Zynlonta 10 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore klinická onkológia radiačná onkológia pediatrická hematológia a onkológia onkológia v gynekológii onkológia v chirurgii detská onkológia onkológia vo vnútornom lekárstve neurologická onkológia
Indikačné obmedzenie úhrady
y) alebo ju už absolvovali. Podmienkou hradenej liečby je dobrý výkonnostný stav pacienta charakterizovaný na ECOG škále ako skóre 0-2. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Zynlonta 10 mg
Zynlonta je vo forme monoterapie indikovaná na liečbu dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym difúznym veľkobunkovým B-lymfómom (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) a vysokomalígnym B-lymfómom (High-grade B-cell Lymphoma, HGBL) po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby.
Zynlonta sa smie podávať výlučne pod dohľadom lekára so skúsenosťami v diagnostike a liečbe pacientov s nádorovými ochoreniami.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Zynlonty je 0,15 mg/kg každých 21 dní počas 2 cyklov, po ktorých nasleduje 0,075 mg/kg každých 21 dní počas ďalších cyklov až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Premedikácia dexametazónom
Ak nie je kontraindikovaný, má sa na zmiernenie toxicít súvisiacich s pyrolobenzodiazepínom (PBD) podávať dexametazón 4 mg perorálne alebo intravenózne, dvakrát denne počas 3 dní, pričom sa začína dňom pred podaním Zynlonty. Ak sa podávanie dexametazónu nezačne deň pred podaním Zynlonty, má sa dexametazón začať podávať perorálne alebo intravenózne najmenej 2 hodiny pred podaním Zynlonty.
Oneskorená alebo vynechaná dávka
Ak sa vynechá plánovaná dávka Zynlonty, má sa podať čo najskôr ako to je možné a rozvrh podávania sa má upraviť na zachovanie 21-dňového intervalu medzi dávkami.
Úprava dávky
Informácie o úprave dávky z dôvodu hematologických a iných ako hematologických nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8) nájdete v tabuľke 1 nižšie.
Tabuľka 1: Úprava dávky Zynlonty z dôvodu hematologických a iných ako hematologických
nežiaducich reakcií
| Nežiaduce reakcie | Závažnosť | Úprava dávky |
| Hematologické nežiaduce reakcie | ||
| Neutropénia (pozri časť 4.8) | Absolútny početneutrofilov menej ako 1 x 109/l | Podanie Zynlonty sa má odložiť, ažkým sa počet neutrofilov nevráti na 1 x 109/l alebo viac |
| Trombocytopénia (pozri časť 4.8) | Počet trombocytov menej ako 50 000/µl | Podanie Zynlonty sa má odložiť, až kým sa počet trombocytov nevráti na 50 000/µl alebo viac |
| Iné ako hematologické nežiaduce reakcie | ||
| Edém alebo efúzia (pozri časť 4.8) | 2. alebo vyšší stupeň | Podanie Zynlonty sa má odložiť, až kým sa toxicita nezmierni na 1. alebo nižší stupeň |
| Iné nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8) | 3. alebo vyšší stupeň | Podanie Zynlonty sa má odložiť, až kým sa toxicita nezmierni na 1.alebo nižší stupeň |
Ak sa podávanie oneskorilo kvôli toxicite súvisiacej so Zynlontou o viac ako 3 týždne, následné dávky sa majú znížiť o 50 %. Ak sa z dôvodu toxicity vyžaduje zníženie dávky po druhej dávke 0,15 mg/kg (2. cyklus), pacient má v 3. cykle dostať dávku 0,075 mg/kg.
Ak sa toxicita po dvoch zníženiach dávky z dôvodu nežiaducej reakcie objaví znovu, má sa zvážiť trvalé ukončenie liečby Zynlontou.
Starší pacienti
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Zynlonty (pozri časť 5.1).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Zynlonty (pozri časť 5.2).
Zynlonta sa neskúmala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 15 až 29 ml/min). Vplyv ťažkej poruchy funkcie obličiek a ochorenia obličiek v konečnom štádiu s hemodialýzou alebo bez hemodialýzy na farmakokinetické vlastnosti lonkastuximab-tesirínu nie je známy. Pri podávaní lonkastuximab-tesirínu týmto pacientom má byť zaručené dodatočné sledovanie nežiaducich reakcií.
Pre SG3199 preukazujú údaje zozbierané na zvieracom modeli (potkan) minimálne vylučovanie obličkami. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky (hladina celkového bilirubínu ≤ horná hranica normálnej hodnoty [Upper Limit of Normal, ULN] a hladina aspartátaminotransferázy [AST] > ULN alebo hladina celkového bilirubínu > 1 až 1,5 × ULN
a akákoľvek hladina AST).
Zynlonta sa neskúmala u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (hladina celkového bilirubínu > 1,5 × ULN a akákoľvek hladina AST).
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča sledovať nežiaduce reakcie.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lonkastuximab-tesirínu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Zynlonta je určená na intravenózne použitie.
Infúzia sa podáva intravenóznou linkou počas 30 minút.
Extravazácia Zynlonty sa spájala s podráždením, opuchom, bolesťou a/alebo poškodením tkaniva, ktoré môže byť závažné (pozri časť 4.8). Miesto podávania infúzie sa má počas podávania lieku sledovať na možnú subkutánnu infiltráciu.
Zynlonta sa musí rekonštituovať a zriediť použitím aseptickej techniky pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka. Musí sa podávať prostredníctvom na to určenej infúznej linky vybavenej sterilným, nepyrogénnym in-line alebo add-on filtrom s nízkou väzbou proteínov (veľkosť pórov 0,2 alebo
0,22 mikrometrov) a katétra.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Opatrenia, ktoré je potrebné urobiť pred manipuláciou s liekom a jeho podávaním
Tento liek obsahuje cytotoxickú zložku, ktorá je kovalentne viazaná na monoklonálnu protilátku (pozri špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom v časti 6.6).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Efúzia a edém
U pacientov liečených Zynlontou sa hlásili závažné prípady efúzie a edému (pozri časť 4.8).
Pacientov treba sledovať ohľadne nových alebo zhoršujúcich sa edémov alebo efúzií. V prípade výskytu edému alebo efúzie 2. alebo vyššieho stupňa sa má podanie Zynlonty odložiť. U pacientov, u ktorých sa vyvinú príznaky pleurálnej efúzie alebo perikaridálnej efúzie, ako je nové alebo zhoršujúce sa dyspnoe, bolesť hrudníka a/alebo ascites ako napríklad v brušnej dutine a nadúvanie sa má zvážiť diagnóza zobrazovaním. V prípade výskytu edému alebo efúzií sa má podať vhodná liečba (pozri časť 4.2). U pacientov so zhoršujúcou sa efúziou alebo edémom, u ktorých sa objavia prejavy
a príznaky zvýšenia telesnej hmotnosti, závažnej hypotenzie, hypoalbuminémie a/alebo hemokoncentrácie (zvýšený hemoglobín/hematokrit a pod.), je potrebné zvážiť syndróm kapilárneho úniku a začať vhodnú liečbu.
Myelosupresia
Liečba Zynlontou môže spôsobiť závažnú alebo ťažkú myelosupresiu vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie (pozri časť 4.8).
Pred každou dávkou Zynlonty je potrebné urobiť kompletný krvný obraz. Pri cytopéniách sa môže vyžadovať častejšie laboratórne sledovanie a/alebo prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie liečby Zynlontou. Podľa potreby sa má sa zvážiť podanie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (pozri časť 4.2).
Infekcie
U pacientov liečených Zynlontou sa hlásili smrteľné a závažné infekcie, vrátane oportúnnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8).
Pacientov je potrebné sledovať ohľadne akýchkoľvek nových alebo zhoršujúcich sa prejavov alebo príznakov zhodujúcich sa s infekciou. V prípade infekcie 3. alebo 4. stupňa sa má podanie Zynlonty odložiť až do vyriešenia infekcie (pozri časť 4.2).
Fotosenzitivita a kožné reakcie
U pacientov liečených Zynlontou sa hlásili závažné kožné reakcie. V klinických štúdiách so Zynlontou sa na liečbu kožných reakcií používali perorálne a lokálne kortikosteroidy a antipruritická liečba (pozri časť 4.8).
Pacientov je potrebné sledovať ohľadne nových alebo zhoršujúcich sa kožných reakcií, vrátane reakcií fotosenzitivity. Pri závažných (3. stupeň) kožných reakciách sa má podanie Zynlonty odložiť až do ich vymiznutia (pozri časť 4.2). Pacientov je potrebné upozorniť, aby minimalizovali expozíciu priamemu prirodzenému alebo umelému slnečnému svetlu vrátane expozície cez sklenené okná. Pacientov je potrebné poučiť o ochrane pokožky pred expozíciou slnečnému svetlu nosením oblečenia chrániaceho proti slnečnému svetlu a/alebo používaním ochranných prípravkov proti slnečnému žiareniu. Ak sa vyvinie kožná reakcia alebo vyrážka, má sa zvážiť konzultácia s dermatológom (pozri časť 5.3).
Embryofetálna toxicita
Zynlonta môže pri podávaní gravidným ženám spôsobiť embryofetálne poškodenie, pretože obsahuje genotoxickú zložku (SG3199), ktorá má negatívne účinky na aktívne sa deliace bunky.
Gravidné ženy majú byť poučené o možnom riziku pre plod.
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby Zynlontou a po dobu aspoň 10 mesiacov po poslednej dávke. Muži s partnerkami vo fertilnom veku majú byť poučení, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby Zynlontou a po dobu aspoň
7 mesiacov po poslednej dávke (pozri časť 4.6). Fertilita
V predklinických štúdiách sa lonkastuximab-tesirín spájal s testikulárnou toxicitou, takže môže mať škodlivý vplyv na mužskú reprodukčnú funkciu a plodnosť (pozri časť 5.3).
Polysorbáty
Tento liek obsahuje 0,4 mg polysorbátu 20 v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,2 mg/ml.
Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Pre lonkastuximab-tesirín, voľný tesirín, SG3199 a súvisiace metabolity sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie u ľudí.
Neočakávajú sa žiadne farmakokinetické interakcie (pozri časť 5.2).
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Ženy
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby lonkastuximab-tesirínom a po dobu aspoň 10 mesiacov po poslednej dávke.
Muži
U dôvodu genotoxického potenciálu majú byť muži s partnerkami vo fertilnom veku poučení, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby lonkastuximab-tesirínom a po dobu aspoň 7 mesiacov po poslednej dávke.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití lonkastuximab-tesirínu u gravidných žien. S lonkastuximab-tesirínom sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách. Zynlonta môže pri podávaní gravidným ženám spôsobiť embryofetálnu toxicitu, pretože obsahuje genotoxickú zložku (SG3199)
a má negatívne účinky na aktívne sa deliace bunky. Zynlontu sa neodporúča používať počas gravidity, ak potenciálny prínos pre ženu neprevyšuje potenciálne riziko pre plod. Zynlontu sa neodporúča používať u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Pred začatím liečby Zynlontou sa odporúča urobiť tehotenský test. Dojčenie
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o prítomnosti lonkastuximab-tesirínu alebo SG3199 v ľudskom mlieku ani o účinkoch na dojčené dieťa alebo tvorbu mlieka. Riziko u dojčených detí nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby Zynlontou a po dobu aspoň 3 mesiacov po poslednej dávke prerušené.
Fertilita
Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách môže mať lonkastuximab-tesirín negatívny vplyv na mužskú fertilitu (pozri časť 5.3). Preto sa má mužom liečeným týmto liekom odporučiť, aby pred liečbou zvážili zakonzervovanie a uchovanie vzoriek spermií.
Zynlonta nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov dostávajúcich lonkastuximab-tesirín sa však hlásila únava, čo sa má zvážiť pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov.
Súhrn profilu bezpečnosti
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami s lonkastuximab-tesirínom boli zvýšená hladina γ-glutamyltransferázy (35,8 %), neutropénia (34,9 %), únava (30,2 %), anémia (28,8 %), trombocytopénia (28,4 %), nevoľnosť (26,5 %), periférny edém (23,3 %) a vyrážka (20,0 %).
Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami (≥ 3. stupňa) boli neutropénia (24,2 %), zvýšená hladina γ-glutamyltransferázy (17,2 %), trombocytopénia (15,8 %), anémia (11,6 %) a infekcie (9,8 %).
Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli febrilná neutropénia (3,3 %), abdominálna bolesť, dyspnoe a pleurálna efúzia (po 1,9 %). Pľúcna infekcia bola identifikovaná ako nežiaduca reakcia spájaná so smrteľným následkom (0,5 %).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k odloženiu liečby boli zvýšená hladina
γ-glutamyltransferázy (8,8 %), periférny edém (2,8 %), trombocytopénia (1,9 %), pleurálna a perikardiálna efúzia (po 1,4 %).
Frekvencia úpravy dávky alebo prerušenia liečby z dôvodu výskytu nežiaducej reakcie bola 47,4 %.
Najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k zníženiu dávky bola zvýšená hladina
γ-glutamyltransferázy (3,3 %) a najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k odloženiu podania dávky boli zvýšená hladina γ-glutamyltransferázy (17,7 %), neutropénia (11,2 %) a trombocytopénia (7,9 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencie nežiaducich reakcií sa zakladajú na údajoch od 215 pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym DLBCL, ktorí dostávali Zynlontu samostatne vo forme intravenóznej infúzie
v odporúčanej začiatočnej dávke (0,15 mg/kg) v dvoch štúdiách monoterapie, z čoho 145 pacientov sa zúčastnilo pivotnej štúdie fázy 2 ADCT-402-201 (LOTIS-2) a 70 pacientov sa zúčastnilo štúdie fázy 1 (ADCT-402 101). Títo pacienti dostávali Zynlontu počas mediánu času 45 dní (rozsah 1 až 569 dní).
Ak nie je uvedené inak, frekvencie nežiaducich reakcií sa zakladajú na frekvenciách nežiaducich udalostí v klinických štúdiách zo všetkých príčin, pričom podiel udalostí nežiaducej reakcie môže byť spôsobený inými príčinami ako liekom, napríklad ochorením, inými liekmi alebo nesúvisiacimi príčinami.
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a klasifikované podľa frekvencie výskytu ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa závažnosti od najvyššej po najnižšiu.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pre Zynlontu u dospelých pacientov s recidivujúcim alebo
refraktérnym DLBCL
| Trieda orgánových systémov podľaMedDRA | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznámed |
| Infekcie a nákazy | pneumóniaa (zahŕňa pľúcnu infekciu), infekcia horných dýchacích ciest, sepsa,infekcia dolných dýchacích ciest | |||
| Poruchy krvia lymfatického systému | anémia,neutropénia, trombocytopénia | febrilná neutropénia | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | znížená chuť do jedla | zadržiavanie tekutín | preťaženie tekutinami | |
| Poruchy nervovéhosystému | letargia | |||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | perikardiálna efúzia | perikarditída | ||
| Poruchy dýchacejsústavy, hrudníka a mediastína | pleurálna efúzia, dyspnoeb | |||
| Poruchy gastrointestinálne ho traktu | abdominálna bolesťc, hnačka,nevoľnosť,vracanie, zápcha | ascites | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka, pruritus, erytém | bulózna dermatitída, reakcie fotosenzitivity, opuch tváre, makulopapulár-na vyrážka, svrbivá vyrážka, hyperpigmentá-cia kože | pustulárna vyrážka | teleangiektáza, pľuzgier, vezikulárna vyrážka, kožná kolagénová vaskulopatia |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | bolesť krku, bolesť končatiny, bolesť chrbta, muskuloskele-tálna bolesť, myalgia, muskuloskele-tálna bolesťhrudníka | muskuloskele-tálny diskomfort, diskomfort končatín |
| Trieda orgánových systémov podľaMedDRA | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznámed |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | periférny edém, únava | edém tváre, asténia, periférny opuch, opuch, nekardiatickábolesť hrudníka | generalizovaný edém,edém | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšená hladinaγ-glutamyltransferá-zy,zvýšená hladina aspartátaminotrans-ferázy,zvýšená hladina alanínaminotransfe-rázy,zvýšená hladina alkalickej fosfatázyv krvi | |||
| a Súvisiace nežiaduce reakcie 5. stupňab Dyspnoe zahŕňa dyspnoe a námahové dyspnoec Abdominálna bolesť zahŕňa abdominálnu bolesť, abdominálny diskomfort, bolesť dolnej abdominálnej oblasti a bolesť hornej abdominálnej oblastid Z hlásení po uvedení lieku na trh sa pre Zynlontu identifikovali tieto nežiaduce liekové reakcie. Keďže tieto reakcie sú hlásené dobrovoľne a u populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možnéspoľahlivo určiť frekvenciu alebo stanoviť príčinnú súvislosť s expozíciou lieku. | ||||
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Efúzia a edém
U pacientov liečených Zynlontou sa vyskytli závažná efúzia a edém. Edém a efúzia ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 5,6 % pacientov. Perikardiálna efúzia 3.alebo 4. stupňa sa vyskytla u 1,4 % pacientov. Pleurálna efúzia 3. stupňa sa vyskytla u 2,8 % pacientov, periférny edém 3. stupňa a ascites, oba u 1,4 % pacientov a periférny opuch u 0,5 % pacientov (pozri časť 4.4). Efúzia a edém viedli
k ukončeniu liečby u 5,1 % pacientov. Nevyskytli sa žiadne smrteľné prípady efúzie ani edému. Medián času do nástupu efúzie a edému ≥ 3. stupňa bol 115 dní a 101 dní, v uvedenom poradí (pozri časť 4.4).
Myelosupresia
Liečba Zynlontou môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu. Neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla u 24,2 %, trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa u 15,8 % a anémia 3. alebo 4. stupňa u 11,6 % pacientov. Febrilná neutropénia sa vyskytla u 3,3 % pacientov (pozri časť 4.4). Trombocytopénia a neutropénia viedli k ukončeniu liečby u 1,9 % a 0,5 % pacientov, v uvedenom poradí. Žiadny pacient neukončil liečbu kvôli anémii (pozri časť 4.4). Medián času do nástupu neutropénie,
trombocytopénie a anémie 3. alebo 4. stupňa bol 36,0 dní, 28,5 dní a 22 dní, v uvedenom poradí (pozri časť 4.4).
Infekcie
U pacientov liečených Zynlontou sa vyskytli smrteľné a závažné infekcie, vrátane oportúnnych infekcií a sepsy. Infekcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 9,8 % pacientov so súvisiacimi fatálnymi infekciami u 0,5 % pacientov (pozri časť 4.4). Infekcie viedli k ukončeniu liečby u 0,9% pacientov.
Kožné reakcie
U pacientov liečených Zynlontou sa vyskytli závažné kožné reakcie. Kožné reakcie 3. stupňa sa vyskytli u 3,7 % a zahŕňali reakciu fotosenzitivity (1,4 %), vyrážku (0,9 %), pustulárnu vyrážku (0,5 %), makulopapulárnu vyrážku (0,5 %) a erytém (0,5 %) (pozri časť 4.4). Nevyskytli sa žiadne
kožné reakcie 4. ani 5. stupňa. Traja (3) pacienti (1,4 %) ukončili liečbu Zynlontou z dôvodu kožných reakcií 1.-2. stupňa a žiadny pacient neukončil liečbu Zynlontou z dôvodu závažnej kožnej reakcie.
Medián času do nástupu reakcií fotosenzitivity 3. stupňa bol 32,0 dní a iných ako fotosenzitívnych kožných reakcií 3. stupňa 56,0 dní (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených Zynlontou sa hlásili závažné kožné reakcie. V klinických štúdiách so Zynlontou sa na liečbu kožných reakcií používali perorálne a lokálne kortikosteroidy a antipruritická liečba (pozri časť 4.4).
Pečeňové testy
Abnormálne výsledky pečeňových testov závažnosti ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 19,5 % pacientov,
so zvýšenou hladinou γ-glutamyltransferázy (GGT) 3. alebo 4. stupňa u 17,2 % pacientov. Zvýšená hladina GGT viedla k oneskoreniu podania dávky, zníženiu dávky a nepodaniu liečby u 17,7 %, 3,3 % a 8,8 % pacientov, v uvedenom poradí. 3. stupeň zvýšenej hladiny alanínaminotransferázy sa vyskytol u 2,8 %, zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy v krvi u 1,4 % a zvýšenej hladiny aspartátaminotransferázy u 0,9 % pacientov. Zvýšená hladina bilirubínu v krvi sa zaznamenala
u 2,8 % pacientov, s 3. stupňom vyskytujúcim sa u 1,4 % pacientov. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Zynlonta 10 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory, cytostatiká, monoklonálne protilátky
a konjugáty protilátky s liečivom, iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FX22
Mechanizmus účinku
Lonkastuximab-tesirín je konjugátom protilátky a lieku (Antibody-Drug Conjugate, ADC) cieleným voči CD19. Zložka monoklonálnej IgG1 kappa protilátky sa viaže na ľudský proteín CD19, transmembránový proteín exprimovaný na povrchu buniek s pôvodom B-línie. Malý molekulový komponent je SG3199, dimér PBD a alkylačné činidlo.
Po naviazaní na CD19 sa lonkastuximab-tesirín internalizuje, po čom nasleduje uvoľnenie SG3199 prostredníctvom proteolytického štiepenia. Uvoľnený SG3199 sa viaže na menší žliabok DNA
a vytvára vysoko cytotoxické krížové väzby v rámci vlákna, čo následne spôsobuje bunkovú smrť.
Farmakodynamické účinky
Vyššia expozícia lonkastuximab-tesirínu v 1. cykle sa spájala s vyššou účinnosťou v rozsahu dávky 0,015-0,2 mg/kg (0,1 až 1,33-násobok maximálnej odporúčanej dávky). Vyššia expozícia lonkastuximab-tesirínu v 1. cykle sa spájala s vyššou frekvenciou výskytu niektorých nežiaducich reakcií ≥ 2 stupňa, vrátane kožných reakcií a reakcií na nechtoch, abnormalít výsledkov pečeňových testov a zvýšenej hladiny γ-glutamyltransferázy.
Elektrofyziológia srdca
Pri maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke 0,15 mg/kg počas 1. cyklu a 2. cyklu nespôsobuje lonkastuximab-tesirín veľké priemerné zvýšenia (t.j. > 20 ms) intervalu QTc.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť Zynlonty sa hodnotila v štúdii ADCT-402-201 (LOTIS-2), otvorenej, jednoramennej štúdii u 145 dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym difúznym veľkobunkovým
B-lymfómom (DLBCL) po aspoň 2 predchádzajúcich systémových režimoch. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s objemným ochorením (definovaným ako akýkoľvek nádor s najväčšou dĺžkou ≥ 10 cm) kvôli nižšej miere odpovede a aktívnym lymfómom centrálneho nervového systému. Pacienti dostávali Zynlontu 0,15 mg/kg každé 3 týždne počas 2 cyklov a následne 0,075 mg/kg každé 3 týždne počas ďalších cyklov. Pacienti dostávali liečbu počas 1 roka alebo dlhšie, ak z nej mali klinický prínos, alebo do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
U 145 pacientov dostávajúcich Zynlontu bol medián počtu cyklov 3 (rozsah 1 až 26), so 60 % pacientov, ktorí dostali tri alebo viac cyklov a 34 %, ktorí dostali päť alebo viac cyklov. Dvanásť (12) pacientov podstúpilo transplantáciu kmeňových buniek priamo po liečbe Zynlontou.
U 145 zaradených pacientov bol medián veku 66 rokov (rozsah 23 až 94), pričom 14 % bolo vo veku 75 rokov a viac, 59 % boli muži a 94 % malo výkonnostný stav podľa Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 až 1. Rasová príslušnosť bola hlásená pre 97 % pacientov, z čoho 90 % boli belosi, 3 % boli černosi a 2% boli Ázijci. Diagnóza bola u 88 % inak nešpecifikovaný DLBCL (vrátane 20 % s DLBCL vzniknutým z nízkomalígneho lymfómu) a u 7 % vysokomalígny B-lymfóm. Medián počtu predchádzajúcich liečob bol 3 (rozsah od
-
do 7). 43 % pacientov dostalo 2 predchádzajúce liečby zatiaľ čo 24 % pacientov dostalo
-
predchádzajúce liečby a 32 % pacientov dostalo viac ako 3 predchádzajúce liečby. 63 % pacientov malo refraktérne ochorenie, 17 % predtým podstúpilo transplantáciu kmeňových buniek a 9 % predtým podstúpilo liečbu T-bunkami s chimérickým antigénovým receptorom (Chimeric Antigen Receptor, CAR).
Účinnosť bola hodnotená na základe miery celkovej odpovede (Overall Response Rate, ORR) hodnotenej nezávislou hodnotiacou komisiou (Independent Review Committee, IRC) použitím kritérií Lugano 2014 (tabuľka 3). Medián času sledovania bol 7,8 mesiacov (rozsah 0,3 až 31).
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti u pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym DLBCL
| Parametre účinnosti | Zynlonta N = 145 |
| Miera celkovej odpovede podľa IRCa, (95 % IS) | 48,3 % (39,9; 56,7) |
| Miera úplnej odpovede (95 % IS) | 24,8 % (18,0; 32,7) |
| Medián času do odpovede (rozsah), mesiace | 1,3 (1,1; 8,1) |
| Trvanie celkovej odpovede | N = 70 |
| Medián (95 % IS), mesiace | 13,4 (6,9; NE) |
| IS = interval spoľahlivosti, NE = nehodnotiteľné (Not Estimable)a IRC = nezávislá hodnotiaca komisia používajúca kritériá Lugano 2014 | |
Imunogenita
Ako pri všetkých terapeutických proteínoch existuje u pacientov liečených lonkastuximab-tesirínom potenciál vzniku imunitnej odpovede. V skúšaní ADCT-402-201 (LOTIS-2) bolo na protilátky proti lonkastuximab-tesirínu testovaných pozitívne 0 zo 134 pacientov.
Populácia starších pacientov
Zo 145 pacientov s veľkobunkovým B-lymfómom, ktorí dostali Zynlontu v štúdii ADCT-402-201 (LOTIS-2), bolo 55 % vo veku 65 rokov a starších. Medzi týmito pacientmi a mladšími pacientmi sa nepozorovali všeobecné rozdiely v bezpečnosti ani účinnosti.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zynlontou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe B-bunkového
non-Hodgkinovho lymfómu (B-NHL) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2). Registrácia s podmienkou
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto
lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Expozícia lonkastuximab-tesirínu v schválenom odporúčanom dávkovaní v 2. cykle a v rovnovážnom stave je uvedená v tabuľke 4. Hodnota Cmax lonkastuximab-tesirínu v ustálenom stave bola o 39,0 % nižšia ako hodnota Cmax po druhej dávke. Čas do dosiahnutia rovnovážneho stavu bol približne
15 týždňov.
Tabuľka 4: Parametre expozície lonkastuximab-tesirínu
| Čas | Cmax (ng/ml) | AUCtau (ng • deň/ml) |
| 2. cyklus | 2 795 (36,4 %) | 22 082 (46,0 %) |
| Rovnovážny stav | 1 705 (31,6 %) | 16 265 (34,9 %) |
Cmax = maximálne predpokladaná sérová koncentrácia; AUCtau = plocha pod krivkou v priebehu intervalu dávkovania.
Údaje sú uvedené ako geometrický priemer a koeficient variácie (% CV) Absorpcia
Zynlonta sa podáva ako intravenózna infúzia. Nevykonali sa žiadne štúdie skúmajúce iné cesty podávania.
Distribúcia
Geometrický priemer (CV %) distribučného objemu lonkastuximab-tesirínu bol 7,14 (22,9 %) l.
In vitro štúdie
SG3199 je substrátom P-glykoproteínu (P-gp), nie je však substrátom proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP), polypeptidu transportujúceho organické anióny (OATP)1B1, OATP1B3 ani transportéra organických katiónov (OCT)1.
SG3199 neinhibuje P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, transportér organických aniónov (OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, multi-antimikrobiálny extrúzny proteín (MATE)1, MATE2-K ani exportnú pumpu žlčových solí (BSEP) pri klinicky relevantných koncentráciách nekonjugovaného SG3199.
Metabolizmus/biotransformácia
Pre časť lonkastuximab-tesirínu pozostávajúcu z monoklonálnej protilátky sa predpokladá, že sa katabolickými dráhami metabolizuje na malé peptidy. In vitro sa malá molekula cytotoxínu SG3199 metabolizuje prostredníctvom CYP3A4/5.
In vitro štúdie
Enzýmy cytochrómu P450 (CYP): SG3199 neinhibuje CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4/5 pri klinicky relevantných koncentráciách nekonjugovaného SG3199.
Eliminácia
Geometrický priemer (CV %) klírensu lonkastuximab-tesirínu sa časom znížil z 0,34 l/deň (53,2 %) po jednej dávke na 0,26 l/deň (37,2 %) v rovnovážnom stave. Priemerný (štandardná odchýlka) polčas lonkastuximab-tesirínu bol 15,8 (6,26) dní v 1. cykle a 20,5 (5,72) dní v rovnovážnom stave.
Vylučovanie
Hlavné cesty vylučovania SG3199 sa u ľudí neskúmali. Údaje zozbierané na zvieracom modeli (potkan) preukazujú minimálne vylučovanie obličkami. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.
Osobitné populácie
Na základe veku (20-94 rokov), pohlavia, rasovej príslušnosti (belosi oproti černochom), telesnej hmotnosti (42,1 až 160,5 kg), stavu ECOG (0 až 2) alebo miernej až stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (CrCl 30 až < 90 ml/min použitím Cockcroftovej-Gaultovej rovnice) sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach lonkastuximab-tesirínu.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Klírens lonkastuximab-tesirínu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30 až < 90 ml/min použitím Cockcroftovej-Gaultovej rovnice) sa významne nelíšil od pacientov s normálnou funkciou obličiek.
Pre SG3199 preukazujú údaje zozbierané na zvieracom modeli (potkan) minimálne vylučovanie obličkami. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Mierna porucha funkcie pečene (hladina celkového bilirubínu ≤ ULN a hladina AST > ULN alebo hladina celkového bilirubínu > 1 až 1,5 × ULN a akákoľvek hladina AST) môže zvýšiť expozíciu nekonjugovaného SG3199, nepozoroval sa však žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetické vlastnosti lonkastuximab-tesirínu.
Zynlonta sa neskúmala u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (hladina celkového bilirubínu > 1,5 × ULN a akákoľvek hladina AST).
Farmaceutické informácie - Zynlonta 10 mg
Tento liek sa nesmie miešať ani podávať ako infúzia s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Neotvorená injekčná liekovka
6 roky Rekonštituovaný roztok
Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky skladovania pri používaní zodpovedá používateľ a nemá to byť dlhšie ako 4 hodiny v chladničke (2 ℃-8 ℃) alebo 4 hodiny pri izbovej teplote (20 ℃-25 ℃), ak sa rekonštitúcia nevykonala v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach. Chemická
a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku pri používaní bola preukázaná na maximálne 4 hodiny v chladničke (2 ℃-8 ℃) alebo 4 hodiny pri izbovej teplote (20 ℃-25 ℃).
Zriedený roztok
Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky skladovania pred použitím zodpovedá používateľ a nemá to byť dlhšie ako 24 hodín v chladničke (2 ℃-8 ℃) alebo 8 hodín pri izbovej teplote (20 ℃-25 ℃), ak sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach. Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného roztoku pri používaní bola preukázaná na maximálne 24 hodín pri izbovej teplote (20 ℃-25 ℃).
Ak podmienky uchovávania prekročili limity, liek nepoužívajte.
Uchovávajte v chladničke (2 ℃-8 ℃). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
Injekčná liekovka (číre sklo typu I) uzavretá zátkou (fluórpolymérom potiahnutá guma) s hliníkovým tesnením s plastovým odklápacím viečkom obsahujúca 10 mg lonkastuximab-tesirínu. Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka.
a iné zaobchádzanie s liekom
Všeobecné opatrenia
Zynlonta obsahuje cytotoxickú zložku a má sa podávať pod dohľadom lekára skúseného s používaním cytotoxických činidiel. Majú sa dodržiavať postupy správnej manipulácie s antineoplastikami
a cytotoxickými liekmi a ich likvidácie.
Počas manipulácie s týmto liekom sa má dodržiavať správna aseptická technika.
Rekonštituovaný liek neobsahuje žiadne konzervačné látky a je určený len na jednu dávku.
Zynlonta sa musí rekonštituovať použitím sterilnej vody na injekcie a pred podaním zriediť do vaku na intravenóznu infúziu obsahujúceho 5 % glukózy.
Rekonštituovaný roztok a zriedený infúzny roztok sa nemajú zmraziť ani vystavovať priamemu slnečnému svetlu.
Výpočet dávky
Celkovú dávku (mg) vypočítajte na základe pacientovej telesnej hmotnosti a predpísanej dávky (pozri časť 4.2).
-
Na dosiahnutie vypočítanej dávky môže byť potrebných viac ako jedna injekčná liekovka.
Rekonštitúcia prášku na koncentrát
-
Injekčnú liekovku s práškom na koncentrát rekonštituujte s 2,2 ml sterilnej vody na injekcie, pričom prúd nasmerujte na vnútornú stranu injekčnej liekovky, aby ste získali konečnú koncentráciu 5 mg/ml.
-
Injekčnou liekovkou jemne krúžte, až kým sa prášok úplne nerozpustí. Netraste ňou.
-
Skontrolujte rekonštituovaný roztok, či neobsahuje pevné častice alebo či nie je sfarbený. Roztok má byť číry až mierne opalizujúci, bezfarebný až slabo žltý. Nepoužívajte ak je rekonštituovaný roztok sfarbený, zakalený alebo ak obsahuje viditeľné častice.
-
Ak bol prekročený odporúčaný čas uchovávania, po rekonštitúcii použitú injekčnú liekovku zlikvidujte.
Zriedenie vo vaku na intravenóznu infúziu
-
Použitím sterilnej striekačky odoberte z injekčnej liekovky potrebný objem rekonštituovaného roztoku. Zvyšnú časť roztoku v injekčnej liekovke zlikvidujte.
-
Pridajte objem vypočítanej dávky rekonštituovaného roztoku Zynlonty do 50 ml vaku na intravenóznu infúziu s 5 % glukózy.
-
Vak na intravenóznu infúziu jemne premiešajte pomalým prevrátením vaku. Netraste ním.
-
Medzi Zynlontou a vakmi na intravenóznu infúziu s produktovými materiálmi polyvinylchlorid (PVC), polyolefín (PO) a PAB (kopolymér etylénu a propylénu) sa nepozorovali žiadne inkompatibility.
-
Zynlonta sa musí podávať prostredníctvom na to určenej infúznej linky vybavenej sterilným, nepyrogénnym in-line alebo add-on filtrom s nízkou väzbou proteínov (veľkosť pórov 0,2 alebo 0,22 mikrometrov) a katétra.
Likvidácia
Zynlonta je určená len na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.