35-55 ml/min/1,73 m² pre chlapcov vo veku > 12 rokov až < 18 rokov a eGFR 30-50 ml/min/1,73 m² pre dievčatá vo veku > 12 rokov až < 18 rokov) a súbežné užívanie inhibítorov P-gp (napr.: cyklosporínu, dronedarónu, erytromycínu, ketokonazolu).

Do štúdie bolo celkovo randomizovaných 290 účastníkov: 147 do skupiny s edoxabánom a 143 do kontrolnej skupiny so štandardnou liečbou, pričom 286 účastníkov užilo aspoň jednu dávku skúmaného lieku (mITT); 145 účastníkov v skupine s edoxabánom a 141 účastníkov v kontrolnej skupine. Približne polovica všetkých účastníkov bola mužského pohlavia (52,4 %) a väčšina liečených účastníkov boli belosi (177 [61,9 %] účastníkov). Priemerná telesná hmotnosť bola 45,35 kg a priemerná hodnota BMI bola

20,4 kg/m² . Celkovo 167 (58,4 %) účastníkov spadalo do kohorty od 12 do < 18 rokov, 44 (15,4 %)

účastníkov do kohorty od 6 do < 12 rokov, 31 (10,8 %) účastníkov do kohorty od 2 do < 6 rokov, 28 (9,8 %) účastníkov do kohorty od 6 mesiacov do < 2 rokov a 16 (5,6 %) účastníkov do kohorty od 0 do

< 6 mesiacov. Celkovo 28 (19,3 %) detí v skupine s edoxabánom a 31 (22,0 %) detí v kontrolnej skupine malo v anamnéze výskyt novotvarov. Typom indexovej udalosti bola DVT s PE alebo bez PE u 125

(86,2 %) zo 145 detí v skupine s edoxabánom a 121 (85,8 %) zo 141 detí v kontrolnej skupine, zatiaľ čo v ostatných prípadoch u 20 (13,8 %) v skupine s edoxabánom a 20 (14,2 %) v kontrolnej skupine išlo o PE bez DVT. DVT bola najčastejšie lokalizovaná v dolných končatinách (50 (34,5 %) prípadov v skupine s edoxabánom a 44 (31,2 %) prípadov v kontrolnej skupine), horných končatinách (22 (15,2 %) vs. 24

(17,0 %)) a v mozgovom žilovom splave (27 (18,6 %) vs. 21 (14,9 %)).

Pomer rizík (HR) pre skupinu s edoxabánom oproti kontrolnej skupine so štandardnou liečbou bol 1,01 (95 % IS: 0,59 až 1,72). Horná hranica 95 % IS (1,72) prekročila vopred stanovenú hranicu non-inferiority 1,5, preto sa non-inferiorita edoxabánu oproti štandardnej liečbe nepotvrdila (pozri tabuľku 13).

Tabuľka 13: Posudzovaný kombinovaný primárny cieľový ukazovateľ účinnosti – hlavné obdobie liečby (súbor mITT populácie na analýzu)

IS = interval spoľahlivosti; DVT = hlboká žilová trombóza; mITT = modifikovaná „intent-to-treat“ populácia; PE = pľúcna embólia; VTE = venózny trombembolizmus.

a Pomer rizík edoxabánu oproti štandardnej liečbe.

Poznámka: Posudzovaný kombinovaný primárny cieľový ukazovateľ účinnosti zahŕňa symptomatický rekurentný VTE, úmrtie v dôsledku VTE a žiadnu zmenu alebo rozšírenie trombotickej záťaže na základe výsledkov zobrazovacích vyšetrení.

Poznámka: Hlavné obdobie liečby je definované ako obdobie od randomizácie do návštevy v 3. mesiaci +

3 dni.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bezpečnosti bola kombinácia príhod závažného („major“) a klinicky významného nezávažného (CRNM) krvácania, ktoré nastali počas hlavného obdobia liečby (3 mesiace + 3 dni).

Výsledky hodnotenia bezpečnosti boli porovnateľné medzi skupinou s edoxabánom a kontrolnou skupinou so štandardnou liečbou. Celkovo 3 (2,1 %) účastníci v skupine s edoxabánom a 5 (3,5 %) účastníci v kontrolnej skupine zaznamenali aspoň 1 posudzovanú príhodu závažného a CRNM krvácania počas hlavného obdobia liečby a počas obdobia liečby [HR (95 % IS): 0,60 (0,139; 2,597)].

Absorpcia

Edoxabán je absorbovaný s maximálnou plazmatickou koncentráciou v priebehu 1-2 hodín po perorálnom podaní tabliet edoxabánu. Absolútna biologická dostupnosť je približne 62 %. Jedlo zvyšuje maximum expozície tabletám edoxabánu v rôznej miere, ale má minimálny vplyv na celkovú expozíciu. Edoxabán bol podávaný s jedlom alebo bez jedla v štúdiách ENGAGE AF-TIMI 48 a Hokusai-VTE, ako aj v štúdiách účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientov. Edoxabán je slabo rozpustný pri pH 6,0 alebo vyššom. Súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy nemalo žiadny vplyv na expozíciu edoxabánu.

V štúdii s 30 zdravými účastníkmi boli priemerné hodnoty AUC a Cmax edoxabánu v dávke 60 mg podaného perorálne vo forme rozdrvenej tablety rozmiešanej v jablkovom pyré alebo nazogastrickou sondou po rozpustení vo vode bioekvivalentné s intaktnou tabletou. Vzhľadom na predvídateľný a dávkovo proporcionálny farmakokinetický profil edoxabánu sú výsledky biologickej dostupnosti tejto štúdie pravdepodobne aplikovateľné na menšie dávky edoxabánu.

Distribúcia

Dispozícia je bifázická. Priemerný distribučný objem je 107 l so štandardnou odchýlkou (SD) 19,9 l.

In vitro je väzba na plazmatické proteíny približne 55 %. Pri dávkovaní jedenkrát denne neexistuje klinicky relevantná kumulácia edoxabánu (pomer kumulácie 1,14). Koncentrácie v rovnovážnom stave sa dosiahnu počas 3 dní.

Biotransformácia

Nezmenený edoxabán je prevládajúcou formou v plazme. Edoxabán je metabolizovaný hydrolýzou (prostredníctvom karboxylesterázy 1), konjugáciou alebo oxidáciou prostredníctvom CYP3A4/5 (< 10 %). Edoxabán má tri aktívne metabolity, prevládajúci metabolit (M-4), vytvorený hydrolýzou, je aktívny a dosahuje menej ako 10 % expozície materskej zlúčenine u zdravých osôb. Expozícia ďalším metabolitom je menej ako 5 %. Edoxabán je substrátom efluxného transportéra P-gp, ale nie je substrátom pre vychytávacie transportéry, ako sú polypeptid transportujúci organický anión OATP1B1, transportéry organického aniónu OAT1 alebo OAT3, alebo transportér organického katiónu OCT2. Jeho aktívny metabolit je substrátom pre OATP1B1.

Eliminácia

U zdravých osôb je celkový klírens odhadovaný na 22 (± 3) l/hodinu; 50 % sa vylučuje obličkami

(11 l/hodinu). Renálny klírens predstavuje približne 35 % podanej dávky. Metabolizmus a biliárne/črevné vylučovanie predstavujú zvyšný klírens. Polčas rozpadu pri perorálnom podaní je 10- 14 hodín.

Linearita/nelinearita

U zdravých osôb vykazuje edoxabán približne dávke proporcionálnu farmakokinetiku pri dávkach 15 mg

až 60 mg.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Po zohľadnení funkcie obličiek a telesnej hmotnosti nemal vek žiadny ďalší klinicky významný vplyv na farmakokinetiku edoxabánu v populačnej farmakokinetickej analýze pivotnej štúdie fázy 3 pri NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Porucha funkcie obličiek

Plazmatická AUC u osôb s miernou (CrCl > 50 - 80 ml/min), stredne závažnou (CrCl 30 - 50 ml/min) a závažnou (CrCl < 30 ml/min, ale nie dialyzovaných) poruchou funkcie obličiek sa zvýšila o 32 %, 74 % a 72 %, v uvedenom poradí, v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa mení profil metabolitov a tvorí sa väčšie množstvo aktívnych metabolitov.

Medzi plazmatickou koncentráciou edoxabánu a anti-FXa aktivitou existuje lineárna korelácia bez ohľadu na renálnu funkciu.

Pacienti s terminálnym štádiom ochorenia obličiek podstupujúci peritoneálnu dialýzu mali o 93 % vyššiu celkovú expozíciu v porovnaní so zdravými osobami.

Populačné farmakokinetické modelovanie naznačuje, že expozícia sa približne zdvojnásobí u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl 15 – 29 ml/min) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Tabuľka 14 nižšie ukazuje anti-FXa aktivitu edoxabánu podľa kategórie CrCl pre každú indikáciu.

Tabuľka 14: Anti-FXa aktivita edoxabánu podľa CrCl

* Zníženie dávky na 30 mg pre nízku telesnú hmotnosť ≤ 60 kg alebo súbežné užívanie určitých inhibítorov P-gp

¹ Hodnota po podaní dávky je ekvivalentná Cmax (vzorky po dávke boli odobrané 1-3 hodiny po podaní edoxabánu)

2 ^{Hodnota pred podaním dávky je ekvivalentná C}min

Hoci sa pri liečbe edoxabánom nevyžaduje bežné monitorovanie, antikoagulačný účinok edoxabánu je možné odhadnúť pomocou kalibrovaného kvantitatívneho testu aktivity anti-FXa, ktorý môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, kde znalosť expozície edoxabánu môže pomôcť pri klinických rozhodnutiach ako napr. predávkovanie a urgentná operácia (pozri tiež časť 4.4).

4-hodinová hemodialýza znížila celkovú expozíciu edoxabánu o menej ako 9 %.

Porucha funkcie pečene

Pacienti s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene vykazovali porovnateľnú farmakokinetiku a farmakodynamiku voči ich príslušnej zdravej kontrolnej skupine. Edoxabán sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Pohlavie

Po zohľadnení telesnej hmotnosti nemalo pohlavie žiadny ďalší klinicky významný vplyv na farmakokinetiku edoxabánu v populačnej farmakokinetickej analýze štúdie fázy 3 pri NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etnický pôvod

V populačnej farmakokinetickej analýze štúdie ENGAGE AF-TIMI 48 boli maximálna a celková expozícia u ázijských a neázijských pacientov porovnateľné.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika edoxabánu bola posudzovaná pomocou populačného farmakokinetického (Population PharmacoKinetic, PopPK) modelu u 208 pediatrických účastníkov v 3 klinických štúdiách (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE a jednodávková FK/FD štúdia). Do analýzy PopPK boli zahrnuté

farmakokinetické údaje 141 pediatrických účastníkov zaradených do štúdií Hokusai VTE PEDIATRICS a ENNOBLE-ATE. Expozícia edoxabánu u pediatrických účastníkov sa pohybovala v rozsahu expozícií pozorovaných u dospelých pacientov, ale u 20-30 % dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov bola expozícia znížená v porovnaní s dospelými, ktorí užívali 60 mg tablety edoxabánu. V štúdiách Hokusai VTE PEDIATRICS a ENNOBLE-ATE boli pozorované geometrické priemery minimálnej expozície edoxabánu v pediatrickej populácii 7,8 ng/ml u účastníkov vo veku 0 až < 6 mesiacov (N = 9), 8,6 ng/ml u účastníkov vo veku 6 mesiacov až < 2 roky (N = 19), 7,4 ng/ml u účastníkov vo veku 2 až < 6 rokov (N = 36), 13,7 ng/ml u účastníkov vo veku 6 až < 12 rokov (N = 38) a 10,8 ng/ml u účastníkov vo veku 12 až

< 18 rokov (N = 39).

Telesná hmotnosť

V populačnej farmakokinetickej analýze štúdie ENGAGE AF-TIMI 48 pri NVAF sa u pacientov s mediánom nízkej telesnej hmotnosti (55 kg) zvýšila Cmax o 40 % a AUC o 13 % v porovnaní s pacientmi s mediánom vysokej telesnej hmotnosti (84 kg). V klinických štúdiách fázy 3 (obidve indikácie NVAF a VTE) mali pacienti s telesnou hmotnosťou ≤ 60 kg zníženú dávku edoxabánu na 50 % s podobnou účinnosťou a menším výskytom krvácania v porovnaní s warfarínom.

Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vzťah(y)

PT, INR, aPTT a anti-FXa lineárne korelujú s koncentráciami edoxabánu u dospelých. Lineárna korelácia bola taktiež pozorovaná medzi aktivitou anti-FXa a plazmatickou koncentráciou edoxabánu u pediatrických pacientov vo veku od narodenia do 18 rokov. Celkovo boli FK/FD vzťahy u pediatrických pacientov vo veku od narodenia do 18 rokov a u dospelých pacientov s VTE podobné. Variabilita FD však vyvolala značnú neistotu pri hodnotení tohto vzťahu.

Jadro tablety Mikrokryštalická celulóza

Čiastočne substituovaná hydroxypropylcelulóza Krospovidón

Hydroxypropylcelulóza

Bezvodý, koloidný oxid kremičitý

Stearát horečnatý

Filmový obal

Edoxaban Olpha 15 mg filmom obalené tablety

Hypromelóza 2910 (E 464) Mastenec (E 553b) Makrogol 8000 (E 1521) Oxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

Edoxaban Olpha 30 mg filmom obalené tablety

Hypromelóza 2910 (E 464) Mastenec (E 553b) Makrogol 8000 (E 1521) Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Edoxaban Olpha 60 mg filmom obalené tablety

Hypromelóza 2910 (E 464) Mastenec (E 553b) Makrogol 8000 (E 1521) Oxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172)

Neaplikovateľné.

Edoxaban Olpha 15 mg: 2 roky

Edoxaban Olpha 30 mg a 60 mg: 3 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

15 mg filmom obalené tablety

PVC/ALU blistre v škatuľkách obsahujúcich 10 alebo 14 filmom obalených tabliet. PVC/PVDC/ALU blistre v škatuľkách obsahujúcich 10 alebo 14 filmom obalených tabliet. ALU/ALU blistre v škatuľkách obsahujúcich 10 alebo 14 filmom obalených tabliet.

30 mg filmom obalené tablety

PVC/ALU blistre v škatuľkách obsahujúcich 14, 15, 28, 30, 60 alebo 98 filmom obalených tabliet.

PVC/PVDC/ALU blistre v škatuľkách obsahujúcich 14, 15, 28, 30, 60 alebo 98 filmom obalených tabliet.

ALU/ALU blistre v škatuľkách obsahujúcich 14, 15, 28, 30, 60 alebo 98 filmom obalených tabliet. Biele fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) uzavreté bielym plastovým skrutkovacím uzáverom. Balenia obsahujú 90 filmom obalených tabliet.

60 mg filmom obalené tablety

PVC/ALU blistre v škatuľkách obsahujúcich 14, 15, 28, 30, 60 alebo 98 filmom obalených tabliet.

PVC/PVDC/ALU blistre v škatuľkách obsahujúcich 14, 15, 28, 30, 60 alebo 98 filmom obalených tabliet.

ALU/ALU blistre v škatuľkách obsahujúcich 14, 15, 28, 30, 60 alebo 98 filmom obalených tabliet. Biele fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) uzavreté bielym plastovým skrutkovacím uzáverom. Balenia obsahujú 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.