Tivicay 50 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
a) pre podskupiny pacientov infikovaných HIV – 1 ako liek prvej voľby 1.u pacientov, ktorí sú zároveň infikovaní vírusom hepatitídy typu B, vírusom hepatitídy typu C alebo tuberkulózou, 2.u pacientov so zdokumentovanými závažnými neurologickými alebo psychiatrickými ochoreniami, 3.u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom – podľa skórovacieho systému SCORE s 5% a vyššou pravdepodobnosťou úmrtia na kardiovaskulárne ochorenie v najbližších 10 rokoch.
b) ako liek druhej voľby v liečbe pacientov infikovaných HIV – 1, u ktorých zlyhal klasický doterajší antiretrovírusový režim alebo ktorí netolerovali antiretrovírusový liečebný rež…
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Tivicay 50 mg
Tivicay je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí vo veku aspoň 6 rokov alebo starších a vážiacich aspoň 14 kg, ktorí sú infikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie (Human Immunodeficiency Virus, HIV).
Tivicay majú predpisovať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Dávkovanie
Dospelí
Pacienti infikovaní HIV-1 bez preukázanej alebo klinicky suspektnej rezistencie na inhibítory integrázy
Odporúčaná dávka dolutegraviru je 50 mg perorálne jedenkrát denne.
V tejto skupine pacientov sa má dolutegravir podávať dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s niektorými liekmi (napr. s efavirenzom, nevirapínom, tipranavirom/ritonavirom alebo rifampicínom). Pozri, prosím, časť 4.5.
Pacienti infikovaní HIV-1 s rezistenciou na inhibítory integrázy (preukázanou alebo klinicky suspektnou)
Odporúčaná dávka dolutegraviru je 50 mg dvakrát denne.
V prítomnosti preukázanej rezistencie, ktorá zahŕňa mutáciu Q148 + ≥ 2 sekundárne mutácie spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modelovanie naznačuje, že sa môže zvážiť použitie zvýšenej dávky u pacientov s obmedzenými možnosťami liečby (menej ako 2 liečivami) z dôvodu pokročilej rezistencie na viaceré skupiny liekov (pozri časť 5.2).
Pri rozhodovaní o použití dolutegraviru u takýchto pacientov treba vychádzať z informácie o type
rezistencie na inhibítory integrázy (pozri časť 5.1).
Dospievajúci vo veku od 12 a viac rokov až do menej ako 18 rokov a vážiaci aspoň 20 kg
Pre pacientov infikovaných HIV-1 bez rezistencie na inhibítory integrázy je odporúčaná dávka dolutegraviru 50 mg jedenkrát denne. Alternatívne, ak sa to uprednostňuje, sa môže užívať 25 mg dvakrát denne (pozri časť 5.2). Nie sú dostatočné údaje na odporúčanie dávky dolutegraviru pre dospievajúcich, u ktorých je prítomná rezistencia na inhibítory integrázy.
Deti vo veku od 6 a viac rokov až do menej ako 12 rokov a vážiace aspoň 14 kg
U pacientov infikovaných HIV-1 bez rezistencie na inhibítory integrázy sa odporúčaná dávka
dolutegraviru stanoví podľa telesnej hmotnosti dieťaťa (pozri tabuľku 1 a časť 5.2).
Tabuľka 1 Odporúčania na pediatrické dávkovanie filmom obalených tabliet| Telesná hmotnosť (kg) | Dávka |
| od 14 až do menej ako 20 | 40 mg jedenkrát denne |
| 20 alebo viac | 50 mg jedenkrát denne |
Alternatívne, ak sa to uprednostňuje, sa dávka môže rozdeliť na 2 rovnaké dávky, pričom jedna dávka sa má užiť ráno a druhá dávka večer (pozri tabuľku 2 a časť 5.2).
Tabuľka 2 Alternatívne odporúčania na pediatrické dávkovanie filmom obalených tabliet| Telesná hmotnosť (kg) | Dávka |
| od 14 až do menej ako 20 | 20 mg dvakrát denne |
| 20 alebo viac | 25 mg dvakrát denne |
Nie sú dostatočné údaje na odporúčanie dávky dolutegraviru pre deti, u ktorých je prítomná rezistencia na inhibítory integrázy.
Dispergovateľné tablety
Tivicay je dostupný vo forme filmom obalených tabliet pre pacientov vo veku 6 rokov a starších a vážiacich aspoň 14 kg. Tivicay je tiež dostupný vo forme dispergovateľných tabliet pre pacientov vo veku 4 týždne a starších a vážiacich aspoň 3 kg alebo pre pacientov, pre ktorých nie sú vhodné filmom obalené tablety. Pacienti môžu zameniť filmom obalené tablety za dispergovateľné tablety.
Biologická dostupnosť filmom obalených tabliet a dispergovateľných tabliet však nie je porovnateľná,
preto nie sú zameniteľné v pomere miligram za miligram (pozri časť 5.2). Napríklad, odporúčaná dávka pre dospelých je v prípade filmom obalených tabliet 50 mg v porovnaní s 30 mg v prípade dispergovateľných tabliet. Pacienti, ktorí zamenia filmom obalené tablety za dispergovateľné tablety, majú dodržiavať odporúčania na dávkovanie pre konkrétnu liekovú formu.
Vynechané dávky
Ak pacient vynechá dávku Tivicayu, má užiť Tivicay čo najskôr, za predpokladu, že ďalšia dávka nemá byť užitá do 4 hodín. Ak má byť ďalšia dávka užitá do 4 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať vo zvyčajnej dávkovacej schéme.
Staršie osoby
K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití dolutegraviru u pacientov vo veku 65 a viac rokov. Nepreukázalo sa, že by starší pacienti potrebovali odlišnú dávku ako mladší dospelí pacienti (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min, nepodstupujúcich dialýzu) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa osôb podstupujúcich dialýzu, hoci sa neočakávajú rozdiely vo farmakokinetike v tejto skupine pacientov (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň A alebo B podľa Childa-Pugha) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň C podľa Childa-Pugha); preto sa má dolutegravir u týchto pacientov používať s obozretnosťou (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Dolutegravir je tiež dostupný vo forme dispergovateľných tabliet pre deti vo veku 4 týždne a staršie, a vážiace aspoň 3 kg. Bezpečnosť a účinnosť dolutegraviru však u detí mladších ako 4 týždne alebo vážiacich menej ako 3 kg neboli doteraz stanovené. Nie sú dostatočné údaje na odporúčanie dávky dolutegraviru pre deti a dospievajúcich, u ktorých je prítomná rezistencia na inhibítory integrázy.
V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania
na dávkovanie. Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Tivicay sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). V prítomnosti rezistencie
na inhibítory integrázy je lepšie užívať Tivicay s jedlom, aby sa zvýšila expozícia (najmä u pacientov s mutáciami Q148) (pozri časť 5.2).
Aby sa znížilo riziko dusenia, pacienti nemajú naraz prehltnúť viac ako jednu tabletu, a keď je to možné, u detí vážiacich od 14 až do menej ako 20 kg sa má uprednostniť užívanie lieku vo forme dispergovateľných tabliet.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Lieky s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú substrátmi transportéra 2 organických katiónov (organic cation transporter 2, OCT2) vrátane, ale nie výlučne fampridínu (známeho aj ako dalfampridín; pozri časť 4.5).
Rezistencia na inhibítory integrázy osobitného významu
Pri rozhodovaní o použití dolutegraviru v prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy treba vziať do úvahy, že účinok dolutegraviru je značne oslabený pri kmeňoch vírusu prechovávajúcich mutáciu Q148 + ≥ 2 sekundárne mutácie spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (pozri časť 5.1). Nie je isté, v akom rozsahu dolutegravir poskytuje dodatočnú účinnosť v prítomnosti takejto rezistencie
na inhibítory integrázy (pozri časť 5.2). Reakcie z precitlivenosti
Pri podávaní dolutegraviru boli hlásené reakcie z precitlivenosti a boli charakterizované vyrážkou, konštitučnými príznakmi a niekedy poruchou funkcie orgánov vrátane závažných reakcií pečene. Ak sa objavia prejavy alebo príznaky reakcií z precitlivenosti (ktoré zahŕňajú, ale neobmedzujú sa len na závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú zvýšenými hladinami pečeňových enzýmov, horúčkou, celkovou malátnosťou, únavou, bolesťou svalov alebo kĺbov, pľuzgiermi, rankami v ústach, konjunktivitídou, opuchom tváre, eozinofíliou, angioedémom), podávanie dolutegraviru a iných podozrivých liekov sa má ihneď ukončiť. Má sa sledovať klinický stav vrátane pečeňových aminotransferáz a bilirubínu. Oddialenie ukončenia liečby dolutegravirom alebo inými podozrivými liečivami po objavení sa precitlivenosti môže viesť k život ohrozujúcej alergickej reakcii.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (Combination Antiretroviral Therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy
alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sa typicky pozorovali počas niekoľkých prvých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú retinitída spôsobená Cytomegalovirus, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. V kontexte imunitnej reaktivácie bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (akou je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída), hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
U niektorých pacientov, ktorí boli súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo C, boli na začiatku liečby dolutegravirom pozorované vzostupy biochemických parametrov funkcie pečene zodpovedajúce syndrómu imunitnej reaktivácie. U pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C sa odporúča sledovanie biochemických parametrov funkcie pečene. Je potrebná zvláštna starostlivosť pri nasadzovaní alebo udržiavaní efektívnej liečby hepatitídy B (s odvolaním sa na odporúčania pre liečbu), keď sa liečba založená na dolutegravire začína u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B (pozri časť 4.8).
Oportúnne infekcie
Pacientov treba upozorniť na to, že dolutegravir alebo akýkoľvek iný antiretrovírusový liek nevylieči
infekciu HIV a že sa u nich naďalej môžu objavovať oportúnne infekcie a iné komplikácie
infekcie HIV. Pacienti preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú
skúsenosti s liečbou týchto ochorení súvisiacich s HIV. Liekové interakcie
V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa treba vyhnúť faktorom, ktoré znižujú expozíciu dolutegraviru. Týka sa to aj súbežného podávania liekov, ktoré znižujú expozíciu dolutegraviru (napr. antacidum obsahujúce horčík/hliník, výživové doplnky s obsahom železa a vápnika, multivitamíny a induktory enzýmov, etravirín (bez posilnených inhibítorov proteázy),
tipranavir/ritonavir, rifampicín, ľubovník bodkovaný a niektoré antiepileptické lieky) (pozri časť 4.5).
Pri užívaní s jedlom sa Tivicay a výživové doplnky alebo multivitamíny s obsahom vápnika, železa
alebo horčíka môžu užívať v rovnakom čase. Ak sa Tivicay podáva v podmienkach nalačno, odporúča
sa užiť výživové doplnky alebo multivitamíny s obsahom vápnika, železa alebo horčíka 2 hodiny po
užití Tivicay alebo 6 hodín pred jeho užitím (pozri časť 4.5).
Dolutegravir zvýšil koncentrácie metformínu. Pri začatí a po ukončení súbežného podávania dolutegraviru s metformínom sa má zvážiť úprava dávky metformínu, aby sa udržala glykemická kompenzácia (pozri časť 4.5). Metformín sa eliminuje obličkami, a preto je dôležité kontrolovať funkciu obličiek, keď sa podáva súbežne s dolutegravirom. Táto kombinácia môže zvýšiť riziko vzniku laktátovej acidózy u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (štádium 3a, klírens kreatinínu [CrCl] 45 - 59 ml/min) a pri jej podávaní sa odporúča obozretnosť. Má sa dôsledne zvážiť zníženie dávky metformínu.
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, bisfosfonátov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), u pacientov
s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART boli hlásené prípady osteonekrózy. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy a telesnú hmotnosť, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
Lamivudín a dolutegravir
Režim s dvojkombináciou dolutegravir 50 mg jedenkrát denne a lamivudín 300 mg jedenkrát denne sa skúmal v dvoch rozsiahlych randomizovaných a zaslepených štúdiách, GEMINI 1 a GEMINI 2 (pozri časť 5.1). Tento režim je vhodný na liečbu infekcie HIV-1, iba keď nie je prítomná preukázaná alebo suspektná rezistencia na inhibítory integrázy alebo na lamivudín.
Pomocné látky
Tivicay obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinok iných liekov na farmakokinetiku dolutegraviru
V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa treba vyhnúť všetkým faktorom, ktoré znižujú
expozíciu dolutegraviru.
Dolutegravir sa eliminuje hlavne metabolizmom sprostredkovaným UGT1A1. Dolutegravir je taktiež substrátom UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pg-p a BCRP; lieky, ktoré indukujú tieto enzýmy preto môžu znižovať plazmatickú koncentráciu dolutegraviru a znižovať terapeutický účinok dolutegraviru (pozri tabuľku 3). Súbežné podávanie dolutegraviru a iných liekov, ktoré inhibujú tieto enzýmy, môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu dolutegraviru (pozri tabuľku 3).
Absorpciu dolutegraviru znižujú niektoré antacidá (pozri tabuľku 3).
Účinok dolutegraviru na farmakokinetiku iných liekov
V podmienkach in vivo dolutegravir nemal účinok na midazolam, skúšobný substrát CYP3A4.
Na základe údajov získaných in vivo a/alebo in vitro sa neočakáva, že by dolutegravir ovplyvňoval farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi nejakého významného enzýmu alebo transportéra, ako napríklad CYP3A4, CYP2C9 a P-gp (viac informácií, pozri časť 5.2).
V podmienkach in vitro dolutegravir inhiboval renálny transportér 2 organických katiónov (organic cation transporter 2, OCT2) a efluxný transportér MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1). V podmienkach in vivo bol u pacientov pozorovaný 10 - 14 % pokles klírensu kreatinínu (vylúčené množstvo závisí od transportu OCT2 a MATE-1). V podmienkach in vivo dolutegravir môže zvyšovať plazmatické koncentrácie liekov, ktorých vylučovanie závisí od OCT2 a/alebo MATE-1 (napr. fampridín [známy aj ako dalfampridín], metformín) (pozri tabuľku 3).
V podmienkach in vitro dolutegravir inhiboval transportéry organických aniónov OAT1 a OAT3, ktoré sú zodpovedné za vychytávanie v obličkách. Na základe nedostatočného účinku na in vivo farmakokinetiku substrátu OAT tenofoviru je inhibícia OAT1 in vivo nepravdepodobná. Inhibícia OAT3 in vivo sa nesledovala. Dolutegravir môže zvyšovať plazmatické koncentrácie liekov, ktorých vylučovanie závisí od OAT3.
Preukázané a teoretické interakcie s vybranými antiretrovirotikami a s neantiretrovírusovými liekmi sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka s interakciami
Interakcie medzi dolutegravirom a súbežne podávanými liekmi sú uvedené v tabuľke 3 (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“, bez zmeny ako „↔“, plocha pod časovou krivkou koncentrácie ako „AUC“, maximálna pozorovaná koncentrácia ako „Cmax“, koncentrácia na konci dávkovacieho intervalu ako „Cτ“).
Tabuľka 3: Liekové interakcie| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Antivirotiká proti HIV-1 | ||
| Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy | ||
| Etravirínbez posilnených inhibítorov proteázy | Dolutegravir ↓AUC ↓ 71 %Cmax ↓ 52 %Cτ ↓ 88 %Etravirín ↔ (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A) | Etravirín bez posilnených inhibítorov proteázy znížil plazmatickú koncentráciu dolutegraviru. Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežnes etravirínom bez posilnených inhibítorov proteázy. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovenána základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. Dolutegravir sa u pacientov rezistentných na INI nemá používať s etravirínom bez súbežného podávania atazanaviru/ritonaviru, darunaviru/ritonaviru alebo lopinaviru/ritonaviru(pozri ďalej v tabuľke). |
| Lopinavir/ritonavir + etravirín | Dolutegravir ↔AUC ↑ 11 %Cmax ↑ 7 %Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔ | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Darunavir/ritonavir + etravirín | Dolutegravir ↓AUC ↓ 25 %Cmax ↓ 12 %Cτ ↓ 36 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| DRV ↔RTV ↔ | ||
| Efavirenz | Dolutegravir ↓AUC ↓ 57 %Cmax ↓ 39 %Cτ ↓ 75 %Efavirenz ↔ (historické kontroly)(indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A) | Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s efavirenzom. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovenána základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa majú zvážiť alternatívne kombinácie, ktoré nezahŕňajú efavirenz (pozri časť 4.4). |
| Nevirapín | Dolutegravir ↓ (Nesledované, očakáva sa podobné zníženie expozície ako sa pozorovalo pri efavirenze, v dôsledku indukcie) | Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežnes nevirapínom. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovenána základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa majú zvážiť alternatívne kombinácie,ktoré nezahŕňajú nevirapín (pozri časť 4.4). |
| Rilpivirín | Dolutegravir ↔AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 %Rilpivirín ↔ | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy | ||
| Tenofovir | Dolutegravir ↔AUC ↑ 1 %Cmax ↓ 3 %Cτ ↓ 8 %Tenofovir ↔ | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Inhibítory proteázy | ||
| Atazanavir | Dolutegravir ↑AUC ↑ 91 %Cmax ↑ 50 %Cτ ↑ 180 %Atazanavir ↔ (historické kontroly)(inhibícia enzýmovUGT1A1 a CYP3A) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky.Tivicay sa nemá podávať v dávke vyššej ako50 mg dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom(pozri časť 5.2) kvôli chýbajúcim údajom. |
| Atazanavir/ritonavir | Dolutegravir ↑AUC ↑ 62 %Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 %Atazanavir ↔Ritonavir ↔(inhibícia enzýmov UGT1A1 a CYP3A) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky.Tivicay sa nemá podávať v dávke vyššej ako50 mg dvakrát denne v kombinácii s atazanavirom(pozri časť 5.2) kvôli chýbajúcim údajom. |
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) | Dolutegravir ↓AUC ↓ 59 %Cmax ↓ 47 %Cτ ↓ 76 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A) | Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežnes tipranavirom/ritonavirom. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne.V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy satreba tejto kombinácii vyhnúť (pozri časť 4.4). |
| Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) | Dolutegravir ↓AUC ↓ 35 %Cmax ↓ 24 %Cτ ↓ 49 %(indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A) | V neprítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy nie je potrebná žiadna úprava dávky. V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy sa majú zvážiť alternatívne kombinácie, ktoré nezahŕňajú fosamprenavir/ritonavir. |
| Darunavir/ritonavir | Dolutegravir ↓AUC ↓ 22 %Cmax ↓ 11 % C24 ↓ 38 %(indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Lopinavir/ritonavir | Dolutegravir ↔AUC ↓ 4 %Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Iné antivirotiká | ||
| Daklatasvir | Dolutegravir ↔AUC ↑ 33 %Cmax ↑29 % Cτ ↑ 45 %Daklatasvir ↔ | Daklatasvir nezmenil plazmatickú koncentráciu dolutegraviru v klinicky významnej miere.Dolutegravir nezmenil plazmatickú koncentráciudaklatasviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Iné lieky | ||
| Blokátor draslíkových kanálov | ||
| Fampridín (známy aj ako dalfampridín) | Fampridín ↑ | Súbežné podávanie dolutegraviru môže zapríčiniť záchvaty kŕčov z dôvodu zvýšenej plazmatickej koncentrácie fampridínu spôsobenej inhibíciou transportéra OCT2; súbežné podávanie sa nesledovalo. Súbežné podávanie fampridínus dolutegravirom je kontraindikované. |
| Antikonvulzíva | ||
| Karbamazepín | Dolutegravir ↓AUC ↓ 49 %Cmax ↓33 % Cτ ↓ 73 % | Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežnes karbamazepínom. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. U pacientov rezistentných na INI sa majú vždy, keď je to možné, použiť alternatívykarbamazepínu. |
| Oxkarbazepín Fenytoín Fenobarbital | Dolutegravir ↓ (Nesledovalo sa, očakáva sa zníženie v dôsledku indukcie enzýmov UGT1A1 a CYP3A, očakáva sa | Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežnes týmito induktormi metabolických enzýmov.U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. U pacientov |
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| podobné zníženie expozície,aké sa pozorovalo pri karbamazepíne) | rezistentných na INI sa majú vždy, keď je to možné, použiť alternatívne kombinácie, ktoré neobsahujú tieto induktory metabolickýchenzýmov. | |
| Azolové antimykotiká | ||
| Ketokonazol Flukonazol ItrakonazolPosakonazol Vorikonazol | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Na základe údajov získaných pri iných inhibítoroch CYP3A4 sa neočakáva výrazné zvýšenie. |
| Rastlinné lieky | ||
| Ľubovník bodkovaný | Dolutegravir ↓ (Nesledovalo sa, očakáva sa zníženie v dôsledku indukcie enzýmov UGT1A1 a CYP3A, očakáva sa podobné zníženie expozície, aké sa pozorovalopri karbamazepíne) | Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežnes ľubovníkom bodkovaným. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovená na základe telesnej hmotnosti podávať dvakrát denne. U pacientov rezistentných na INI sa majú vždy, keď je to možné, použiť alternatívne kombinácie, ktoré neobsahujú ľubovníkbodkovaný. |
| Antacidá a výživové doplnky | ||
| Antacidum obsahujúce horčík/hliník | Dolutegravir ↓AUC ↓ 74 %Cmax ↓ 72 % (Komplexná väzbana polyvalentné ióny) | Antacidum obsahujúce horčík/hliník sa má užívať v dostatočnom časovom odstupe od podania dolutegraviru (minimálne 2 hodiny po jeho užití alebo 6 hodín pred jeho užitím). |
| Výživové doplnky s obsahom vápnika (užívanie nalačno) | Dolutegravir ↓AUC ↓ 39 %Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 %(Komplexná väzba na polyvalentné ióny) | -Pri užívaní s jedlom sa Tivicay a výživové doplnky alebo multivitamíny s obsahom vápnika, železa alebo horčíka môžu užiť v rovnakom čase.- Ak sa Tivicay užíva nalačno, tieto výživové doplnky sa majú užiť najmenej 2 hodiny po užití Tivicay alebo 6 hodín pred jeho užitím.Uvedené zníženia expozície dolutegraviru sa pozorovali pri užití dolutegraviru a týchto výživových doplnkov v podmienkach nalačno.V sýtom stave boli zmeny v expozícii po podaní spolu s výživovými doplnkami s obsahom vápnika alebo železa ovplyvnené účinkom jedla, čo viedlo k podobnej expozícii ako tej, ktorá bola získaná pri podaní dolutegraviru nalačno. |
| Výživové doplnky s obsahom železa (užívanie nalačno) | Dolutegravir ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 %(Komplexná väzba na polyvalentné ióny) | |
| Multivitamín(s obsahom vápnika, železa a horčíka) (užívanie nalačno) | Dolutegravir ↓AUC ↓ 33 %Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 %(Komplexná väzba na polyvalentné ióny) | |
| Kortikosteroidy | ||
| Prednizón | Dolutegravir ↔AUC ↑ 11 %Cmax ↑ 6 %Cτ ↑ 17 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Antidiabetiká | ||
| Metformín | Metformín ↑ | Pri začatí a po ukončení súbežného podávaniadolutegraviru s metformínom sa má zvážiť úprava |
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Pri súbežnom podávaní dolutegraviru 50 mg jedenkrát denne: MetformínAUC ↑ 79 %Cmax ↑ 66 %Pri súbežnom podávaní dolutegraviru 50 mg dvakrát denne:Metformín AUC ↑ 145 %Cmax ↑ 111 % | dávky metformínu, aby sa udržala glykemická kompenzácia. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť úprava dávky metformínu, keď sa podáva súbežnes dolutegravirom, kvôli zvýšenému riziku vzniku laktátovej acidózy u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek v dôsledku zvýšenej koncentrácie metformínu (pozri časť 4.4). | |
| Antimykobakteriálne lieky | ||
| Rifampicín | Dolutegravir ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓ 43 %Cτ ↓ 72 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A) | Odporúčaná dávka dolutegraviru pre dospelých je 50 mg dvakrát denne, keď sa podáva súbežne s rifampicínom v neprítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy. U pediatrických pacientov sa má jedenkrát denne podávaná dávka stanovenána základe telesnej hmotnosti podávať dvakrátdenne.V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy satreba tejto kombinácii vyhnúť (pozri časť 4.4). |
| Rifabutín | Dolutegravir ↔AUC ↓ 5 %Cmax ↑ 16 %Cτ ↓ 30 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Perorálne kontraceptíva | ||
| Etinylestradiol (EE) a norelgestromín (NGMN) | Dolutegravir ↔EE ↔AUC ↑ 3 %Cmax ↓ 1 % NGMN ↔AUC ↓ 2 %Cmax ↓ 11 % | Dolutegravir nemal žiaden farmakodynamický účinok na luteinizačný hormón (LH), folikuly stimulujúci hormón (FSH) a gestagén. Nie je potrebná žiadna úprava dávky perorálnych kontraceptív, keď sa podávajú súbežnes dolutegravirom. |
| Analgetiká | ||
| Metadón | Dolutegravir ↔Metadón ↔AUC ↓ 2 %Cmax ↔0 % Cτ ↓ 1 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky niektorého z liečiv. |
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
Tivicay sa môže užívať počas gravidity, ak si to klinický stav vyžaduje.
Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 výsledkov expozície) nepoukazujú na malformácie ani fetálnu/neonatálnu toxicitu.
Dve veľké štúdie zamerané na monitorovanie (surveillance) výsledkov gravidít (viac ako 14 000 ukončených gravidít) v Botswane (Tsepamo) a Eswatini a ďalšie zdroje nepoukazujú na zvýšené riziko defektov neurálnej trubice po expozícii dolutegraviru.
Výskyt defektov neurálnej trubice sa vo všeobecnej populácii pohybuje v rozmedzí 0,5 - 1 prípad na 1 000 živonarodených detí (0,05 - 0,1 %).
Údaje zo štúdie v Tsepamo nepreukázali významný rozdiel vo výskyte defektov neurálnej trubice (0,11 %) u dojčiat, ktorých matky v čase počatia užívali dolutegravir (viac ako 9 400 expozícií)
v porovnaní s tými, ktoré boli v čase počatia liečené antiretrovírusovými režimami bez obsahu dolutegraviru (0,11 %) alebo v porovnaní so ženami bez HIV (0,07 %).
Údaje zo štúdie v Eswatini preukázali rovnaký výskyt defektov neurálnej trubice (0,08 %) u dojčiat, ktorých matky v čase počatia užívali dolutegravir (viac ako 4 800 expozícií) ako u dojčiat žien bez HIV (0,08 %).
Analyzované údaje z Antiretroviral Pregnancy Registry (APR, t. j. register, ktorý zahŕňa údaje o expozícii antiretrovirotikám v období tehotenstva na účely hodnotenia potenciálnej teratogenity týchto liekov) z viac ako 1 000 gravidít s liečbou dolutegravirom počas prvého trimestra nepoukazujú
na zvýšené riziko závažných vrodených chýb, v porovnaní so základnou mierou u žien s HIV.
V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách neboli zistené žiadne nežiaduce vplyvy na vývin
vrátane defektov neurálnej trubice (pozri časť 5.3).
Dolutegravir u ľudí prechádza placentou. U gravidných žien žijúcich s HIV bol medián koncentrácie dolutegraviru v pupočníkovej krvi plodu približne 1,3-krát vyšší v porovnaní s periférnou plazmatickou koncentráciou.
Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o účinkoch dolutegraviru na novorodencov. Dojčenie
Dolutegravir sa v malom množstve vylučuje do ľudského mlieka (preukázaný medián pomeru medzi koncentráciou dolutegraviru v materskom mlieku a v plazme matky bol 0,033). K dispozícii nie sú dostatočné informácie o účinkoch dolutegraviru na novorodencov/dojčatá.
Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch dolutegraviru na fertilitu mužov alebo žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne účinky dolutegraviru na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).
Pacientov treba informovať, že počas liečby dolutegravirom boli hlásené závraty. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na dolutegravir.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najzávažnejšou nežiaducou reakciou, pozorovanou u jednotlivého pacienta, bola reakcia
z precitlivenosti, ktorá zahŕňala vyrážku a závažné účinky na pečeň (pozri časť 4.4). Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami vznikajúcimi počas liečby boli nauzea (13 %), hnačka (18 %) a bolesť hlavy (13 %).
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, o ktorých sa usúdilo, že majú prinajmenšom možnú súvislosť s liečbou dolutegravirom, sú uvedené podľa telového systému, orgánovej triedy a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).
Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie| Poruchy krvia lymfatického systému | Neznáme | Sideroblastická anémia1 |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Precitlivenosť (pozri časť 4.4) |
| Menej časté | Syndróm imunitnej reaktivácie (pozri časť 4.4)2 | |
| Psychické poruchy | Časté | Insomnia |
| Časté | Nezvyčajné sny | |
| Časté | Depresia | |
| Časté | Úzkosť | |
| Menej časté | Panický záchvat | |
| Menej časté | Samovražedné myšlienky*, pokus o samovraždu**najmä u pacientov s depresiou alebo psychiatrickým ochorením v predchádzajúcej anamnéze. | |
| Zriedkavé | Dokonaná samovražda**najmä u pacientov s depresiou alebo psychiatrickým ochorením v predchádzajúcej anamnéze. | |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Bolesť hlavy |
| Časté | Závraty | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Nauzea |
| Veľmi časté | Hnačka | |
| Časté | Vracanie | |
| Časté | Flatulencia | |
| Časté | Bolesť v hornej časti brucha | |
| Časté | Bolesť brucha | |
| Časté | Brušný dyskomfort | |
| Poruchy pečenea žlčových ciest | Časté | Zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT)a/alebo hladiny aspartátaminotransferázy (AST) |
| Menej časté | Hepatitída | |
| Zriedkavé | Akútne zlyhanie pečene, zvýšená hladina bilirubínu3 | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté | Vyrážka |
| Časté | Pruritus | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Menej časté | Artralgia |
| Menej časté | Myalgia | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté | Únava |
| Laboratórne afunkčné vyšetrenia | Časté | Zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CK), zvýšenietelesnej hmotnosti |
1 pri liečebných režimoch obsahujúcich dolutegravir bola hlásená reverzibilná sideroblastická anémia.
Nie je jasné, akú úlohu má dolutegravir v týchto prípadoch.
2 pozri nižšie pod Popis vybraných nežiaducich reakcií.
3 v kombinácii so zvýšenými hladinami transamináz. Popis vybraných nežiaducich reakcií
Zmeny v laboratórnych biochemických parametroch
V priebehu prvého týždňa liečby dolutegravirom došlo k zvýšeniam hladiny kreatinínu v sére,
ktoré zostali stabilné počas 48 týždňov. Po 48 týždňoch liečby sa pozorovala priemerná zmena oproti východiskovej hodnote o 9,96 µmol/l. Zvýšenia hladiny kreatinínu boli porovnateľné pri rôznych základných režimoch. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné, pretože neodrážajú zmenu v rýchlosti glomerulárnej filtrácie.
Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B alebo C
Do štúdií fázy III mohli byť zaradení pacienti so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C, pokiaľ ich východiskové hodnoty biochemických vyšetrení funkcie pečene neprekračovali 5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN). Bezpečnostný profil u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo C bol celkovo podobný ako bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov bez súbežnej infekcie vírusom hepatitídy B a/alebo C, hoci výskyt abnormalít AST a ALT bol vyšší v podskupine pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C vo všetkých liečebných skupinách. U niektorých pacientov so súbežnou infekciou vírusom
hepatitídy B a/alebo C boli na začiatku liečby dolutegravirom pozorované vzostupy biochemických parametrov funkcie pečene zodpovedajúce syndrómu imunitnej reaktivácie, hlavne u tých, u ktorých bola liečba proti hepatitíde B ukončená (pozri časť 4.4).
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Hlásené boli aj autoimunitné poruchy (akou je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4). Pediatrická populácia
Na základe dostupných údajov z prebiehajúcich štúdií P1093 (ING112578) a ODYSSEY (201296)
u 172 dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 týždňov a starších až do menej ako 18 rokov a vážiacich aspoň 3 kg), ktorí užívali odporúčané dávky filmom obalených tabliet
alebo dispergovateľných tabliet jedenkrát denne, sa nezistili žiadne ďalšie typy nežiaducich reakcií
okrem tých, ktoré sa pozorovali v populácii dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti s predávkovaním dolutegravirom.
Obmedzené skúsenosti s jednorazovými vyššími dávkami (do 250 mg u zdravých osôb) neodhalili
žiadne špecifické príznaky alebo prejavy okrem tých, ktoré sú uvedené ako nežiaduce reakcie.
Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom alebo odporúčaniami národného toxikologického centra, keď sú k dispozícii. K dispozícii nie je špecifická liečba predávkovania dolutegravirom. Ak dôjde
k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním. Keďže dolutegravir sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny, je nepravdepodobné, že by sa významne odstraňoval dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Tivicay 50 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AJ03 Mechanizmus účinku
Dolutegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV.
Farmakodynamické účinky
Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre
Hodnota IC50 (50 % inhibičnej koncentrácie) dolutegraviru v rôznych laboratórnych kmeňoch
pri použití PBMC (periferal blood mononuclear cells - mononukleárnych buniek periférnej krvi) bola 0,5 nmol/l a pri použití MT-4 buniek sa pohybovala v rozmedzí od 0,7 do 2 nmol/l. Podobné hodnoty IC50 sa pozorovali pre klinické izoláty bez akéhokoľvek významného rozdielu medzi podtypmi;
v paneli 24 HIV-1 izolátov podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a skupiny O bola priemerná hodnota IC50 0,2 nmol/l (rozmedzie 0,02 - 2,14). Priemerná hodnota IC50 pre 3 HIV-2 izoláty bola 0,18 nmol/l (rozmedzie 0,09 - 0,61).
Antivírusová aktivita pri kombinácii s inými antivirotikami
V podmienkach in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri dolutegravire a iných testovaných antiretrovirotikách: pri stavudíne, abakavire, efavirenze, nevirapíne, lopinavire, amprenavire, enfuvirtide, maraviroku a raltegravire. Okrem toho sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri dolutegravire a adefovire a ribavirín nemal žiaden zjavný vplyv na účinok dolutegraviru.
Vplyv ľudského séra
V 100 % ľudskom sére bol priemerný posun v účinnosti v dôsledku väzby na bielkoviny 75-násobný,
čo viedlo k hodnote IC90 upravenej vzhľadom na bielkoviny rovnajúcej sa 0,064 µg/ml. Rezistencia
Rezistencia v podmienkach in vitro
Na sledovanie vývoja rezistencie v podmienkach in vitro sa používa sériové pasážovanie. Pri použití laboratórneho kmeňa HIV-1 IIIB počas pasážovania trvajúceho 112 dní sa vyselektované mutácie objavovali pomaly, so substitúciami na pozíciách S153Y a F, čo malo za následok maximálnu násobnú zmenu v citlivosti (fold change, FC) rovnajúcu sa 4 (rozmedzie 2 - 4). Tieto mutácie neboli vyselektované u pacientov liečených dolutegravirom v klinických štúdiách. Pri použití kmeňa NL432 boli vyselektované mutácie E92Q (FC 3) a G193E (tiež FC 3). Mutácia E92Q bola vyselektovaná
u pacientov s už existujúcou rezistenciou na raltegravir, ktorí boli následne liečení dolutegravirom (je uvedená ako sekundárna mutácia súvisiaca s dolutegravirom).
V ďalších selekčných experimentoch s použitím klinických izolátov podtypu B sa pozorovala mutácia R263K vo všetkých piatich izolátoch (po 20 týždňoch a neskôr). V izolátoch podtypu C (n = 2)
a podtypu A/G (n = 2) bola vyselektovaná substitúcia v integráze R263K v jednom izoláte a G118R
v dvoch izolátoch. V programe klinických štúdií bola substitúcia R263K hlásená u dvoch individuálnych pacientov s podtypmi B a C, ktorí boli po predchádzajúcej ART a bez predchádzajúcej liečby INI, ale bez vplyvu na citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro. Substitúcia G118R znižuje citlivosť na dolutegravir pri miestne cielených mutantoch (t.j. pri mutantoch vytvorených metódami miestne cielenej mutagenézy) (FC 10), ale nezistila sa u pacientov liečených dolutegravirom v programe klinických štúdií fázy III.
Primárne mutácie súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q a T66I) neovplyvňujú citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro, keď sú prítomné ako jednotlivé mutácie. Keď sa mutácie uvádzané ako sekundárne mutácie súvisiace s inhibítormi integrázy (súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom) pridajú k týmto primárnym mutáciám
v experimentoch s miestne cielenými mutantmi, citlivosť na dolutegravir je stále nezmenená (FC < 2 v porovnaní s divokým typom vírusu), s výnimkou prípadu mutácií Q148, pri ktorej sa zistila
FC 5 - 10 alebo vyššia pri kombináciách s niektorými sekundárnymi mutáciami. Vplyv mutácií Q148 (H/R/K) sa overil aj v experimentoch s pasážovaním s miestne cielenými mutantmi. V sériovom pasážovaní s kmeňom NL432, ktoré sa začalo s miestne cielenými mutantmi prechovávajúcimi mutáciu N155H alebo E92Q, sa nepozorovala žiadna ďalšia selekcia rezistencie (FC okolo 1 zostala nezmenená). Naopak, keď sa začalo s mutantmi prechovávajúcimi mutáciu Q148H (FC 1), pozorovali sa rôzne sekundárne mutácie s následným zvýšením FC na hodnoty > 10.
Klinicky relevantná fenotypová hraničná hodnota (FC v porovnaní s divokým typom vírusu) sa nestanovila; genotypová rezistencia bola lepším predpovedným faktorom výsledku.
Sedemstopäť izolátov rezistentných na raltegravir získaných od pacientov predtým liečených raltegravirom bolo analyzovaných na citlivosť na dolutegravir. Dolutegravir má FC nižšiu ako alebo rovnajúcu sa 10 proti 94 % zo 705 klinických izolátov.
Rezistencia v podmienkach in vivo
U predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný dolutegravir + 2 NRTI (nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy) v štúdiách fázy IIb a fázy III, sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na inhibítory integrázy ani na NRTI (n = 1 118, sledovanie trvajúce 48 - 96 týždňov).
U predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný dolutegravir + lamivudín v štúdiách GEMINI až do 144. týždňa (n = 716) sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na inhibítory integrázy
ani na NRTI.
U pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcich terapií, ale ktorí predtým neboli liečení inhibítorom integrázy (štúdia SAILING), sa pozorovali substitúcie súvisiace s inhibítormi integrázy u 4/354 pacientov (sledovanie trvajúce 48 týždňov) liečených dolutegravirom podávaným
v kombinácii so základným režimom (backround regimen, BR) zvoleným skúšajúcim lekárom. Dve z týchto štyroch osôb mali jedinečnú substitúciu v integráze R263K, s maximálnou FC 1,93, jedna osoba mala polymorfnú substitúciu v integráze V151V/I, s maximálnou FC 0,92 a jedna osoba mala už existujúce mutácie v integráze a predpokladá sa, že predtým bola liečená inhibítorom integrázy alebo bola infikovaná vírusom rezistentným na inhibítory integrázy prostredníctvom prenosu vírusu. Mutácia R263K bola vyselektovaná aj v podmienkach in vitro (pozri vyššie).
V prítomnosti rezistencie na inhibítory integrázy (štúdia VIKING-3) boli vyselektované nasledujúce mutácie u 32 pacientov s protokolom definovaným virologickým zlyhaním (PDVF) do 24. týždňa
a s párovanými genotypmi (všetci boli liečení dolutegravirom 50 mg dvakrát denne + liečivami podávanými v rámci optimalizovaného základného režimu): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4)
a N155H (n = 1) a E157E/Q (n = 1). Rezistencia na inhibítory integrázy vznikajúca počas liečby sa typicky objavila u pacientov, ktorí mali v anamnéze mutáciu Q148 (zistenú na začiatku štúdie alebo v minulosti). U 5 ďalších pacientov došlo k PDVF medzi 24. a 48. týždňom a 2 z týchto 5 pacientov
mali mutácie vznikajúce počas liečby. Pozorované mutácie vznikajúce počas liečby alebo kombinácie mutácií boli L74I (n = 1), N155H (n = 2).
Štúdia VIKING-4 skúmala dolutegravir (plus optimalizovanú základnú liečbu) u osôb s primárnou genotypovou rezistenciou na INI pri skríningu u 30 osôb. Pozorované mutácie vznikajúce počas liečby sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v štúdiu VIKING-3.
U pediatrických pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcich terapií, ale ktorí doteraz neboli liečení inhibítorom integrázy, sa pozorovala substitúcia G118R súvisiaca s rezistenciou na inhibítory integrázy u 5/159 pacientov liečených dolutegravirom podávaným v kombinácii
so základným režimom zvoleným skúšajúcim lekárom. Štyria z týchto piatich účastníkov mali ďalšie
substitúcie súvisiace s rezistenciou na inhibítory integrázy, a to: L74M, E138E/K, E92E/Q a T66I. U štyroch z 5 účastníkov, u ktorých vznikla substitúcia G118R, boli dostupné fenotypové údaje.
U týchto štyroch účastníkov sa FC (násobná zmena v citlivosti v porovnaní s divokým typom vírusu) dolutegraviru pohybovala v rozmedzí od 6- do 25-násobku.
Účinky na elektrokardiogram
Pri dávkach približne trojnásobne prekračujúcich klinickú dávku sa nepozorovali významné účinky
na QTc interval.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Predtým neliečení pacienti
Účinnosť dolutegraviru u HIV-infikovaných, predtým neliečených osôb je založená na analýze
96-týždňových údajov z dvoch randomizovaných, medzinárodných, dvojito zaslepených, aktívnym komparátorom kontrolovaných klinických skúšaní, SPRING-2 (ING113086) a SINGLE (ING114467). Jeho účinnosť podporujú 96-týždňové údaje z otvorenej, randomizovanej a aktívnym komparátorom kontrolovanej štúdie FLAMINGO (ING114915) a dodatočné údaje z otvorenej fázy štúdie SINGLE trvajúccej do 144. týždňa. Účinnosť dolutegraviru v kombinácii s lamivudínom u dospelých podporujú 144-týždňové údaje z dvoch identických 148-týždňových, randomizovaných, multicentrických, dvojito zaslepených štúdií noninferiority, GEMINI-1 (204861) a GEMINI-2 (205543).
V SPRING-2 bolo randomizovaných 822 dospelých a bola im podaná aspoň jedna dávka buď dolutegraviru 50 mg jedenkrát denne, alebo raltegraviru (RAL) 400 mg dvakrát denne, pričom obidva sa podávali buď s ABC (abakavir)/3TC (lamivudín), alebo s TDF (tenofovir)/FTC (emtricitabín).
Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 36 rokov, 14 % bolo žien, 15 % bolo inej ako belošskej rasy, 11 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C a 2 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC (Centers for Disease Control and Prevention, Centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb), tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné.
V SINGLE bolo randomizovaných 833 osôb a bola im podaná aspoň jedna dávka buď dolutegraviru 50 mg jedenkrát denne s fixnou dávkou abakaviru-lamivudínu (dolutegravir + ABC/3TC), alebo fixná dávka efavirenzu-tenofoviru-emtricitabínu (EFV/TDF/FTC). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 35 rokov, 16 % bolo žien, 32 % bolo inej ako belošskej rasy, 7 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy C a 4 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC, tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné.
Primárny cieľ a ďalšie výsledky v 48. týždni (vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových
kovariantov) získané v SPRING-2 a SINGLE sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5 Odpoveď na liečbu v SPRING-2 a SINGLE v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus, < 50 kópií/ml)| SPRING-2 | SINGLE | |||
| Dolutegravir | RAL 400 mg | Dolutegravir | EFV/TDF/FTC | |
| 50 mg | dvakrát denne | 50 mg + | jedenkrát | |
| jedenkrát | + 2 NRTI | ABC/3TC | denne | |
| denne + | N = 411 | jedenkrát | N = 419 | |
| 2 NRTI | denne | |||
| N = 411 | N = 414 | |||
| HIV-1 RNA < 50 kópií/ml | 88 % | 85 % | 88 % | 81 % | |
| Rozdiel medzi liečbami* | 2,5 % (95 % IS: -2,2 %, 7,1 %) | 7,4 % (95 % IS: 2,5 %, 12,3 %) | |||
| Neprítomnosť virologickejodpovede† | 5 % | 8 % | 5 % | 6 % | |
| HIV-1 RNA < 50 kópií/ml podľa východiskových kovariantov | |||||
| Východisková vírusovázáťaž (kópie/ml) | |||||
| ≤ 100 000 | 267/297 (90 %) | 264/295 (89 %) | 253/280 (90 %) | 238/288 (83 %) | |
| > 100 000 | 94/114 (82 %) | 87/116 (75 %) | 111/134 (83 %) | 100/131 (76 %) | |
| Východiskový počet CD4+ (bunky/mm3) | |||||
| < 200 | 43/55 (78 %) | 34/50 (68 %) | 45/57 (79 %) | 48/62 (77 %) | |
| 200 až < 350 | 128/144(89 %) | 118/139 (85 %) | 143/163 (88 %) | 126/159 (79 %) | |
| ≥ 350 | 190/212 (90 %) | 199/222 (90 %) | 176/194 (91 %) | 164/198 (83 %) | |
| NRTI v základnom režime | |||||
| ABC/3TC | 145/169 (86 %) | 142/164 (87 %) | N/A | N/A | |
| TDF/FTC | 216/242 (89 %) | 209/247 (85 %) | N/A | N/A | |
| Pohlavie | |||||
| Mužské | 308/348 (89 %) | 305/355 (86 %) | 307/347 (88 %) | 291/356 (82 %) | |
| Ženské | 53/63 (84 %) | 46/56 (82 %) | 57/67 (85 %) | 47/63 (75 %) | |
| Rasa | |||||
| Belošská | 306/346 (88 %) | 301/352 (86 %) | 255/284 (90 %) | 238/285 (84 %) | |
| Afroamerický/africký pôvod/iné | 55/65 (85 %) | 50/59 (85 %) | 109/130 (84 %) | 99/133 (74 %) | |
| Vek (roky) | |||||
| < 50 | 324/370 (88 %) | 312/365 (85 %) | 319/361 (88 %) | 302/375 (81 %) | |
| ≥ 50 | 37/41 (90 %) | 39/46 (85 %) | 45/53 (85 %) | 36/44 (82 %) | |
| Priemerná zmena počtu CD4oproti východiskovému počtu | 230 | 230 | 246‡ | 187‡ | |
| * Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.† Zahŕňa osoby, ktoré zmenili BR na novú liekovú skupinu alebo ktorých zmenená BR nebola povolená protokolom, alebo ktoré ukončili liečbu kvôli nedostatočnej účinnosti pred 48. týždňom (len v štúdii SPRING-2), osoby, ktoré ukončili liečbu pred 48. týždňom kvôli nedostatočnej účinnosti alebo strate účinnosti a osoby, ktoré mali ≥ 50 kópií v 48. týždni.‡ Upravený priemerný rozdiel medzi liečbami bol štatisticky významný (p < 0,001) | |||||
V 48. týždni bol dolutegravir noninferiórny oproti raltegraviru v štúdii SPRING-2
a dolutegravir + ABC/3TC bol superiórny oproti efavirenzu/TDF/FTC (p = 0,003) v štúdii SINGLE, tabuľka 5 uvedená vyššie. V SINGLE bol medián času do dosiahnutia vírusovej supresie kratší
u pacientov liečených dolutegravirom (28 oproti 84 dňom, (p < 0,0001), analýza bola vopred
špecifikovaná a upravená vzhľadom na multiplicitu).
V 96. týždni sa výsledky zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v 48. týždni. V SPRING-2 bol dolutegravir stále noninferiórny oproti raltegraviru (vírusová supresia u 81 % oproti 76 % pacientov) a priemerná zmena počtu CD4 buniek bola 276 oproti 264 bunkám/mm3, v uvedenom poradí.
V SINGLE bol dolutegravir + ABC/3TC stále superiórny oproti EFV/TDF/FTC (vírusová supresia
u 80 % oproti 72 %, rozdiel medzi liečbami 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006 a upravená priemerná zmena
počtu CD4 buniek bola 325 oproti 281 bunkám/mm3, v uvedenom poradí. V 144. týždni otvorenej
fázy štúdie SINGLE bola virologická supresia zachovaná, pričom v skupine
s dolutegravirom + ABC/3TC (71 %) bola superiórna oproti skupine s EFV/TDF/FTC (63 %) a rozdiel
medzi liečbami bol 8,3 % (2,0; 14,6).
V FLAMINGO (ING114915), čo bola otvorená, randomizovaná a aktívnym komparátorom kontrolovaná štúdia, bola 484 dospelým infikovaným HIV-1, ktorí boli bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, podaná jedna dávka buď dolutegraviru 50 mg jedenkrát denne (n = 242), alebo darunaviru/ritonaviru (DRV/r) 800 mg/100 mg jedenkrát denne (n = 242), pričom obidva sa podávali buď s ABC/3TC, alebo s TDF/FTC. Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 34 rokov, 15 % bolo žien, 28 % bolo inej ako belošskej rasy, 10 % malo súbežnú infekciu vírusom
hepatitídy B a/alebo C a 3 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC; tieto charakteristiky boli
medzi liečebnými skupinami podobné. V 48. týždni bola virologická supresia
(HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v skupine s dolutegravirom (90 %) superiórna oproti skupine s DRV/r (83 %). Upravený rozdiel v percente a 95 % IS bol 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. V 96. týždni bola virologická supresia v skupine s dolutegravirom (80 %) superiórna oproti skupine s DRV/r (68 %) (upravený rozdiel medzi liečbami [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % IS: [4,7; 20,2]).
V GEMINI-1 (204861) a GEMINI-2 (205543), čo boli identické 148-týždňové, randomizované, dvojito zaslepené štúdie, bolo 1 433 dospelých osôb infikovaných HIV-1, ktoré boli
bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, randomizovaných buď na režim s dvojkombináciou dolutegravir 50 mg plus lamivudín 300 mg jedenkrát denne, alebo na režim s trojkombináciou dolutegravir 50 mg jedenkrát denne s fixnou dávkou TDF/FTC. Do štúdií boli zaradené osoby, ktoré mali pri skríningu hodnotu plazmatickej HIV-1 RNA rovnú 1 000 kópiám/ml až ≤ 500 000 kópiám/ml. Podľa analýzy súhrnných údajov bol na začiatku štúdie medián veku pacientov 33 rokov, 15 % bolo žien, 31 % bolo inej ako belošskej rasy, 6 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy C a 9 % malo infekciu HIV v štádiu 3 podľa CDC. Približne jedna tretina pacientov bola infikovaná vírusom HIV iného podtypu ako B; tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. V 48. týždni bola virologická supresia (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v skupine s dolutegravirom plus lamivudínom noninferiórna oproti skupine s dolutegravirom plus TDF/FT, ako je uvedené v tabuľke 6. Výsledky analýzy súhrnných údajov sa zhodovali s výsledkami jednotlivých štúdií, ktoré splnili primárny cieľ (rozdiel v percentuálnom podiele pacientov s plazmatickou HIV RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni
na základe „Snapshot“ algoritmu). Upravený rozdiel bol -2,6 % (95 % IS: -6,7; 1,5) v prípade GEMINI-1 a -0,7 % (95 % IS: -4,3; 2,9) v prípade GEMINI-2, pričom vopred špecifikovaná hranica noninferiority sa rovnala 10 %.
Tabuľka 6 Odpoveď na liečbu (< 50 kópií/ml, „snapshot“) v GEMINI 1 + 2, súhrnné údaje v 48. týždni| Dolutegravir + 3TC (N = 716)n/N (%) | Dolutegravir + TDF/FTC (N = 717)n/N (%) | |
| Všetci pacienti | 655/716 (91) | 669/717 (93) |
| upravený rozdiel -1,7 % (95 % IS: -4,4; 1,1)a | ||
| Podľa východiskovej hodnoty HIV-1 RNA | ||
| ≤ 100 000 kópií/ml | 526/576 (91) | 531/564 (94) |
| > 100 000 kópií/ml | 129/140 (92) | 138/153 (90) |
| Podľa počtu CD4+ | ||
| ≤ 200 buniek/mm3 | 50/63 (79) | 51/55 (93) |
| > 200 buniek/mm3 | 605/653 (93) | 618/662 (93) |
| Podľa podtypu HIV-1 | ||
| B | 424/467 (91) | 452/488 (93) |
| Iný ako B | 231/249 (93) | 217/229 (95) |
| Virologický„rebound“ do 48. tyždňab | 6 (< 1) | 4 (< 1) |
| Priemerná zmena počtu CD4v 48. týždni oproti východiskovémupočtu, bunky/mm3 | 224 | 217 |
| a Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory: plazmatická HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml vs > 100 000 kópií/ml) a počet CD4+ buniek (≤ 200 buniek/mm3 vs > 200 buniek/mm3).b Potvrdené zvýšenie plazmatickej hladiny HIV-1 RNA na ≥ 200 kópií/ml po predchádzajúcej potvrdenej supresii na < 200 kópií/ml. | ||
Po 96 týždňoch a 144 týždňoch v štúdiách GEMINI bola dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti pre upravený rozdiel medzi liečbami v percentuálnych podieloch osôb s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml („snapshot“) vyššia ako hranica noninferiority -10 %, pre jednotlivé štúdie, ako aj pre analýzu súhrnných údajov, pozri tabuľku 7.
Tabuľka 7 Virologické výsledky („snapshot“ algoritmus) v GEMINI 1 + 2, súhrnné údaje v 96. a 144. týždni| GEMINI-1 a GEMINI-2 súhrnné údaje* | ||||
| DTG + 3TCN = 716 | DTG + TDF/FTCN = 717 | DTG + 3TCN = 716 | DTG + TDF/FTCN = 717 | |
| Týždeň 96 | Týždeň 144 | |||
| HIV-1 RNA < 50 kópií/ml | 86 % | 90 % | 82 % | 84 % |
| Rozdiel medzi liečbami†(95 % interval spoľahlivosti) | -3,4 % (-6,7; 0,0) | -1.8 % (-5,8; 2,1) | ||
| Neprítomnosť virologickej odpovede | 3 % | 2 % | 3 % | 3 % |
| Príčiny | ||||
| Údaje v rozmedzí ≥ 50 kópií/ml | < 1 % | < 1 % | < 1 % | < 1 % |
| Ukončenie, nedostatočná účinnosť | 1 % | < 1 % | 1 % | < 1 % |
| Ukončenie, iné príčiny, ≥ 50 kópií/ml | < 1 % | < 1 % | < 1 % | 2 % |
| Zmena v ART | < 1 % | < 1 % | < 1 % | < 1 % |
| Žiadne virologické údaje v rozmedzí | 11 % | 9 % | 15 % | 14 % |
| 96. týždňa/144. týždňa | ||||
| Príčiny | ||||
| Ukončenie štúdie pre AE alebo smrť | 3 % | 3 % | 4 % | 4 % |
| Ukončenie štúdie pre iné príčiny | 8 % | 5 % | 11 % | 9 % |
| Vynechanie následnej kontroly | 3 % | 1 % | 3 % | 3 % |
| Stiahnutie súhlasu | 3 % | 2 % | 4 % | 3 % |
| Odchýlky od protokolu | 1 % | 1 % | 2 % | 1 % |
| Rozhodnutie lekárov | 1 % | < 1 % | 2 % | 1 % |
| Chýbajúce údaje v rozmedzí, v štúdii | 0 % | < 1 % | < 1 % | < 1 % |
| DTG = dolutegravir* Výsledky analýzy súhrnných údajov sú v súlade s výsledkami jednotlivých štúdií.† Na základe CMH-stratifikovanej analýzy upravenej vzhľadom na nasledujúce východiskové stratifikačnéfaktory: plazmatická HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml vs. > 100 000 kópií/ml) a počer CD4+ buniek(≤ 200 buniek/mm3 vs. > 200 buniek/mm3). Analýza súhrnných údajov bola tiež stratifikovaná podľa štúdie. Posudzované s použitím hranice noninferiority 10 %.N = počet osôb v každej liečebnej skupine | ||||
Priemerné zvýšenie počtu CD4+ T-buniek v 144. týždni bolo 302 buniek/mm3 v skupine s dolutegravirom a lamivudínom a 300 buniek/mm3 v skupine s dolutegravirom
a tenofovirom/emtricitabínom.
Rezistencia vznikajúca počas liečby u predtým neliečených pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu
liečby
Počas 96 týždňov v štúdiách SPRING-2 a FLAMINGO a 144 týždňov v štúdii SINGLE sa
v skupinách s liečbou obsahujúcou dolutegravir nepozorovali žiadne prípady primárnej rezistencie
vznikajúcej počas liečby na inhibítory integrázy alebo NRTI. Pokiaľ ide o skupiny s komparátormi, u pacientov liečených darunavirom/r v štúdii FLAMINGO sa takisto nezistila rezistencia vznikajúca počas liečby. V štúdii SPRING-2 došlo u štyroch osôb v skupine s RAL k zlyhaniu liečby v dôsledku významných mutácií súvisiacich s NRTI a jedna osoba mala rezistenciu na raltegravir; v štúdii SINGLE došlo u šiestich pacientov v skupine s EFV/TDF/FTC k zlyhaniu liečby v dôsledku mutácií súvisiacich s rezistenciou na NNRTI a u jednej osoby sa vyvinula významná mutácia súvisiaca
s NRTI. Počas 144 týždňov v štúdiách GEMINI-1 a GEMINI-2 sa v skupine s dolutegravirom+3TC ani v skupine s komparátorom dolutegravirom+TDF/FTC nepozorovali žiadne prípady vzniku rezistencie na inhibítory integrázy alebo NRTI.
Pacienti, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcej liečby, ale ktorí predtým neboli vystavení pôsobeniu inhibítorov integrázy
V medzinárodnej, multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii SAILING (ING111762) bolo randomizovaných 719 dospelých infikovaných HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej antiretrovírusovej terapii (ART) a ktorým bol podávaný buď dolutegravir 50 mg jedenkrát denne, alebo raltegravir
400 mg dvakrát denne so základným režimom zvoleným skúšajúcim lekárom, ktorý zahŕňal najviac dva lieky (vrátane aspoň jedného plne účinného lieku). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 43 rokov, 32 % bolo žien, 50 % bolo inej ako belošskej rasy, 16 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C a 46 % malo infekciu HIV v štádiu C podľa CDC. Na začiatku štúdie mali všetci pacienti rezistenciu na aspoň dve skupiny antiretrovirotík a 49 % osôb malo rezistenciu na aspoň 3 skupiny antiretrovirotík.
Výsledky v 48. týždni (vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových kovariantov) získané
v štúdii SAILING sú uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 8 Odpoveď na liečbu v štúdii SAILING v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus, < 50 kópií/ml)| Dolutegravir 50 mg jedenkrát denne + BR N = 354§ | RAL 400 mgdvakrát denne + BRN = 361§ | |
| HIV-1 RNA < 50 kópií/ml | 71 % | 64 % |
| Upravený rozdiel medzi liečbami‡ | 7,4 % (95 % IS: 0,7 %, 14,2 %) | |
| Neprítomnosť virologickej odpovede | 20 % | 28 % |
| HIV-1 RNA < 50 kópií/ml podľa východiskových kovariantov | ||
| Východisková vírusová záťaž (kópie/ml) | ||
| ≤ 50 000 kópií/ml | 186/249 (75 %) | 180/254 (71 %) |
| > 50 000 kópií/ml | 65/105 (62 %) | 50/107 (47 %) |
| Východiskový počet CD4+ (bunky/mm3) | ||
| < 50 | 33/62 (53 %) | 30/59 (51 %) |
| 50 až < 200 | 77/111 (69 %) | 76/125 (61 %) |
| 200 až < 350 | 64/82 (78 %) | 53/79 (67 %) |
| ≥ 350 | 77/99 (78 %) | 71/98 (72 %) |
| Základný režim | ||
| Skóre genotypovej citlivosti* < 2 | 155/216 (72 %) | 129/192 (67 %) |
| Skóre genotypovej citlivosti* = 2 | 96/138 (70 %) | 101/169 (60 %) |
| Použitie DRV v základnom režime | ||
| Bez použitia DRV | 143/214 (67 %) | 126/209 (60 %) |
| Použitie DRV s primárnymi mutáciami súvisiacimi s PIPoužitie DRV bez primárnych mutácií súvisiacich s PI | 58/68 (85 %)50/72 (69 %) | 50/75 (67 %)54/77 (70 %) |
| Pohlavie | ||
| Muži | 172/247 (70 %) | 156/238 (66 %) |
| Ženy | 79/107 (74 %) | 74/123 (60 %) |
| Rasa | ||
| Belošská | 133/178 (75 %) | 125/175 (71 %) |
| Afroamerický/africký pôvod/iné | 118/175 (67 %) | 105/185 (57 %) |
| Vek (roky) | ||
| < 50 | 196/269 (73 %) | 172/277 (62 %) |
| ≥ 50 | 55/85 (65 %) | 58/84 (69 %) |
| Podtyp HIV | ||
| Podtyp B | 173/241 (72 %) | 159/246 (65 %) |
| Podtyp C | 34/55 (62 %) | 29/48 (60 %) |
| Iné† | 43/57 (75 %) | 42/67 (63 %) |
| Priemerné zvýšenie počtu CD4+ T-buniek (bunky/mm3) | 162 | 153 |
| ‡ Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.§ 4 osoby boli vylúčené z analýzy účinnosti kvôli integrite údajov na jednom pracovisku štúdie* Skóre genotypovej citlivosti (Genotypic Susceptibility Score, GSS) bolo definované ako celkový počet antiretrovirotík v BR, na ktoré vírusový izolát osoby vykazoval citlivosť na začiatku štúdie na základe testov genotypovej rezistencie.† Iné podtypy zahŕňali: komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14) alebo iné < 10. | ||
V štúdii SAILING bola v 48. týždni virologická supresia (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v skupine s Tivicayom (71 %) štatisticky lepšia ako v skupine s raltegravirom (64 %) (p = 0,03).
Pri liečbe Tivicayom došlo k zlyhaniu liečby v dôsledku rezistencie na inhibítory integrázy vznikajúcej počas liečby u štatisticky nižšieho počtu pacientov (4/354, 1 %) ako pri liečbe raltegravirom (17/361, 5 %) (p = 0,003) (podrobné údaje si pozrite vyššie v odseku „Rezistencia v podmienkach in vivo“).
Pacienti, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcej liečby, ktorá zahŕňala inhibítor integrázy
(a rezistenciu na inhibítory integrázy)
V multicentrickej, otvorenej štúdii s jednou skupinou, VIKING-3 (ING112574), bol dospelým infikovaným HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej ART a ktorí mali virologické zlyhanie a rezistenciu na raltegravir a/alebo elvitegravir preukázanú v súčasnosti alebo v minulosti, podávaný Tivicay 50 mg dvakrát denne so súčasným zlyhávajúcim základným režimom počas 7 dní, ale s optimalizovanou základnou ART od 8. dňa. Do štúdie bolo zaradených 183 pacientov, pričom 133 pacientov
malo rezistenciou na INI pri skríningu a 50 pacientov malo rezistenciu preukázanú len v minulosti (a nie pri skríningu). Raltegravir/elvitegravir boli súčasťou súčasného zlyhávajúceho režimu
u 98/183 pacientov (a súčasťou predchádzajúcich zlyhávajúcich terapií u ostatných). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 48 rokov, 23 % bolo žien, 29 % bolo inej ako belošskej rasy a 20 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C. Priemerný východiskový počet CD4+ bol
140 buniek/mm3, medián trvania predchádzajúcej ART bol 14 rokov a 56 % malo infekciu HIV v štádiu C podľa CDC. Na začiatku štúdie vykazovali osoby rezistenciu na viaceré skupiny antiretrovirotík: 79 % malo rezistenciu na ≥ 2 NRTI, 75 % malo rezistenciu na ≥ 1 NNRTI (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy) a 71 % malo významné mutácie súvisiace
s rezistenciou na ≥ 2 PI; 62 % malo non-R5 vírus.
Na 8. deň (primárny cieľ) bola priemerná zmena v HIV RNA oproti východiskovej
hodnote -1,4 log10 kópií/ml (95 % IS -1,3 až -1,5 log10, p < 0,001). Odpoveď na liečbu súvisela
s profilmi mutácií súvisiacimi s INI na začiatku liečby, ako je uvedené v tabuľke 9.
Tabuľka 9 Virologická odpoveď (8. deň) po 7 dňoch funkčnej monoterapie, u pacientov s RAL/EVG ako súčasťou súčasnej zlyhávajúcej liečby, VIKING-3| Východiskové parametre | Dolutegravir 50 mg dvakrát denne N = 88* | ||
| n | Priemerná (SD) plazmatickáHIV-1 RNA log10kópií/ml | Medián | |
| Skupina odvodených mutácií v integráze (IN) na začiatku liečby pri pokračujúcej liečbeRAL/EVG | |||
| Primárna mutácia iná ako Q148H/K/Ra | 48 | -1,59 (0,47) | -1,64 |
| Sekundárna mutácia Q148 + 1b | 26 | -1,14 (0,61) | -1,08 |
| Sekundárna mutáciaQ148 + ≥ 2b | 14 | -0,75 (0,84) | -0,45 |
| * Z 98 pacientov liečených RAL/EVG ako súčasti súčasnej zlyhávajúcej liečby malo88 zistiteľné primárne mutácie súvisiace s INI na začiatku štúdie a výsledok plazmatickej HIV-1 RNA na 8. deň, čo bolo potrebné pre hodnoteniea Zahrnuté boli primárne mutácie v IN súvisiace s rezistenciou: N155H, Y143C/H/R, T66A,E92Qb Sekundárne mutácie spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. | |||
U pacientov bez primárnej mutácie zistenej na začiatku liečby (N = 60) (t.j. RAL/EVG neboli
súčasťou súčasnej zlyhávajúcej liečby) došlo na 8. deň k zníženiu vírusovej záťaže o 1,63 log10.
Po fáze funkčnej monoterapie mali osoby príležitosť znovu optimalizovať svoj základný režim, keď to bolo možné. Výskyt celkovej odpovede na liečbu dosiahnutej počas 24 týždňov liečby sa u 69 % (126/183) spravidla udržal počas 48 týždňov, pričom 116/183 (63 %) pacientov malo
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (ITT-E, „Snapshot“ algoritmus). Keď boli konkrétne z analýzy populácie s virologickým výsledkom (Virological Outcome (VO) populácia) vylúčení pacienti, ktorí ukončili liečbu z dôvodu neúčinnosti, a pacienti s významnými odchýlkami od protokolu (nesprávne dávkovanie dolutegraviru, súbežné užitie nepovoleného lieku), zodpovedajúci výskyt odpovede
na liečbu bol 75 % (120/161, 24. týždeň) a 69 % (111/160, 48. týždeň).
Výskyt odpovede na liečbu bol nižší, keď bola na začiatku liečby prítomná mutácia Q148 a najmä v prítomnosti ≥ 2 sekundárných mutácií, tabuľka 10. Celkové skóre citlivosti (overall susceptibility score, OSS) optimalizovaného základného režimu (OBR) nesúviselo s odpoveďou na liečbu
v 24. týždni ani s odpoveďou na liečbu v 48. týždni.
Tabuľka 10 Odpoveď na liečbu podľa rezistencie na začiatku štúdie,VIKING-3, populácia s VO (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, „Snapshot“ algoritmus)| 24. týždeň (N = 161) | 48. týždeň(N = 160) | |||||
| Skupina odvodených mutáciív IN | OSS = 0 | OSS = 1 | OSS = 2 | OSS > 2 | Celkovo | Celkovo |
| Žiadna primárnamutácie v IN1 | 2/2 (100 %) | 15/20 (75 %) | 19/21 (90 %) | 9/12 (75 %) | 45/55 (82 %) | 38/55 (69 %) |
| Primárna mutácia iná ako Q148H/K/R2 | 2/2 (100 %) | 20/20 (100 %) | 21/27 (78 %) | 8/10 (80 %) | 51/59 (86 %) | 50/58 (86 %) |
| Q148 + 1 sekundárna mutácia3 | 2/2 (100 %) | 8/12 (67 %) | 10/17 (59 %) | - | 20/31 (65 %) | 19/31 (61 %) |
| Q148+ ≥ 2 sekundárne mutácie3 | 1/2 (50 %) | 2/11 (18 %) | 1/3 (33 %) | - | 4/16 (25 %) | 4/16 (25 %) |
| 1 Rezistencia na INI preukázaná len v minulosti alebo fenotypovo. | ||||||
| 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: kombinovaná genotypová a fenotypová rezistencia (Sieťové hodnotenie od spoločnosti Monogram Biosciences) |
V štúdii VIKING-3 bola priemerná zmena počtu CD4+ T-buniek oproti východiskovému počtu
na základe pozorovaných údajov 61 buniek/mm3 v 24. týždni a 110 buniek/mm3 v 48. týždni.
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii VIKING-4 (ING116529) bolo 30 dospelých infikovaným HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej ART a ktorí mali primárnu genotypovú rezistenciu na INI pri skríningu, randomizovaných na liečbu dolutegravirom 50 mg dvakrát denne, alebo placebom, ktoré sa podávali so súčasnou zlyhávajúcou liečbou počas 7 dní, po ktorej nasledovala fáza otvorenej liečby u všetkých osôb liečených dolutegravirom. Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 49 rokov, 20 % bolo žien, 58 % bolo inej ako belošskej rasy a 23 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy B a/alebo C. Priemerný východiskový počet CD4+ bol 160 buniek/mm3, medián trvania predchádzajúcej ART bol 13 rokov a 63 % malo infekciu HIV v štádiu C podľa CDC. Na začiatku štúdie vykazovali osoby rezistenciu na viaceré skupiny antiretrovirotík: 80 % malo rezistenciu na ≥ 2 NRTI, 73 % malo rezistenciu na ≥ 1 NNRTI a 67 % malo významné mutácie súvisiace s rezistenciou na ≥ 2 PI; 83 % malo non-R5 vírus. Na začiatku štúdie malo 16 z 30 osôb
(53 %) vírus Q148. Primárny cieľ na 8. deň ukázal, že dolutegravir 50 mg dvakrát denne bol účinnejší ako placebo, pričom upravený priemerný rozdiel medzi liečbami týkajúci sa zmeny v plazmatickej HIV-1 RNA oproti východiskovej hodnote bol -1,2 log10 kópií/ml (95 % IS -1,5 až -0,8 log10 kópií/ml, p < 0,001). Na 8. deň sa odpovede na liečbu v tejto placebom kontrolovanej štúdii plne zhodovali
s odpoveďami na liečbu pozorovanými v štúdii VIKING-3 (nekontrolovanej placebom), vrátane odpovedí na liečbu podľa kategórií rezistencie na inhibítory integrázy na začiatku liečby. V 48. týždni malo 12/30 (40 %) osôb HIV RNA < 50 kópií/ml (ITT-E, „Snapshot“ algoritmus).
Na základe kombinovanej analýzy VIKING-3 a VIKING-4 (n = 186, populácia s VO) bol podiel osôb s HIV RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni 123/186 (66 %). Podiel osôb s HIV RNA < 50 kópií/ml bol 96/126 (76 %) u osôb bez mutácie Q148, 22/41 (54 %) u osôb s mutáciou Q148 + 1 sekundárnou mutáciou a 5/19 (26 %) u osôb s mutáciou Q148+ ≥ 2 sekundárnymi mutáciami.
Pediatrická populácia
V prebiehajúcej 48-týždňovej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy I/II (P1093/ING112578) sa hodnotili farmakokinetické parametre, bezpečnosť, tolerabilita a účinnosť dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet a dispergovateľných tabliet podávaných jedenkrát denne v kombinovaných režimoch u HIV-1 infikovaných dojčiat, detí a dospievajúcich vo veku ≥ 4 týždne až < 18 rokov,
z ktorých väčšina už podstúpila predchádzajúcu liečbu.
Výsledky účinnosti (tabuľka 11) sa týkajú účastníkov, ktorým boli jedenkrát denne podávané
odporúčané dávky buď filmom obalených tabliet, alebo dispergovateľných tabliet.
Tabuľka 11 Antivírusová a imunologická aktivita až do 24. týždňa a 48. týždňa u pediatrických pacientov| 24. týždeňN = 75 | 48. týždeňN = 66 | |||
| n/N | % (95 % IS) | n/N | % (95 % IS) | |
| Podiel účastníkovs HIV RNA < 50 kópií/mla,b | 42/75 | 56(44,1; 67,5) | 43/66 | 65,2(52,4; 76,5) |
| Podiel účastníkovs HIV RNA < 400 kópií/mlb | 62/75 | 82,7(72,2; 90,4) | 53/66 | 80,3(68,7; 89,1) |
| Medián (n) | (Q1, Q3) | Medián (n) | (Q1, Q3) | |
| Zmena počtu CD4+ buniek (bunky/mm3) oprotivýchodiskovému počtu | 145 (72) | (-64; 489) | 184 (62) | (-179; 665) |
| Zmena percenta CD4+ buniek oproti východiskovému percentu | 6 (72) | (2,5; 10) | 8 (62) | (0,4; 11) |
| Q1, Q3 = prvý a tretí kvartil v uvedenom poradí.a V tejto analýze boli výsledky < 200 kópií/ml zistené testom HIV-1 RNA, v ktorom bola použitá dolná hranica detegovateľnosti (lower limit of detection, LLOD) 200 kópií/ml, cenzúrované na > 50 kópií/ml. b V týchto analýzach bol použitý „Snapshot“ algoritmus. | ||||
U 5/36 účastníkov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, sa vyvinula substitúcia G118R súvisiaca s rezistenciou na inhibítory integrázy. Štyria z týchto piatich účastníkov mali ďalšie substitúcie súvisiace s rezistenciou na inhibítory integrázy, a to: L74M, E138E/K, E92E/Q and T66I. U štyroch z 5 účastníkov, u ktorých vznikla substitúcia G118R, boli dostupné fenotypové údaje.
U týchto štyroch účastníkov sa FC (násobná zmena v citlivosti v porovnaní s divokým typom vírusu) dolutegraviru pohybovala v rozmedzí od 6- do 25-násobku.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Tivicayom
u pediatrických pacientov s infekciou HIV vo veku od 4 týždňov do menej ako 6 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
K dispozícii nie sú údaje o použití dolutegraviru plus lamivudínu ako režimu s dvojkombináciou u pediatrických pacientov.
Farmakokinetika dolutegraviru je medzi zdravými osobami a HIV-infikovanými osobami podobná. Farmakokinetická (FK) variabilita dolutegraviru je nízka až stredná. V štúdiách fázy I so zdravými osobami sa interindividuálny CVb% (percentuálny biologický koeficient variácie) pre AUC a Cmax pohyboval približne od 20 do 40 % a pre Cτ od 30 do 65 % naprieč štúdiami. Interindividuálna FK variabilita dolutegraviru bola u HIV-infikovaných osôb vyššia ako u zdravých osôb. Intraindividuálna variabilita (CVw% - percentuálny intraindividuálny koeficient variácie) je nižšia ako interindividuálna variabilita.
Filmom obalené tablety a dispergovateľné tablety nemajú rovnakú biologickú dostupnosť. Relatívna biologická dostupnosť dispergovateľných tabliet je približne 1,6-násobne vyššia v porovnaní s filmom obalenými tabletami. Preto sa po 50 mg dávke dolutegraviru podanej vo forme filmom obalenej (obalených) tablety (tabliet) dosiahne podobná expozícia ako po 30 mg dávke dolutegraviru podanej vo forme šiestich 5 mg dispergovateľných tabliet. Podobne, 40 mg dávka dolutegraviru podaná
vo forme štyroch 10 mg filmom obalených tabliet zaistí expozíciu porovnateľnú s expozíciou dosiahnutou po 25 mg dávke dolutegraviru podanej vo forme piatich 5 mg dispergovateľných tabliet.
Absorpcia
Dolutegravir sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, pričom medián tmax sa dosiahne
do 1 až 3 hodín po dávke podanej vo forme filmom obalenej tablety alebo dispergovateľnej tablety.
Jedlo zvyšuje rozsah a spomaľuje rýchlosť absorpcie dolutegraviru. Biologická dostupnosť dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet závisí od obsahu jedla: jedlo s nízkym obsahom tuku, so stredným obsahom tuku a s vysokým obsahom tuku zvýšilo hodnotu AUC(0-∞) dolutegraviru o 33 %, 41 % a 66 %, v uvedenom poradí, zvýšilo hodnotu Cmax o 46 %, 52 % a 67 %, v uvedenom poradí, a predĺžilo tmax na 3, 4 a 5 hodín, v uvedenom poradí, z 2 hodín po podaní nalačno. Tieto
zvýšenia môžu byť klinicky významné v prítomnosti rezistencie na niektoré inhibítory integrázy. Preto sa odporúča, aby pacienti infikovaní HIV s rezistenciou na inhibítory integrázy užívali Tivicay
s jedlom (pozri časť 4.2).
Absolútna biologická dostupnosť dolutegraviru nebola stanovená. Distribúcia
Na základe údajov získaných in vitro sa dolutegravir vo vysokej miere viaže (z > 99 %) na ľudské plazmatické bielkoviny. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je zdanlivý distribučný objem u HIV-infikovaných pacientov 17 l až 20 l. Väzba dolutegraviru na plazmatické bielkoviny nezávisí od koncentrácie dolutegraviru. Celkový pomer koncentrácie izotopom značenej látky súvisiacej s liekom v krvi a v plazme sa pohyboval medzi 0,441 až 0,535, čo poukazuje na minimálnu súvislosť izotopom značenej látky s bunkovými zložkami krvi. Neviazaná časť dolutegraviru v plazme je zvýšená pri nízkych hladinách sérového albumínu (< 35 g/l), čo sa pozorovalo u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.
Dolutegravir je prítomný v cerebrospinálnej tekutine (CSF). U 13 osôb bez predchádzajúcej liečby, ktorí užívali stabilnú dávku dolutegraviru plus abakavir/lamivudín, bola koncentrácia dolutegraviru v CSF v priemere 18 ng/ml (čo je porovnateľné s plazmatickou koncentráciou neviazaného liečiva a prevyšujúce IC50).
Dolutegravir je prítomný v ženskom a mužskom genitálnom systéme. Hodnota AUC
v cervikovaginálnej tekutine, v cervikálnom tkanive a vo vaginálnych tkanivách predstavovala
-
- 10 % zodpovedajúcej hodnoty AUC v plazme v rovnovážnom stave. Hodnota AUC v sperme predstavovala 7 % a v rektálnom tkanive 17 % zodpovedajúcej hodnoty AUC v plazme
v rovnovážnom stave. Biotransformácia
Dolutegravir sa primárne metabolizuje glukuronidáciou prostredníctvom UGT1A1 a v malej miere prostredníctvom CYP3A. Dolutegravir je prevládajúcou cirkulujúcou zložkou v plazme; renálna eliminácia nezmeneného liečiva je nízka (< 1 % dávky). Päťdesiattri percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči v nezmenenej forme stolicou. Nie je známe, či celé toto množstvo alebo jeho časť je dôsledkom neabsorbovaného liečiva alebo biliárnej exkrécie glukuronidovaného konjugátu, ktorý môže byť ďalej degradovaný na východiskovú zlúčeninu v lúmene čreva. Tridsaťdva percent celkovej perorálnej dávky sa vylučuje močom, v ktorom je zastúpený éterový glukuronid dolutegraviru (18,9 % celkovej dávky), N-dealkylovaný metabolit (3,6 % celkovej dávky) a metabolit tvorený oxidáciou
na benzylovom uhlíku (3,0 % celkovej dávky). Liekové interakcie
Preukázalo sa, že v podmienkach in vitro dolutegravir nevykazuje žiadnu priamu alebo vykazuje len slabú inhibíciu (IC50 > 50 μmol/l) enzýmov cytochrómu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT)1A1 alebo UGT2B7, alebo transportérov Pg-p, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 alebo MRP4. V podmienkach in vitro dolutegravir neindukoval CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4. Na základe týchto údajov sa neočakáva, že by dolutegravir ovplyvňoval farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi významných enzýmov alebo transportérov (pozri časť 4.5).
V podmienkach in vitro dolutegravir nebol substrátom ľudských transportérov OATP 1B1, OATP 1B3 alebo OCT 1.
Eliminácia
Dolutegravir má terminálny polčas približne 14 hodín. Na základe populačnej farmakokinetickej
analýzy je zdanlivý perorálny klírens (CL/F) u HIV-infikovaných pacientov približne 1 l/h. Linearita/nelinearita
Linearita farmakokinetiky dolutegraviru závisí od dávky a liekovej formy. Po perorálnom podaní vo forme filmom obalených tabliet dolutegravir zvyčajne vykazoval nelineárnu farmakokinetiku
s menej ako dávkovo úmernými vzostupmi plazmatickej expozície pri dávke od 2 do 100 mg; zdá sa však, že vzostupy expozície dolutegraviru sú úmerné dávke od 25 mg do 50 mg podávanej vo forme filmom obalených tabliet. Pri 50 mg filmom obalenej tablete podávanej dvakrát denne bola expozícia
počas 24 hodín približne dvojnásobná v porovnaní s 50 mg filmom obalenou tabletou podávanou jedenkrát denne.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
V randomizovanom klinickom skúšaní zisťujúcom optimálne rozmedzie dávky sa u osôb infikovaných HIV-1, ktoré boli liečené dolutegravirom v monoterapii (ING111521), preukázal rýchly a od dávky závislý antivírusový účinok, s priemerným poklesom HIV-1 RNA o 2,5 log10 na 11. deň pri podávaní 50 mg dávky. Táto antivírusová odpoveď sa zachovala počas 3 až 4 dní po podaní poslednej dávky
v skupine s 50 mg filmom obalenou tabletou.
FK/FD modelovanie s použitím súhrnných údajov z klinických štúdií s pacientmi rezistentnými
na inhibítory integrázy naznačuje, že zvýšenie dávky z 50 mg filmom obalenej tablety dvakrát denne na 100 mg filmom obalenú tabletu dvakrát denne môže zvýšiť účinnosť dolutegraviru u pacientov
s rezistenciou na inhibítory integrázy a s obmedzenými možnosťami liečby z dôvodu pokročilej rezistencie na viaceré skupiny liekov. Predpovedalo sa, že percento pacientov odpovedajúcich na liečbu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v 24. týždni sa zvýši asi o 4 - 18 % u osôb s mutáciou
Q148 + ≥ 2 sekundárnymi mutáciami spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Hoci sa tieto simulované výsledky nepotvrdili v klinických skúšaniach, táto vysoká dávka sa môže zvážiť
v prítomnosti mutácie Q148 + ≥ 2 sekundárnych mutácií spomedzi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
u pacientov s celkovými obmedzenými možnosťami liečby z dôvodu pokročilej rezistencie na viaceré skupiny liekov. K dispozícii nie sú klinické údaje o bezpečnosti alebo účinnosti 100 mg filmom obalenej tablety podávanej dvakrát denne. Súbežná liečba atazanavirom výrazne zvyšuje expozíciu dolutegraviru a atazanavir sa nemá používať v kombinácii s touto vysokou dávkou, pretože bezpečnosť pri výslednej expozícii dolutegraviru nebola stanovená.
Osobitné skupiny pacientov
Deti
Farmakokinetika dolutegraviru podávaného jedenkrát denne vo forme filmom obalených tabliet
a dispergovateľných tabliet u HIV-1 infikovaných dojčiat, detí a dospievajúcich vo veku ≥ 4 týždne až < 18 rokov sa hodnotila v dvoch prebiehajúcich štúdiách (P1093/ING112578 a ODYSSEY/201296). Údaje o simulovanej expozícii v plazme v rovnovážnom stave po dávkach podávaných jedenkrát denne a stanovených na základe hmotnostných skupín sú zhrnuté v tabuľke 12.
Tabuľka 12 Súhrn simulovaných FK parametrov dolutegraviru po dávkách podávaných jedenkrát denne a stanovených na základe hmotnostných skupín u pediatrických osôb infikovaných HIV-1Hmotnostná skupina (kg) Lieková forma dolutegravirua Dávka (mg) podávaná jedenkrát denne FK parameter Geometrický priemer (90 % IS) Cmax (µg/ml) AUC0-24h(µg*h/ml) C24h(ng/ml) 3 až < 6 DT 5 4,02 49,4 1 070 (2,12; 7,96) (21,6; 115) (247; 3 830) 6 až < 10b DT 10 5,90 67,4 1 240 (3,23; 10,9) (30,4; 151) (257; 4 580) 6 až < 10c DT 15 6,67 68,4 964 (3,75; 12,1) (30,6; 154) (158; 4 150) 10 až < 14 DT 20 6,61 63,1 719 (3,80; 11,5) (28,9; 136) (102; 3 340) 14 až < 20 DT 25 7,17 69,5 824 Hmotnostná skupina (kg) Lieková forma dolutegravirua Dávka (mg) podávaná jedenkrát denne FK parameter Geometrický priemer (90 % IS) Cmax (µg/ml) AUC0-24h(µg*h/ml) C24h(ng/ml) FCT 40 (4,10; 12,6)6,96(3,83; 12,5) (32,1; 151)72,6(33,7; 156) (122; 3 780)972(150; 4 260) 20 až < 25 DTFCT 3050 7,37(4,24; 12,9)7,43(4,13; 13,3) 72,0(33,3; 156)78,6(36,8; 171) 881(137; 3 960)1 080(178; 4 690) 25 až < 30 FCT 50 6,74(3,73; 12,1) 71,4(33,2; 154) 997(162; 4 250) 30 až < 35 FCT 50 6,20(3,45; 11,1) 66,6(30,5; 141) 944(154; 4 020) ≥ 35 FCT 50 4,93(2,66; 9,08) 54,0(24,4; 118) 814(142; 3 310) Cieľ: geometrický priemer 46 (37 - 134) 995 (697 - 2 260) DT = dispergovateľná tableta FCT = filmom obalená tabletaa Biologická dostupnosť DT dolutegraviru je ~1,6-násobne vyššia v porovnaní s FCT dolutegraviru.b vek < 6 mesiacovc vek ≥ 6 mesiacov Údaje o simulovanej expozícii v plazme v rovnovážnom stave po alternatívnych dávkach podávaných dvakrát denne a stanovených na základe hmotnostných skupín sú zhrnuté v tabuľke 13. Na rozdiel
od dávok podávaných jedenkrát denne neboli údaje o alternatívnych dávkach podávaných dvakrát denne potvrdené v klinických skúšaniach.
Tabuľka 13 Súhrn simulovaných FK parametrov dolutegraviru po alternatívnych dávkách podávaných dvakrát denne a stanovených na základe hmotnostných skupín u pediatrických osôb infikovaných HIV-1Hmotnostná skupina (kg) Lieková forma dolutegravirua Dávka (mg) podávaná dvakrát denne FK parameter Geometrický priemer (90 % IS) Cmax (µg/ml) AUC0-12h(µg*h/ml) C12h(ng/ml) 6 až < 10b DT 5 4,28 31,6 1 760 (2,10; 9,01) (14,6; 71,4) (509; 5 330) 6 až < 10c DT 10 6,19 43,6 2 190 (3,15; 12,6) (19,4; 96,9) (565; 6 960) 10 až < 14 DT 10 4,40 30,0 1 400 (2,27; 8,68) (13,5; 66,0) (351; 4 480) DT 15 5,78 39,6 1 890 14 až < 20 (2,97; 11,4) (17,6; 86,3) (482; 6 070) FCT 20 4,98 35,9 1 840 (2,55; 9,96) (16,5; 77,4) (496; 5 650) 20 až < 25 DTFCT 1525 5,01(2,61; 9,99)5,38(2,73; 10,8) 34,7(15,8; 76,5)39,2(18,1; 85,4) 1 690(455; 5 360)2 040(567; 6 250) 25 až < 30 DTFCT 1525 4,57(2,37; 9,05)4,93(2,50; 9,85) 32,0(14,6; 69,1)35,9(16,4; 77,4) 1 580(414; 4 930)1 910(530; 5 760) 30 až < 35 FCT 25 4,54(2,31; 9,10) 33,3(15,3; 72,4) 1 770(494; 5 400) ≥ 35 FCT 25 3,59(1,76; 7,36) 26,8(12,1; 58,3) 1 470(425; 4 400) DT = dispergovateľná tableta FCT = filmom obalená tabletaa Biologická dostupnosť DT dolutegraviru je ~1,6-násobne vyššia v porovnaní s FCT dolutegraviru.b vek < 6 mesiacovc vek ≥ 6 mesiacov Staršie osoby
Populačná farmakokinetická analýza dolutegraviru s použitím údajov získaných u dospelých infikovaných HIV-1 ukázala, že vek nemal žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu dolutegraviru.
Farmakokinetické údaje dolutegraviru získané u osôb vo veku > 65 rokov sú obmedzené.
Porucha funkcie obličiek
Renálny klírens nezmeneného liečiva je vedľajšia cesta eliminácie dolutegraviru. Štúdia farmakokinetiky jednorazovej 50 mg dávky dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet sa uskutočnila u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) a zodpovedajúcich zdravých kontrolných osôb. Expozícia dolutegraviru bola znížená približne o 40 % u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Mechanizmus tohto zníženia je neznámy. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa úprava dávkovania nepovažuje za potrebnú. Tivicay sa nesledoval u pacientov podstupujúcich dialýzu.
Porucha funkcie pečene
Dolutegravir sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. Jednorazová 50 mg dávka dolutegraviru vo forme filmom obalených tabliet bola podaná 8 osobám so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň B podľa Childa-Pugha) a 8 zodpovedajúcim zdravým dospelým kontrolným osobám. Zatiaľ čo celková koncentrácia dolutegraviru v plazme bola u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami podobná, pozorovalo sa 1,5- až 2-násobné zvýšenie expozície neviazanému dolutegraviru. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa úprava dávkovania nepovažuje za potrebnú. Vplyv ťažkej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku Tivicayu sa nesledoval.
Polymorfizmus enzýmov metabolizujúcich lieky
Nepreukázalo sa, že bežný polymorfizmus enzýmov metabolizujúcich lieky mení farmakokinetiku dolutegraviru v klinicky významnej miere. V metaanalýze s použitím farmakogenomických vzoriek odobratých v klinických štúdiách so zdravými osobami mali osoby s genotypmi UGT1A1 (n = 7) spôsobujúcimi slabý metabolizmus dolutegraviru o 32 % nižší klírens dolutegraviru a o 46 % vyššiu hodnotu AUC v porovnaní s osobami s genotypmi súvisiacimi s normálnym metabolizmom sprostredkovaným UGT1A1 (n = 41).
Pohlavie
Populačné FK analýzy s použitím súhrnných farmakokinetických údajov z klinických skúšaní fázy IIb a fázy III s dospelými neodhalili žiaden klinicky významný vplyv pohlavia na expozíciu dolutegraviru.
Rasa
Populačné FK analýzy s použitím súhrnných farmakokinetických údajov z klinických skúšaní fázy IIb a fázy III s dospelými neodhalili žiaden klinicky významný vplyv rasy na expozíciu dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegraviru po perorálnom podaní jednorazovej dávky osobám
japonského pôvodu sa zdá byť podobná pozorovaným parametrom u osôb západného (amerického) pôvodu.
Súbežná infekcia vírusom hepatitis B alebo C
Populačná farmakokinetická analýza poukázala na to, že súbežná infekcia vírusom hepatitídy C nemala žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu dolutegraviru. K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa osôb so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B.
Farmaceutické informácie - Tivicay 50 mg
Jadro tablety
manitol (E421) mikrokryštalická celulóza povidón
sodná soľ karboxymetylškrobu
stearyl-fumarát sodný Obal tablety
čiastočne hydrolyzovaný poly(vinylalkohol) oxid titaničitý (E171)
makrogol mastenec
žltý oxid železitý (E172) (v 25 mg a 50 mg tabletách)
Tivicay 10 mg filmom obalené tablety
5 rokov
Tivicay 25 mg filmom obalené tablety
4 roky
Tivicay 50 mg filmom obalené tablety
5 rokov
Tivicay 10 mg filmom obalené tablety
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou. Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú. Vysúšadlo nevyberajte. Vysúšadlo neprehltnite.
Tivicay 25 mg a 50 mg filmom obalené tablety
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Fľašky z HDPE (polyetylénu s vysokou hustotou) uzavreté detskými bezpečnostnými polypropylénovými uzávermi so závitom, s polyetylénovou krycou membránou zatavenou za indukčného tepla. Fľašky obsahujú 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.
Tivicay 10 mg filmom obalené tablety
Každá fľaška obsahuje vysúšadlo.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.