Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg tvrdé kapsuly

Analógy pyrimidínu Antimetabolity

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

44 - CYTOSTATICA

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Ďalšie informácie

Meno LP

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg tvrdé kapsuly

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Tvrdá kapsula

Držiteľ registrácie

Nordic Group B.V.

Posledná aktualizácia SmPC

30. 10. 2025

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg

Terapeutické indikácie

Teysuno je indikované dospelým:

na liečbu pokročilej rakoviny žalúdka, keď sa podáva v kombinácii s cisplatinou (pozri časť 5.1).
ako monoterapia alebo v kombinácii s oxaliplatinou alebo irinotekánom, s bevacizumabom alebo bez neho, na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých nie je možné pokračovať v liečbe iným fluórpyrimidínom v dôsledku syndrómu “ruka-noha” alebo kardiovaskulárnej toxicity, ktorá sa vyvinula pri adjuvantnej liečbe alebo liečbe metastatického ochorenia.

Dávkovanie a spôsob podávania

Teysuno má predpísať len kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti v liečení pacientov s rakovinou pomocou cytostatík.

Pacientom majú byť ambulantne predpísané antiemetiká a antidiaroiká.

Ak sa telesná hmotnosť pacienta zvýši alebo zníži o ≥10 % v porovnaní s hmotnosťou použitou na predchádzajúci výpočet plochy povrchu tela (body surface area, BSA) a táto zmena zjavne nesúvisí s retenciou tekutín, musí sa prepočítať pacientova hodnota BSA a dávka Teysuna sa musí podľa nej upraviť.

Dávkovanie

Pokročilý karcinóm žalúdka pri podávaní v kombinácii s cisplatinou

Odporúčaná štandardná dávka Teysuna podávaného v kombinácii s cisplatinou je 25 mg/m² (vyjadrené ako obsah tegafuru) dva razy denne, ráno a večer, počas 21 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasleduje 7-dňová prestávka (= 1 liečebný cyklus). Tento liečebný cyklus sa opakuje každé 4 týždne.

Štandardné a znížené dávky Teysuna a cisplatiny sú uvedené v tabuľke 1 a výpočty dávok Teysuna podľa plochy povrchu tela (body surface area, BSA), podávaného v kombinácii s cisplatinou, sú uvedené v tabuľke 2.

Odporúčaná dávka cisplatiny je pri tomto režime 75 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie podávanej jedenkrát každé 4 týždne. Podávanie cisplatiny sa má prerušiť po 6 cykloch bez toho, aby sa vysadil Teysuno. Ak sa podávanie cisplatiny preruší pred uplynutím 6 cyklov, môže sa v monoterapii Teysunom pokračovať, keď sú splnené kritériá pre opätovné začatie liečby.

Pacienti liečení Teysunom v kombinácii s cisplatinou majú byť starostlivo monitorovaní a majú sa často podrobovať laboratórnym testom, zahrňujúcim hematológiu, funkciu pečene, funkciu obličiek a sérové elektrolyty. Liečba sa má prerušiť, ak sa pozoruje progresia choroby alebo neprijateľná toxicita.

Hyperhydratácia pred liečbou, pozri súhrn charakteristických vlastností (SPC) cisplatiny.

Dávky Teysuna pri pokročilom karcinóme žalúdka

Tabuľka 1: Štandardné dávky a zníženia dávok povolené pre Teysuno a/alebo cisplatinu pri pokročilom karcinóme žalúdka

Liek	Štandardná dávka(mg/m2)		1. zníženie.dávky(mg/m2)		2. zníženie dávky(mg/m2)
Teysuno	25^a	→	20^a	→	15^a
a/alebo
cisplatina	75	→	60	→	45
a Vyjadrené ako obsah tegafuru.

Výpočty dávky Teysuna pri pokročilom karcinóme žalúdka

Tabuľka 2: Výpočty štandardných a znížených dávok pri pokročilom karcinóme žalúdka podľa plochy

povrchu tela (m²)

Dávka Teysuna	Každá dávka v mg (každédávkovanie)a	Celková denná dávka v mga	Počet kapsúl pre každú dávku (2 dávky/deň)
Štandardná dávkaa: 25 mg/m2			15 mg kapsulaa (hnedá/biela)	20 mg kapsulaa (biela)
BSA ≥ 2,30 m²	60	120	0	3
BSA = 2,10 – 2,29 m²	55	110	1	2
BSA = 1,90 – 2,09 m²	50	100	2	1
BSA = 1,70 – 1,89 m²	45	90	3	0
BSA = 1,50 – 1,69 m²	40	80	0	2
BSA = 1,30 – 1,49 m²	35	70	1	1
BSA ≤ 1,29 m²	30	60	2	0
Prvé zníženie dávkya: na 20 mg/m2
BSA ≥ 2,13 m²	45	90	3	0
BSA = 1,88 – 2,12 m²	40	80	0	2
BSA = 1,63 – 1,87 m²	35	70	1	1
BSA = 1,30 – 1,62 m²	30	60	2	0
BSA ≤ 1,29 m²	20	40	0	1
Druhé zníženie dávkya: na 15 mg/m2
BSA ≥ 2,17 m²	35	70	1	1
BSA = 1,67 – 2,16 m²	30	60	2	0
BSA = 1,30 – 1,66 m²	20	40	0	1
BSA ≤ 1,29 m²	15	30	1	0
Počítajte BSA na 2 desatinné miesta.a Vyjadrené ako obsah tegafuru.

Ako monoterapia alebo v kombinácii s oxaliplatinou alebo irinotekánom, s bevacizumabom alebo bez neho, pri metastatickom kolorektálnom karcinóme na liečbu pacientov, u ktorých nie je možné pokračovať v liečbe iným fluórpyrimidínom v dôsledku syndrómu “ruka-noha” (hand-foot syndrome, HFS) alebo v dôsledku kardiotoxicity.

Navrhovaná dávka pri monoterapii metastatického kolorektálneho karcinómu (mCRC) je 30 mg/m² dvakrát denne v období 1. až 14. dní s týždňovou prestávkou (± bevacizumab 7,5 mg/kg v 1. deň). Pri kombinovanej liečbe (s oxaliplatinou alebo irinotekánom) sa odporúča 25 mg/m² dvakrát denne v období 1. až 14. dní s následnou týždňovou prestávkou.

Dávky Teysuna pri metastatickom kolorektálnom karcinóme

Tabuľka 3a: Štandardné dávky a zníženia dávok povolené pre monoterapiu Teysunom pri metastatickom

kolorektálnom karcinóme

Liek	Štandardná dávka (mg/m2)		1. zníženie dávky(mg/m2)		2. zníženie dávky(mg/m2)
Teysuno	30^a	→	25^a	→	20^a
a Vyjadrené ako obsah tegafuru.

Tabuľka 3b: Štandardné dávky a zníženia dávok povolené pre kombinovanú liečbu Teysunom pri metastatickom kolorektálnom karcinóme

Liek	Štandardná dávka (mg/m2)		1. zníženie dávky(mg/m2)
Teysuno	25^a	→	20a,e
a/alebo
oxaliplatina^b,c,d	130	→	100^e
irinotekán^c,d	150-225^f	→	g
a Vyjadrené ako obsah tegafuru.bChung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-1in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors. Oncology. 2011;81(2):65-72.c Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881-885.d Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021.e Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376-388.f Hoci najvhodnejšia dávka irinotekánu nie je známa a používa sa v kombinácii s Teysunom v rozmedzí 150– 225 mg/m², najrelevantnejší výsledok sa dosahuje pri dávkovaní irinotekánu 180 – 200 mg/m²g Nie je možné vydať žiadne odporúčanie a zníženie dávky bude závisieť od začiatočnej dávky

Výpočty dávky Teysuna pri metastatickom kolorektálnom karcinóme

Tabuľka 4: Výpočty štandardných a znížených dávok podľa plochy povrchu tela (m²) pri metastatickom kolorektálnom karcinóme

Dávka Teysuna	Každá dávka v mg (každé dávkovanie)a	Celková denná dávkav mga	Počet kapsúl pre každú dávku (2 dávky/deň)
Štandardná dávkaa: 30 mg/m2			15 mg kapsulaa (hnedá/biela)	20 mg kapsulaa (biela)
BSA ≥ 2,30 m²	70	140	2	2
BSA = 2,10 – 2,29 m²	65	130	3	1
BSA = 1,90 – 2,09 m²	60	120	0	3
BSA = 1,70 – 1,89 m²	55	110	1	2

BSA = 1,50 – 1,69 m²	50	100	2	1
BSA = 1,30 – 1,49 m²	40	80	0	2
BSA ≤ 1,29 m²	35	70	1	1
Prvé zníženie dávkya: na 25 mg/m2#
BSA ≥ 2,30 m²	60	120	0	3
BSA = 2,10 – 2,29 m²	55	110	1	2
BSA = 1,90 – 2,09 m²	50	100	2	1
BSA = 1,70 – 1,89 m²	45	90	3	0
BSA = 1,50 – 1,69 m²	40	80	0	2
BSA = 1,30 – 1,49 m²	35	70	1	1
BSA ≤ 1,29 m²	30	60	2	0
Druhé zníženie dávkya: na 20 mg/m2
BSA ≥ 2,13 m²	45	90	3	0
BSA = 1,88 – 2,12 m²	40	80	0	2
BSA = 1,63 – 1,87 m²	35	70	1	1
BSA = 1,30 – 1,62 m²	30	60	2	0
BSA ≤ 1,29 m²	20	40	0	1
Počítajte BSA na 2 desatinné miesta.a Vyjadrené ako obsah tegafuru.Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastaticcolon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288–93 # 25 mg/m² je štandardná dávka v prípade kombinovanej liečby s oxaliplatinou alebo irinotekánom

Úpravy dávkovania počas liečby

Všeobecné poznámky

Toxicita v dôsledku podávania Teysuna sa má zvládnuť symptomatickou liečbou a/alebo prerušením liečby alebo znížením dávky. Pacienti užívajúci Teysuno majú byť informovaní o rizikách a majú byť poučení, aby sa spojili so svojím lekárom ihneď, ako sa objaví stredne ťažká alebo ťažká toxicita.

Dávky, ktoré sa vynechali kvôli toxicite, sa nenahradzujú, a ak pacient vracia po užití dávky, táto dávka sa nemá nahradiť.

Ak sa dávka Teysuna raz znížila, nemá sa znovu zvýšiť.

Kritéria pre úpravu dávky Teysuna

Úpravy dávky kvôli toxicite sa majú vykonať podľa tabuliek 1, 3, 5, 6 a 7. V prípade toxicity sa môžu aplikovať maximálne dve po sebe nasledujúce zníženia dávok pre každý liek, ako je to popísané

v tabuľke 1, pre pokročilý karcinóm žalúdka a v tabuľke 3 pre metastatický kolorektálny karcinóm. Každé zníženie dávky má za následok 20 - 25 % zníženie dávky.

V prípade pokročilého karcinómu žalúdka, pozri tabuľku 2, kde sú uvedené podrobnosti týkajúce sa počtu kapsúl Teysuna, ktoré sa majú podať pri každej hladine dávkovania.

V prípade metastatického kolorektálneho karcinómu, pozri tabuľku 4, kde sú uvedené podrobnosti týkajúce sa počtu kapsúl Teysuna, ktoré sa majú podať pri každej hladine dávkovania. Minimálne kritériá pre pokračovanie v liečbe Teysunom, pozri v tabuľke 8.

Úpravy dávky Teysuna kvôli toxicite, keď sa podáva v kombinácii s cisplatinou, možno uskutočniť dvomi spôsobmi.

Počas 4-týždňového liečebného cyklu

Teysuno sa má podávať iba v 1. až 21. deň každého cyklu, t.j. liek sa nemá podávať v 22. až 28. deň cyklu. Dni liečby, počas ktorých bol liek vynechaný kvôli toxicite, sa nemajú nahradiť.

Počas liečebného cyklu sa má upraviť dávka každého jednotlivého lieku, ktorý je považovaný za príčinu toxicity, samozrejme, ak je takéto odlíšenie možné. Ak sú oba lieky považované

za príčinu toxicity, alebo sa nedajú odlíšiť ich účinky, potom sa má znížiť dávkovanie oboch liekov podľa odporúčaného plánu znižovania dávky.

Na začiatku následných liečebných cyklov

Ak je buď kvôli Teysunu alebo cisplatine indikovaný odklad liečby, potom sa má odložiť podanie oboch liekov, až kým sa nesplnia podmienky pre opätovný začiatok podávania oboch liekov, pokiaľ podávanie jedného z liekov nebolo definitívne zastavené.

Úpravy dávky Teysuna kvôli nežiaducim reakciám vo všeobecnosti s výnimkou hematologických a obličkových toxicít

Tabuľka 5: Plán znižovania dávky Teysuna kvôli toxicitám súvisiacim s liečbou vo všeobecnosti, s výnimkou hematologických a obličkových toxicít

Stupne toxicitya	Zmeny dávky Teysuna v rámci 21- dňového liečebného cyklu	Úprava dávky Teysuna prenasledujúcu dávku / nasledujúci cyklus
1. stupeň
Každý výskyt	Zachovať liečbu na rovnakej úrovni dávok	Žiadna
2. stupeňb,c
Každý výskyt	Prerušiť liečbu až do nultého alebo 1. stupňa	Žiadna
3. alebo vyšší stupeňc
Prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do nultého alebo 1. stupňa	Znížiť hladinu dávky oprotipredchádzajúcej hladine o 1
Druhý výskyt	Prerušiť liečbu až do nultého alebo 1. stupňa	Znížiť hladinu dávky oprotipredchádzajúcej hladine o 1
Tretí výskyt	Zastaviť liečbu	Zastaviť liečbu
a Podľa Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 3.0 [Všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce príhody (CTCAE) programu na vyhodnotenie liečby rakoviny, Národný onkologický ústav USA, verzia 3.0]. b U 2. stupňa s nauzeou a/alebo vracaním sa má antiemetická terapia optimalizovať ešte pred dočasným prerušením podávania Teysuna.c Podľa lekárovho uváženia môže pacient pokračovať v liečbe bez zníženia dávky alebo prerušenia kvôli nežiaducim reakciám (bez ohľadu na ich stupeň), ak lekár usúdi, že je nepravdepodobné, aby sa tieto účinky zmenili na závažné alebo ohrozujúce život pacienta (napr. alopécia, zmeny v sexuálnych funkciách a suchákoža).

Úpravy dávok kvôli obličkovým toxicitám

Klírens kreatinínu (CrCl) sa musí stanoviť pre každý cyklus ešte pred začiatkom liečby v deň 1.

Tabuľka 6: Úprava dávky Teysuna a cisplatiny podľa hodnôt klírensu kreatinínu na začiatku liečebného cyklu

Klírens kreatinínu	Úprava dávky Teysuna na začiatku liečebného cyklu	Úprava dávky cisplatiny na začiatku liečebného cyklu
≥ 50 ml/min	Žiadna úprava dávky	Žiadna úprava dávky
30 až 49 ml/min	Začiatok liečby na hladine dávkovania zníženej o jednu	Začiatok liečby cisplatinou so znížením dávky o 50 % oproti predchádzajúcemu cyklu
< 30 ml/min^a	Prerušenie liečby až pokiaľ sa nedosiahne kritérium pre jej pokračovanie (≥30 ml/min) a potom sa začne s liečbou na hladine dávkovania zníženej o jednu	Prerušenie liečby cisplatinou až pokiaľ sa nedosiahne kritérium pre pokračovanie v liečbe (≥30 ml/min) a potom sa začne s liečbou pri 50 % znížení dávky oprotipredchádzajúcemu cyklu

^aLiečba pacientov s CrCl <30 ml/min sa neodporúča, ak prínosy liečby liekom Teysuno jednoznačne neprevažujú nad rizikami. Odporúčaný postup, pozri “Úpravy dávky u osobitných skupín pacientov / Porucha funkcie obličiek.”

Úpravy dávok kvôli hematologickým toxicitám

Tabuľka 7: Hematologické toxicity, kvôli ktorým sa má liečba Teysunom prerušiť

Jednotky	Neutrofily	Trombocyty	Hemoglobín	Modifikácia dávky Teysuna
IU	<0,5 x 10⁹/l	<25 x 10⁹/l	4,0 mmol/l	Prerušenie liečby dovtedy, kým sa nedosiahne kritérium pre jej pokračovanie (pozri tabuľku 8) a potom sa pokračuje v dávkovanína hladine zníženej o jednu.

Kritériá pre pokračovanie liečby Teysunom

Tabuľka 8: Minimálne kritériá pre pokračovanie liečby Teysunom po prerušení v dôsledku toxicity

Nehematologické	Hematologické
Východisková hodnota alebo 1. stupeň	Počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l
Vypočítaný klírens kreatinínu ≥30 ml/min^a	Neutrofily ≥1,5 x 10⁹/l
	Hemoglobín ≥6,2 mmol/l
CrCl sa musí vypočítať na začiatku každého cyklu pred začiatkom liečby Teysunom v deň 1.
a Liečba pacientov s CrCl <30 ml/min sa neodporúča, ak prínosy liečby liekom Teysuno jednoznačne neprevažujú nad rizikami. Odporúčaný postup, pozri “Úpravy dávky u osobitných skupín pacientov / Porucha funkcie obličiek.“

Úpravy dávky u osobitných skupín pacientov

Porucha funkcie obličiek

Ľahká porucha funkcie obličiek (CrCl 51 až 80 ml/min)

U pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava štandardnej dávky (pozri časť 5.2).
Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (CrCl 30 až 50 ml/min)

Odporúčaná štandardná dávka u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek je 20 mg/m² dva razy denne ) (vyjadrené ako obsah tegafuru) (pozri časti 4.8 a 5.2).
Ťažká porucha funkcie obličiek (CrCl menej ako 30 ml/min)

Hoci u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa dá pri dávke 20 mg/m² jedenkrát denne predpokladať približne podobná denná expozícia 5-FU ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek pri dávke 30 mg/m² dvakrát denne (pozri časť 5.2), podávanie lieku Teysuno sa neodporúča, ak prínosy jednoznačne neprevažujú nad rizikami, z dôvodu pravdepodobne vyššej incidencie nežiaducich účinkov krvného a lymfatického systému (pozri časť 4.4 and 4.8).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní lieku Teysuno pacientom s koncovým štádiom ochorenia obličiek, ktoré vyžaduje dialýzu (pozri časť 4.3).

Starší pacienti

Pri oboch indikáciách sa neodporúča u 70-ročných a starších pacientov žiadna úprava štandardnej dávky

(pozri časť 4.8).

U starších, citlivejších pacientov, v prípade metastatického kolorektálneho karcinómu a v prípade, že nie je možné pokračovať v liečbe iným fluórpyrimidínom z dôvodu syndrómu “ruka-noha” alebo v dôsledku kardiotoxicity, je odporúčaná dávka 20 mg/m² (vyjadrená ako obsah tegafuru) dvakrát denne, ráno a večer, počas 14 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasleduje 7-dňová prestávka v kombinácií so zníženou dávkou oxaliplatiny (100 mg/m² v 1. deň 3-týždňového cyklu).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene pri oboch indikáciách sa neodporúča žiadna úprava štandardnej dávky (pozri časť 5.2).

Etnická príslušnosť

U pacientov ázijského etnika pri oboch indikáciách sa neodporúča žiadna úprava štandardnej dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Teysuna u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Z tohto dôvodu sa Teysuno nemá podávať deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov.

Spôsob podávania

Kapsuly sa užívajú ústami, zapíjajú sa vodou, najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 1 hodinu po jedle

(pozri časť 5.2).

Kontraindikácie

Precitlivenosť na ktorékoľvek z liečiv (tegafur, gimeracil a oteracil) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Ťažké a neočakávané reakcie na liečbu fluórpyrimidínom v anamnéze.
Známy úplný nedostatok dihydropyrimidín dehydrogenázy (DPD) (pozri časť 4.4).
Gravidita a dojčenie.
Ťažká supresia kostnej drene (ťažká leukopénia, neutropénia alebo trombocytopénia, pozri časť 4.2, tabuľku 7).
Pacienti s koncovým štádiom ochorenia obličiek, ktoré si vyžaduje dialýzu.
Súbežné podávanie iných fluórpyrimidínov s Teysunom.
Nedávna alebo súbežná liečba brivudínom (pozri časti 4.4 a 4.5 pre liekovú interakciu).
Kontraindikácie u cisplatiny, oxaliplatiny, irinotekánu a u bevacizumabe – pozri príslušné SmPC.

Zvláštne upozornenie

Medzi toxicity, ktoré obmedzujú dávkovanie, patrí hnačka a dehydratácia. Väčšina nežiaducich reakcií je reverzibilná a dá sa zvládnuť symptomatickou liečbou, prerušeniami dávkovania a zníženiami dávok.

Supresia kostnej drene

Supresia kostnej drene súvisiaca s liečbou, vrátane neutropénie, leukopénie, trombocytopénie, anémie a pancytopénie bola zaznamenaná u pacientov liečených Teysunom v kombinácii s cisplatinou.

Pacienti s nízkym počtom bielych krviniek majú byť starostlivo monitorovaní kvôli infekcii a riziku iných komplikácií neutropénie a liečení podľa medicínskej indikácie (napr. antibiotikami, faktormi, ktoré stimulujú rast kolónií granulocytov [granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF]).

U pacientov s nízkym počtom trombocytov je zvýšené riziko krvácania a majú byť starostlivo monitorovaní. Dávka sa má upraviť tak, ako sa odporúča v časti 4.2.

Reaktivácia hepatitídy B

Podávanie Teysuna prenášačom vírusu hepatitídy B, pacientom negatívnym na HBc antigén

a pacientom pozitívnym na anti-HBc protilátky alebo pacientom negatívnym na HBs antigén

a pacientom pozitívnym na anti-HBs protilátky, môže mať za následok reaktiváciu hepatitídy typu B.

Pred začiatkom liečby Teysunom majú byť pacienti testovaní na HBV infekciu. Pacientov s pozitívnou serológiou na hepatitídu B (vrátane tých, ktorí majú aktívne ochorenie) je potrebné konzultovať

s odborníkmi na choroby pečene a na liečbu hepatitídy B pred začiatkom liečby a pacientov s pozitívnym testom na HBV infekciu počas liečby. U prenášačov HBV, ktorí potrebujú liečbu Teysunom, sa musia počas liečby dôkladne monitorovať prejavy a príznaky aktívnej infekcie HBV a odporúčajú sa následné vyšetrenia funkcie pečene, ako aj vírusových markerov.

Hnačka

Pacienti s hnačkou majú byť starostlivo monitorovaní a v prípade dehydratácie sa im má zabezpečiť náhrada tekutín a elektrolytov. Podľa indikácie je potrebné podať profylaktickú liečbu hnačky.

Akonáhle sa hnačka objaví, je nutné včas začať s protihnačkovou terapiou (napr. loperamidom) a intravenóznymi tekutinami/elektrolytmi. Ak sa objaví hnačka 2. alebo vyššieho stupňa a ak symptómy pretrvávajú napriek primeranej liečbe, má sa liečba prerušiť/dávka upraviť.

Dehydratácia

Dehydratácii a akýmkoľvek súvisiacim poruchám elektrolytov sa má predchádzať alebo sa majú korigovať už pri nástupe. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním, hnačkou, stomatitídou a gastrointestinálnou obštrukciou majú byť starostlivo monitorovaní kvôli príznakom dehydratácie. Dehydratácia sa má zvládnuť dôrazne – pomocou rehydratácie alebo inými vhodnými opatreniami.

Ak sa vyskytne dehydratácia 2. alebo vyššieho stupňa, liečba sa má okamžite prerušiť a dehydratácia upraviť. V liečbe sa nemá pokračovať, kým sa dehydratácia a jej príčiny neupravia alebo nie sú

pod náležitou kontrolou. Keď sa prejavia nežiaduce reakcie, dávky sa majú podľa potreby upraviť (pozri časť 4.2).

Obličková toxicita

Liečba Teysunom v kombinácii s cisplatinou môže byť spojená s prechodným znížením rýchlosti glomerulárnej filtrácie, ktorá je zapríčinená predovšetkým predobličkovými (prerenálnymi) faktormi (napr. dehydratáciou, nerovnováhou elektrolytov atď.). Nežiaduce reakcie 3. alebo vyššieho stupňa, ako je zvýšená hladina kreatinínu v krvi, znížený klírens kreatinínu, toxická nefropatia a akútne zlyhanie obličiek boli zaznamenané u pacientov, ktorým sa Teysuno podávalo v kombinácii

s cisplatinou (pozri časť 4.8). Na detekciu včasných zmien funkcie obličiek počas liečby je nutné dôkladne monitorovať obličkové parametre (napr. kreatinín v sére, CrCl). Ak sa spozoruje zhoršenie

rýchlosti glomerulárnej filtrácie, dávka Teysuna a/alebo cisplatiny sa má prispôsobiť podľa tabuľky 6 a majú sa prijať vhodné podporné opatrenia (pozri časť 4.2).

Dehydratácia a hnačka môžu zvýšiť riziko obličkovej toxicity u cisplatiny. Na zníženie rizika obličkovej toxicity, ktoré je spojené s liečbou cisplatinou, je nutná hyperhydrácia (forsírovanou diurézou) podľa SmPC cisplatiny.

Gimeracil zvyšuje expozíciu 5-fluóruracilu (5-FU) inhibíciou DPD, primárneho enzýmu pre metabolizáciu 5-FU. Gimeracil sa primárne vylučuje obličkami (pozri časť 5.2), takže u pacientov

s insuficienciou obličiek sa renálny klírens gimeracilu zníži a expozícia 5-FU sa zvýši. Keď sa zvýši expozícia 5-FU, možno predpokladať, že sa zvýšia toxicity súvisiace s liečbou (pozri časť 5.2).

Ťažké porucha funkcie obličiek

Podávanie lieku Teysuno sa neodporúča, ak prínosy jednoznačne neprevažujú nad rizikami, z dôvodu pravdepodobne vyššej incidencie nežiaducich účinkov krvného a lymfatického systému možnosti neočakávanej vyššej expozícii 5-FU v dôsledku fluktuácie renálnych funkcíi u týchto pacientov (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Očná toxicita

Najčastejšie poruchy oka súvisiace s liečbou u pacientov v štúdiách v Európe/Spojených štátoch amerických (EU/USA) liečených Teysunom v kombinácii s cisplatinou boli poruchy slzenia (8,8 %) vrátane zvýšeného slzenia, suchého oka a nadobudnutej dakryostenózy (pozri časť 4.8).

Väčšina očných reakcií vymizne alebo sa zlepší prerušením podávania lieku a správnou liečbou (instilácia umelých sĺz, antibiotické očné kvapky, implantácia sklených alebo silikónových trubičiek do slzných bodov alebo kanálikov a/alebo používanie okuliarov namiesto kontaktných šošoviek). Je nutné usilovať sa o zabezpečenie včasnej detekcie očných reakcií, vrátane včasných oftalmologických konzultácií v prípade akýchkoľvek pretrvávajúcich alebo videnie obmedzujúcich očných symptómov, ako je slzenie alebo rohovkové symptómy.

Očné poruchy pozorované pri liečbe cisplatinou, pozri SmPC cisplatiny.

Hyperamonémia

V súvislosti s liekom Teysuno bola pozorovaná hyperamonémia. U pacientov, u ktorých sa vyvinú nevysvetlené neurologické príznaky (ako ataxia, letargia alebo zmeny duševného stavu), sa majú zmerať hladiny amoniaku

a má sa začať vhodná klinická liečba. Ak sa neurologické príznaky hyperamonémie zhoršia

na hyperamonemickú encefalopatiu, má sa zvážiť vysadenie lieku Teysuno.

Kumarínové antikoagulanciá

U pacientov, ktorým sa podávajú kumarínové antikoagulanciá, sa musí dôsledne monitorovať ich antikoagulačná odpoveď (medzinárodne normalizovaný pomer pre protrombínový čas [International Normalized Ratio, INR] alebo protrombínový čas [prothrombin time, PT]) (pozri časť 4.5). Použitie kumarínového antikoagulancia v klinických skúšaniach bolo u pacientov liečených Teysunom spojené so zvýšeným INR a gastrointestinálnym krvácaním, sklonom ku krvácaniu, hematúriou a anémiou.

Brivudín

Brivudín sa nesmie súbežne podávať s Teysunom. Po tejto liekovej interakcii s kapecitabínom boli hlásené fatálne prípady. Medzi ukončením liečby brivudínom a začiatkom liečby Teysunom musia uplynúť minimálne 4 týždne. Liečba brivudínom sa môže začať 24 hodín po poslednej dávke Teysuna (pozri časti 4.3 a 4.5).

V prípade náhodného podania brivudínu pacientom, ktorí sú liečení Teysunom, je potrebné prijať účinné opatrenia na zníženie toxicity Teysuna. Odporúča sa okamžité prijatie do nemocnice. Majú sa začať všetky opatrenia na prevenciu systémových infekcií a dehydratácie.

Induktory DPD

Ak by sa induktor DPD podával súbežne s Teysunom, expozícia 5-FU by možno nedosiahla hladinu účinnosti. Keďže v súčasnosti nie sú známe induktory DPD, interakcia medzi induktorom DPD

a Teysunom sa nedá vyhodnotiť.

Nedostatok dihydropyrimidín dehydrogenázy (DPD):

Aktivita DPD obmedzuje rýchlosť katabolizmu 5-fluóruracilu (pozri časť 5.2). U pacientov s nedostatkom DPD preto existuje zvýšené riziko toxicity súvisiacej s fluórpyrimidínmi vrátane stomatitídy, hnačky, zápalu slizníc, neutropénie a neurotoxicity.

Toxicita súvisiaca s nedostatkom DPD zvyčajne nastáva počas prvého cyklu liečby alebo po zvýšení dávky.

Úplný nedostatok DPD

Úplný nedostatok DPD je zriedkavý (postihuje 0,01 – 0,5 % populácie belochov). Pacienti s úplným nedostatkom DPD sú vystavení vysokému riziku život ohrozujúcej alebo fatálnej toxicity a nesmú byť liečení Teysunom (pozri časť 4.3).

Čiastočný nedostatok DPD

Odhaduje sa, že čiastočný nedostatok DPD postihuje 3 – 9 % populácie belochov. Pacienti s čiastočným nedostatkom DPD sú vystavení zvýšenému riziku závažnej a potenciálne život ohrozujúcej toxicity.

Pre zníženie tejto toxicity sa má zvážiť zníženie začiatočnej dávky. Nedostatok DPD sa má považovať za parameter, ktorý sa má zohľadniť spolu s inými bežnými opatreniami na zníženie dávky. Zníženie začiatočnej dávky môže mať vplyv na účinnosť liečby. Ak sa závažná toxicita nevyskytla, nasledujúce dávky môžu byť zvýšené pri pozornom sledovaní.

Vyšetrenie nedostatku DPD

Vyšetrenie fenotypu a/alebo genotypu pred začiatkom liečby Teysunom sa odporúča napriek nejasnostiam týkajúcim sa optimálnych vyšetrovacích metód pred liečbou. Majú sa zvážiť príslušné klinické odporúčania.

Ak sa nevyšetril nedostatok DPD pred začiatkom liečby, vyšetrenie sa odporúča u pacientov, u ktorých sa zvažuje zmena liečby na Teysuno z iného fluórpyrimidínu kvôli syndrómu "ruka- noha" alebo kardiovaskulárnej toxicite, aby sa zistilo, či fenotyp a/alebo genotyp DPD mohol zohrávať úlohu pri vzniku toxicity súvisiacej s iným fluórpyrimidínom.

Genotypová charakterizácia nedostatku DPD

Vyšetrenie prítomnosti zriedkavých mutácií génu DPYD pred liečbou môže identifikovať pacientov

s nedostatkom DPD.

Štyri varianty DPYD, konkrétne c.1905+1G>A [tiež známe ako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3 môžu spôsobiť úplný nedostatok alebo zníženie enzymatickej aktivity DPD. So zvýšeným rizikom závažnej alebo život ohrozujúcej toxicity môžu súvisieť aj iné zriedkavé varianty.

Je známe, že niektoré homozygotné a kombinované heterozygotné mutácie v lokuse génu DPYD (napr. kombinácie štyroch variantov s najmenej jednou alelou c.1905+1G>A alebo c.1679T>G) spôsobujú úplný alebo takmer úplný nedostatok enzymatickej aktivity DPD.

U pacientov s určitými heterozygotnými variantmi DPYD (vrátane variantov c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) bolo preukázané zvýšené riziko závažnej toxicity počas liečby fluórpyrimidínmi.

Frekvencia výskytu heterozygotného genotypu c.1905+1G>A v géne DPYD u pacientov bielej rasy je približne 1 %; 1,1 % pre variant c.2846A>T; 2,6 – 6,3 % pre variant c.1236G>A/HapB3 a 0,07 – 0,1

% pre variant c.1679T>G.

Údaje o frekvencii výskytu štyroch variantov DPYD v iných populáciách ako v populácii bielej rasy sú obmedzené. Štyri varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) sa v súčasnosti považujú za prakticky absentujúce v populácii afrického (afroamerického) alebo ázijského pôvodu.

Fenotypová charakterizácia nedostatku DPD

Na fenotypovú charakterizáciu nedostatku DPD sa pred liečbou odporúča stanovenie plazmatických hladín uracilu (U) ako endogénneho substrátu DPD.

Zvýšené koncentrácie uracilu pred liečbou sú spojené so zvýšeným rizikom toxicity. Napriek nejasnostiam ohľadom hraničných hodnôt uracilu definujúcich úplný a čiastočný nedostatok DPD, sa má hladina uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml považovať za ukazovateľ čiastočného nedostatku DPD a má byť spájaná so zvýšeným rizikom toxicity fluórpyrimidínov. Hladina uracilu v krvi

≥150 ng/ml sa má považovať za ukazovateľ úplného nedostatku DPD a má byť spájaná s rizikom život ohrozujúcej alebo fatálnej toxicity fluórpyrimidínov.

Mikrosatelitná instabilita (MSI)

Teysuno doposiaľ nebolo študované u pacientov s rakovinou žalúdka s MSI. Spojenie medzi citlivosťou na 5-FU a MSI u pacientov s rakovinou žalúdka nie je jasná a spojenie medzi Teysunom a MSI u rakoviny žalúdka je neznáme.

Intolerancia/malabsorpcia glukózy/galaktózy

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.

Ostatné perorálne fluórpyrimidíny

Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúšania, ktoré by porovnávali Teysuno s ostatnými perorálnymi zlúčeninami 5-FU. Teysuno sa preto nemôže použiť ako náhrada za iné lieky obsahujúce 5-FU.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie u dospelých a pediatrických pacientov.

Brivudín

Pozorovala sa klinicky významná lieková interakcia medzi brivudínom a fluórpyrimidínmi (napr. kapecitabínom, 5-fluóruracilom a tegafurom) vyplývajúca z inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy navodenej brivudínom. Táto interakcia vedie k vyššej toxicite fluórpyrimidínu a môže byť fatálna.

Z toho dôvodu sa brivudín nesmie podávať súbežne s Teysunom (pozri časti 4.3 a 4.4). Medzi ukončením liečby brivudínom a začiatkom liečby Teysunom musia uplynúť minimálne 4 týždne. Liečba brivudínom sa môže začať 24 hodín po poslednej dávke Teysuna.

Iné fluórpyrimidíny

Súbežné podávanie iných fluórpyrimidínov, ako kapecitabín, 5-FU, tegafur alebo flucytozín môže viesť k ďalším toxicitám a je kontraindikované. Medzi podaním Teysuna a iných fluórpyrimidínov sa odporúča minimálne 7-dňové obdobie na vyplavenie. Obdobie na vyplavenie, popísané v SmPC iných fluórpyrimidínových liekov sa má uskutočniť vtedy, ak sa Teysuno bude podávať následne po iných fluórpyrimidínových liekoch.

Inhibítory CYP2A6

Keďže CYP2A6 je hlavný enzým zodpovedný za konverziu tegafuru na 5-FU, je nutné vyhýbať sa súbežnému podávaniu známeho inhibítora CYP2A6 a Teysuna, pretože by sa mohla znížiť účinnosť Teysuna (pozri časť 5.2).

Folinát/kyselina folínová

K dispozícii nie sú žiadne údaje o súbežnom použití kyseliny folínovej s Teysunom v kombinácii

s cisplatinou. Avšak metabolity folinátu/kyseliny folínovej vytvoria ternárnu štruktúru

s tymidylátsyntázou a fluórdeoxyuridínmonofosfátom (FdUMP), čím sa potenciálne zvýši cytotoxicita 5-

FU. Odporúča sa opatrnosť, nakoľko je známe, že kyselina folínová zvyšuje aktivitu 5-FU.

Nitroimidazoly, vrátane metronidazolu a mizonidazolu

K dispozícii nie sú žiadne údaje o súbežnom použití nitromidazolov s Teysunom v kombinácii

s cisplatinou. Avšak nitromidazoly môžu znížiť klírens 5-FU a tým zvýšiť plazmatické hladiny 5-FU. Odporúča sa opatrnosť, nakoľko súbežné podávanie môže zvýšiť toxicitu Teysuna.

Metotrexát

K dispozícii nie sú žiadne údaje o súbežnom použití metotrexátu s Teysunom v kombinácii s cisplatinou. Avšak polyglutamátový metotrexát inhibuje tymidylátsyntázu a dihydrofolátreduktázu, čím potenciálne zvyšuje cytotoxicitu 5-FU. Odporúča sa opatrnosť, nakoľko súbežné podávanie môže zvýšiť toxicitu Teysuna.

Klozapín

K dispozícii nie sú žiadne údaje o súbežnom použití klozapínu s Teysunom v kombinácii s cisplatinou. Avšak v dôsledku možných prídavných farmakodynamických účinkov (myelotoxicita) sa odporúča opatrnosť, nakoľko súbežné podávanie môže zvýšiť riziko a závažnosť hematologickej toxicity Teysuna.

Cimetidín

Nie sú dostupné žiadne údaje o súbežnom použití cimetidínu s Teysunom v kombinácii s cisplatinou. Avšak súbežné podávanie môže znížiť klírens, a tým zvýšiť plazmatické hladiny 5-FU. Odporúča sa opatrnosť, nakoľko súbežné podávanie môže zvýšiť toxicitu Teysuna.

Kumarínové antikoagulans

Teysuno zvýšil účinnosť kumarínového antikoagulans. Odporúča sa opatrnosť, nakoľko súbežné podávanie Teysuna a liečby kumarínovým antikoagulans môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 4.4).

Fenytoín

Fluórpyrimidíny môžu zvýšiť koncentráciu fenytoínu v plazme, keď sa podávajú súbežne s fenytoínom, čo zvyšuje toxicitu fenytoínu. Pri súbežnom podávaní Teysuna a fenytoínu sa odporúča časté monitorovanie hladín fenytoínu v krvi/plazme. Ak je indikovaná úprava dávky fenytoínu, má sa postupovať podľa SmPC fenytoínu. Ak sa objaví toxicita spojená s fenytoínom, majú prijať vhodné opatrenia.

Iné

Na základe predklinických údajov môže alopurinol znížiť protinádorovú aktivitu v dôsledku potlačenia fosforylácie 5-FU. Preto je nutné vyhnúť sa jeho súbežnému podávaniu s Teysunom.

Jedlo

Podanie Teysuna s jedlom znížilo expozíciu oteracilu a gimeracilu, s výraznejším účinkom u oteracilu ako u gimeracilu (pozri časť 5.2). Kapsuly sa majú užiť s vodou najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 1 hodinu po ňom (pozri časť 4.2).

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy v reprodukčnom veku treba poučiť, aby sa počas liečby týmto liekom vyhli otehotneniu.

U mužov sa musia prijať antikoncepčné opatrenia počas liečby Teysunom, ako aj počas 3 mesiacov po jej ukončení.

U žien sa musia prijať antikoncepčné opatrenia počas liečby Teysunom, ako aj počas 6 mesiacov po jej ukončení.

Gravidita

Teysuno je počas gravidity kontraindikované (pozri časť 4.3). Zaznamenalo sa niekoľko kazuistík abnormalít plodu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Podobne, ako u iných fluórpyrimidínov, podávanie Teysuna zvieratám spôsobilo embryoletalitu a teratogenitu (pozri časť 5.3). Ak pacientka otehotnie počas užívania Teysuna, liečba sa má prerušiť a musí sa jej vysvetliť potenciálne riziko pre plod. Treba zvážiť genetické poradenstvo.

Dojčenie

Teysuno je počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3). Nie je známe, či sa Teysuno alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie Teysuna alebo jeho metabolitov do mlieka (podrobnosti pozri v časti 5.3).

Nedá sa vylúčiť riziko pre novorodencov/dojčatá. Dojčenie sa musí počas liečby Teysunom prerušiť.

Fertilita

O účinku Teysuna v kombinácii s cisplatinou na ľudskú fertilitu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Podľa predklinických štúdií sa Teysuno nejaví, že by ovplyvňovalo samčiu alebo samičiu plodnosť potkanov (pozri časť 5.3).

Účinky cisplatiny na plodnosť, graviditu a laktáciu, pozri SmPC cisplatiny.

Schopnosť

Teysuno má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, nakoľko únava, závrat, rozmazané videnie a nauzea sú časté nežiaduce reakcie Teysuna v kombinácii s cisplatinou.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil Teysuna v kombinácii s cisplatinou sa zakladá predovšetkým na údajoch klinickej štúdie uskutočnenej s 593 pacientmi s pokročilou rakovinou žalúdka liečených týmto režimom. Okrem toho sú k dispozícii údaje po uvedení lieku na trh, zozbierané od viac ako 866 000 ázijských (hlavne japonských) pacientov.

U 593 pacientov liečených Teysunom v kombinácii s cisplatinou, boli najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (3. alebo vyššieho stupňa s výskytom najmenej 10 %): neutropénia, anémia a únava.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Na klasifikáciu nežiaducich reakcií podľa frekvencie sa používajú nasledujúce označenia: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). Frekvencie veľmi častých, častých a menej častých nežiaducich reakcií sú od 593 pacientov liečených Teysunom v kombinácii

s cisplatinou v klinických skúšaniach. Frekvencie lekársky relevantných zriedkavých a veľmi zriedkavých nežiaducich reakcií sú stanovené na základe hlásení po uvedení lieku na trh od 866 000 pacientov v Ázii (väčšinou Japoncov) liečených terapiou založenou na Teysune. Každá položka je

uvedená v kategórii s jej najčastejším výskytom a nežiaduce reakcie sa uvádzajú v skupinách frekvencií v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 9: Nežiaduce účinky zaznamenané podľa klesajúcej závažnosti v jednotlivých skupinách frekvencií

Trieda orgánových systémova	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé / Veľmi zriedkavé
Infekcie anákazy			Neutropenická sepsa, septický šok, sepsa, infekcia, pneumónia, bakterémia, infekcia dýchacieho traktu, infekcia horných dýchacích ciest, akútna pyelonefritída, infekcia močových ciest, faryngitída, nazofaryngitída, rinitída, zubná infekcia kandidóza, orálny herpes, paronychia,furunkul	Reaktivácia hepatitídy typu B
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikova- nýchnovotvarov (cysty a polypy)			Krvácanie nádoru, nádorová bolesť
Poruchy krvia lymfatického systému	Neutropénia, leukopénia, anémia, trombocyto- pénia	Febrilná neutropénia, lymfopénia,	Pancytopénia, predĺžený protrombínový čas, zvýšený medzinárodný normalizovaný pomer, hypoprotrombinémia, skrátenie protrombínového času, granulocytóza, leukocytóza, eozinofília, lymfocytóza,zníženie počtu monocytov, zvýšenie počtu monocytov, trombocytémia	Roztrúsená intravaskulárna koagulácia
Poruchy imunitnéhosystému			Precitlivenosť
Poruchy endokrinného systému			Nadobličkové krvácanie
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia	Dehydratácia, hypokaliémia, hyponatriémia, hypokalciémia, hypomagneziémia, hypoalbuminémia,hyperkaliémia	Hyperglykémia, zvýšené hodnoty alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšené hodnoty laktátdehydrogenázy v krvi, hypofosfatémia, hypermagneziémia, dna, hypoproteinémia, hyperglobulinémia, hyperlipidémia, znížený perorálny príjem	Hyperamonémia
Psychické poruchy		Insomnia	Stav zmätenosti, nepokoj, porucha osobnosti, halucinácie, depresia, úzkosť, znížené libido, sexuálna inhibícia
Poruchy nervového systému	Periférna neuropatia	Závrat, bolesť hlavy, dysgeuzia	Cerebrovaskulárna príhoda, infarkt mozočku, cerebrovaskulárna porucha, kŕče, ischemická mŕtvica, synkopa, hemiparéza, afázia, ataxia, metabolická encefalopatia, strata vedomia, akustická neuritída, porucha pamäti, porucharovnováhy, somnolencia, tremor, ageuzia, parosmia pocit pálenia, mravčenie	Leukoencefalo- patia, anosmia
Poruchy oka		Porucha videnia, porucha slzotvorby, konjunktivitída, porucha oka,porucha rohovky ^b	Alergia oka, pokles viečka, erytém očného viečka

Triedaorgánovýchsystémova	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé / Veľmi zriedkavé
Poruchy ucha a labyrintu		Porucha sluchu, hluchota	Vertigo, kongescia ucha, diskomfort ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Zlyhanie srdca, akútny infarkt myokardu, perikardiálny výpotok, fibrilácia predsiení, angina pectoris, fibrilácia srdca,tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev		Hypotenzia, trombóza hlbokých žíl, hypertenzia	Trombóza bedrovej tepny, hypovolemický šok, žilová trombóza končatín, trombóza, sčervenanie, žilová trombóza panvy, tromboflebitída, flebitída, povrchová flebitída, ortostatickáhypotenzia, hematóm, hyperémia, nával horúčavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Dyspnoe, epistaxia,čkanie, kašeľ	Pľúcna embólia, krvácanie z dýchacieho traktu, záťažové dyspnoe, faryngolaryngálna bolesť, rinorea, faryngálny erytém, alergická rinitída, dysfónia, produktívny kašeľ, kongescianosa	Intersticiálna choroba pľúc
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Hnačka, vracanie, nauzea, zápcha .	Gastrointestinálne krvácanie, stomatitída, gastrointestinálny zápal, flatulencia, bolesť brucha, dysfágia, abdominálny diskomfort, dyspepsia, sucho vústach	Gastrointestinálna perforácia, ezofagitída, gastrointestinálna infekcia, ileus, gastrointestinálna obštrukcia, ascites, edém pier, ezofagálny spazmus, žalúdkový vred, gastroezofagálny reflux, refluxná gastritída, retroperitoneálna fibróza, gastrointestinálna porucha, análne krvácanie, hemoroidy, hypersekrécia slín, grganie, porucha slinnej žľazy, cheilitída,aerofágia, eruktácia, glosodýnia, bolesť úst, krehkosť zubov	Akútna pankreatitída, terminálna ileitída
Poruchy pečene ažlčových ciest		Hyperbilirubinémia, zvýšená hladina alanínamino- transferázy, zvýšená hladinaaspartátamino- transferázy	Abnormálny funkčný pečeňový test zvýšená gamaglutamyltransferáza,	Akútne zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Syndróm palmárno- plantárnej erytrodysestézie, vyrážka, hyperpigmentácia kože, suchá koža, pruritus, alopécia	Exfoliatívna vyrážka, odlupovanie kože, nekrolytický migrujúci erytém, krvavý pľuzgier, alergická dermatitída, kožná reakcia, dermatitída podobná akné, erytém, zvýšený sklon k modrinám, purpura, hyperhidróza nočné potenie, atrofia nechtov, porucha pigmentácie, zmena sfarbenia kože, hypertrichóza	Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, fotosenzitívna reakcia, poruchanechtov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva		Muskuloskeletová bolesť	Svalové spazmy, artralgia, bolesťv končatinách, bolesť chrbta, , bolesť krku, bolesť kostí, opuch kĺbov, diskomfort končatín, napäté svalstvo, svalová slabosť	Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest		Zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zvýšená hladina močovinyv krvi	Toxická nefropatia, oligúria, hematúria, poškodenie obličiek, polakizúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, znížená hladina kreatinínu v krvi
Poruchy reprodukčného systémua prsníkov			Erektilná dysfunkcia, citlivosť prsníkov, bolesť bradaviek

Triedaorgánovýchsystémova	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé / Veľmi zriedkavé
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, asténia	Zápal sliznice, pyrexia, zníženie hmotnosti, periférny edém, zimnica	Multiorgánové zlyhávanie, stav zníženej výkonnosti, bolesť, edém, bolesť hrudníka, diskomfort hrudníka, generalizovaný edém, opuch tváre, miestny opuch, lokalizovaný edém, zvýšenie hmotnosti, včasné nasýtenie, pocit chladu, reakcie v mieste podaniaInjekcie, nauzea
Úrazy, otravy a komplikácie liečebnéhopostupu			Kontúzia, chyba v medikácii
a Nežiaduce reakcie z triedy orgánových systémov „Laboratórne a funkčné vyšetrenia“ boli znovu pridelené do klinicky vhodných tried orgánových systémov podľa ich cieľového orgánu.Rozdielne výrazy preferované MedDRA, ktoré sa považovali za klinicky podobné, boli zoskupené pod jediný výraz.bvrátane chyby epitelu rohovky, erózie rohovky, lézie rohovky, zákalu rohovky, perforácie rohovky, keratitídy, bodkovanej keratitídy, ulceróznej keratitídy, deficiencia limbálnych kmeňových buniek, zníženej ostrosti zraku, porucha zraku, zahmleného videnia.

Iné klinické štúdie s Teysunom v kombinácii s cisplatinou

Hoci štúdie Teysuna v kombinácii s cisplatinou, ktoré sa vykonali v Japonsku, používali dávky

a dávkovacie schémy, ktoré sa líšia od tohto režimu, bezpečnostný profil vyplývajúci z týchto štúdií bol podobný, pričom najčastejšími toxicitami boli hematologické a gastrointestinálne toxicity, únava

a anorexia.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh u pacientov s rakovinou žalúdka

Bezpečnostný profil Teysuna získaný z bezpečnostnej štúdie po uvedení lieku na trh, ktorá sa vykonala v Japonsku zúčastnilo sa jej 4 177 pacientov liečených Teysunom pre pokročilú rakovinu žalúdka, bol vo všeobecnosti podobný profilu, ktorý sa pozoroval u tohto režimu a v japonských registračných štúdiách (t. j. hlavné toxicity boli: leukocytopénia, anorexia a nauzea/vracanie).

Bezpečnosť lieku Teysuno u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mCRC), u ktorých nie je možné pokračovať v liečbe iným fluórpyrimidínom v dôsledku syndrómu “ruka-noha” alebo kardiovaskulárnej toxicity

V podskupine 53 pacientov s mCRC, v rámci kohortovej štúdie s 200 pacientmi s rôznymi solídnymi nádormi, mohla väčšina týchto pacientov s mCRC (92 %), u ktorých sa počas chemoterapie založenej

na kapecitabíne alebo 5-FU vyvinula kardiotoxicita, bezpečne prejsť na S-1 a pokračovať v liečbe, pričom rekurentná kardiotoxicita (stupeň 1) sa pozorovala u 8 %. Ďalšie nežiaduce účinky počas liečby S-1 v tejto podskupine zahŕňali hematologickú toxicitu 3. - 4. stupňa u 8 % a nehematologické nežiaduce účinky 2. -

4. stupňa u 36 % (neuropatia 15 %, infekcia 7 %, tromboembolická príhoda 6 %, hnačka 4 %, nauzea 2 %, syndróm ruka-noha 2 %).

V retrospektívnej kohortovej štúdii s 47 pacientmi s metastatickým kolorektálnym karcinómom

z holandského registra kolorektálneho karcinómu (PLCRC), ktorí prešli na S-1 z dôvodu kapecitabínom vyvolaného syndrómu “ruka-noha” (n=36) alebo kardiotoxicity (n=10), sa závažnosť HFS počas liečby S- 1 znížila alebo úplne ustúpila a u žiadneho z 10 pacientov, ktorí prešli na S-1 z dôvodu kardiálnych nežiaducich účinkov, nebol zaznamenaný prípad recidívy kardiotoxicity.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Očná toxicita

Termíny pre očné toxicty súvisiace s liečbou boli kombinované nasledovne. Jediná nežiaduca reakcia

3. alebo vyššieho stupňa bola znížená zraková ostrosť.

Porucha zraku zahŕňa nežiaduce reakcie, ako rozmazané videnie, diplopia, fotopsia, znížená zraková ostrosť a slepota.
Porucha slzenia zahŕňa nežiaduce reakcie, ako zvýšené slzenie, suché oko a nadobudnutá

dakryostenóza.
Porucha oka zahŕňa nežiaduce reakcie, ako očný pruritus, očná hyperémia, podráždenie oka, porucha oka a pocit cudzieho telesa v očiach.

Neuropatia

Centrálna a periférna neuropatia bola zaznamenaná u pacientov liečených Teysunom v kombinácii s cisplatinou. Výraz periférna neuropatia zahŕňa nasledujúce zaznamenané nežiaduce reakcie: periférna senzorická neuropatia, parestézia, hypestézia, periférna neuropatia, polyneuropatia, neurotoxicita a dysestézia.

Osobitné populácie

Starší pacienti (pozri časť 4.2)

Porovnanie bezpečnosti medzi 71 pacientmi vo veku ≥ 70 rokov (starší pacienti) a 450 pacientmi vo veku < 70 rokov, ktorí boli liečení Teysunom v kombinácii s cisplatinou v štúdii FLAGS preukázalo, že výskyt všetkých nežiaducich reakcií 3. alebo vyššieho stupňa (62 % oproti 52 %), všetkých závažných nežiaducich reakcií (30 % oproti 19 %) a podiel predčasných odstúpení

zo štúdie kvôli nežiaducim účinkom oboch liekov – Teysuna a cisplatiny (21 % oproti 12 %) sa javí byť vyšší u pacientov vo veku ≥ 70 rokov. Farmakokinetická analýza populácie preukázala, že expozícia 5-FU mala tendenciu zvyšovať sa s vekom, no rozsah zvýšenia sa nachádzal v rámci individuálnej variability. Tieto zmeny podmienené vekom súvisia so zmenami vo funkcii obličiek, stanovenej pomocou klírensu kreatinínu (pozri časť 5.2).

Pohlavie

Medzi mužmi (n = 382) a ženami (n = 139) v štúdii FLAGS neboli klinicky relevantné rozdiely

v bezpečnosti.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.3, 4.4 a 5.2)

Porovnanie 218 pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek na začiatku (CrCl 51 až 80 ml/min)

s 297 pacientmi s normálnou funkciou obličiek na začiatku (CrCl > 80 ml/min) liečenými Teysunom v kombinácii s cisplatinou v štúdii FLAGS naznačilo, že medzi pacientmi s ľahkou poruchou funkcie obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek nie sú žiadne klinicky významné rozdiely

v bezpečnosti.

V štúdii, ktorá sa uskutočnila u pacientov s poruchou funkcie obličiek boli vo všetkých cykloch a vo všetkých skupinách najčastejšie hlásenýmí nežiaducimi reakciami hnačka (57,6 %), nauzea (42,4 %), vracanie (36,4 %), únava (33,3 %) a anémia (24,2 %). V tejto štúdii sa 7 pacientov

so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek liečilo 20 mg/m² lieku Teysuno dvakrát denne, pričom 7 pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek dostávalo Teysuno 20 mg/m² raz denne.

V 1. cykle neboli pozorované žiadne toxicity limitujúce dávku u pacientov so stredne ťažkou

a ťažkou poruchou funkcie obličiek. Incidencia nežiaducich príhod porúch krvi a lymfatického systému, ktoré boli pozorované vo všetkých cykloch, bola 28,6 % u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a 44,4 % u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Dávka

pre jedného pacienta v skupine s ťažkým poškodením bola na začiatku 12. cyklu znížená na 13,2 mg/m² raz denne kvôli nežiaducej reakcii (hnačka 2. stupňa) v 11. cykle.

Pediatrická populácia

Neuskutočnili sa žiadne štúdie s Teysunom samotným alebo v kombinácii s cisplatinou u pediatrických pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

Najvyššia jednorazová dávka Teysuna, akú niekto užil, bola 1 400 mg. U tohto pacienta sa vyvinula leukopénia (3. stupeň). Prejavy zaznamenaného akútneho predávkovania zahŕňajú nauzeu, vracanie, hnačku, mukozitídu, gastrointestinálne podráždenie, krvácanie, supresiu krvnej drene a zlyhávanie dýchania. Lekárske zvládnutie predávkovania musí zahŕňať obvyklé terapeutické a podporné medicínske intervencie zamerané na úpravu prítomných klinických prejavov a na predchádzanie ich možným komplikáciám.

V prípade predávkovania nie je k dispozícii žiadne známe antidotum.

Farmakologické vlastnosti - Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, antimetabolity, ATC kód: L01BC53. Mechanizmus účinku

Teysuno je perorálny fluórpyrimidínový liek proti rakovine. Teysuno je kombinácia fixných dávok troch liečiv, tegafuru, ktorý sa po absorpcii mení na 5-FU – látka proti rakovine, gimeracilu, inhibítora dihydropyrimidí dehydrogenázy (DPD), ktorého úlohou je zabrániť degradácii 5-FU v tele, a oteracilu, inhibítora orotátfosforybozyltransferázy (OPRT), ktorý znižuje účinnosť 5-FU v normálnej gastrointestinálnej sliznici. Kombinácia tegafuru, gimeracilu a oteracilu bola nastavená v molárnom pomere 1:0,4:1 ako optimum pre zachovanie expozície 5-FU, a tým aj udržanie protinádorovej účinnosti, pričom znižuje toxicitu spojenú so samotným 5-FU.

Tegafur je prekurzor 5-FU s dobrou perorálnou biologickou dostupnosťou. Po perorálnom podaní sa tegafur postupne mení in vivo na 5-FU, najmä enzymatickou aktivitou CYP2A6 v pečeni. 5-FU sa metabolizuje v pečeni enzýmom DPD. 5-FU sa aktivuje v bunkách fosforyláciou na svoj aktívny metabolit 5-fluórdeoxyuridínmonofosfát (FdUMP). FdUMP a redukovaný folát sa viažu

na tymidylátsyntázu, čo vedie k tvorbe ternárneho komplexu, ktorý inhibuje syntézu DNA. Navyše

5-fluóruridíntrifosfát (FUTP) sa inkorporuje do RNA, kde zapríčiňuje narušenie funkcií RNA.

Gimeracil inhibuje metabolizmus 5-FU tým, že reverzibilne a selektívne inhibuje DPD, ktorý je primárnym metabolickým enzýmom pre 5-FU, takže vyššie plazmatické koncentrácie 5-FU sa dosahujú podaním nižšej dávky tegafuru.

Po perorálnom podaní sa oteracil distribuuje vo vysokých koncentráciách do normálnych tkanív gastrointestinálneho traktu, zatiaľ čo značne nižšie koncentrácie sa v štúdiách na zvieratách pozorovali v krvi a nádorovom tkanive.

Farmakodynamické účinky

V štúdii stupňovania dávok, v ktorej sa porovnávala tolerabilita 5-FU u Teysuna a tegafuru + gimeracilu (nie oteracilu), sa nedala za neprítomnosti oteracilu dosiahnuť v skupine tegafur + gimeracil dávkovacia hladina 25 mg/m², nakoľko sa vyskytli toxicity limitujúce dávku (hnačka 3. stupňa u 2 pacientov a kardio-respiračná zástava u 1 pacienta). Farmakokinetický profil 5-FU bol podobný za prítomnosti aj absencie oteracilu.

Priemerná maximálna koncentrácia 5-FU v plazme (C^max) a hodnoty plochy pod krivkou koncentrácia- čas (AUC) boli približne 3-krát vyššie po podaní Teysuna, než po podaní samotného tegafuru, a to napriek 16-krát nižšej dávke Teysuna (50 mg tegafuru) v porovnaní so samotným tegafurom (800 mg) a tieto hodnoty sa prisudzujú inhibícii DPD gimeracilom. Maximálna plazmatická koncentrácia uracilu sa pozorovala po 4 hodinách s návratom na východziu úroveň počas približne 48 hodín

po podaní dávky, čo naznačuje reverzibilitu inhibície DPD gimeracilom.

Štúdia účinku Teysuna na repolarizáciu srdca, vykonaná u pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka zodpovedala definícii negatívnej štúdie podľa smerníc Medzinárodnej konferencie o harmonizácii (International Conference on Harmonisation ,ICH). Medzi absolútnymi hodnotami intervalu QTcF alebo zmenami východzích hodnôt a maximálnou plazmatickou koncentráciou zložiek Teysuna sa nezistil konzistentný vzťah.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia fázy I stanovila aktuálny režim vyhodnotením skupín s Teysunom a cisplatinou s 30 mg/m² a 60 mg/m² (zistené toxicity limitujúce dávku [dose-limiting toxicities, DLT] boli: únava, hnačka a dehydratácia), 25 mg/m² a 60 mg/m², a 25 mg/m² a 75 mg/m². Napriek chýbajúcim DLT

v poslednej skupine sa dávka cisplatiny nezvýšila za hranicu 75 mg/m².

V štúdii fázy III FLAGS nebol počas 1. cyklu zjavný vzťah medzi AUC 5-FU (skupina

s Teysunom/cisplatinou) a koncentráciou 5-FU (skupina s 5-FU/cisplatinou) a výsledkami účinnosti, ako celkové prežitie (overall survival, OS) alebo prežitia bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS).

Vykonala sa štúdia fázy I na vyhodnotenie farmakokinetiky zložiek lieku Teysuno a ich metabolitov u onkologických pacientov s poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. V tejto štúdii sa protinádorová aktivita merala najlepšou celkovou odpoveďou nádoru. U väčšiny (70,4 %) pacientov bola najlepšou odpoveďou stabilizácia ochorenia (Stabilné ochorenie) (podľa hodnotenia skúšajúceho na základe kritérií RECIST) a u 29,6 % pacientov bola najlepšou odpoveďou ochorenia progresia ochorenia (Progresívne ochorenie). V prvom cykle liečby neboli pozorované žiadne toxicity limitujúce dávku.

Pokročilá rakovina žalúdka

Výsledky multicentrickej, mnohonárodnostnej (s výnimkou Ázie), randomizovanej, kontrolovanej, otvorenej klinickej štúdie fázy III (FLAGS) podporujú použitie Teysuna v kombinácii s cisplatinou

v liečbe pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka. V tejto štúdii bolo 521 pacientov randomizovaných na liečbu Teysunom (25 mg/m² perorálne dva razy denne počas 21 dní, po ktorých nasledovala 7- dňová prestávka) a cisplatinou (75 mg/m² podaných formou intravenóznej infúzie raz za 4 týždne), a 508 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (1 000 mg/m²/24 h podaných formou kontinuálnej intravenóznej infúzie v 1. – 5. deň, čo sa zopakovalo každé 4 týždne) a cisplatinou (100 mg/m² formou intravenóznej infúzie v 1. deň, čo sa zopakovalo každé 4 týždne). Charakteristiky pacientov sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10: Demografické a východzie charakteristiky pacientov v štúdii FLAGS

	Teysuno + cisplatina 75 mg/m2(n=521)	5-FU + cisplatina 100 mg/m2(n=508)
Pohlavie, n (%) MužiŽeny	382 (73)139 (27)	347 (68)161 (32)
Vek, rokyMedián (rozmedzie)≥65, n (%)	59 (18-83)160 (31)	60 (20-85)164 (32)
Rasa, n (%)
Belosi
Černosi alebo afroameričania	447 (86)	438 (86)
Ázijci	5 (1,0)	7 (1,4)
Americkí indiáni alebo domorodí	4 (0,8)	4 (0,8)
obyvatelia Aljašky	4 (0,8)	6 (1,2)
Iní	61 (12)	53 (10)
Stav výkonnosti (ECOG), n (%)
0	226 (43)	200 (39)
1	295 (57)	308 (61)
Lokalizácia primárnej lézie, n (%)

ŽalúdokGastroezofagálny prechodObe miesta	438 (84)82 (16)1 (0,2)	417 (82)88 (17)3 (0,6)
Metastatická choroba, n (%)	497 (95)	488 (96)
≥2 metastatické miesta	340 (65)	327 (64)

Pokiaľ ide o primárny koncový bod celkového prežitia, Teysuno v kombinácii s cisplatinou nebol horší ako 5-FU v kombinácii s cisplatinou (pozri tabuľku 11). V čase primárnej analýzy bol medián dĺžky sledovania, čo sa týka celkového prežitia v celom analyzovanom súbore údajov 18,3 mesiaca.

Tabuľka 11: Celkové prežitie a prežitie bez progresie ochorenia v štúdii FLAGS

Koncový bodPopulácia	n	Teysuno + cisplatinaMedián [95% IS] mesiacov	n	5-FU + cisplatinaMedián [95% IS] mesiacov	Pomer rizík [95% IS]
Celkové prežitiePodľa liečebného zámeruCelý analyzovaný súbor	527521	8,5 [7,9; 9,3]8,6 [7,9; 9,5]	526508	7,9 [7,2; 8,5]7,9 [7,2; 8,5]	0,94 [0,82; 1,07]0,92 [0,80; 1,05]
Prežitie bez progresieochoreniaCelý analyzovaný súbor	521	4,8 [4,0; 5,5]	508	5,5 [4,4; 5,8]	0,99 [0,86; 1,14]

IS = interval spoľahlivosti, Celý analyzovaný súbor = všetci randomizovaní, liečení pacienti, analyzovaní ako alokovaní (primárna analýza populácie)

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Teysunom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre adenokarcinóm žalúdka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Metastatický kolorektálny karcinóm po zmene liečby na Teysuno, keď nebolo možné pokračovať v liečbe iným fluoropyrimidínom v dôsledku syndrómu “ruka-noha” alebo kardiovaskulárnej toxicity.

V rámci európskej kohortovej štúdie s 200 pacientmi, ktorí z dôvodu kardiotoxicity prešli z liečby založenej na 5-FU alebo kapecitabíne na pokračujúcu liečbu založenú na Teysune, existuje podskupina pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (n=53). V tejto mCRC podskupine bola väčšina pacientov (92 %) schopná bezpečne prejsť na Teysuno a pokračovať v liečbe bez ohľadu na kombinácie liečby, pričom recidíva kardiotoxicity sa pozorovala u 8 % (všetky 1. stupňa). Pri tejto zmene liečby bolo 100 % pacientov schopných dokončiť plánovanú chemoterapiu. Okrem toho, u pacientov s CRC

s metastatickým ochorením bol medián celkového prežívania 26 mesiacov (95 % IS 22 - 31) s 5-ročným prežívaním predstavujúcim 12 %.

V retrospektívnej kohortovej štúdii s 47 pacientmi s metastatickým kolorektálnym karcinómom z holandského registra kolorektálneho karcinómu (PLCRC), ktorí prešli na liečbu S-1 v dôsledku

syndrómu “ruka-noha” vyvolaného kapecitabínom (n=36) alebo kardiotoxicity (n=10), bol medián času od začiatku liečby kapecitabínom do prvej zdokumentovanej progresie ochorenia po začatí liečby s S-1 414 dní (95 % interval spoľahlivosti 332-568 dní).

Farmakokinetika

Farmakokinetika (FK) jednorazovej a viacnásobnej dávky Teysuna v kombinácii s cisplatinou sa hodnotila v troch štúdiách. Uskutočnilo sa osemnásť doplňujúcich FK štúdií s použitím relevantných režimov ako monoterapie. Všetky štúdie sa uskutočnili u pacientov s rakovinou.

Absorpcia

Po podaní jednorazovej dávky 50 mg Teysuna (vyjadrenej ako obsah tegafuru) u ľudí (približne

30 mg/m² na základe plochy povrchu tela s hodnotou 1,56 až 2,10 m² u typického pacienta, n = 14), medián t^max zložiek Teysuna – tegafur, gimeracil a oteracil – bol 0,5; 1,0 a 2,0 hodiny v uvedenom poradí a priemer ± štandardná odchýlka (SD) AUC^0-inf a C^max boli 14 595 ± 4 340 ng.h/ml a 1762 ± 279 ng/ml

pre tegafur, 1 884 ± 640 ng.h/ml a 452 ± 102 ng/ml pre gimeracil, ^{556 ± 281 ng.h/ml a 112 ± 52 ng/ml}

pre oteracil. Medián t^max pre 5-FU bol 2,0 hodiny a priemerná AUC^0-inf a C^max bola 842 ± 252 ng.h/ml

a 174 ± 58 ng/ml. Hladiny tegafuru, gimeracilu, oteracilu a 5- ^{FU boli kvantifikovateľné počas 10 hodín}

po podaní dávky. Po podaní dávok 30 mg/m² sa podmienky rovnovážneho stavu pre tegafur, gimeracil

a oteracil dosiahli najneskôr v 8. deň.

Po podaní viacnásobných dávok (30 mg/m², vyjadrených ako obsah tegafuru, dva razy denne počas ¹⁴ dní, n = 10), medián t^max tegafuru, gimeracilu a oteracilu bol 0,8; 1,0 a 2,0 hodiny v uvedenom poradí a príslušný priemer ± SD AUC^(0-12h) a C^max boli 19 967 ± 6 027 ng.h/ml a 2 970 ± 852 ng/ml

pre tegafur, 1 483 ± 527 ng.h/ml a 305 ± 116 ng/ml pre gimeracil a 692 ± 529 ng.h/ml a 122 ±

^{82 ng/ml} pre oteracil. Medián t^max pre 5-FU bol 2,0 hodiny a priemerná AUC^(0-12h) a C^max boli 870 ± ⁴⁰⁵ ng.h/ml a 165 ± 62 ng/ml v uvedenom poradí.

Podanie Teysuna v stave sýtosti viedlo k zníženej AUC^0-inf oteracilu o približne 71 % a gimeracilu ^o približne 25 % vo vzťahu k podaniu nalačno. Súbežné podanie inhibítora protónovej pumpy (proton pump inhibitor, PPI) znížilo účinok potravy na farmakokinetický profil oteracilu, no nie v dostatočnom rozsahu na to, aby celkom anulovalo účinok potravy. AUC^0-inf 5-FU sa znížila ^za podmienok sýtosti oproti užitiu nalačno o 15 % a expozícia tegafuru sa pôsobením potravy nezmenila (čím sa demonštrovala absencia účinku potravy).

Priemerná AUC^0-inf a C^max bola pre 5-FU približne 3-krát väčšia po podaní Teysuna (50 mg vyjadrených ako obsah tegafuru) než po podaní samotného tegafuru (800 mg), zatiaľ čo hodnoty AUC^0-inf a C^max pre metabolit 5-FU, α-fluór-β-alanín (FBAL), boli približne 15- až 22-krát nižšie ^po podaní Teysuna, než po podaní tegafuru.

Oteracilová zložka Teysuna neovplyvnila farmakokinetické profily 5-FU, tegafuru, gimeracilu,

FBALu alebo uracilu. Gimeracilová zložka neovplyvnila farmakokinetický profil tegafuru. Distribúcia

Väzba oteracilu, gimeracilu, 5-FU a tegafuru na bielkoviny bola 8,4 %, 32,2 %, 18,4 % a 52,3 % v uvedenom poradí. Väzba na bielkoviny v ľudskom sére nezávisela od koncentrácie pre oteracil, gimeracil a 5-FU v rozpätí od 0,1 do 1,0 µg/ml a v rozpätí 1,2 až 11,8 µg/ml pre tegafur.

Nie sú k dispozícii klinické údaje o distribúcii rádioaktívne značkených zložiek Teysuna. Hoci nie sú k dispozícii intravenózne údaje pre Teysuno u ľudí, distribučný objem sa dá zhruba odhadnúť z údajov o zdanlivom distribučnom objeme a exkrécii močom ako 16 l/m² pre tegafur, 17 l/m² pre gimeracil

a 23 l/m² pre oteracil.

Biotransformácia

Hlavná metabolická dráha tegafuru je premena na 5-FU prostredníctvom CYP2A6 v pečeni, pričom gimeracil bol v homogenáte ľudskej pečene (frakcia S9) s lítiovou soľou adenozín-3’-fosfát-

5'-fosfosulfátu (PAPS; je to kofaktor sulfotransferázy) alebo nikotínamidadeníndinukleotidfosfátom (NADPH) stabilný. Podľa výsledkov štúdií in vitro sa časť oteracilu prostredníctvom žalúdkovej tekutiny neenzymaticky degraduje na 5-azauracil (5-AZU) a potom sa v tráviacom trakte mení

na kyselinu kyanurovú (cyanuric acid, CA). 5-AZU a CA neinhibujú enzýmovú aktivitu OPRT. Vzhľadom na nízku permeabilitu sa v pečeni metabolizuje len malé množstvo oteracilu.

Hodnotenie pomocou mikrozómov ľudskej pečene in vitro naznačilo, že ani tegafur, gimeracil alebo oteracil nevykazujú žiadne relevantné inhibičné účinky na enzýmové aktivity testovaných izoforiem cytochrómu P450 (t.j. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4).

Hodnotenie pomocou primárnych kultúr ľudských hepatocytov in vitro indikovalo, že tegafur (0,7 – 70 µM), gimeracil (0,2 – 25 µM) a oteracil (0,04 – 4 µM) má malý alebo žiaden indukčný účinok na metabolické aktivity CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4/5.

Využitím plazmatických koncentrácií uracilu na stanovenie aktivity DPD v klinických štúdiách sa

nepozorovali žiadne výrazné zmeny v plazmatických koncentráciách uracilu po podaní jednorazovej dávky 800 mg tegafuru, zatiaľ čo plazmatické koncentrácie výrazne stúpli po podaní jednorazovej dávky 50 mg Teysuna (odrážajúcej inhibíciu DPD gimeracilom). Po jednorazovej dávke Teysuna (50 mg) a viacnásobných dávkach Teysuna (30 mg/m² dva razy denne) sa u ľudí pozorovali maximálne koncentrácie uracilu odrážajúce inhibíciu DPD približne 4 hodiny po podaní dávky.

Podobná inhibícia sa pozorovala po jednorazovej a viacnásobnej dávke. Plazmatické koncentrácie uracilu sa vrátili k východzím hodnotám približne 48 hodín po podaní dávky, čo naznačovalo reverzibilitu inhibície DPD gimeracilom.

Eliminácia

U človeka bol zdanlivý konečný polčas eliminácie (t^1/2) 5-FU, pozorovaný po podaní Teysuna (obsahujúceho tegafur – prekurzor 5-FU), dlhší (približne 1,6 – 1,9 h), než polčas eliminácie

po predchádzajúcom intravenóznom podaní 5-FU (10 až 20 minút). Po jednorazovej dávke Teysuna

^sa hodnoty t^1/2 pre tegafur pohybovali v rozmedzí od 6,7 do 11,3 h; pre gimeracil v rozmedzí 3,1

do 4,1 h a pre oteracilu v rozmedzí od 1,8 do 9,5 h.

Po jednorazovej dávke Teysuna sa približne 3,8 % až 4,2 % podaného tegafuru, 65 % až 72 % podaného gimeracilu a 3,5 % až 3,9 % podaného oteracilu vylúčilo močom bez zmeny. Čo sa týka metabolitov – 9,5 % až 9,7 % podaného tegafuru sa vylúčilo močom vo forme 5-FU a približne 70 % až 77 % vo forme FBAL, čo predstavovalo približne 83 % až 91 % podanej dávky Teysuna (spolu tegafur + 5-FU + FBAL). Gimeracil nemal po podaní Teysuna žiaden účinok na renálny klírens tegafuru, FBAL a 5-FU, ako vyplýva z porovnania ich klírensu po podaní samotného tegafuru.

Linearita/nelinearita

V japonskej štúdii fázy I, ktorá použila 5 dávkovacích skupín s dávkami v rozmedzí od 25 do 200 mg/telo, sa pozorovalo dávke úmerné zvýšenie expozície tegafuru, gimeracilu a oteracilu.

Avšak zvýšenie expozície 5-FU malo tendenciu byť vyššie, než by bolo proporcionálne

k zvýšeniu dávky tegafuru.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Analýza zložiek a metabolitov Teysuna prostredníctvom analýzy populačnej farmakokinetiky stanovila u 315 pacientoch vplyv rôznych faktorov, vrátane pohlavia, veku, potravy, príslušnosti

k etniku (belosi oproti ázijcom), funkcie obličiek a funkcie pečene. Funkcia obličiek, charakterizovaná klírensom kreatinínu, bola primárnym faktorom, ktorý ovplyvňoval expozíciu gimeracilu a expozíciu 5-FU. Akonáhle klesla funkcia obličiek, dostavilo sa zvýšenie expozície 5-FU v rovnovážnom stave. Táto analýza tiež ukázala, že trend v zmenách farmakokinetiky Teysuna, pozorovaný so zvyšujúcim sa vekom, súvisel so zmenami funkcie obličiek stanovených klírensom kreatinínu.

Porucha funkcie obličiek

V monoterapeutickej štúdii Teysuna fázy I, ktorá skúmala farmakokinetiku zložiek a metabolitov

u pacientov s normálnou a porušenou funkciou obličiek, u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 51 to 80 ml/min), ktorým sa podávala rovnaká monoterapeutická dávka – 30 mg/m² dva razy denne (čo je maximálna tolerovaná dávka pre monoterapiu), pretože sa u pacientov s normálnou ^funkciou obličiek (CrCl > 80 ml/min) zaznamenalo zvýšenie priemernej AUC^0-inf 5-FU vo vzťahu k ^hodnotám

u normálnych pacientov. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30 až 50 ml/min), ktorým sa podávala znížená dávka 20 mg/m² dva razy denne, nejavili žiadne signifikantné ^zvýšenie priemernej AUC^0-inf 5-FU vo vzťahu k hodnotám zisteným u normálnej skupiny. Zvýšenie ^{expozície 5-FU} u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek v tejto štúdii spolu s výsledkami simulácie v rámci populačnej farmakokinetickej analýzy naznačuje, že dávka Teysuna 25 mg/m² dva razy denne u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek môže dosiahnuť plazmatické koncentrácie 5-FU podobné tým, ktoré sa získali u pacientov s normálnou funkciou obličiek, ktorým sa podávalo 30 mg/m² dva razy denne ako monoterapia a tiež plazmatické koncentrácie u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorým sa podávalo 20 mg/m² denne.

Po znížení dávky lieku Teysuno 20 mg/m², podávaného raz denne skupine s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min), boli hodnoty 5-FU po jednorazovej dávke AUC^0-inf a

po viacnásobných dávkach AUC^0-τ približne 2-krát vyššie v skupine s ťažkým poškodením funkcie obličiek ako v skupine s normánou funkciou obličiek, ktorá dostávala 30 mg/m² dvakrát denne. Preto možno očakávať, že denná expozícia 5-FU bude v týchto skupinách podobná, keďže u pacientov

v skupine s ťažkým poškodením funkcie obličiek je denná expozícia 5-FU je založená na podávaní lieku Teysuno raz denne, zatiaľ čo denná expozícia 5-FU u pacientov s normálnou funkciou obličiek je založená na podávaní lieku Teysuno dvakrát denne. Treba však poznamenať, že expozícia 5-FU môže variovať a môže byť neočakávane vyššia u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek

v dôsledku fluktuácie obličkových funkcí u týchto pacientov.

Porucha funkcie pečene

Hodnoty AUC 5-FU, tegafuru, gimeracilu alebo oteracilu, buď po jednorazovom alebo viacnásobnom podaní dávky Teysuna 30 mg/m² dva razy denne u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s tými, ktorí majú normálnu funkciu pečene, nevykazujú signifikantné rozdiely. Po jednorazovom podaní dávky sa zaznamenalo štatisticky signifikantné zníženie C^max 5-FU a gimeracilu v skupine s ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní

s hodnotami u normálnej skupiny, no tento rozdiel sa nepozoroval po viacnásobnom podaní dávky.

Etnické rozdiely

Farmakokinetiku monoterapie Teysunom skúmala štúdia fázy I u pacientov ázijského (Čína, Malajzia) a belošského (US) pôvodu. Konzistentne s nižšou aktivitou CYP2A6 u ázijských pacientov bola hodnota AUC^0-12 tegafuru vyššia a t^1/2 dlhší u ázijskej skupiny v porovnaní s belošskou skupinou.

Hodnoty AUC^0-12 gimeracilu a uracilu sú medzi obidvomi skupinami porovnateľné, čo naznačuje, že inhibícia DPD bola podobná u ázijskej aj belošskej skupiny. Expozícia 5-FU nebola medzi obidvomi skupinami štatisticky významne odlišná. Hodnoty AUC^0-12 oteracilu u ázijskej skupiny boli približne polovičné oproti týmto hodnotám u belošskej skupiny, no tento rozdiel nebol štatisticky signifikantný v dôsledku jeho širokej individuálnej variability.

Štúdie u japonských pacientov naznačili vplyv polymorfizmu CYP2A6*4 na farmakokinetiku Teysuna. Hoci varianty CYP2A6 sú spojené s farmakokinetickou variabilitou tegafuru, hodnota AUC gimeracilu, ktorá je ovplyvnená funkciou obličiek, je kľúčový determinant farmakokinetickej variability 5-FU. V štúdii fázy III (FLAGS) bola hodnota AUC tegafuru signifikantne vyššia

u pacientov s alelou pre CYP2A6*4, avšak nebol zistený signifikantný rozdiel u AUC 5-FU a vo výskyte nežiaducich účinkov. Preto sa polymorfické rozdiely CYP2A6 medzi ázijskou

a západnou populáciou nejavia ako kľúčový determinant rozdielov v MTD medzi populáciami. Avšak obmedzené údaje o genotype CYP2A6*4/*4 u japonských pacientov liečených Teysunom naznačujú signifikantne znížené hladiny 5-FU v tejto subpopulácii. Pre túto subpopuláciu nevieme poskytnúť odporúčanie dávkovania. Alela pre CYP2A6*4 je v európskej populácii menej častá.

Pediatrická populácia

S Teysunom sa neuskutočnili žiadne farmakokinetické štúdie u pediatrických pacientov.