Voriconazole hameln 200 mg Prášok na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Voriconazole 200 mg
Vorikonazol je širokospektrálne triazolové antimykotikum s nasledujúcimi indikáciami u dospelých a detí vo veku od 2 rokov:
Liečba invazívnej aspergilózy.
Liečba kandidémie u pacientov bez neutropénie.
Liečba flukonazol–rezistentných závažných invazívnych kandidóz (vrátane C. krusei). Liečba závažných mykóz vyvolaných rodmi Scedosporium spp. a Fusarium spp.
Vorikonazol je primárne určený pacientom s progresívnymi, potenciálne život ohrozujúcimi infekciami.
Profylaxia invazívnych mykotických infekcií u vysokorizikových pacientov s alogénnou transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek (HSCT; hematopoietic stem cell transplant).
Dávkovanie
Poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia, sa majú monitorovať a upraviť, ak je to potrebné, pred začatím a počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.4).
Voriconazole hameln sa odporúča podávať rýchlosťou maximálne 3 mg/kg/h počas 1 až 3 hodín.
Liečba
Dospelí
Liečba sa musí začať nasycovacou dávkou buď intravenóznym alebo perorálnym vorikonazolom, aby sa prvý deň dosiahli plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu. Vysoká biologická dostupnosť (96 %; pozri časť 5.2) po perorálnom podaní umožňuje, v prípade, že to klinický stav dovolí, prechod z intravenóznej aplikácie na perorálnu.
Podrobné informácie o odporúčaných dávkach sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
| Intravenózne | Perorálne | ||
| Pacienti s hmotnosťou 40 kg a viac* | Pacienti s hmotnosťou menšou ako 40 kg* | ||
| Režim pri nasycovacej dávke (prvých 24 hodín) | 6 mg/kg každých12 hodín | 400 mg každých12 hodín | 200 mg každých12 hodín |
| Udržiavacia dávka (po prvých24 hodinách) | 4 mg/kg dvakrát denne | 200 mg dvakrát denne | 100 mg dvakrát denne |
* To sa tiež vzťahuje na pacientov vo veku 15 rokov a starších
Dĺžka trvania liečby
Dĺžka trvania liečby má byť čo najkratšia, v závislosti od klinickej a mykologickej odpovede pacienta. Pri dlhodobej expozícii vorikonazolu viac ako 180 dní (6 mesiacov) sa vyžaduje dôkladné zhodnotenie pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.1). Klinické údaje dokazujúce bezpečnosť intravenózne podávaného hydroxypropylbetadexu v dlhodobej liečbe sú obmedzené (pozri časť 5.2)
Úprava dávky (Dospelí)
Ak pacient nie je schopný tolerovať intravenóznu dávku 4 mg/kg dvakrát denne, znížte dávku na 3 mg/kg dvakrát denne.
Ak je pacientova odpoveď na liečbu nedostatočná, udržiavacia dávka sa môže zvýšiť na 300 mg dvakrát denne pri perorálnom podaní. U pacientov s hmotnosťou nižšou ako 40 kg sa perorálna dávka môže zvýšiť na 150 mg dvakrát denne.
Ak pacient nie je schopný tolerovať liečbu pri tomto zvýšení dávky, znížte perorálnu dávku postupne po 50 mg na udržiavaciu dávku 200 mg dvakrát denne (alebo 100 mg dvakrát denne u pacientov s hmotnosťou nižšou ako 40 kg).
V prípade použitia na profylaxiu, pozri informácie nižšie.
Deti (vo veku 2 až < 12 rokov) a mladí dospievajúci s nízkou telesnou hmotnosťou (vo veku 12 až 14 rokov a < 50 kg)
Keďže mladí dospievajúci môžu skôr metabolizovať vorikonazol, podobne ako deti, než ako dospelí, vorikonazol sa musí u nich dávkovať ako u detí.
Odporúčaný dávkovací režim je nasledovný:
| Intravenózne | Perorálne | |
| Režim pri nasycovacej dávke(prvých 24 hodín) | 9 mg/kg každých 12 hodín | Neodporúča sa |
| Udržiavacia dávka(po prvých 24 hodinách) | 8 mg/kg dvakrát denne | 9 mg/kg dvakrát denne (maximálna dávka 350 mg dvakrát denne) |
Poznámka: Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 26 imunokompromitovaných dospievajúcich vo veku 12 až < 17 rokov.
Odporúča sa začať liečbu intravenóznym režimom a perorálny režim sa má zvážiť len po významnom klinickom zlepšení. Je potrebné poznamenať, že intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.
Všetci ostatní dospievajúci (vo veku od 12 do 14 rokov a ≥ 50 kg; od 15 do 17 rokov bez ohľadu na telesnú hmotnosť)
Vorikonazol sa má dávkovať ako u dospelých.
Úprava dávkovania (Deti [2 až < 12 rokov] a mladí dospievajúci s nízkou telesnou hmotnosťou [12 až 14 rokov a < 50 kg])
Ak je odpoveď pacienta na liečbu nedostatočná, intravenózna dávka sa môže zvýšiť v prírastkoch
-
1 mg/kg. Ak pacient nie je schopný liečbu tolerovať, znížte intravenóznu dávku v úbytkoch
-
1 mg/kg.
Použitie u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s nedostatočnou funkciou pečene alebo obličiek sa neskúmalo (pozri časti 4.8 a 5.2).
Profylaxia u dospelých a detí
S profylaxiou sa má začať v deň transplantácie a môže sa podávať až do 100 dní. Profylaxia má byť čo najkratšia v závislosti od rizika vzniku invazívnej mykotickej infekcie (IFI; invasive fungal infection) definovanej neutropéniou alebo imunosupresiou. Len v prípade pretrvávajúcej imunosupresie alebo choroby spôsobenej reakciou štepu proti príjemcovi (GvHD; graft versus host disease) sa s profylaxiou môže pokračovať až do 180 dní po transplantácii (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Odporúčaný režim dávkovania pri profylaxii je rovnaký ako pri liečbe v príslušných vekových skupinách. Pozri tabuľky s liečbou vyššie.
Dĺžka trvania profylaxie
Bezpečnosť a účinnosť užívania vorikonazolu viac ako 180 dní sa v klinických skúšaniach dostatočne neskúmali.
Užívanie vorikonazolu v profylaxii viac ako 180 dní (6 mesiacov) vyžaduje dôkladné zhodnotenie pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.1). Klinické údaje dokazujúce bezpečnosť intravenózne podávaného hydroxypropylbetadexu v dlhodobej liečbe sú obmedzené (pozri časť 5.2).
Nasledujúce pokyny platia pre liečbu, ako aj pre profylaxiu
Úprava dávkovania
V prípade nedostatočnej účinnosti alebo nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou sa pri použití v profylaxii neodporúčajú úpravy dávky. V prípade nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou sa musí zvážiť vysadenie vorikonazolu a použitie alternatívnych antimykotík (pozri časti 4.4 a 4.8).
Úpravy dávkovania v prípade súbežného podávania
Rifabutín alebo fenytoín sa môžu podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 5 mg/kg intravenózne dvakrát denne, pozri časti 4.4 a 4.5.
Efavirenz sa môže podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu zníži o 50 %, t. j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom skončí, iniciálna dávka efavirenzu sa má vrátiť na pôvodnú hodnotu (pozri časti 4.4 a 4.5).
Staršie osoby
U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) dochádza k akumulácii intravenózneho vehikula, hydroxypropylbetadex. Vorikonazol sa má týmto pacientom podávať v perorálnej forme s výnimkou, keď po posúdení miery rizika a prínosu pre pacienta vychádza intravenózna aplikácia ako prospešnejšia. U týchto pacientov treba dôsledne sledovať hladiny sérového kreatinínu a pri ich vzostupe treba uvažovať o zmene liečby na perorálnu (pozri časť 5.2). Použitie u pacientov, ktorí nepodstupujú hemodialýzu, sa neodporúča.
Vorikonazol je hemodialyzovaný s klírensom 121 ml/min. 4-hodinová hemodialýza neodstráni také množstvo vorikonazolu, aby bol dôvod na úpravu dávkovania.
Intravenózne vehikulum, hydroxypropylbetadex, je hemodialyzované s klírensom 37,5 ± 24 ml/min.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou a stredne ťažkou cirhózou (Child-Pugh A a B) sa odporúča dodržať štandardný dávkovací režim so zachovaním nasycovacej dávky, ale udržiavaciu dávku vorikonazolu treba znížiť na polovicu (pozri časť 5.2).
Vorikonazol sa neštudoval u pacientov s ťažkou chronickou cirhózou pečene (Child-Pugh C).
Sú dostupné obmedzené údaje o bezpečnosti používania vorikonazolu u pacientov s abnormálnymi testami funkcie pečene (aspartát transamináza [AST], alanín transamináza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] alebo celkový bilirubín > 5-násobok hornej hranice normálu).
Liečba vorikonazolom sa spája so zvýšenými hodnotami testov funkcie pečene a klinickými znakmi poškodenia pečene, ako je žltačka, preto sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže podávať len v tom prípade, keď prínos pre pacienta preváži potenciálne riziko. Pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene treba dôkladne sledovať pre liekovú toxicitu (pozri časť 4.8).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť vorikonazolu u detí vo veku do 2 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8 a 5.1, nie je však možné uviesť odporúčania na dávkovanie.
Klinické údaje dokazujúce bezpečnosť intravenózne podávaného hydroxypropylbetadexu u pediatrickej populácie sú obmedzené.
Spôsob podávania
Pred podaním vo forme intravenóznej infúzie sa Voriconazole hameln musí rekonštituovať a nariediť (pozri časť 6.6). Nie je určený na podanie vo forme bolusovej injekcie.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Interagujúce lieky uvedené v tejto časti a v časti 4.5 slúžia ako sprievodný zoznam a nepovažujú sa za úplný zoznam všetkých možných liekov, ktoré môžu byť kontraindikované.
Súbežné podávanie vorikonazolu je kontraindikované s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý na CYP3A4 a u ktorých sú zvýšené plazmatické koncentrácie spojené so závažnými a/alebo život ohrozujúcimi reakciami (pozri časť 4.5):
-
terfenadín
-
astemizol
-
cisaprid
-
pimozid
-
lurazidón
-
chinidín
-
ivabradín
-
námeľové alkaloidy (napr. ergotamín, dihydroergotamín)
-
sirolimus
-
naloxegol
-
tolvaptán
-
finerenón
-
eplerenón
-
voklosporín
-
venetoklax: súbežné podávanie je kontraindikované na začiatku a počas fázy titrácie dávky venetoklaxu.
Súbežné podávanie vorikonazolu je kontraindikované s liekmi, ktoré indukujú CYP3A4 a významne znižujú plazmatické koncentrácie vorikonazolu:
-
Súbežné podávanie s rifampicínom, karbamazepínom, dlhodobo pôsobiacimi barbiturátmi napr. fenobarbitalom a ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).
-
Efavirenz:
Súbežné podávanie štandardných dávok vorikonazolu s dávkami efavirenzu 400 mg jedenkrát denne alebo vyššími je kontraindikované (pozri časť 4.5). Pre informácie o súbežnom podávaní vorikonazolu a nižších dávok efavirenzu, pozri časť 4.4.
-
Ritonavir:
Súbežné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (400 mg a viac dvakrát denne) je kontraindikované (pozri časť 4.5). Pre informácie o súbežnom podávaní s nižšími dávkami ritonaviru, pozri časť 4.4.
Hypersenzitivita
Opatrnosť treba zvýšiť pri predpisovaní vorikonazolu pacientom s hypersenzitivitou na iné azoly (pozri tiež časť 4.8).
Dĺžka liečby
Intravenózna liečba nemá trvať dlhšie ako 6 mesiacov (pozri časť 5.3).
Kardiovaskulárny systém
Vorikonazol bol spájaný s predĺžením QTc intervalu. U pacientov liečených vorikonazolom, u ktorých boli prítomné rizikové faktory, ako napr. kardiotoxická chemoterapia v anamnéze, kardiomyopatia, hypokaliémia a súbežne boli liečení liekmi, ktoré k týmto stavom mohli prispieť, sa vyskytli zriedkavé prípady poruchy rytmu charakteru torsades de pointes.
Vorikonazol sa musí podávať opatrne pacientom s ochoreniami, ktoré zvyšujú riziko arytmií, ako sú:
-
vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu,
-
kardiomyopatia, zvlášť v prítomnosti srdcového zlyhávania,
-
sínusová bradykardia,
-
prítomné symptomatické arytmie,
-
súbežne užívané lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Poruchy elektrolytov, ako napr. hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia sa majú monitorovať a upravovať, ak je to potrebné, pred začatím alebo počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.2). U zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná štúdia, ktorá skúmala vplyv jednotlivých dávok vorikonazolu až po 4-násobok bežnej dennej dávky na QTc interval. U žiadneho zo skúšaných subjektov nebol zistený interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms (pozri časť 5.1).
Infúziou podmienené reakcie
Infúziou podmienené reakcie, zahŕňajúce prevažne začervenanie kože a nauzeu, sa pozorovali počas intravenóznej aplikácie vorikonazolu. Podľa závažnosti symptómov treba zvážiť prerušenie liečby (pozri časť 4.8).
Hepatotoxicita
V klinických skúšaniach sa počas liečby vorikonazolom vyskytli prípady závažných pečeňových reakcií (vrátane hepatitídy, cholestázy a fulminantného zlyhania pečene vrátane úmrtí). Prípady pečeňových reakcií sa zaznamenali primárne u pacientov s ťažkým základným ochorením (prevažne hematologické malignity). Prechodné pečeňové reakcie, vrátane hepatitídy a žltačky, sa vyskytli u pacientov bez ďalších identifikovateľných rizikových faktorov. Porucha pečene bola po prerušení liečby zvyčajne reverzibilná (pozri časť 4.8).
Sledovanie funkcie pečene
U pacientov liečených vorikonazolom treba dôkladne monitorovať výskyt hepatotoxicity. Klinický manažment má zahŕňať laboratórne vyhodnocovanie funkcie pečene (konkrétne AST a ALT) na začiatku liečby vorikonazolom a minimálne raz týždenne počas prvého mesiaca liečby. Dĺžka liečby má byť čo najkratšia: ak však na základe posúdenia pomeru prínosu a rizika pokračuje (pozri časť 4.2), frekvenciu monitorovania možno znížiť na raz mesačne, ak nedošlo k zmenám vo funkčných testoch pečene.
Ak sa výrazne zvýšia hodnoty funkčných testov pečene, liečba vorikonazolom sa má prerušiť, pokiaľ lekárske posúdenie pomeru prínosu a rizika neodôvodní pokračovanie liečby.
Sledovanie funkcie pečene sa musí vykonávať u detí aj u dospelých. Závažné kožné nežiaduce reakcie
-
Fototoxicita
Používanie vorikonazolu je spojené aj s fototoxicitou, vrátane reakcií ako sú pehy, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfýria. Existuje potenciálne zvýšené riziko kožných reakcií/toxicity pri súbežnom používaní s látkami vyvolávajúcimi fotosenzitivitu (napr. metotrexát atď.). Odporúča sa, aby sa všetci pacienti vrátane detí počas liečby vorikonazolom vyhýbali expozícii priamemu slnečnému svetlu a používali prostriedky ako ochranný odev a krém na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom (SPF; sun protection factor).
-
Skvamocelulárny karcinóm kože (SCC; squamous cell carcinoma of the skin)
U niektorých pacientov s hlásenými fototoxickými reakciami, bol počas liečby hlásený skvamocelulárny karcinóm kože (vrátane kutánneho SCC in situ alebo Bowenovej choroby). Ak sa objaví fototoxická reakcia, má sa uskutočniť konzultácia s viacerými odborníkmi, má sa zvážiť ukončenie liečby vorikonazolom a použitie alternatívnych antimykotík a pacienta treba poslať k dermatológovi. Ak sa v užívaní vorikonazolu pokračuje, musí sa systematicky a pravidelne vykonávať dermatologické vyhodnocovanie, aby sa umožnila včasná detekcia a manažment premalígnych lézií. Ak sa zistia premalígne kožné lézie alebo skvamocelulárny karcinóm kože, vorikonazol sa musí vysadiť (pozri nižšie časť pod Dlhodobá liečba)
-
Závažné kožné nežiaduce reakcie
Pri použití vorikonazolu boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR; severe cutaneous adverse reactions) zahŕňajúce Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxickú epidermálnu nekrolýzu (TEN) a liekovú reakciu s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS; drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné. V prípade výskytu vyrážky musí byť pacient dôsledne sledovaný a pri progresii kožných lézií sa musí liečba vorikonazolom ukončiť.
Nežiaduce príhody týkajúce sa nadobličiek
U pacientov užívajúcich azoly, vrátane vorikonazolu, boli hlásené reverzibilné prípady insuficiencie nadobličiek. Insuficiencia nadobličiek bola hlásená u pacientov užívajúcich azoly súbežne
s kortikosteroidmi, alebo bez nich. U pacientov užívajúcich azoly bez kortikosteroidov je insuficiencia nadobličiek spojená s priamou inhibíciou steroidogenézy azolmi. U pacientov užívajúcich kortikosteroidy môže inhibícia ich metabolizmu prostredníctvom CYP3A4 súvisiaca s vorikonazolom viesť k nadmernému množstvu kortikosteroidov a supresii nadobličiek (pozri časť 4.5). U pacientov užívajúcich vorikonazol súbežne s kortikosteroidmi bol tiež hlásený Cushingov syndróm s následnou insuficienciou nadobličiek alebo bez nej.
Pacienti, ktorí sa dlhodobo liečia vorikonazolom a kortikosteroidmi (vrátane inhalačných kortikosteroidov, napr. budezonidu a intranazálnych kortikosteroidov), majú byť počas aj po ukončení liečby vorikonazolom dôkladne sledovaní kvôli dysfunkcii kôry nadobličiek (pozri časť 4.5). Pacienti majú byť poučení, aby ihneď vyhľadali lekársku starostlivosť, ak sa u nich objavia príznaky a prejavy Cushingovho syndrómu alebo insuficiencie nadobličiek.
Dlhodobá liečba
Pri dlhodobej expozícii (liečba alebo profylaxia) viac ako 180 dní (6 mesiacov) sa vyžaduje dôkladné zhodnotenie pomeru prínosu a rizika a lekári musia preto zvážiť potrebu obmedziť expozíciu vorikonazolu (pozri časti 4.2 a 5.1).
V súvislosti s dlhodobou liečbou vorikonazolom bol hlásený skvamocelulárny karcinóm kože (SCC) (vrátane kutánneho SCC in situ alebo Bowenovej choroby) (pozri časť 4.8).
Neinfekčná periostitída so zvýšenými hladinami fluoridu a alkalickej fosfatázy bola hlásená u pacientov s transplantátmi. Ak sa u pacienta vyvíja bolesť kostry a rádiologické nálezy sú kompatibilné s periostitídou, treba zvážiť ukončenie liečby vorikonazolom po konzultácii s viacerými lekármi (pozri časť 4.8).
Nežiaduce reakcie na zrak
Boli hlásené dlhodobé nežiaduce reakcie týkajúce sa videnia, vrátane rozmazaného videnia, optickej neuritídy a papiloedému (pozri časť 4.8).
Nežiaduce reakcie na obličky
U ťažko chorých pacientov sa počas liečby vorikonazolom pozorovalo akútne zlyhanie obličiek. Pacienti liečení vorikonazolom sú pravdepodobne súbežne liečení nefrotoxickými liekmi a zároveň trpia ochoreniami potenciálne vedúcimi ku zníženiu funkcie obličiek (pozri časť 4.8).
Sledovanie funkcie obličiek
Pacientov treba sledovať s cieľom odhaliť vývoj poruchy obličkových funkcií. Sledovanie má zahŕňať posudzovanie laboratórnych parametrov, predovšetkým koncentrácie sérového kreatinínu.
Sledovanie funkcie pankreasu
Pacienti, najmä deti, s rizikovými faktormi vzniku akútnej pankreatitídy (napr. nedávna chemoterapia, transplantácia krvotvorných kmeňových buniek [HSCT]), majú byť počas liečby vorikonazolom dôkladne sledovaní. V takomto klinickom prípade je vhodné zvážiť sledovanie hladín sérovej amylázy alebo lipázy.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí mladších ako 2 roky nebola stanovená (pozri časti 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikovaný u pediatrických pacientov vo veku 2 roky alebo starších. V pediatrickej populácii sa pozorovala vyššia frekvencia zvýšenia hladín pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). Funkcia pečene sa musí sledovať ako u detí, tak aj u dospelých. U pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s malabsorpciou a veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek môže byť biologická dostupnosť po perorálnom podaní obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.
-
Závažné kožné nežiaduce reakcie (vrátane SCC)
Frekvencia výskytu fototoxických reakcií je vyššia v pediatrickej populácii. Keďže sa hlásil vývoj smerom k SCC, v tejto populácii pacientov sa vyžadujú prísne opatrenia na fotoprotekciu. U detí, u ktorých sa objavia poškodenia spôsobené vplyvom slnečného žiarenia, ako sú napr. lentigá alebo pehy, sa odporúča vyhýbanie sa slnku a dermatologické sledovanie, dokonca aj po vysadení liečby.
Profylaxia
V prípade nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou (hepatotoxicita, závažné kožné reakcie vrátane fototoxicity a SCC, závažné alebo dlhodobé poruchy zraku a periostitída), sa musí zvážiť vysadenie vorikonazolu a použitie alternatívnych antimykotík.
Fenytoín (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Odporúča sa dôkladné monitorovanie hladín fenytoínu pri jeho súbežnom podávaní s vorikonazolom. Súbežnému podávaniu vorikonazolu a fenytoínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).
Glasdegib (substrát CYP3A4)
Pri súbežnom podávaní vorikonazolu sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií glasdegibu a zvýšenie rizika predĺženia QTc (pozri časť 4.5). Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, odporúča sa časté sledovanie EKG.
Inhibítory tyrozínkinázy (substrát CYP3A4)
Pri súbežnom podávaní vorikonazolu s inhibítormi tyrozínkinázy metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4 sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií inhibítorov tyrozínkinázy a rizika nežiaducich reakcií. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, odporúča sa znížiť dávku inhibítora tyrozínkinázy a dôkladné klinické sledovanie (pozri časť 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; substrát a inhibítor CYP3A4)
Pri súbežnom podávaní vorikonazolu s efavirenzom sa dávka vorikonazolu má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu sa má znížiť na 300 mg každých 24 hodín (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5).
Rifabutín (silný induktor CYP450)
Pri súbežnom podávaní rifabutínu s vorikonazolom sa odporúča dôkladné monitorovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií (napr. uveitídy). Súbežnému podávaniu vorikonazolu a rifabutínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4)
Súbežnému podávaniu vorikonazolu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg dvakrát denne) je potrebné sa vyhnúť, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neodôvodňuje použitie vorikonazolu (pozri časti 4.3 a 4.5).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Súbežné podávanie vorikonazolu s everolimom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že vorikonazol signifikantne zvýši koncentrácie everolimu. V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by poskytovali odporúčania pre dávkovanie v takejto situácii (pozri časť 4.5).
Metadón (substrát CYP3A4)
Časté monitorovanie nežiaducich reakcií a toxicity súvisiacich s metadónom, vrátane predĺženia QTc, sa odporúča pri jeho súbežnom podávaní s vorikonazolom, keďže sa hladiny metadónu po súbežnom podaní s vorikonazolom zvýšili. Môže sa vyžadovať zníženie dávky metadónu (pozri časť 4.5).
Krátkodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)
Zníženie dávky alfentanilu, fentanylu a iných krátkodobo účinkujúcich opiátov, ktoré majú podobnú štruktúru ako alfentanil a metabolizujú sa pomocou CYP3A4 (napr. sufentanil), sa má zvážiť pri ich súbežnom podávaní s vorikonazolom (pozri časť 4.5). Keďže pri súbežnom podávaní alfentanilu s vorikonazolom je polčas alfentanilu 4-násobne predĺžený a v nezávislej publikovanej štúdii viedlo súbežné použitie vorikonazolu s fentanylom k zvýšeniu priemernej hodnoty AUC0-∞ fentanylu, môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (vrátane dlhšieho obdobia sledovania respiračných funkcií).
Dlhodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)
Zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo účinkujúcich opiátov metabolizovaných pomocou CYP3A4 (napr. hydrokodónu) sa má zvážiť pri ich súbežnom podávaní s vorikonazolom. Môže byť potrebné časté sledovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (pozri časť 4.5).
Flukonazol (inhibítor CYP2C9, CYP 2C19 a CYP3A4)
Súbežné podávanie perorálneho vorikonazolu a perorálneho flukonazolu viedlo k významnému zvýšeniu Cmax a AUCτ vorikonazolu u zdravých jedincov. Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré by mohli eliminovať tento účinok, neboli stanovené. Sledovanie nežiaducich reakcií spojených s vorikonazolom sa odporúča, ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole (pozri časť 4.5).
Sodík
Tento liek obsahuje 88,74 mg sodíka na jednu injekčnú liekovku, čo zodpovedá 4,44 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Maximálna denná dávka tohto lieku zodpovedá 26,62 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka a považuje sa za vysokú dávku sodíka pre dospelého človeka.
Hydroxypropylbetadex
Tento liek obsahuje 2 400 mg cyklodextrínov v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 120 mg/ml v 20 ml rekonštituovaného roztoku (pozri časti 2 a 6.1).
Cyklodextríny (CD) sú pomocné látky, ktoré môžu ovplyvniť vlastnosti (ako napríklad toxicitu alebo prienik kožou) liečiva alebo iných liekov. Počas vývoja a hodnotenia bezpečnosti lieku boli zvažované aj bezpečnostné aspekty CD.
U detí mladších ako 2 roky môže nižšia glomerulárna funkcia chrániť pred renálnou toxicitou, ale môže viesť k vyšším koncentráciám cyklodextrínov v krvi.
U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou dysfunkciou sa môže vyskytnúť akumulácia cyklodextrínov.
Vorikonazol je metabolizovaný izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 a inhibuje ich aktivitu. Inhibítory alebo induktory týchto izoenzýmov môžu zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie vorikonazolu a existuje možnosť, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných týmito izoenzýmami CYP450, hlavne pri látkach metabolizovaných CYP3A4, keďže vorikonazol je silným inhibítorom CYP3A4, aj keď nárast AUC je závislý od substrátu (pozri tabuľku nižšie).
Ak nie je špecifikované inak, štúdie liekovej interakcie sa uskutočnili so zdravými dospelými mužmi, s opakovaným dávkovaním perorálneho vorikonazolu 200 mg dvakrát denne až do rovnovážneho stavu. Tieto výsledky sú relevantné pre iné populácie a iné cesty podania.
Vorikonazol sa má podávať opatrne pacientom súbežne liečenými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Tam, kde prichádza do úvahy tiež možnosť, že vorikonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných izoenzýmami CYP3A4 (niektoré antihistaminiká, chinidín, cisaprid, pimozid a ivabradín), je ich súbežné podávanie kontraindikované (pozri nižšie a časť 4.3).
Tabuľka interakcií
Interakcie medzi vorikonazolom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (jedenkrát denne ako
„QD“, dvakrát denne ako „BID“, trikrát denne ako „TID“ a neurčené ako „ND“) zoradené podľa terapeutickej skupiny. Smer šípky pre každý farmakokinetický parameter je založený na 90 % intervale spoľahlivosti pomeru geometrických priemerov, ktorý je v rozmedzí (↔), nižšie (↓) alebo vyššie (↑) ako interval 80 – 125 %. Hviezdička (*) naznačuje obojsmernú interakciu.
AUCτ, AUCt a AUC0-∞ predstavuje plochu pod krivkou v dávkovacom intervale, od času nula do času detekovateľného merania a od času nula do nekonečna.
Lieky uvedené v tabuľke slúžia ako sprievodný zoznam a nepovažujú sa za úplný zoznam všetkých možných liekov, ktoré sú kontraindikované alebo, ktoré by mohli interagovať s vorikonazolom.
| Liek | Interakciazmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Antacidá | ||
| Cimetidín (400 mg BID) [nešpecifický inhibítor CYP450 a zvyšuje pHžalúdka] | Vorikonazol Cmax ↑ 18 % Vorikonazol AUCτ ↑ 23 % | Žiadna úprava dávky |
| Omeprazol (40 mg QD)* [inhibítor CYP2C19; substrát CYP2C19 a CYP3A4] | Omeprazol Cmax ↑ 116 % Omeprazol AUCτ ↑ 280 % Vorikonazol Cmax ↑ 15 % Vorikonazol AUCτ ↑ 41 %Iné inhibítory protónovej pumpy, ktoré sú substrátmi CYP2C19, môžu byť tiež inhibované vorikonazolom a môžu mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov. | Neodporúča sa úprava dávkyvorikonazolu.Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov užívajúcich dávky omeprazolu 40 mg alebo vyššie sa odporúča znížiť dávku omeprazolu na polovicu. |
| Ranitidín (150 mg BID)[zvyšuje pH žalúdka] | Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ | Žiadna úprava dávky |
| Antiarytmiká | ||
| Digoxín (0,25 mg QD)[substrát P-gp] | Digoxín Cmax ↔Digoxín AUCτ ↔ | Žiadna úprava dávky |
| Chinidín[substrát CYP3A4] | Zvýšené plazmatické koncentrácie chinidínu môžu vyvolať predĺženie QTc a zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci sa táto interakcianeskúmala. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Antibakteriálne látky | ||
| Flukloxacilín[induktor CYP450] | Hlásili sa významne znížené plazmatické koncentrácie vorikonazolu. | Ak sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu vorikonazolu s flukloxacilínom, sledujte, či nedochádza k strate účinnosti vorikonazolu (napr. terapeutickým monitorovaním lieku); prípadne môže byť potrebné zvýšiť dávkuvorikonazolu. |
| Makrolidové antibiotikáAzitromycín (500 mg QD) Erytromycín (1 g BID)[inhibítor CYP3A4] | Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Vplyv vorikonazolu na erytromycín alebo azitromycín nie je známy. | Žiadna úprava dávky |
| Liek | Interakciazmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Rifabutín[silný induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 350 mg BID)*300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID)* | Vorikonazol Cmax ↓ 69 % Vorikonazol AUCτ ↓ 78 %V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax ↓ 4 % Vorikonazol AUCτ ↓ 32 %Rifabutín Cmax ↑ 195 % Rifabutín AUCτ ↑ 331 %V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax ↑ 104 % Vorikonazol AUCτ ↑ 87 % | Súbežnému používaniu vorikonazolu a rifabutínu sa má vyhnúť, pokiaľ prínos nepreváži riziko.Udržiavacia dávka vorikonazolu sa môže zvýšiť na 5 mg/kg intravenózne BID alebo z 200 mg na 350 mg perorálne BID (100 mg na 200 mg perorálne BIDu pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg) (pozri časť 4.2).Pri súbežnom podávaní s vorikonazolom sa odporúča dôkladné sledovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií rifabutínu(napr. uveitída). |
| Rifampicín (600 mg QD)[silný induktor CYP450] | Vorikonazol Cmax ↓ 93 % Vorikonazol AUCτ ↓ 96 % | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Lieky proti rakovine | ||
| Glasdegib[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie glasdegibu a zvyšuje riziko predĺženia QTc, hoci sa tátointerakcia neskúmala. | Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, odporúča sa časté sledovanie EKG (pozri časť 4.4). |
| Tretinoín[substrát CYP3A4] | Vorikonazol môže zvyšovať koncentrácie tretinoínu a zvyšovať riziko nežiaducich reakcií (pseudotumor cerebri, hyperkalciémia), hoci sa tátointerakcia neskúmala. | Odporúča sa úprava dávkovania tretinoínu počas liečby vorikonazolom a po jej ukončení. |
| Inhibítory tyrozínkinázy (zahŕňajú okrem iného: axitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dazatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib)[substráty CYP3A4] | Vorikonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie inhibítorov tyrozínkinázy metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Ak sa nedá vyhnúť súbežnému používaniu, odporúča sa redukcia dávky inhibítora tyrozínkinázy a dôkladné klinické sledovanie (pozri časť 4.4). |
| Venetoklax[substrát CYP3A] | Vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie venetoklaxu, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Súbežné podávanie vorikonazolu je kontraindikované na začiatku a počas fázy titrácie dávky venetoklaxu (pozri časť 4.3). Počas stáleho denného dávkovania venetoklaxu je potrebné znížiť dávku venetoklaxu podľa pokynov v informáciách o lieku.Odporúča sa dôkladnésledovanie prejavov toxicity. |
| Liek | Interakciazmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Alkaloidy z Vinca rosea (zahŕňajú okrem iného: vinkristín a vinblastín) [substráty CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie alkaloidov z Vinca rosea a vedie k neurotoxicite, hoci sa tátointerakcia neskúmala. | Je potrebné zvážiť zníženie dávky alkaloidov z Vinca rosea. |
| Antikoagulanciá | ||
| Warfarín (30 mg jednorazová dávka, súbežne podávaný s vorikonazolom 300 mg BID) [substrát CYP2C9]Iné perorálne kumaríny (zahŕňajú okrem iného: fenprokumon, acenokumarol)[substráty CYP2C9 a CYP3A4] | Maximálne zvýšenie protrombínového času bolo približne 2-násobné.Vorikonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie kumarínov, ktoré môžu vyvolať zvýšenie protrombínového času,hoci sa táto interakcia neskúmala. | Odporúča sa dôkladné sledovanie protrombínového času alebo iných vhodných antikoagulačných testov a dávka antikoagulancií sa má podľa toho upraviť. |
| Antikonvulzíva | ||
| Karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty (zahŕňajú okrem iného: fenobarbital, mefobarbital) [silné induktory CYP450] | Karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty pravdepodobne významne znižujú plazmatické koncentrácie vorikonazolu, hoci sa tátointerakcia neskúmala. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Fenytoín[substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID)* | Vorikonazol Cmax ↓ 49 % Vorikonazol AUCτ ↓ 69 %Fenytoín Cmax ↑ 67 % Fenytoín AUCτ ↑ 81 %V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax ↑ 34 % Vorikonazol AUCτ ↑ 39 % | Súbežnému používaniu vorikonazolu a fenytoínu sa má vyhnúť, pokiaľ prínos nepreváži riziko. Odporúča sa dôkladné sledovanie plazmatických hladín fenytoínu.Fenytoín sa môže podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 5 mg/kg IV BID alebo z 200 mg na400 mg perorálne BID(100 mg na 200 mg perorálne BID u pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg) (pozri časť4.2). |
| Antidiabetiká | ||
| Deriváty sulfonylmočoviny (zahŕňajú okrem iného: tolbutamid, glipizid, glyburid) [substráty CYP2C9] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie derivátov sulfonylmočoviny a spôsobuje hypoglykémiu, hoci satáto interakcia neskúmala. | Odporúča sa dôkladné sledovanie glukózy v krvi. Je potrebné zvážiť zníženie dávky derivátovsulfonylmočoviny. |
| Liek | Interakciazmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Antimykotiká | ||
| Flukonazol (200 mg QD) [inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4] | Vorikonazol Cmax ↑ 57 % Vorikonazol AUCτ ↑ 79 % Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND | Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré by odstránili tento účinok, sa nestanovili. Ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole, odporúča sa sledovanie nežiaducich reakciísúvisiacich s vorikonazolom. |
| Antihistaminiká | ||
| Astemizol[substrát CYP3A4] | Zvýšené plazmatické koncentrácie astemizolu môžu vyvolať predĺženie QTc a zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci sa tátointerakcia neskúmala. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Terfenadín[substrát CYP3A4] | Zvýšené plazmatické koncentrácie terfenadínu môžu vyvolať predĺženie QTc a zriedkavý výskyttorsades de pointes, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Antivirotiká na liečbu HIV | ||
| Indinavir (800 mg TID)[inhibítor a substrát CYP3A4] | Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↔Vorikonazol AUCτ ↔ | Žiadna úprava dávky |
| Ritonavir (inhibítor proteázy)[silný induktor CYP450;inhibítor a substrát CYP3A4]Vysoká dávka (400 mg BID)Nízka dávka (100 mg BID)* | Ritonavir Cmax a AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66 % Vorikonazol AUCτ ↓ 82 %Ritonavir Cmax ↓ 25 % Ritonavir AUCτ ↓13 % Vorikonazol Cmax ↓ 24 % Vorikonazol AUCτ ↓ 39 % | Súbežné podávanie vorikonazolu a vysokých dávok ritonaviru (400 mg a viac BID) je kontraindikované (pozri časť 4.3).Súbežnému podávaniu vorikonazolu a nízkej dávky ritonaviru (100 mg BID) sa má vyhnúť, pokiaľ nie je použitie vorikonazolu odôvodnenévyhodnotením pomeru prínosu a rizika pre pacienta. |
| Iné inhibítory HIV proteázy (zahŕňajú okrem iného: sachinavir, amprenavir a nelfinavir)*[substráty a inhibítory CYP3A4] | Klinicky sa neskúmala. In vitro štúdie preukazujú, že vorikonazol môže inhibovať metabolizmus inhibítorov HIV proteázy a metabolizmus vorikonazolu môže byť tiež inhibovaný inhibítormiHIV proteázy. | Dôkladné sledovanie akéhokoľvek výskytu toxicity lieku a/alebo chýbajúceho účinku a môže byť potrebná úprava dávky. |
| Liek | Interakciazmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Efavirenz (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, (NNRTI)) [induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4]Efavirenz 400 mg QD, súbežne podávaný s vorikonazolom 200 mg BID*Efavirenz 300 mg QD, súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID* | Efavirenz Cmax ↑ 38 % Efavirenz AUCτ ↑ 44 % Vorikonazol Cmax ↓ 61 % Vorikonazol AUCτ ↓ 77 %V porovnaní s efavirenzom 600 mg QDEfavirenz Cmax ↔Efavirenz AUCτ ↑ 17 %V porovnaní s vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax ↑ 23 % Vorikonazol AUCτ ↓ 7 % | Použitie štandardných dávok vorikonazolu s dávkami efavirenzu 400 mg QD alebo vyššími je kontraindikované (pozri časť 4.3).Vorikonazol môže byť súbežne podávaný s efavirenzom, ak udržiavacia dávka vorikonazolu je zvýšená na 400 mg BID a dávka efavirenzu znížená na 300 mg QD. Keď sa ukončí liečba vorikonazolom, úvodná dávka efavirenzu sa má obnoviť (pozri časti 4.2 a 4.4). |
| Iné nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI) (zahŕňajú okrem iného: delavirdín, nevirapín)* [substráty, inhibítory CYP3A4 alebo induktory CYP450] | Klinicky sa neskúmala. In vitro štúdie preukazujú, že metabolizmus vorikonazolu môže byť inhibovaný prostredníctvom NNRTI a vorikonazol môže inhibovať metabolizmus NNRTI. Zo zistenia vplyvu efavirenzu na vorikonazol vyplýva, že NNRTI môže indukovať metabolizmusvorikonazolu. | Dôkladné sledovanie akéhokoľvek výskytu toxicity lieku a/alebo chýbajúceho účinku a môže byť potrebná úprava dávky. |
| Antipsychotiká | ||
| Lurazidón[substrát CYP3A4] | Hoci sa táto interakcia neskúmala, vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatickékoncentrácie lurazidónu. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Pimozid[substrát CYP3A4] | Zvýšené plazmatické koncentrácie pimozidu môžu vyvolať predĺženie QTc a zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci sa táto interakcianeskúmala. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Liek | Interakciazmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Antivirotiká | ||
| Letermovir [induktor CYP2C9 a CYP2C19] | Vorikonazol Cmax ↓ 39 % Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44 % Vorikonazol C12 ↓ 51 % | Ak sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu vorikonazolu s letermovirom, sledujte, či nedochádza k strate účinnostivorikonazolu. |
| Benzodiazepíny | ||
| [substráty CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg i.v., jednorazová dávka)Midazolam (7,5 mg perorálne, jednorazová dávka)Iné benzodiazepíny (zahŕňajú okrem iného: triazolam, alprazolam) | V nezávislej publikovanej štúdii,AUC0-∞ midazolamu↑ 3,7-násobneV nezávislej publikovanej štúdii, Cmax midazolamu ↑ 3,8-násobne AUC0-∞ midazolamu↑ 10,3-násobneVorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie iných benzodiazepínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 a spôsobuje predĺžený sedatívny účinok, hoci sa táto interakcianeskúmala. | Je potrebné zvážiť zníženiedávky benzodiazepínov. |
| Kardiovaskulárne látky | ||
| Ivabradín[substráty CYP3A4] | Zvýšené plazmatické koncentrácie ivabradínu môžu vyvolať predĺženie QTc a zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci sa tátointerakcia neskúmala. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Látky zosilňujúce regulátor transmembránovej vodivosti pri cystickej fibróze | ||
| Ivakaftor[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie ivakaftoru a tak aj riziko zvýšených nežiaducich reakcií,hoci sa táto interakcia neskúmala. | Odporúča sa zníženie dávkyivakaftoru. |
| Námeľové alkaloidy | ||
| Námeľové alkaloidy (zahŕňajú okrem iného: ergotamín a dihydroergotamín)[substráty CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie námeľových alkaloidov a vedie k ergotizmu, hoci sa táto interakcianeskúmala. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Prokinetiká | ||
| Cisaprid[substrát CYP3A4] | Zvýšené plazmatické koncentrácie cisapridu môžu vyvolať predĺženie QTc a zriedkavý výskyt torsades de pointes, hoci sa táto interakcianeskúmala. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Liek | Interakciazmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Rastlinné lieky | ||
| Ľubovník bodkovaný [induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg jednorazová dávka) | V nezávislej publikovanej štúdii,Voriconazol AUC0-∞ ↓ 59 % | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Imunosupresíva | ||
| [substráty CYP3A4] Cyklosporín (u stabilizovaných príjemcov transplantovanej obličky užívajúcich chronickú cyklosporínovú liečbu)Everolimus[aj substrát P-gp]Sirolimus (2 mg jednorazová dávka)Takrolimus (0,1 mg/kg jednorazová dávka)Voklosporín | Cyklosporín Cmax ↑ 13 % Cyklosporín AUCτ ↑ 70 %Vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie everolimu, hoci sa táto interakcia neskúmala.V nezávislej publikovanej štúdii, Sirolimus Cmax ↑ 6,6-násobne Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11-násobneTakrolimus Cmax ↑ 117 % Takrolimus AUCt ↑ 221 %Vorikonazol pravdepodobne | Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov už liečených cyklosporínom sa odporúča, aby sa dávka cyklosporínu znížila na polovicu a hladina cyklosporínu sa dôkladne sledovala. Zvýšené hladiny cyklosporínu boli spojené s nefrotoxicitou. Pri vysadení vorikonazolu sa musia starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu a dávka sa musí zvýšiť podľa potreby.Súbežné podávanie vorikonazolu s everolimom sa neodporúča, keďže sa predpokladá, že vorikonazol významne zvyšuje koncentrácie everolimu (pozri časť 4.4).Súbežné podávanie vorikonazolu a sirolimu je kontraindikované (pozri časť 4.3).Na začiatku liečby vorikonazolom u pacientov už liečených takrolimom sa odporúča, aby sa dávka takrolimu znížila na tretinu pôvodnej dávky a hladina takrolimu sa dôkladne sledovala. Zvýšené hladiny takrolimu boli spojené s nefrotoxicitou. Pri vysadení vorikonazolu sa musia starostlivo sledovať hladiny takrolimu a dávka sa musí zvýšiť podľa potreby.Kontraindikované (pozri |
| Liek | Interakciazmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| významne zvyšuje plazmatické koncentrácie voklosporínu, hoci sa táto interakcia neskúmala. | časť 4.3) | |
| Mykofenolová kyselina (1 g jednorazová dávka)[substrát UDP-glukuronyl transferázy] | Mykofenolová kyselina Cmax ↔Mykofenolová kyselina AUCt ↔ | Žiadna úprava dávky |
| Hypolipidemiká/inhibítory HMG- CoA reduktázy | ||
| Statíny (napr. lovastatín)[substráty CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie statínov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 a mohol by viesť k rabdomyolýze, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Ak sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu vorikonazolu so statínmi metabolizovanými CYP3A4, je potrebné zvážiť zníženie dávky statínov. |
| Nesteroidné selektívne antagonisty mineralokortikoidového receptora (MR) | ||
| Finerenón[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie finerenónu, hoci satáto interakcia neskúmala. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Eplerenón[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobne významne zvyšuje plazmatické koncentrácie eplerenónu, hoci satáto interakcia neskúmala. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) | ||
| [substráty CYP2C9]Ibuprofén (400 mg jednorazová dávka)Diklofenak (50 mg jednorazová dávka) | S-Ibuprofén Cmax ↑ 20 %S-Ibuprofén AUC0-∞ ↑ 100 %Diklofenak Cmax ↑ 114 % Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78 % | Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich reakcií a toxicity spojenej s NSAID. Môže byť potrebné zníženie dávky NSAID. |
| Opioidy | ||
| Dlhodobo pôsobiace opiáty[substráty CYP3A4]Oxykodón (10 mg jednorazová dávka) | V nezávislej publikovanej štúdii, Oxykodón Cmax ↑ 1,7-násobne Oxykodón AUC0-∞ ↑ 3,6-násobne | Je potrebné zvážiť zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo pôsobiacich opiátov metabolizovaných CYP3A4 (napr. hydrokodón). Môže byť potrebné časté sledovanie nežiaducich reakcií súvisiacichs opiátmi. |
| Metadón (32-100 mg QD)[substrát CYP3A4] | R-metadón (aktívny) Cmax ↑ 31 %R-metadón (aktívny) AUCτ ↑ 47 %S-metadón Cmax ↑ 65 %S-metadón AUCτ ↑ 103 % | Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich reakcií a toxicity spojených s metadónom, vrátane predĺženia QTc. Môže byť potrebné zníženie dávkymetadónu. |
| Liek | Interakciazmeny geometrických priemerov (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Krátkodobo pôsobiace opiáty[substráty CYP3A4]Alfentanil (20 μg/kg jednorazová dávka, súbežne podávaný s naloxónom)Fentanyl (5 µg/kg jednorazová dávka) | V nezávislej publikovanej štúdii,Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6-násobneV nezávislej publikovanej štúdii,Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-násobne | Je potrebné zvážiť zníženie dávky alfentanilu, fentanylu a iných krátkodobo pôsobiacich opiátov s podobnou štruktúrou ako alfentanil a metabolizovaných CYP3A4 (napr. sufentanil). Odporúča sa rozšírené a časté sledovanie respiračnej depresie a iných nežiaducich reakcií súvisiacichs opiátmi. |
| Antagonisty periférnych opioidných receptorov | ||
| Naloxegol[substrát CYP3A4] | Vorikonazol pravdepodobnevýznamne zvyšuje plazmatickénaloxegolu, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
| Perorálne kontraceptíva | ||
| Perorálne kontraceptíva* [substrát CYP3A4; inhibítor CYP2C19]Noretisterón/etinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD) | Etinylestradiol Cmax ↑ 36 % Etinylestradiol AUCτ ↑ 61 % Noretisterón Cmax ↑ 15 % Noretisterón AUCτ ↑ 53 % Vorikonazol Cmax ↑ 14 % Vorikonazol AUCτ ↑ 46 % | Okrem nežiaducich reakcií spojených s vorikonazolom sa odporúča sledovanie aj nežiaducich reakcií spojených s perorálnymi kontraceptívami. |
| Steroidy | ||
| KortikosteroidyPrednizolón (60 mg jednorazová dávka) [substrát CYP3A4] | Prednizolón Cmax ↑ 11 % Prednizolón AUC0-∞ ↑ 34 % | Žiadna úprava dávkyPacienti, ktorí sa dlhodobo liečia vorikonazolom a kortikosteroidmi (vrátane inhalačných kortikosteroidov, napr. budezonidu a intranazálnych kortikosteroidov), majú byť počas liečby vorikonazolom aj po jej ukončení dôkladne sledovaní kvôli dysfunkcii kôry nadobličiek (pozri časť4.4). |
| Antagonisty vazopresínu | ||
| Tolvaptán[substrát CYP3A] | Vorikonazol pravdepodobnevýznamne zvyšuje plazmatickékoncentrácie tolvaptánu, hoci sa táto interakcia neskúmala. | Kontraindikované (pozri časť4.3) |
Gravidita
Adekvátne údaje o používaní vorikonazolu v gravidite nie sú k dispozícii.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre človeka nie je známe.
Vorikonazol sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku jasne neprevažuje nad rizikom pre plod.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby vždy užívať účinné kontraceptíva.
Dojčenie
Exkrécia vorikonazolu do materského mlieka sa neskúmala. Na začiatku liečby vorikonazolom sa musí prerušiť dojčenie.
Fertilita
V štúdii na zvieratách sa nepreukázalo poškodenie plodnosti u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).
Vorikonazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže vyvolávať prechodné a reverzibilné zmeny videnia vrátane zníženej ostrosti, zmenenej/zvýšenej vizuálnej percepcie a/alebo fotofóbie. Pacienti sa musia vyhnúť potenciálne riskantným činnostiam, ako je vedenie motorového vozidla alebo obsluha strojov, pokiaľ pociťujú uvedené príznaky.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil vorikonazolu u dospelých je podložený integrovanou bezpečnostnou databázou s vyše 2 000 jedincami (vrátane 1 603 dospelých pacientov v klinických skúšaniach) a ďalších 270 dospelých pacientov v skúšaniach profylaxie. Táto predstavuje heterogénnu populáciu zahŕňajúcu pacientov s hematologickými malignitami, pacientov infikovaných vírusom HIV s ezofageálnou kandidózou a refraktérnymi mykotickými infekciami, pacientov bez neutropénie s kandidémiou alebo aspergilózou a zdravých dobrovoľníkov.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli poruchy zraku, pyrexia, vyrážka, vracanie, nauzea, hnačka, bolesť hlavy, periférny edém, abnormálne výsledky vyšetrení funkcie pečene, respiračná tieseň a abdominálna bolesť.
Závažnosť týchto nežiaducich reakcií bola vo všeobecnosti mierneho až stredne ťažkého stupňa. Nezistili sa žiadne významné rozdiely, keď sa bezpečnostné údaje analyzovali podľa veku, rasy alebo pohlavia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Vzhľadom na to, že väčšina klinických štúdií bola otvoreného typu, v nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie zo všetkých príčin a ich frekvencie výskytu získané od 1 873 dospelých pacientov zo združených terapeutických (1 603) a profylaktických (270) štúdií zoradené podľa triedy orgánových systémov.
Kategórie frekvencie sú vyjadrené takto: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Nežiaduce účinky hlásené u pacientov užívajúcich vorikonazol:
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté≥ 1/10 | Časté≥ 1/10 0 až< 1/10 | Menej časté≥ 1/1 000 až< 1/100 | Zriedkavé≥ 1/10 000 až< 1/1 000 | Neznáme(z dostupných údajov) |
| Infekcie a nákazy | sinusitída | pseudomem-branózna kolitída | |||
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikova-ných novotvarov (cysty a polypy) | skvamocelulárny karcinóm kože (vrátane kutánneho SCC in situ alebo Bowenovej choroby)*,** | ||||
| Poruchy krvi a lymfatické ho systému | agranulocytóza1, pancytopénia, trombocytopénia2, leukopénia, anémia | zlyhanie kostnej drene, lymfadenopatia, eozinofília | diseminovaná intravaskulárna koagulácia | ||
| Poruchy imunitnéhosystému | precitlivenosť | anafylaktoidná reakcia | |||
| Poruchy endokrinnéhosystému | adrenálna insuficiencia,hypotyreóza | hypertyreóza | |||
| Poruchy metaboliz mu avýživy | periférny edém | hypoglykémia, hypokaliémia, hyponatriémia | |||
| Psychiatrické poruchy | depresia, halucinácie, úzkosť, insomnia,agitovanosť, stav zmätenosti | ||||
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | konvulzia, synkopa, tremor, hypertónia3, parestézia, somnolencia, závrat | edém mozgu, encefalopatia4, extrapyramidálna porucha5, periférna neuropatia, ataxia, hypestézia,dysgeúzia | hepatálna encefalopatia, Guillainov-Barrého syndróm, nystagmus | |
| Poruchy oka | porucha zraku6 | krvácanie do sietnice | porucha zrakového nervu7, papiloedém8, okulogyrická kríza,diplopia, skleritída, blefaritída | atrofia zrakového nervu, zákal rohovky | |
| Poruchyucha a labyrintu | hypoakúzia, vertigo, tinnitus |
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté≥ 1/10 | Časté≥ 1/10 0 až< 1/10 | Menej časté≥ 1/1 000 až< 1/100 | Zriedkavé≥ 1/10 000 až< 1/1 000 | Neznáme(z dostupných údajov) |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | supraventrikulár na arytmia, tachykardia, bradykardia | ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárne extrasystoly, ventrikulárna tachykardia, predĺžený QT interval na elektrokardiograme,supraventrikulárna tachykardia | torsades de pointes, kompletnáatrioventrikulárn a blokáda, blokáda ramienka, nodálny rytmus | ||
| Poruchy ciev | hypotenzia, flebitída | tromboflebitída, lymfangitída | |||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka amediastína | respiračná tieseň9 | akútny syndróm respiračnej tiesne, pľúcny edém | |||
| Poruchy gastrointestinálne ho traktu | hnačka, vracanie, bolesť brucha, nauzea | cheilitída, dyspepsia, obstipácia, gingivitída | peritonitída, pankreatitída, opuchnutý jazyk, duodenitída, gastroenteritída,glositída | ||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | abnormálne výsledky vyšetrení funkciepečene | žltačka, cholestatická žltačka, hepatitída10 | zlyhanie pečene, hepatomegália, cholecystitída, cholelitiáza | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka | exfoliatívna dermatitída, alopécia, makulopapulárna vyrážka, pruritus, erytém, fototoxicita** | Stevensov-Johnsonov syndróm8, purpura, urtikária, alergická dermatitída, papulárna vyrážka, makulárna vyrážka, ekzém | toxická epidermálna nekrolýza8, lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)8,angioedém, aktinická keratóza*, pseudoporfýria, multiformný erytém, psoriáza,kožné erupcie po užití lieku | kožný lupus erythematosus*, pehy*, lentigo* |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy | bolesť chrbta | artritída, periostitída*,** |
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté≥ 1/10 | Časté≥ 1/10 0 až< 1/10 | Menej časté≥ 1/1 000 až< 1/100 | Zriedkavé≥ 1/10 000 až< 1/1 000 | Neznáme(z dostupných údajov) |
| a spojivového tkaniva | |||||
| Poruchy obličiek a močových ciest | akútne zlyhanie obličiek, hematúria | nekróza renálnych tubulov, proteinúria,nefritída | |||
| Celkové poruchy a reakcie vmieste podania | pyrexia | bolesť na hrudníku, edém tváre11, asténia,zimnica | reakcia v mieste podania infúzie, ochorenie podobnéchrípke | ||
| Laboratór ne afunkčné vyšetrenia | zvýšená hladina kreatinínu v krvi | zvýšená hladina močoviny v krvi,zvýšená hladina cholesterolu v krvi |
*Nežiaduce reakcie identifikované po uvedení na trh.
**Frekvenčná kategória je založená na pozorovacej štúdii využívajúcej reálne údaje z praxe zo sekundárnych zdrojov údajov vo Švédsku.
1 Zahŕňa febrilnú neutropéniu a neutropéniu.
2 Zahŕňa imunitnú trombocytopenickú purpuru.
3 Zahŕňa nuchálnu rigiditu a tetániu.
4 Zahŕňa hypoxicko-ischemickú encefalopatiu a metabolickú encefalopatiu.
5 Zahŕňa akatíziu a parkinsonizmus.
6 Pozri odsek „Poruchy zraku“ v časti 4.8.
7 Po uvedení na trh bola hlásená prolongovaná optická neuritída. Pozri časť 4.4.
8 Pozri časť 4.4.
9 Zahŕňa dyspnoe a námahové dyspnoe.
10 Zahŕňa poškodenie pečene vyvolané užitím lieku, toxickú hepatitídu, hepatocelulárne poškodenie a hepatotoxicitu.
11 Zahŕňa periorbitálny edém, edém pery a edém úst.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Poruchy zraku
Poruchy zraku (vrátane rozmazaného videnia, fotofóbie, chloropsie, chromatopsie, farboslepoty, cyanopsie, poruchy oka, videnia kruhov okolo svetelných zdrojov, šeroslepoty, oscilopsie, fotopsie, scintilačného skotómu, zníženej zrakovej ostrosti, jasnosti, poruchy zrakového poľa, zákalu v sklovci a xantopsie) pri vorikonazole boli v klinických skúšaniach veľmi časté. Tieto poruchy zraku boli prechodné a plne reverzibilné, väčšina z nich spontánne odznela v priebehu 60 minút, pričom neboli pozorované žiadne klinicky významné dlhodobé účinky na zrak. S opakovanými dávkami vorikonazolu dochádzalo dokázateľne k zmierneniu ťažkostí. Poruchy zraku boli všeobecne mierne, zriedka viedli k prerušeniu liečby a nezanechávali dlhodobé následky. Poruchy zraku môžu súvisieť s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami.
Mechanizmus účinku nie je známy, hoci miestom účinku je najpravdepodobnejšie retina. V jednej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zameranej na účinok vorikonazolu na retinálnu funkciu sa zistilo, že vorikonazol spôsoboval pokles vlnovej amplitúdy na elektroretinograme (ERG). ERG meria elektrické prúdy v retine. ERG zmeny neprogredovali počas 29 dní liečby a po vysadení vorikonazolu boli plne reverzibilné.
Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o zrakových nežiaducich udalostiach (pozri časť 4.4).
Kožné reakcie
V klinických skúšaniach u pacientov liečených vorikonazolom boli dermatologické reakcie veľmi časté, ale títo pacienti mali ťažké základné ochorenie a súbežne užívali viaceré lieky. Väčšina kožných vyrážok bola mierneho až stredne ťažkého stupňa. U pacientov sa počas liečby vorikonazolom vyvinuli závažné kožné nežiaduce reakcie (SCARs) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) (menej časté), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) (zriedkavé), liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) (zriedkavé) a multiformného erytému (zriedkavé) (pozri časť 4.4).
Ak sa u pacienta vyvinie vyrážka, treba ju dôkladne sledovať a vorikonazol vysadiť, ak kožné lézie progredujú. Fotosenzitivita, vrátane reakcií ako sú pehy, lentigo a aktinická keratóza, sa objavila hlavne počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).
Boli hlásené prípady skvamocelulárneho karcinómu kože (vrátane kutánneho SCC in situ alebo Bowenovej choroby) u pacientov dlhodobo liečených vorikonazolom; mechanizmus účinku sa nestanovil (pozri časť 4.4).
Funkčné testy pečene
Celková incidencia zvýšenia aminotransferáz > 3 x ULN (hornej hranice normálnych hodnôt) (nemuseli byť zahrnuté do nežiaducich udalostí) v klinickom programe s vorikonazolom bola 18,0 % (319/1 768) u dospelých pacientov a 25,8 % (73/283) u pediatrických pacientov, ktorí užívali vorikonazol v rámci združených terapeutických a profylaktických štúdií. Výskyt abnormálnych funkčných testov pečene bol spojený s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami.
Väčšina abnormálnych pečeňových testov sa normalizovala buď počas liečby bez úpravy dávkovania, alebo po úprave dávkovania vrátane prerušenia liečby.
Počas liečby vorikonazolom dochádzalo k závažným prejavom hepatotoxicity u pacientov s iným závažným základným ochorením. Tieto zahrňovali žltačku, hepatitídu a zlyhanie pečene vedúce k smrti (pozri časť 4.4).
Infúziou podmienené reakcie
U zdravých jedincov sa počas infúzie intravenóznej formy vorikonazolu objavili anafylaktoidné reakcie vrátane začervenania kože, horúčky, potenia, tachykardie, opresie na hrudníku, dyspnoe, mdloby, nauzey, pruritu a vyrážky. Symptómy sa objavili ihneď po začatí infúzie (pozri časť 4.4).
Profylaxia
V otvorenej, komparatívnej, multicentrickej štúdii porovnávajúcej vorikonazol a itrakonazol ako primárnu profylaxiu u dospelých a dospievajúcich pacientov, ktorí boli príjemcami alogénnej HSCT bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI, sa trvalé vysadenie vorikonazolu z dôvodu NÚ hlásilo u 39,3 % jedincov verzus 39,6 % jedincov v skupine s itrakonazolom. Hepatálne NÚ vzniknuté počas liečby viedli k trvalému vysadeniu skúšaného lieku u 50 jedincov (21,4 %) liečených vorikonazolom a u 18 jedincov (7,1 %) liečených itrakonazolom.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala u 288 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov (169) a 12 až < 18 rokov (119), ktorí užívali vorikonazol na profylaktické (183) a terapeutické účely (105) v klinických skúšaniach. Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala aj u ďalších 158 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov v rámci programov umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (compassionate use). Celkovo bol bezpečnostný profil vorikonazolu v pediatrickej populácii podobný ako u dospelých. U pediatrických pacientov sa však ako nežiaduca udalosť v klinických skúšaniach častejšie hlásilo zvýšenie hladín pečeňových enzýmov v porovnaní s dospelými (zvýšenie transamináz u 14,2 % pediatrických pacientov v porovnaní s 5,3 % dospelých). Údaje po uvedení lieku na trh naznačujú, že u pediatrickej populácie by mohol byť vyšší výskyt kožných reakcií (zvlášť erytému) v porovnaní s dospelými. U 22 pacientov mladších ako 2 roky, ktorí dostávali vorikonazol v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku, boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie
(u ktorých súvislosť s vorikonazolom sa nedala vylúčiť): fotosenzitívna reakcia (1), arytmia (1), pankreatitída (1), zvýšený bilirubín v krvi (1), zvýšené pečeňové enzýmy (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). Po uvedení lieku na trh sa u pediatrických pacientov hlásila pankreatitída.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických skúšaniach boli zaznamenané 3 prípady náhodného predávkovania. Všetky sa vyskytli u pediatrických pacientov po intravenóznom podaní päťnásobnej odporúčanej dávky vorikonazolu.
Hlásený bol jeden prípad fotofóbie trvajúcej 10 minút. Antidotum vorikonazolu nie je známe.
Vorikonazol je hemodialyzovaný s klírensom 121 ml/min. Intravenózne vehikulum, hydroxypropylbetadex, sa hemodialyzuje s klírensom 37,5 ± 24 ml/min. Pri predávkovaní môže hemodialýza pomôcť pri eliminácii vorikonazolu a hydroxypropylbetadexu z organizmu.
Farmakologické vlastnosti - Voriconazole 200 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC03
Mechanizmus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Hlavný spôsob účinku vorikonazolu spočíva v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej mykotickým cytochrómom P450, nevyhnutného kroku v biosyntéze mykotického ergosterolu. Kumulácia 14-alfa-metylsterolov koreluje s následným nedostatkom ergosterolu v membráne mykotických buniek a môže byť zodpovedná za antimykotickú aktivitu vorikonazolu. Ukázalo sa, že vorikonazol je selektívnejší pre mykotické enzýmy cytochrómu P450 než rôzne enzýmové systémy cytochrómu P450 cicavcov.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
V 10 terapeutických štúdiách bol medián priemernej a maximálnej plazmatickej koncentrácie u individuálnych jedincov vo všetkých štúdiách 2 425 ng/ml (interkvartilový rozsah 1 193 až
4 380 ng/ml), resp. 3 742 ng/ml (interkvartilový rozsah 2 027 až 6 302 ng/ml). V terapeutických skúšaniach sa nenašla pozitívna asociácia medzi strednými, maximálnymi alebo minimálnymi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a jeho účinnosťou a v štúdiách profylaxie sa tento vzťah neskúmal.
Farmakokineticko-farmakodynamické analýzy údajov z klinických skúšaní preukázali pozitívnu súvislosť medzi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a abnormálnymi výsledkami pečeňových testov, ako i poruchami zraku. Úpravy dávky sa v štúdiách profylaxie neskúmali.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrálnu antimykotickú aktivitu voči rodu Candida (vrátane flukonazol–rezistentnej C. krusei a rezistentným kmeňom C. glabrata a C. albicans) a fungicídnu aktivitu voči všetkým testovaným druhom rodu Aspergillus. Navyše vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči mykotickým patogénom vrátane Scedosporium alebo Fusarium, ktoré majú limitovanú citlivosť na existujúce antimykotiká.
Klinická účinnosť, definovaná ako parciálna alebo kompletná odpoveď, sa potvrdila voči rodu
Aspergillus vrátane A. flavus, A.fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, rodu Candida vrátane C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a obmedzenému počtu C. dubliniensis,
C. inconspicua a C. guilliermondii, rodu Scedosporium vrátane druhov S. apiospermum, S. prolificans
a rodu Fusarium.
Ďalšie liečené mykotické infekcie (často buď s parciálnou alebo kompletnou odpoveďou) zahŕňali izolované prípady druhu Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, druhu Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus, rodu Penicillium spp. vrátane P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a rodu Trichosporon spp. vrátane T. beigelii infekcií.
In vitro sa pozorovala aktivita u nasledujúcich izolovaných druhov: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. a Histoplasma capsulatum, pričom väčšina kmeňov bola inhibovaná vorikonazolom v rozmedzí koncentrácií od 0,05 do 2 μg/ml.
In vitro sa potvrdila aktivita voči nasledujúcim patogénom, ale nie je známa klinická významnosť:
Curvularia spp. a Sporothrix spp.
Hraničné hodnoty
Mykologické kultivačné vyšetrenie, ako i ďalšie laboratórne vyšetrenia (sérológia, histopatológia) sa musia vykonať pred začiatkom liečby, aby sa mohol identifikovať pôvodca infekcie. Liečba sa môže začať aj pred získaním výsledku kultivácie a ďalších laboratórnych vyšetrení, avšak po ich získaní sa má antiinfekčná liečba upraviť podľa výsledku vyšetrení.
Druhy najčastejšie zapríčiňujúce infekcie u ľudí zahŕňajú C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei, z ktorých všetky zvyčajne vykazujú pre vorikonazol minimálne inhibičné koncentrácie (MIC; minimum inhibitory concentration) nižšie ako 1 mg/l.
Avšak in vitro aktivita vorikonazolu voči druhom Candida nie je jednotná. Konkrétne v prípade C. glabrata sú MIC vorikonazolu pre izoláty rezistentné na flukonazol úmerne vyššie ako MIC pre izoláty citlivé na flukonazol. Preto je potrebné pokúsiť sa náležite identifikovať Candidu až na úroveň druhu. Ak je dostupné testovanie antimykotickej citlivosti, môžu sa výsledky MIC interpretovať pomocou kritérií pre hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie
antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Hraničné hodnoty testovania citlivosti
Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre vorikonazol a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Klinické skúsenosti
Úspešná liečba v tejto časti je definovaná ako kompletná alebo čiastočná odpoveď.
Infekcie spôsobené hubami Aspergillus – účinnosť u pacientov s aspergilózou so zlou prognózou Vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči rodu Aspergillus spp. V otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii s 277 imunokompromitovanými pacientami liečenými
12 týždňov sa porovnával prínos (účinnosť a prežívanie) vorikonazolu oproti konvenčnej liečbe amfotericínom B na primárnu liečbu akútnej invazívnej aspergilózy.
Vorikonazol sa podával intravenózne so začiatočnou dávkou 6 mg/kg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín s následnou udržiavacou dávkou 4 mg/kg každých 12 hodín minimálne počas 7 dní. Potom sa mohlo prejsť na perorálnu liečbu s dávkou 200 mg každých 12 hodín. Stredná dĺžka trvania intravenóznej liečby vorikonazolom bola 10 dní (v rozmedzí 2 – 85 dní). Po intravenóznej liečbe vorikonazolom bola stredná dĺžka trvania perorálnej liečby vorikonazolom 76 dní (v rozmedzí 2 – 232 dní).
Dostatočná celková odpoveď (kompletný alebo parciálny ústup všetkých symptómov, znakov, rádiografických/bronchoskopických abnormalít detegovaných na začiatku sledovania) sa pozorovala u 53 % pacientov liečených vorikonazolom v porovnaní s 31 % pacientov liečených porovnávaným liekom. Miera 84-dňového prežívania pri vorikonazole bola signifikantne vyššia oproti porovnávanému lieku a klinicky a štatisticky signifikantný prínos bol dokázaný v prospech vorikonazolu aj pre hodnoty času do úmrtia a času do prerušenia liečby z dôvodu toxicity.
Táto štúdia potvrdila skoršie zistenia z prospektívnej štúdie, kde sa zistil pozitívny výsledok liečby u pacientov s rizikovými faktormi nepriaznivej prognózy vrátane GVH (“graft versus host“ - reakcia štepu proti hostiteľovi) reakcie po transplantácii a predovšetkým infekcií mozgu (za normálnych okolností s takmer 100 % mortalitou).
Štúdie zahrňovali aspergilózu mozgu, sínusov, pľúc a diseminovanú aspergilózu u pacientov po transplantácii kostnej drene a solídnych orgánov, s hematologickými malignitami, rakovinou a AIDS.
Kandidémia u pacientov bez neutropénie
Účinnosť vorikonazolu v porovnaní s dávkovacou schémou amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu v primárnej liečbe kandidémie bola preukázaná v otvorenej porovnávacej štúdii. Do štúdie bolo zaradených tristosedemdesiat pacientov bez neutropénie (vo veku nad 12 rokov) s dokázanou kandidémiou, z ktorých 248 bolo liečených vorikonazolom. Deväť jedincov v skupine s vorikonazolom a 5 v skupine s amfotericínom B s následným podávaním flukonazolu malo tiež mykologicky dokázanú infekciu v hlbokých tkanivách. Pacienti so zlyhaním obličiek boli vyradení z tejto štúdie. Stredná dĺžka liečby bola 15 dní v oboch liečebných ramenách. V primárnej analýze bola úspešná odpoveď na základe posúdenia Komisiou na kontrolu údajov (DRC = Data Review Committee), zaslepenou voči liečbe použitej v štúdii, definovaná ako vyliečenie/zlepšenie všetkých klinických znakov a príznakov infekcie s eradikáciou Candidy z krvi a infikovaných miest v hlbokých tkanivách 12 týždňov po ukončení liečby (EOT = end of therapy). Liečba pacientov, ktorí nemali posúdenie v 12. týždni po EOT, sa považovala za neúspešnú. Táto analýza ukázala úspešnú odpoveď u 41 % pacientov v oboch liečebných ramenách.
V sekundárnej analýze, ktorá využívala posúdenia DRC v najneskôr hodnotiteľnom časovom bode (EOT alebo v 2., 6. alebo 12. týždni po EOT), bol výskyt úspešnej odpovede u vorikonazolu 65 % a u dávkovacej schémy amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu 71 %.
Posúdenie úspešného výsledku skúšajúcim v každom z týchto časových bodov ukazuje nasledujúca tabuľka.
| Časový bod | Vorikonazol(N=248) | Amfotericín B → flukonazol(N=122) |
| EOT | 178 (72 %) | 88 (72 %) |
| 2 týždne po EOT | 125 (50 %) | 62 (51 %) |
| 6 týždňov po EOT | 104 (42 %) | 55 (45 %) |
| 12 týždňov po EOT | 104 (42 %) | 51 (42 %) |
Závažná refraktérna infekcia spôsobená hubami Candida
Štúdie sa zúčastnilo 55 pacientov so závažnou refraktérnou systémovou kandidovou infekciou (vrátane kandidémie, diseminovanej a inej invazívnej kandidózy), u ktorých predchádzajúca antimykotická liečba, predovšetkým flukonazolom, bola neefektívna. Liečebný úspech sa pozoroval u 24 pacientov (15 s úplnou, 9 s parciálnou odpoveďou). U flukonazol-rezistentných non-albicans druhov sa pozoroval úspešný výsledok u 3/3 C. krusei (s kompletnou odpoveďou) a 6/8 C. glabrata (5 s úplnou, 1 s parciálnou odpoveďou) infekcií. Klinická účinnosť bola podporená limitovanými údajmi citlivosti.
Infekcie spôsobené hubami Scedosporium a Fusarium
Vorikonazol sa ukázal ako účinný voči nasledujúcim vzácnym mykotickým patogénom:
Scedosporium spp.: úspešná odpoveď na liečbu vorikonazolom sa pozorovala u 16 (6 s úplnou odpoveďou, 10 s parciálnou odpoveďou) z 28 pacientov s infekciou S. apiospermum a u 2 (obaja s parciálnou odpoveďou) zo 7 pacientov s infekciou S. prolificans. Navyše sa pozorovala úspešná odpoveď u 1 z 3 pacientov infikovaných viac než jedným patogénom vrátane Scedosporium spp.
Fusarium spp.: sedem (3 s úplnou, 4 s parciálnou odozvou) zo 17 pacientov bolo úspešne liečených vorikonazolom. Z uvedených 7 pacientov mali 3 očnú infekciu, 1 sinusovú (dutiny) a 3 diseminovanú infekciu. Ďalší 4 pacienti s fuzariózou mali infekciu vyvolanú niekoľkými patogénmi; 2 z nich sa vyliečili.
Väčšina vyššie uvedených pacientov so vzácnymi infekciami užívajúcich vorikonazol netolerovala predchádzajúcu antimykotickú liečbu, alebo bola na ňu refraktérna.
Primárna profylaxia invazívnych mykotických infekcií – účinnosť u príjemcov HSCT bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI
Vorikonazol ako primárna profylaxia sa porovnával s itrakonazolom v otvorenej, komparatívnej, multicentrickej štúdii u dospelých a dospievajúcich pacientov, ktorí boli príjemcovia alogénnej HSCT bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI. Úspešnosť sa definovala ako schopnosť pokračovať v profylaxii skúšaným liekom 100 dní po HSCT (bez zastavenia > 14 dní) a miera prežívania bez dokázanej alebo pravdepodobnej IFI počas 180 dní po HSCT. Upravená skupina so zámerom liečiť (MITT; modified intent-to-treat) zahŕňala 465 príjemcov alogénnej HSCT so 45 % pacientov, ktorí mali AML. Zo všetkých pacientov 58 % podstúpilo myeloablatívny prípravný režim. Profylaxia skúšaným liekom sa začala okamžite po HSCT: 224 pacientov dostávalo vorikonazol a 241 pacientov dostávalo itrakonazol. Medián dĺžky trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 96 dní pri vozikonazole a 68 dní pri itrakonazole.
Miera úspešnosti a ďalšie sekundárne koncové ukazovatele sú uvedené v tabuľke nižšie:
| Koncové ukazovatele štúdie | vorikonazol N = 224 | itrakonazol N = 241 | rozdiel v podieloch a 95 %interval spoľahlivosti (IS) | hodnota p |
| Úspešnosť v 180. dni* | 109 (48,7 %) | 80 (33,2 %) | 16,4 % (7,7%; 25,1 %)** | 0,0002** |
| Úspešnosť v 100. dni | 121 (54,0 %) | 96 (39,8 %) | 15,4 % (6,6%; 24,2 %)** | 0,0006** |
| Ukončených aspoň 100 dní profylaxie skúšaným liekom | 120 (53,6 %) | 94 (39,0 %) | 14,6 % (5,6 %;23,5 %) | 0,0015 |
| Pacienti s prežívaním do 180. dňa | 184 (82,1 %) | 197 (81,7 %) | 0,4 % (-6,6 %; 7,4%) | 0,9107 |
| Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI do 180.dňa | 3 (1,3 %) | 5 (2,1 %) | -0,7 % (-3,1 %; 1,6%) | 0,5390 |
| Pacienti so vzniknutou dokázanou alebopravdepodobnou IFI do 100. dňa | 2 (0,9 %) | 4 (1,7 %) | -0,8 % (-2,8 %; 1,3%) | 0,4589 |
| Pacienti so vzniknutou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI počas užívania skúšaného lieku | 0 | 3 (1,2 %) | -1,2 % (-2,6 %; 0,2%) | 0,0813 |
* Primárny koncový ukazovateľ štúdie
** Rozdiel v pomeroch, 95 % IS a hodnoty p získané po úprave pri randomizácii
Prelomová miera IFI do 180. dňa a primárny koncový ukazovateľ štúdie, ktorým je úspešnosť v
180. dni u pacientov s AML a myeloablatívnymi prípravnými režimami v uvedenom poradí, je uvedená v tabuľke nižšie:
AML
| Koncové ukazovatele štúdie | vorikonazol (N = 98) | itrakonazol (N = 109) | rozdiel v podieloch a 95 % interval spoľahlivosti (IS) |
| Prelomové IFI – 180. deň | 1 (1,0 %) | 2 (1,8 %) | -0,8 % (-4,0 %; 2,4 %) ** |
| Úspešnosť v 180. dni* | 55 (56,1 %) | 45 (41,3 %) | 14,7 % (1,7 %; 27,7 %)*** |
* Primárny koncový ukazovateľ štúdie
** Noninferiorita sa preukázala pri použití hranice 5 %
*** Rozdiel v pomeroch a 95 % IS získané po úprave na randomizáciu
Myeloablatívne prípravné režimy
| Koncové ukazovatele štúdie | vorikonazol (N = 125) | itrakonazol (N=143) | rozdiel v podieloch a 95 % interval spoľahlivosti (IS) |
| Prelomové IFI – 180. deň | 2 (1,6 %) | 3 (2,1 %) | -0,5 % (-3,7 %; 2,7 %) ** |
| Úspešnosť v 180. dni* | 70 (56,0 %) | 53 (37,1 %) | 20,1 % (8,5 %; 31,7 %)*** |
* Primárny koncový ukazovateľ štúdie
** Noninferiorita sa preukázala pri použití hranice 5 %
*** Rozdiel v pomeroch a 95 % IS získané po úprave na randomizáciu
Sekundárna profylaxia IFI – účinnosť u pacientov, ktorí sú príjemcami HSCT s predchádzajúcou overenou alebo pravdepodobnou IFI
Vorikonazol ako sekundárna profylaxia sa skúmal v otvorenej, nekomparatívnej, multicentrickej štúdii u dospelých pacientov, ktorí boli príjemcami alogénnej HSCT s predchádzajúcou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI. Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera výskytu dokázanej alebo pravdepodobnej IFI počas prvého roka po HSCT. Skupina MITT zahŕňala 40 pacientov s predchádzajúcou IFI vrátane 31 pacientov s apergilózou, 5 pacientov s kandidózou a 4 pacientov s inou IFI. Medián dĺžky trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 95,5 dní.
Dokázané alebo pravdepodobné IFI sa objavili u 7,5 % (3/40) pacientov počas prvého roka po HSCT vrátane jednej kandidémie, jednej mykózy vyvolanej rodom Scedosporium (v obidvoch prípadoch išlo o relapsy predchádzajúcej IFI) a jednej zygomykózy. Miera prežívania v 180. dni bola 80,0 % (32/40) a v 1. roku bola 70,0 % (28/40).
Dĺžka liečby
V klinických skúšaniach užívalo 705 pacientov vorikonazol dlhšie ako 12 týždňov a 164 pacientov dlhšie ako 6 mesiacov.
Pediatrická populácia
Vorikonazolom sa liečilo 53 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 18 rokov v dvoch prospektívnych, otvorených, nekomparatívnych, multicentrických klinických skúšaniach. Do jednej štúdie bolo zaradených 31 pacientov s možnou, dokázanou alebo pravdepodobnou invazívnou aspergilózou (IA; invasive aspergillosis), z ktorých 14 pacientov malo dokázanú alebo pravdepodobnú IA a boli zahrnutí do MITT (MITT; modified intent-to-treat) analýz účinnosti. Do druhej štúdie bolo zaradených 22 pacientov s invazívnou kandidózou vrátane kandidémie (ICC; invasive candidiasis including candidaemia) a ezofageálnou kandidózou (EC, esophageal candidiasis) vyžadujúcich buď primárnu alebo záchrannú liečbu, z ktorých 17 bolo zahrnutých do MITT analýz účinnosti. U pacientov s IA bol celkový výskyt globálnej odpovede v 6. týždni 64,3 % (9/14), výskyt globálnej odpovede bol 40 % (2/5) u pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 77,8 % (7/9) u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov.
Výskyt globálnej odpovede bol 85,7 % (6/7) v bode EOT, t.j. v bode ukončenia liečby (EOT; end of therapy) u pacientov s ICC a 70 % (7/10) v bode EOT u pacientov s EC. Celkový výskyt odpovede (u pacientov s ICC aj EC) bol 88,9 % (8/9) u pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 62,5 % (5/8) u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov.
Klinické štúdie zamerané na skúmanie QTc intervalu
Placebom kontrolovaná, randomizovaná, jednodávková, skrížená štúdia zameraná na vyhodnotenie vplyvu na QTc interval u zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná s tromi perorálnymi dávkami vorikonazolu a jednou dávkou ketokonazolu. Jednotlivé priemerné maximálne predĺženia QTc v porovnaní s placebom oproti východiskovým hodnotám po 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg vorikonazolu boli 5,1 ms, 4,8 ms a 8,2 ms a 7,0 ms v prípade 800 mg ketokonazolu. U žiadneho zo skúšaných subjektov v žiadnej skupine neprišlo k predĺženiu QTc intervalu o ≥ 60 ms voči východiskovej hodnote. U žiadneho zo skúšaných subjektov nebol zaznamenaný interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms.
Všeobecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu bola stanovená u zdravých jedincov, osobitných populáciách a pacientov. Počas perorálneho podávania 200 mg alebo 300 mg dvakrát denne počas 14 dní u pacientov s rizikom aspergilózy (prevažne u pacientov s malignitou lymfatického alebo hematopoetického tkaniva) boli zistené farmakokinetické parametre, t.z. rýchla a takmer úplná absorpcia, akumulácia a nelineárna farmakokinetika, v súlade s hodnotami zistenými u zdravých jedincov.
Farmakokinetika vorikonazolu je nelineárneho typu vzhľadom na saturáciu jeho metabolizmu. So stúpajúcou dávkou sa pozoruje väčší než proporcionálny vzostup expozície. Odhaduje sa, že v priemere vzostup perorálnej dávky z 200 mg dvakrát denne na 300 mg dvakrát denne vedie k 2,5-násobnému vzostupu expozície (AUCτ). Pri perorálnej udržiavacej dávke 200 mg (alebo 100 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia vorikonazolu, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 3 mg/kg. Pri perorálnej udržiavacej dávke 300 mg (alebo 150 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 4 mg/kg. Pri dodržaní odporúčaného intravenózneho a perorálneho nasycovacieho režimu sa dosiahnu plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu počas prvých 24 hodín. Bez nasycovacieho režimu sa u väčšiny jedincov rovnovážny stav koncentrácií vorikonazolu v plazme pri dvoch dávkach denne dosiahne na 6.deň.
Dlhodobá bezpečnosť hydroxypropylbetadexu je u ľudí limitovaná do 21 dní (250 mg/kg/deň). Absorpcia
Vorikonazol sa absorbuje rýchlo a takmer úplne po perorálnom podaní, pričom maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) dosiahne 1 – 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť vorikonazolu pri perorálnom podaní sa odhaduje na 96 %. Pri opakovaných dávkach vorikonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku dochádza k redukcii Cmax a AUCτ o 34 %, resp. o 24 %.
Absorpciu vorikonazolu neovplyvňuje zmena pH v žalúdku. Distribúcia
Distribučný objem vorikonazolu v rovnovážnom stave sa odhaduje na 4,6 l/kg, čo svedčí pre extenzívnu distribúciu do tkanív. Väzba na plazmatické proteíny sa odhaduje na 58 %.
Vzorky cerebrospinálneho moku od 8 pacientov získané v “compassionate programme“ (program umožňujúci poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku) vykazovali detegovateľné množstvo vorikonazolu u všetkých pacientov.
Biotransformácia
Štúdie in vitro ukázali, že vorikonazol sa metabolizuje hepatálnymi izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4.
Interindividuálna variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
In vivo štúdie ukázali, že CYP2C19 zohráva významnú úlohu v metabolizme vorikonazolu. Tento enzým vykazuje genetický polymorfizmus. Napríklad u 15 – 20 % ázijskej populácie možno očakávať, že budú slabí metabolizéri. U belochov a černochov je prevalencia slabých metabolizérov 3 – 5 %. Štúdie vykonané s bielymi a japonskými zdravými jedincami ukázali, že slabí metabolizéri majú v priemere 4-násobne vyššiu expozíciu (AUCτ) vorikonazolu v porovnaní s homozygotnými extenzívnymi metabolizérmi. Jedinci, ktorí sú heterozygotní extenzívni metabolizéri majú zase v priemere 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu než homozygotní extenzívni metabolizéri.
Hlavný metabolit vorikonazolu je N-oxid, ktorý je zodpovedný za 72 % cirkulujúcich rádioaktívne značených metabolitov v plazme. Tieto metabolity majú minimálnu antimykotickú aktivitu a neprispievajú k celkovej účinnosti vorikonazolu.
Eliminácia
Vorikonazol sa eliminuje cestou hepatálneho metabolizmu, pričom menej než 2 % z podanej dávky sa vylučujú v nezmenenej forme močom.
Po podaní značkovaného vorikonazolu sa približne 80 % rádioaktivity deteguje v moči po opakovaných intravenóznych dávkach a 83 % v moči po opakovaných perorálnych dávkach. Väčšina (> 94 %) celkovej rádioaktivity sa vylúči počas prvých 96 hodín po perorálnom aj intravenóznom podaní.
Terminálny polčas vorikonazolu závisí od dávky a je približne 6 hodín pri dávke 200 mg (perorálne). Vzhľadom na nelineárnu farmakokinetiku nie je terminálny polčas užitočný v predikcii akumulácie alebo eliminácie vorikonazolu.
Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Pohlavie
V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu mladým zdravým ženám boli hodnoty Cmax a AUCτ o 83 %, resp. o 113 % vyššie než u zdravých mužov (18 – 45 rokov). V rovnakej štúdii sa nezistili signifikantné rozdiely v Cmax a AUCτ medzi zdravými staršími mužmi a zdravými staršími ženami (≥ 65 rokov).
V klinickom programe sa nevykonávala žiadna úprava dávkovania na základe pohlavia. Bezpečnostný profil a plazmatické koncentrácie boli podobné u mužov i žien. Preto nie je nutné upravovať dávkovanie na základe pohlavia.
Staršie osoby
V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu zdravým starším mužom (≥ 65 rokov) boli Cmax a AUCτ o 61 %, resp. o 86 % vyššie než u zdravých mladých mužov (18 – 45 rokov). Medzi zdravými staršími ženami (≥ 65 rokov) a zdravými mladými ženami (18 – 45 rokov) sa nezistili žiadne významné rozdiely v Cmax a AUCτ.
V terapeutických štúdiách sa nerobila úprava dávkovania vzhľadom na vek. Pozoroval sa vzťah medzi plazmatickou koncentráciou a vekom. Bezpečnostný profil vorikonazolu u mladých i starších pacientov bol podobný, a preto nie je potrebná úprava dávkovania u starších ľudí (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Odporúčané dávky u detí a dospievajúcich pacientov sú založené na populačnej farmakokinetickej analýze získaných u populácie 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientov vo veku 2 až
< 12 rokov a 26 imunokompromitovaných dospievajúcich pacientov vo veku 12 až < 17 rokov. Viacnásobné intravenózne dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg dvakrát denne a viacnásobné perorálne dávky (pri použití prášku na perorálnu suspenziu) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg/kg dvakrát denne boli hodnotené v 3 pediatrických farmakokinetických štúdiách. Intravenózne nasycovacie dávky 6 mg/kg dvakrát denne 1. deň, po ktorých nasleduje intravenózna dávka 4 mg/kg dvakrát denne a perorálne tablety 300 mg dvakrát denne boli hodnotené v jednej farmakokinetickej štúdii s dospievajúcimi pacientmi. U pediatrických pacientov sa pozorovala väčšia interindividuálna variabilita v porovnaní s dospelými.
Porovnanie farmakokinetických údajov pediatrickej a dospelej populácie naznačilo, že predpokladaná celková expozícia (AUCt) u detí po podaní nasycovacej dávky 9 mg/kg i.v. bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po i.v. nasycovacej dávke 6 mg/kg. Predpokladané celkové expozície u detí po
i.v. udržiavacích dávkach 4 a 8 mg/kg dvakrát denne boli porovnateľné s expozíciami u dospelých po
i.v. dávke 3 a 4 mg/kg dvakrát denne. Predpokladaná celková expozícia u detí po perorálnej udržiavacej dávke 9 mg/kg (maximálne 350 mg) dvakrát denne bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po perorálnej dávke 200 mg dvakrát denne. Intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.
Vyššia intravenózna udržiavacia dávka u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými súvisí s vyššou eliminačnou kapacitou u pediatrických pacientov danou väčším pomerom hmotnosti pečene ku hmotnosti tela. Avšak biologická dostupnosť po perorálnom podaní môže byť u pediatrických pacientov s malabsorpciou alebo veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.
Expozície vorikonazolu u väčšiny dospievajúcich pacientov boli porovnateľné s expozíciami u dospelých, u ktorých sa aplikovali tie isté dávkovacie režimy. Nižšia expozícia vorikonazolu sa však pozorovala u niektorých mladých dospievajúcich s nízkou telesnou hmotnosťou v porovnaní s dospelými. Je pravdepodobné, že metabolizmus vorikonazolu u týchto osôb môže byť viac podobný metabolizmu u detí ako u dospievajúcich/dospelých. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie majú dospievajúci vo veku 12 až 14 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg dostávať detské dávky (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s normálnou funkciou obličiek má farmakokinetický profil hydroxypropylbetadexu, ktorý je pomocnou látkou intravenóznej formy vorikonazolu, krátky polčas eliminácie 1 až 2 hodiny, a nevykazuje žiadnu akumuláciu ani po nasledujúcich denných dávkach. U zdravých jedincov a u pacientov s mierne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek sa väčšina (> 85 %) 8 g dávky hydroxypropylbetadexu vylúči močom. U pacientov s mierne, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek boli polčasy eliminácie zvýšené nad normálne hodnoty približne 2-, 4- a 6- krát, v uvedenom poradí. U týchto pacientov môžu nasledujúce infúzie vyvolať akumuláciu hydroxypropylbetadexu až sa dosiahne ustálený stav. Hydroxypropylbetadex sa odstraňuje hemodialýzou s klírensom 37,5 ± 24 ml/min.
Porucha funkcie pečene
Po jednej perorálnej dávke (200 mg) bola AUCτ o 233 % vyššia u jedincov s miernou až stredne ťažkou cirhózou pečene (Child-Pugh A a B) v porovnaní jedincami s normálnou funkciou pečene. Porucha funkcie pečene neovplyvnila väzbu vorikonazolu na plazmatické proteíny.
V klinickej štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu bola AUCτ podobná u pacientov so stredne ťažkou cirhózou pečene (Child-Pugh B), ktorí dostávali udržiavaciu dávku
100 mg dvakrát denne a u subjektov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali 200 mg dvakrát denne. Farmakokinetické údaje o pacientoch s ťažkou cirhózou pečene (Child-Pugh C) nie sú k dispozícii (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmaceutické informácie - Voriconazole 200 mg
hydroxypropylbetadex chlorid sodný
kyselina chlorovodíková, koncentrovaná (na úpravu pH)
Voriconazol hameln sa nesmie podávať rovnakou infúznou súpravou alebo kanylou súbežne s inými intravenóznymi liekmi. Po dokončení infúzie Voriconazolu hameln sa infúzna súprava môže použiť na podávanie iných intravenóznych liekov.
Krvné deriváty a krátkodobo podávané infúzie koncentrovaných roztokov elektrolytov: Poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia, sa majú upraviť pred začatím liečby vorikonazolom (pozri časti 4.2 a 4.4). Voriconazol hameln sa nesmie podávať súbežne so žiadnym krvným derivátom alebo s akoukoľvek krátkodobo podávanou infúziou koncentrovaných roztokov elektrolytov, dokonca ani vtedy, keď obe infúzie tečú v samostatných infúznych súpravách.
Totálna parenterálna výživa: totálna parenterálna výživa (TPN) sa nemusí prerušiť, keď je predpísaná s Voriconazolom hameln, ale má sa podávať samostatnou infúznou súpravou. Ak sa táto infúzia podáva cez katéter s viacerými lúmenmi, TPN je potrebné podávať cez iný vstup, ako sa používa pre Voriconazol hameln. Voriconazol hameln sa nesmie riediť 4,2 % infúziou hydrogenuhličitanu sodného. Kompatibilita s inými koncentráciami nie je známa.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Neotvorenia injekčná liekovka: 3 roky
Rekonštituovaný a zriedený liek:
Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 72 hodín pri teplote 25 °C a pri teplote 2 – 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek po rekonštitúcii musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemajú za normálnych okolností presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C (v chladničke), pokiaľ rekonštitúcia / riedenie neprebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Po rekonštitúcii je potrebné Voriconazole hameln pred podaním zriediť kompatibilným infúznym roztokom.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.
25 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I so sivou chlórbutylovou gumovou zátkou typu I a hliníkovým uzáverom s plastovým červeným vyklápacím viečkom.
a iné zaobchádzanie s liekom
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Prášok sa rekonštituuje buď s 19 ml vody na injekcie alebo s 19 ml injekčného roztoku 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného, aby sa získalo 20 ml extrahovateľného číreho koncentrátu obsahujúceho 10 mg/ml vorikonazolu. Znehodnoťte injekčnú liekovku Voriconazolu hameln, ak vákuum nenasaje rozpúšťadlo do injekčnej liekovky. Odporúča sa používať štandardnú (nie automatickú) 20 ml striekačku, aby sa pridalo presné množstvo (19,0 ml) vody na injekciu alebo 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného. Tento liek je určený len na jedno použitie, všetok nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať. Podávať sa môže len číry roztok bez častíc.
Pred podaním sa pridá požadovaný objem rekonštituovaného koncentrátu do odporúčaného kompatibilného infúzneho roztoku (podrobnosti sú uvedené v tabuľke nižšie), aby sa získal finálny roztok obsahujúci 0,5 – 5 mg/ml vorikonazolu.
Rekonštituovaný roztok sa môže riediť s:
injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) zloženým intravenóznym infúznym roztokom mliečnanu sodného
intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a laktátového Ringerovho roztoku intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a 0,45 % chloridu sodného intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy
intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy v 20 mmol chloridu draselného intravenóznym infúznym roztokom 0,45 % chloridu sodného
intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy a 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného
Kompatibilita vorikonazolu s inými rozpúšťadlami, než sú uvedené vyššie alebo v časti 6.2 nie je známa.
Požadované objemy koncentrátu Voriconazole hameln 10 mg/ml
| Telesná hmotnosť (kg) | Objem koncentrátu Voriconazole hameln (10 mg/ml) požadovaný na: | ||||
| dávku 3 mg/kg (početinjekčných liekoviek) | dávku 4 mg/kg (početinjekčných liekoviek) | dávku 6 mg/kg (početinjekčných liekoviek) | dávku 8 mg/kg (početinjekčných liekoviek) | dávku 9 mg/kg (početinjekčných liekoviek) | |
| 10 | - | 4,0 ml (1) | - | 8,0 ml (1) | 9,0 ml (1) |
| 15 | - | 6,0 ml (1) | - | 12,0 ml (1) | 13,5 ml (1) |
| 20 | - | 8,0 ml (1) | - | 16,0 ml (1) | 18,0 ml (1) |
| 25 | - | 10,0 ml (1) | - | 20,0 ml (1) | 22,5 ml (1) |
| 30 | 9,0 ml (1) | 12,0 ml (1) | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 27,0 ml (2) |
| 35 | 10,5 ml (1) | 14,0 ml (1) | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 31,5 ml (2) |
| 40 | 12,0 ml (1) | 16,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 36,0 ml (2) |
| 45 | 13,5 ml (1) | 18,0 ml (1) | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 40,5 ml (3) |
| 50 | 15,0 ml (1) | 20,0 ml (1) | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 45,0 ml (3) |
| 55 | 16,5 ml (1) | 22,0 ml (2) | 33,0 ml (2) | 44,0 ml (3) | 49,5 ml (3) |
| 60 | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | 54,0 ml (3) |
| 65 | 19,5 ml (1) | 26,0 ml (2) | 39,0 ml (2) | 52,0 ml (3) | 58,5 ml (3) |
| 70 | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 42,0 ml (3) | - | - |
| 75 | 22,5 ml (2) | 30,0 ml (2) | 45,0 ml (3) | - | - |
| 80 | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | - | - |
| 85 | 25,5 ml (2) | 34,0 ml (2) | 51,0 ml (3) | - | - |
| 90 | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 54,0 ml (3) | - | - |
| 95 | 28,5 ml (2) | 38,0 ml (2) | 57,0 ml (3) | - | - |
| 100 | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 60,0 ml (3) | - | - |