Aumseqa 55 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Aumseqa 55 mg
Aumseqa je v monoterapii indikovaná na:
-
prvú líniu liečby dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC), u ktorých majú nádory deléciu v exóne 19 receptora epidermálneho rastového faktora (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) alebo substitučnú mutáciu (L858R) v exóne 21 EGFR (výber pacienta na základe biomarkera pozri
v časti 4.2),
-
liečbu dospelých pacientov s pokročilým NSCLC pozitívnym na mutáciu EGFR T790M (výber pacienta na základe biomarkera pozri v časti 4.2).
Liečbu Aumseqou musí začať a musí na ňu dohliadať lekár so skúsenosťami v používaní protinádorových liekov.
Výber pacienta
Stav EGFR mutácie v nádorových alebo plazmových vzorkách sa musí vyhodnocovať prostredníctvom in vitro diagnostiky (in vitro diagnostics, IVD ) s označením CE so zodpovedajúcim určeným účelom. Ak nie je k dispozícii IVD s označením CE, musí sa použiť alternatívny validovaný test (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Aumseqy je 110 mg (2 tablety po 55 mg) jedenkrát denne.
Liečba týmto liekom má pokračovať až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Vynechaná dávka
Ak dôjde k vynechaniu dávky Aumseqy, má sa užiť v rovnaký deň, hneď ako si pacient spomenie. Ak sa však nasledujúca plánovaná dávka má užiť do 12 hodín, potom sa vynechaná dávka musí preskočiť. Pacient nemá užiť dve dávky naraz, aby nahradil vynechanú dávku.
Predĺženie QTc intervalu
Elektrokardiologické vyšetrenie (EKG) sa musí vykonať pred začiatkom liečby, najmenej jedenkrát
počas prvých 3 týždňov liečby a následne pravidelne podľa klinickej indikácie. Abnormality
v intervale QTc sa majú promptne riešiť (pozri tabuľku 1 a časť 4.4).
Srdcové zlyhanie
U pacientov so známymi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi a stavmi, ktoré môžu mať vplyv na ejekčnú frakciu ľavej komory (LVEF), sa má sledovať funkcia srdca a vyhodnocovať LVEF minimálne pred začiatkom liečby a počas liečby Aumseqou (pozri časť 4.4).
Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4
Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému používaniu so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako napríklad
grepfruitová šťava, klaritromycín, itrakonazol alebo lopinavir), dávka Aumseqy sa musí znížiť
z 110 mg na 55 mg (pozri časť 4.5).
Úprava dávkovania z dôvodu nežiaducich reakcií
Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti sa môže vyžadovať prerušenie dávkovania a/alebo redukcia dávky alebo úplné ukončenie liečby.
Ak je nutné znížiť dávku, potom sa dávka má znížiť zo 110 mg (2 tablety) na 55 mg (1 tableta) s užívaním jedenkrát denne.
Návod na modifikáciu dávkovania z dôvodu nežiaducich reakcií je uvedený v tabuľke 1.
Tabuľka 1. Odporúčané modifikácie dávkovania Aumseqy z dôvodu nežiaducich reakcií
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť | Modifikácia dávkovania |
| Intersticiálne ochoreniepľúc | Akýkoľvek stupeň | Trvalé ukončenie liečby Aumseqou. |
| Predĺženie QTc intervalu | Predĺženie QTc intervaluo > 480 až ≤ 500 ms (2. stupeň) | Prerušte liečbu Aumseqou až na 2 týždne.Ak sa QTc interval nevráti na ≤ 480 ms,natrvalo ukončite liečbu Aumseqou.Ak sa QTc interval vráti na ≤ 480 ms alebo na hodnotu do 30 ms oproti východiskovej hodnote, obnovte liečbu so 110 mg.Najmenej raz týždenne monitorujte EKGpočas 2 týždňov po návrate na ≤ 480 ms.Monitorujte a dopĺňajte hladiny elektrolytov podľa klinickej indikácie. |
| Kontrolujte a upravujte súbežne užívané lieky so známymi účinkami predlžujúcimi QTc interval (pozri časť 4.5). | ||
| Predĺženie QTc intervalu> 500 ms alebo o > 60 ms oproti východiskovej hodnote (3. stupeň) | Prerušte liečbu Aumseqou až na 2 týždne.Ak sa QTc interval nevráti na ≤ 480 ms alebo do hodnoty 30 ms oproti východiskovej hodnote, natrvalo ukončite liečbu Aumseqou.Ak sa QTc vráti na ≤ 480 ms:Najmenej raz týždenne monitorujte EKGpočas 2 týždňov po návrate QTc intervalu na≤ 480 ms.Monitorujte a dopĺňajte hladiny elektrolytov podľa klinickej indikácie.Kontrolujte a upravujte súbežne užívané lieky so známymi účinkami predlžujúcimi QTc interval (pozri časť 4.5). | |
| Predĺženie asociovanés torsade de pointes, polymorfná ventrikulárna tachykardia alebo prejavy/príznaky iných závažných arytmií | Trvalé ukončenie liečby Aumseqou. | |
| Srdcové zlyhanie | Asymptomatické, absolútny pokles v LVEF> 10 % oproti východiskovej hodnote alebo menej ako 50 % | Prerušte liečbu Aumseqou až na 2 týždne.Ak sa hodnota LVEF vráti na východiskovú hodnotu alebo na > 50 %: |
| Symptomatické kongestívne zlyhávanie srdca | Trvalé ukončenie liečby Aumseqou. | |
| 3. stupeň so svalovými príznakmi (napr. citlivosť | Prerušte liečbu Aumseqou až na 2 týždne. |
-
obnovte liečbu so 110 mg dávkou pri prvom výskyte.
-
obnovte liečbu s 55 mg dávkou pri druhom výskyte alebo pri prvom výskyte u pacientov s rizikovými faktormi (pozri časť 4.4). Natrvalo ukončite liečbu Aumseqou, ak sa príznaky/prejavy znovu objavia kedykoľvek pri zníženej dávke (55 mg).
-
obnovte liečbu so 110 mg dávkou pri prvom výskyte.
-
obnovte liečbu s 55 mg dávkou pri druhom výskyte. Natrvalo ukončite liečby Aumseqou, ak sa príznaky/prejavy znovu objavia kedykoľvek pri zníženej dávke (55 mg).
| Zvýšená kreatínfosfokináza (CPK) v krvi/rabdomyolýza | svalov, svalové zášklby alebo myalgia) | Ak svalové príznaky ustúpia a CPK v krvi je zvýšená na ≤ 3. stupeň:Ak svalové príznaky neustúpia a ak sa zvýšenie CPK nezlepší na ≤ 2. stupeň, natrvalo ukončite liečbu Aumseqou. |
| 4. stupeň s alebo bez svalových príznakov (napr. citlivosť svalov, svalové zášklby alebo myalgia) | Prerušte liečbu Aumseqou až na 2 týždne.Ak svalové príznaky ustúpia a CPK v krvi je zvýšené na ≤ 3. stupeň, obnovte liečbus 55 mg dávkou pri prvom výskyte. Natrvalo ukončite liečbu Aumseqou, ak sa príznaky/prejavy znovu objavia kedykoľvek pri tejto dávke.Ak svalové príznaky neustúpia a ak zvýšenie CPK zostane na úrovni ≥ 3. stupňa, natrvalo ukončite liečbu Aumseqou. | |
| Iné nežiaduce reakcie | ≥ 3. stupeň | Prerušte liečbu Aumseqou až na 2 týždne.Ak sa nežiaduca reakcia lepší na ≤ 2. stupeň:Ak sa nežiaduca reakcia nezlepší na≤ 2. stupeň, natrvalo ukončite liečbuAumseqou. |
-
obnovte liečbu so 110 mg dávkou pri prvom výskyte.
-
obnovte liečbu s 55 mg dávkou pri druhom výskyte. Natrvalo ukončite liečby Aumseqou, ak sa príznaky/prejavy znovu objavia kedykoľvek pri zníženej dávke (55 mg).
-
obnovte liečbu so 110 mg dávkou pri prvom výskyte
-
obnovte liečbu s 55 mg dávkou pri druhom výskyte. Natrvalo ukončite liečby Aumseqou, ak sa príznaky/prejavy znovu objavia kedykoľvek pri zníženej dávke (55 mg).
Stupeň = závažnosť odstupňovaná podľa spoločných kritérií pre nežiaduce udalosti Národného onkologického inštitútu (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), CPK = kreatínfosfokináza, EKG = elektrokardiogram, LVEF = ejekčná frakcia ľavej komory, QTc = korigované QT
Osobitné skupiny pacientov
Nevyžaduje sa žiadna modifikácia dávkovania z dôvodu pacientovho veku, telesnej hmotnosti,
pohlavia, etnicity ani fajčenia (pozri časť 5.2).
Starší pacienti
U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna modifikácia dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Na základe klinických skúšaní sa nevyžaduje žiadna modifikácia dávkovania u pacientov s miernou (Child-Pugh trieda A), stredne závažnou (Child-Pugh trieda B) alebo závažnou (Child-Pugh trieda C) poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Na základe klinických skúšaní a populačnej farmakokinetickej (FK) analýzy sa nevyžaduje žiadna modifikácia dávkovania u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. Aumolertinib sa nehodnotil u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CLc] < 30 ml/min) ani u pacientov v záverečnom štádiu ochorenia obličiek. Keď sa Aumseqa používa u pacientov so závažnou poruchou obličiek alebo u pacientov v záverečnom štádiu ochorenia obličiek, má sa postupovať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Aumseqy u detí alebo dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Tento liek je určený na perorálne použitie.
Dve 55 mg tablety sa majú prehltnúť celé s vodou bez toho, aby sa žuvali alebo drvili.
Aumseqa sa má užívať každý deň v približne rovnakom čase. Môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla
(pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Vrodený syndróm dlhého QT (pozri časť 4.4).
Náhla srdcová smrť alebo polymorfná ventrikulárna arytmia v rodinnej anamnéze (pozri časť 4.4). QT/QTc interval > 500 ms bez ohľadu na korekčnú metódu (pozri časti 4.2 a 4.4).
Vyhodnotenie stavu mutácie EGFR
Keď sa zvažuje použitie Aumseqy ako liečby pre pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, je nevyhnutné stanoviť stav mutácie EGFR. Schválený test mutácie EGFR sa má vykonať buď použitím nádorovej DNA izolovanej z tkanivovej vzorky, alebo použitím cirkulujúcej nádorovej DNA (ctDNA) získanej z plazmatickej vzorky.
Pozitívne stanovenie stavu mutácie EGFR použitím buď tkanivového testu alebo testu plazmy, je indikáciou vhodnosti liečby Aumseqou. Ak sa však použije ctDNA test na báze plazmy a výsledok je negatívny, odporúča sa podľa možnosti urobiť následne test na základe nádorového tkaniva, pretože test na báze plazmy môže viesť k falošne negatívnemu výsledku. Majú sa použiť len testy, u ktorých sa preukázala využiteľnosť na stanovovanie stavu mutácie EGFR.
Predĺženie QTc intervalu
U osôb liečených Aumseqou došlo k predĺženiu QTc intervalu (pozri časť 4.8). V klinických skúšaniach s Aumseqou bola hlásená jedna náhla srdcová smrť. Osoby s klinicky významnými
abnormalitami srdcového rytmu a vodivosti, podľa meraní prostredníctvom EKG v kľude, boli
z klinických skúšaní vylúčené.
Pacienti majú byť informovaní o riziku predĺženia QT, jeho prejavoch a príznakoch (palpitácie, závrat, synkopa alebo aj zástava srdca) a má sa im odporúčať, aby ihneď kontaktovali svojho lekára, ak sa
u nich objavia takéto príznaky.
EKG sa musí vykonať pred začiatkom liečby, najmenej jedenkrát počas prvých 3 týždňov liečby
a následne pravidelne podľa klinickej indikácie. QT korigované vo vzťahu k srdcovému tepu (QTc) má byť nižšie ako 480 ms pred začiatkom liečby a ak je prítomné abnormálne QT, lekári majú dôkladne opätovne zvážiť pomer prínosu a rizika začatia liečby Aumseqou (pozri časť 4.3). V prípade predĺženia QTc intervalu od 480 ms do 500 ms, sa má liečba Aumseqou začať len vo výnimočných prípadoch a má byť sprevádzaná dôkladným monitorovaním.
Prerušenie liečby a modifikácia dávkovania sa odporúčajú u pacientov, u ktorých sa vyvinulo potvrdené predĺženie QTc intervalu > 480 ms (pozri časť 4.2). Pacienti s predĺženými QTc intervalmi, u ktorých sa vyvinú príznaky alebo prejavy závažnej arytmie, vrátane ale nie výlučne torsade de pointes a ventrikulárnej tachykardie, musia natrvalo ukončiť liečbu Aumseqou a okamžite sa musia liečiť v súlade so štandardnou starostlivosťou.
Súbežné podávanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, môže zvýšiť riziko predĺženia QTc intervalu a takejto liečbe je potrebné sa počas liečby Aumseqou vyhnúť, pokiaľ je to možné. Ak nie je možné použiť vhodnú alternatívu, pacienti sa majú liečiť s opatrnosťou a musí sa u nich monitorovať predĺženie QTc intervalu (pozri časti 4.2, 4.5 a 4.8).
Pacienti s kongestívnym zlyhávaním srdca, elektrolytovými abnormalitami alebo pacienti, ktorí užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval (pozri časť 4.5), majú pravidelne absolvovať elektrokardiogramový (EKG) a elektrolytový monitoring. V prípade silného vracania a/alebo hnačky sa musia vyhodnotiť abnormality sérových elektrolytov, najmä hypokaliémia/hypomagneziémia (pozri časť 4.2).
Srdcové zlyhanie
U osôb liečených Aumseqou sa menej často vyskytovalo srdcové zlyhanie vrátane život ohrozujúcich alebo smrteľných udalostí (pozri časť 4.8). Na zaradenie do klinických skúšaní museli mať osoby LVEF > 40 %.
U pacientov so známymi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi alebo stavmi, ktoré môžu mať vplyv na ejekčnú frakciu ľavej komory (LVEF), sa má sledovať funkcia srdca a vyhodnocovať LVEF prinajmenšom pred začiatkom liečby a počas liečby Aumseqou podľa klinickej indikácie. U pacientov, u ktorých sa počas liečby vyvinie symptomatické kongestívne zlyhávanie srdca, sa má zvážiť monitorovanie srdca vrátane hodnotenia LVEF a liečba Aumseqou sa má natrvalo ukončiť (pozri
Intersticiálne ochorenie pľúc (ILD)
U osôb liečených Aumseqou bolo hlásené ILD (pozri časť 4.8). ILD môže byť smrteľné alebo život ohrozujúce. Z klinických skúšaní boli vylúčené osoby, ktoré mali v lekárskej anamnéze ILD, liekmi indukované ILD, radiačnú pneumonitídu, ktorá vyžadovala liečbu steroidmi, alebo akýkoľvek dôkaz klinicky aktívneho ILD. Pacienti s akútnymi epizódami a/alebo zhoršením pľúcnych príznakov (napr. dyspnoe, kašeľ alebo horúčka) bez jasnej príčiny sa majú počas liečby Aumseqou vyšetriť na možné ILD. Počas vyšetrovania týchto príznakov sa má liečba prerušiť. Ak sa potvrdí ILD, liečba Aumseqou sa má natrvalo ukončiť a má sa začať so zodpovedajúcou liečbou ILD.
Cievne trombembolické udalosti
U osôb liečených Aumseqou boli hlásené trombembolické udalosti vrátane hlbokej žilovej trombózy, pľúcnej embólie a mozgového infarktu, vrátane osôb dostávajúcich antitrombotiká (pozri časť 4.8). Ak dôjde ku klinickým prejavom a príznakom trombembolických udalostí alebo v prípade podozrenia na takéto udalosti, sa pacient musí promptne vyšetriť a má nasledovať príslušná liečba. Liečba Aumseqou sa má prerušiť a pred jej opätovným nasadením sa pacient musí stabilizovať.
Zvýšená kreatínfosfokináza v krvi (CPK) a riziko rabdomyolýzy
V klinických skúšaniach došlo pri odporúčanej dávke k zvýšeniu CPK v krvi (pozri časť 4.8). Hoci vo väčšine prípadov bolo zvýšenie CPK v krvi asymptomatické a neviedlo k ukončeniu liečby, vyskytli sa aj zvýšené hladiny CPK 3. stupňa so svalovými príznakmi a zvýšené CPK 4. stupňa so svalovými príznakmi alebo bez nich, čo indikuje rabdomyolýzu.
CPK v krvi sa má zisťovať pred začatím liečby Aumseqou a pravidelne počas liečby podľa klinickej
indikácie.
Pacientom sa má odporúčať, aby hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť svalov alebo svalovú slabosť, problémy pri pohybe rúk alebo nôh, tmavý moč sfarbený ako čaj alebo znížené močenie.
Je potrebné vyhýbať sa súbežnému podávaniu Aumseqy s liekmi, ktoré môžu zvýšiť CPK v krvi, alebo so silnými inhibítormi CYP3A4, pretože môžu zvyšovať riziko zvýšenia CPK krvi a/alebo svalových príznakov (pozri časť 4.5).
Ak dôjde k rabdomyolýze, liečba Aumseqou sa musí ukončiť a musí sa začať liečba rabdomyolýzy podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.2).
Súbežné podávanie s inhibítormi CYP3A4
Je potrebné vyhýbať sa súbežnému podávaniu Aumseqy so stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP3A4. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému používaniu so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako napríklad grepová šťava, klaritromycín, itrakonazol alebo lopinavir), dávka Aumseqy sa musí znížiť z 110 mg na 55 mg (pozri časť 4.5).
Rutinné monitorovanie
Funkcia obličiek
Zvýšená CPK v krvi (pozri vyššie) sa môže spájať s akútnou poruchou funkcie obličiek. Funkcia obličiek sa má monitorovať pred začiatkom liečby Aumseqou a pravidelne počas liečby podľa klinickej indikácie.
Funkcia pečene
Počas liečby aumolertinibom sa pozorovali nezvyčajné výsledky testu funkcie pečene (vrátane zvýšenej alanínaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a hladiny bilirubínu v krvi) vrátane zriedkavo hláseného poškodenia pečene indukovaného liekom (DILI). Funkcia pečene sa má monitorovať pred začiatkom liečby Aumseqou a pravidelne počas liečby podľa klinickej indikácie. Frekvencia monitorovania sa môže upraviť podľa závažnosti abnormalít funkcie pečene alebo príznakov.
Laktóza
Aumseqa obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dennej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
Účinné látky, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie aumolertinibu v plazme
Súbežné podávanie s inhibítormi CYP3A4
Aumolertinib sa metabolizuje hlavne prostredníctvom enzýmov CYP3A4. V štúdii liekových interakcií (DDI) súbežné podávanie aumolertinibu so silným inhibítorom CYP3A4 (itrakonazolom) významne zvyšovalo expozíciu aumolertinibu (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie
v závislosti od času [AUC] sa zvýšila 3,7-násobne). Je potrebné vyhýbať sa súbežnému podávaniu Aumseqy so stredne silnými (napr. verapamil, flukonazol) alebo silným (napr. grepová šťava, klaritromycín, itrakonazol, lopinavir) inhibítormi CYP3A4. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému používaniu so silnými inhibítormi CYP3A4, dávka Aumseqy sa musí znížiť z 110 mg na 55 mg (pozri časť 4.2).
Súbežné podávanie s inhibítormi BCRP a P-gp
Na základe in vitro údajov je aumolertinib substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie proti rakovine prsníka (BCRP). Súbežnému podávaniu aumolertinibu s liekmi, ktoré sú inhibítormi týchto transportných proteínov, sa má vyhnúť, pretože môže viesť k zvýšeným koncentráciám aumolertinibu v plazme. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu s takýmto inhibítorom, odporúča sa klinické monitorovanie.
Účinné látky, ktoré môžu znižovať koncentrácie aumolertinibu v plazme
Súbežné podávanie s induktormi CYP3A4
V štúdii DDI súbežné podávanie aumolertinibu so silným induktorom CYP3A4 (rifampicín) znižovalo expozíciu aumolertinibu (AUC znížená o približne 90 %). Súbežné podávanie Aumseqy so stredne silnými (napr. bosentan, efavirenz) alebo silnými (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín sodný, ľubovník lekársky) induktormi CYP3A4 sa neodporúča.
Schopnosť aumolertinibu ovplyvňovať expozíciu iným liekom
Substráty CYP3A
V klinickom skúšaní Aumolertinib znižoval expozíciu midazolamu (substrát citlivý na CYP3A) o približne 27 %. Aumolertinib sa preto považuje za slabý induktor CYP3A a môže znižovať
koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A. Má sa vylúčiť súbežné používanie so substrátmi citlivými na CYP3A, u ktorých môžu malé zmeny v expozícii viesť k strate účinnosti (napr. niektoré typy hormonálnej antikoncepcie, určité onkologické alebo anti-infekčné látky) alebo so substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým indexom (napr. takrolimus, cyklosporín, sirolimus, fentanyl). Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému používaniu, má sa monitorovať klinická reakcia a zvážiť úprava dávkovania substrátu CYP3A podľa informácií o predpisovaní.
Interakcie s transportérmi liekov
Na základe in vitro štúdií je aumolertinib inhibítorom P-glykoproteínu (P-gp). V klinickom skúšaní DDI aumolertinib zvyšoval priemernú maximálnu koncentráciu v ustálenom stave (Cmax) o 86 %
a AUC fexofenadínu (substrát citlivý na P-gp) o 67 %. Keď sa Aumseqa užíva s liekmi, ktoré sú substrátmi citlivými na P-gp s úzkym terapeutickým indexom (napr. digoxín, dabigatran, kolchicín), musí sa postupovať s opatrnosťou a títo pacienti sa majú dôkladne monitorovať na známky zmenenej znášanlivosti v dôsledku zvýšenej expozície súbežne podávaným liekom, keď dostávajú Aumsequ.
Na základe in vitro štúdie je aumolertinib inhibítorom multiliekovej a toxínovej extrúzie (MATE)1 a transportéra organických katiónov (OCT)1. Nevykonali sa žiadne klinické skúšania na vyšetrenie interakcií so substrátmi MATE1 a OCT1. Preto nie je známy potenciálny in vivo účinok súbežnej
inhibície MATE1 alebo OCT1 prostredníctvom Aumseqy. Keď sa aumolertinib podáva súbežne so substrátmi citlivými na MATE1 alebo OCT1 s úzkym terapeutickým indexom, odporúča sa postupovať opatrne.
Na základe in vitro štúdie je aumolertinib inhibítorom BCRP. Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie interakcií s BCRP. Preto sa má vyhnúť súbežnému podávaniu aumolertinibu s citlivými substrátmi BCRP. Ak sa takémuto súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa dôkladné klinické monitorovanie zvýšenej expozície alebo nežiaducich účinkov substrátu BCRP.
Vplyv účinných látok redukujúcich žalúdočnú kyselinu na aumolertinib
Nepredpokladajú žiadne klinicky relevantné zmeny v expozícii aumolertinibu s látkami redukujúcimi žalúdočnú kyselinu, ako sú famotidín alebo omeprazol. Aumseqa sa môže súbežne podávať s látkami redukujúcimi žalúdočnú kyselinu bez úpravy dávkovania.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Ženy vo fertilnom veku majú byť informované o tom, že nesmú otehotnieť počas užívania Aumseqy. Pacientky musia užívať vysoko účinnú antikoncepciu počas liečby a 4 týždne po ukončení liečby Aumseqou.
Aumseqa môže znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.5). Poučte pacientky, aby sa vyhli súbežnému použitiu kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (napr. tabletky, náplasť, krúžok). So ženami užívajúcimi hormonálnu antikoncepciu sa má prekonzultovať používanie alternatívnej metódy antikoncepcie (napr. nehormonálny vnútromaternicový systém) alebo ďalšej nehormonálnej antikoncepcie (napr. kondómy) počas súbežného používania a 4 týždňov po ukončení liečby Aumseqou.
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii údaje o použití aumolertinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú a vývojovú toxicitu (pozri časť 5.3). Mechanisticky majú všetky lieky cieliace na EGFR schopnosť poškodiť plod. Aumseqa sa na základe svojho mechanizmu účinku a predklinických údajov nemá používať počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa aumolertinib alebo metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčených novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Počas liečby Aumseqou a počas 4 týždňov po ukončení liečby Aumseqou sa má dojčenie prerušiť.
Fertilita
V štúdiách na zvieratách sa pozorovali vplyvy na fertilitu u samičiek (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinku aumolertinibu na fertilitu u ľudí.
Aumseqa má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov boli po podaní Aumseqy hlásené únava a závraty. Pacientov, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, treba poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, až kým tieto príznaky neustúpia.
Súhrn profilu bezpečnosti
Najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami u osôb liečených Aumseqou boli zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) (40,4 %), hyponatriémia (37,2 %), zvýšená alanínaminotransferáza (ALT) (33 %), zvýšená CPK v krvi (31,7 %), znížený počet bielych krviniek (30,6 %), znížený počet krvných doštičiek (29,4 %), infekcie horných dýchacích ciest (23,3 %) a vyrážka (22,8 %).
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou ≥ 3. stupňa bola zvýšená CPK v krvi (7,5 %).
Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli venózny trombembolizmus (4,2 %), infekcie dolných dýchacích ciest a pľúc (2,8 %) a infekcia močových ciest (1,1 %).
K ukončeniu liečby z dôvodu nežiaducich reakcií došlo u 2,2 % osôb. Najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k ukončeniu liečby bolo ILD, ktoré sa vyskytlo u 0,4 % osôb.
K prerušeniu liečby z dôvodu nežiaducich reakcií došlo u 12,1 % osôb a k redukcii dávky z dôvodu nežiaducich reakcií došlo u 3,1 % osôb. Najčastejšia nežiaduca reakcia vedúca k prerušeniu liečby alebo zníženiu dávky bola zvýšená CPK v krvi (k prerušeniu liečby došlo u 6,1 % osôb a k zníženiu dávky u 2,0 % osôb). K prerušeniu dávkovania z dôvodu zvýšenej ALT došlo u 1,8 % osôb.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Údaje uvedené v tejto časti odrážajú expozíciu Aumseqe u osôb s NSCLC s pozitívnou mutáciou EGFR. 545 osôb dostávalo Aumsequ v odporúčanej dávke 110 mg jedenkrát denne
v 2 multicentrických pivotných skúšaniach: 1 skúšanie fázy 3 v podmienkach prvej línie
(HS-10296-03-01, AENEAS) a 1 skúšanie fázy 1/2 u predtým liečených osôb (HS-10296-12-01, APOLLO) (pozri časť 5.1).
Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 2 a sú uvádzané podľa triedy orgánových systémov, pričom zahŕňa termíny MedDRA a frekvenciu a najčastejšie reakcie sa uvádzajú ako prvé.
Nasledujúce definície platia pre nižšie použitú terminológiu pre frekvenciu: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie hlásené u osôb liečených Aumseqou
| Trieda orgánových systémov | Preferovaný výraz podľaMedDRA | Nežiaduce reakcie | |
| Frekvenciavšetkých stupňov | Frekvencia≥ 3. stupňa | ||
| Infekcie a nákazy | Infekcie horných dýchacích ciest a | Veľmi časté | Menej časté |
| Infekcie močových ciest b | Veľmi časté | Menej časté | |
| Infekcia dolných dýchacích ciest a pľúc c | Časté | Časté | |
| Konjuktivitída d | Časté | - | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Anémia | Veľmi časté | Časté |
| Poruchyimunitného systému | Precitlivenosť | Časté | - |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hyponatriémia *e | Veľmi časté | Časté |
| Hypokaliémia *f | Veľmi časté | Časté | |
| Znížená chuť do jedla | Časté | Menej časté | |
| Hyperurikémia | Časté | - | |
| Poruchy oka | Suché oko g | Časté | - |
| Trieda orgánových systémov | Preferovaný výraz podľaMedDRA | Nežiaduce reakcie | |
| Frekvenciavšetkých stupňov | Frekvencia≥ 3. stupňa | ||
| Rozmazané videnie h | Časté | - | |
| Očný diskomfort i | Menej časté | - | |
| Očná hyperémia j | Menej časté | - | |
| Nezvyčajný pocit v oku k | Menej časté | - | |
| Zmeny rohovky l | Menej časté | - | |
| Opuch viečka m | Menej časté | - | |
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | Srdcové zlyhanie n | Menej časté | Menej časté |
| Poruchy ciev | Hypertenzia o | Časté | Časté |
| Venózny trombembolizmus p | Časté | Časté | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Kašeľ q | Veľmi časté | - |
| Intersticiálne ochoreniepľúc r | Časté | Menej časté | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka | Veľmi časté | Menej časté |
| Vredy v ústach s | Veľmi časté | - | |
| Vracanie | Veľmi časté | Menej časté | |
| Nevoľnosť | Časté | Menej časté | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Vyrážka t | Veľmi časté | Menej časté |
| Pruritus | Veľmi časté | - | |
| Paronychia | Časté | - | |
| Suchá koža | Časté | - | |
| Dermatitída u | Časté | - | |
| Erytém v | Menej časté | - | |
| Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie | Menej časté | - | |
| Folikulitída | Menej časté | - | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Zvýšená kreatínfosfokináza v krvi | Veľmi časté | Časté |
| Rabdomyolýza | Časté | Časté | |
| Bolesť v končatinách | Časté | Menej časté | |
| Myalgia | Časté | - | |
| Svalová slabosť | Časté | Menej časté | |
| Poruchy obličieka močových ciest | Zvýšený kreatinín v krvi* | Veľmi časté | Menej časté |
| Proteinúria | Časté | Menej časté | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšená aspartátaminotransferáza(AST)* | Veľmi časté | Časté |
| Znížený počet bielychkrviniek *w | Veľmi časté | Časté | |
| Zvýšená alanínaminotransferáza (ALT)* | Veľmi časté | Časté | |
| Znížený počet krvnýchdoštičiek x | Veľmi časté | Časté | |
| Zvýšený bilirubín v krvi*y | Veľmi časté | Menej časté | |
| Predĺžený QT na elektrokardiograme | Časté | Menej časté | |
| Zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi | Časté | - | |
| Trieda orgánových systémov | Preferovaný výraz podľaMedDRA | Nežiaduce reakcie | |
| Frekvenciavšetkých stupňov | Frekvencia≥ 3. stupňa | ||
| Zvýšená gama-glutamyltransferáza | Časté | Menej časté | |
| Znížený počet lymfocytov | Časté | Časté | |
Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (CTCAE) verzia 4.03.
Závažnosť nežiaducich reakcií sa hodnotila na základe CTCAE s nasledovnými definíciami: 1. stupeň = mierne,
2. stupeň = stredne závažné, 3. stupeň = závažné, 4. stupeň = život ohrozujúce a 5. stupeň = smrť.
a Zahŕňa: akútnu sinusitídu, laryngofaryngitídu, nazofaryngitídu, faryngitídu, rinitídu, sinusitídu, tonzilitídu a infekciu horných dýchacích ciest.
b Zahŕňa: cystitídu, akútnu pyelonefritídu, uretritídu a infekciu močových ciest.
c Zahŕňa: atypickú pneumóniu, bronchitídu, pneumóniu a hnisavé spútum
d Zahŕňa: konjunktivitídu a alergickú konjunktivitídu.
e Zahŕňa: znížený sodík v krvi, hyponatriémiu*.
f Zahŕňa: znížený draslík v krvi, hypokaliémiu*.
g Zahŕňa: suché oko a xeroftalmiu.
h Zahŕňa: zhoršenie zraku a rozmazané videnie.
i Zahŕňa: bolesť oka a očný diskomfort.
j Zahŕňa: očnú hyperémiu, krvácanie spojiviek a krvácanie oka.
k Zahŕňa: nezvyčajný pocit v oku a pocit cudzieho telesa v očiach.
l Zahŕňa: exfoliáciu rohovky a zákal rohovky.
m Zahŕňa: edém viečka a opuch viečka.
n Zahŕňa: srdcové zlyhanie, chronické zlyhávanie srdca, zníženú ejekčnú frakciu a opuch pľúc.
o Zahŕňa: zvýšený krvný tlak, hypertenziu.
p Zahŕňa: hlbokú žilovú trombózu, pľúcnu embóliu, cievnu trombózu v končatine, mozgový infarkt a mozgovú trombózu.
q Zahŕňa: kašeľ, produktívny kašeľ a syndróm kašľa v horných dýchacích cestách.
r Zahŕňa: bronchiolitídu, intersticiálne ochorenie pľúc a pneumonitídu.
s Zahŕňa: aftový vred, sucho v ústach, glosodýniu, vredy v ústach, bolesť v ústach, stomatitídu a ulceráciu jazyka.
t Zahŕňa: liekovú erupciu, pľuzgier, makulu, vyrážku, makulo-papulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulárnu vyrážku a žihľavku.
u Zahŕňa: dermatitídu a akneiformná dermatitída.
v Zahŕňa: erytém a erythema nodosum.
w Zahŕňa: neutropéniu, znížený počet neutrofilov a znížený počet bielych krviniek*.
x Zahŕňa: znížený počet krvných doštičiek* a trombocytopéniu.
y Zahŕňa: zvýšený bilirubín v krvi a hyperbilirubinémiu.
* Reprezentuje incidenciu laboratórnych nálezov, a nie incidenciu nežiaducich udalostí.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Intersticiálne ochorenie pľúc (ILD)
V klinických skúšaniach (N = 545) bolo ILD hlásené u 16 osôb (2,9 %) liečených Aumseqou 110 mg. Bol hlásený jeden fatálny prípad ILD. Medián času do nástupu ILD bol 124 dní (rozsah:
2 dni – 932 dní). Medián času do zotavenia ILD bol 41 dní (rozsah: 14 dní – 702 dní). Špecifické
odporúčania pozri v častiach 4.2 a 4.4.
Srdcové zlyhanie
V klinických skúšaniach (N = 545) bolo srdcové zlyhanie hlásené u 4 osôb (0,7 %). U dvoch osôb (0,4 %) bolo hlásené srdcové zlyhanie ≥ 3. stupňa. Medián času do nástupu srdcového zlyhania akéhokoľvek stupňa bol 249 dní (rozsah: 84 dní – 381 dní) a medián času do ustúpenia bol 35 dní (rozsah: 22 dní – 160 dní). Jedna osoba so srdcovým zlyhaním zomrela v dôsledku opuchu pľúc
a krvácania v hornej časti gastrointestinálneho traktu. U štyroch osôb (0,7 %) pokleslo LVEF o ≥ 10 % na absolútnu hodnotu < 50 %. U devätnástich osôb (3,5 %) pokleslo LVEF o ≥ 15 %, ale absolútna hodnota LVEF zostala na úrovni ≥ 50 %. Špecifické odporúčania pozri v častiach 4.2 a 4.4.
Predĺženie QTc
V klinických skúšaniach (N = 545) bolo predĺženie QT hlásené u 51 osôb (9,4 %) liečených Aumseqou 110 mg. U 4 osôb (0,7 %) boli udalosti ≥ 3. stupňa. Medián času do nástupu predĺženia QT akéhokoľvek stupňa bol 22 dní (rozsah: 1 deň – 839 dní) a medián času do ustúpenia bol 100 dní
(1 deň – 1 068 dní). U siedmych osôb (1,3 %) boli udalosti symptomatické, pričom u 4 (0,7 %) boli
≥ 3. stupňa. Hlásenými symptomatickými udalosťami boli zástava srdca, kardio-respiračná zástava, náhla srdcová smrť, synkopa (n = 2) a ventrikulárna arytmia (n = 2). Medián času do nástupu synkopy bol 204 dní a medián času do nástupu ventrikulárnej arytmie bol 252 dní. U dvoch osôb s predĺžením
QT došlo k úmrtiu: 1 bolo spôsobené náhlou srdcovou smrťou a 1 bolo spôsobené kardio-respiračnou zástavou. 5 osôb (0,9 %) malo maximálny absolútny QTcF interval > 500 ms a u 23 osôb (4,2 %) došlo k maximálnej zmene v QTcF oproti východiskovej hodnote o > 60 ms. Špecifické odporúčania pozri v častiach 4.2 a 4.4.
Hnačka
V klinických skúšaniach (N = 545) bola hnačka hlásená u 72 osôb (13,2 %) liečených Aumseqou
110 mg. U 4 osôb (0,7 %) boli udalosti ≥ 3. stupňa. Medián času do nástupu hnačky akéhokoľvek stupňa bol 27 dní (rozsah: 1 deň – 1 046 dní) a medián času do ustúpenia bol 13 dní (1 deň – 846 dní). U troch osôb (0,6 %) došlo k hnačke ako závažnej nežiaducej udalosti (SAE). U 1 osoby bola hlásená nerovnováha draslíka. U šiestich osôb bola hlásená hypokaliémia 3. stupňa. Špecifické odporúčania pozri v časti 4.2.
Zvýšená kreatinínfosfokináza (CPK) v krvi a rabdomyolýza
V klinických skúšaniach (N = 545) bola zvýšená CPK v krvi hlásená u 173 osôb (31,7 %) liečených Aumseqou 110 mg. U 41 osôb (7,5 %) boli udalosti ≥ 3. stupňa. Medián času do nástupu zvýšenej CPK v krvi akéhokoľvek stupňa bol 64 dní (rozsah: 1 deň – 926 dní) a medián času do ústupu bol 215 dní (4 dni – 1 156 dní). Zvýšená CPK v krvi viedla k ukončeniu liečby u 1 osoby (0,2 %).
Udalosti zvýšenej CPK v krvi sa považovali za rabdomyolýzu, ak boli 3. stupňa so svalovými príznakmi alebo 4. stupňa s alebo bez svalových príznakov. Celkovo sa udalosti vyhodnotili ako rabdomyolýza u 14 osôb (2,6 %) liečených Aumseqou 110 mg. Špecifické odporúčania pozri
Dysfunkcia pečene
V klinických skúšaniach (N = 545) bola dysfunkcia pečene hlásená u 204 osôb (37,4 %) liečených Aumseqou 110 mg. U 20 z týchto osôb (3,7 %) to boli udalosti ≥ 3. stupňa. Medián času do nástupu dysfunkcie pečene akéhokoľvek stupňa bol 44 dní (rozsah: 1 deň – 841 dní) a medián času do ustúpenia bol 62 dní (2 dni – 1 036 dní). Zvýšené AST sa hlásili u 118 (21,7 %) osôb a zvýšené ALT sa hlásili u 110 (20,2 %) osôb. Trinásť osôb (2,4 %) hlásilo zvýšenú AST ≥ 3. stupňa a 5 osôb (0,9 %) hlásilo zvýšenú ALT ≥ 3. stupňa. Jedna osoba (0,2 %) hlásila liekom indukované poškodenie pečene
≥ 3. stupňa s časom do nástupu ochorenia 8 dní a časom do zotavenia 6 dní. Špecifické odporúčania
Venózny trombembolizmus (VTE)
V klinických skúšaniach (N = 545) bol VTE (vrátane hlbokej žilovej trombózy, pľúcnej embólie
a cievnej trombózy v končatine) hlásený u 39 osôb (7,2 %) liečených Aumseqou 110 mg. U 17 osôb (3,1 %) boli udalosti ≥ 3. stupňa. Medián času do nástupu VTE akéhokoľvek stupňa bol 229 dní (rozsah: 8 dní – 1 087 dní) a medián času do ustúpenia bol 142 dní (7 dní – 830 dní). Pľúcnu embóliu hlásilo 21 osôb (3,9 %), pričom 15 (2,8 %) udalostí bolo ≥ 3. stupňa. Cievnu trombózu v končatine hlásilo 16 osôb (2,9 %), pričom 2 (0,4 %) udalosti boli ≥ 3. stupňa. Hlbokú žilovú trombózu hlásilo
9 osôb (1,7 %), pričom 1 (0,2 %) udalosť bola ≥ 3. stupňa. Okrem toho bol mozgový infarkt hlásený u 4 (0,7 %) osôb a mozgová trombóza bola hlásená u 1 (0,2 % osoby, pričom 3 (0,6%) udalosti boli
≥ 3. stupňa. Špecifické odporúčania pozri v častiach 4.2 a 4.4.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Skúsenosti s neúmyselným predávkovaním Aumseqou u ľudí sú obmedzené. Najvyššia skúmaná dávka bola 260 mg jedenkrát denne. Potenciálna toxicita Aumseqy pri dávke 260 mg a vyšších dávkach nie je známa. Primárnymi nežiaducimi reakciami pozorovanými pri dávke 260 mg boli nevoľnosť a anémia.
Neexistuje žiadna špecifická liečba na predávkovanie Aumseqou. V prípade predávkovania alebo podozrenia na predávkovanie sa pacient musí dôkladne sledovať, liečba Aumseqou sa musí prerušiť a musí sa poskytnúť symptomatická liečba podľa klinických potrieb.
Farmakologické vlastnosti - Aumseqa 55 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EB11.
Mechanizmus účinku
Aumolertinib je ireverzibilný, malý molekulový inhibítor tyrozínkinázy (TKI) EGFR s inhibičnou aktivitou proti EGFR TKI senzitizujúcim mutáciám (delécia v exóne 19 EGFR [Ex19Del], respektíve EGFR L858R) a EGFR TKI rezistenčnej mutácii (EGFR T790M). Hlavný aktívny metabolit aumolertinibu, HAS-719, vykazoval podobný profil aktivity ako aumolertinib.
Farmakodynamické účinky
Antiproliferačná aktivita
In vitro štúdie demonštrovali, že aumolertinib silno inhibuje proliferáciu EGFR T790M mutantných rakovinových bunkových línií vrátane NCI-H1975 (T790M/L858R) a PC9-GR (T790M/Del19) s IC50 3,3 nM, respektíve 2,7 nM. Aumolertinib tiež silno inhiboval proliferáciu EGFR aktivujúcich mutantných rakovinových bunkových línií vrátane HCC827 (EGFR Del19) a PC9 (EGFR Del19)
s IC50 3,3 nM, respektíve 4,1 nM. Aumolertinib len slabo inhiboval proliferáciu štandardnej EGFR rakovinovej bunkovej línie A431 s IC50 596,6 nM.
In vivo aumolertinib viedol k zmenšovaniu nádoru na EGFR T790M/L858R a EGFR aktivujúcich mutantných xenoštepových modeloch u myší. Naopak, aumolertinib vykazoval minimálnu inhibíciu rastu nádoru na xenoštepovom modeli A431 s WT EGFR.
Účinky na trvanie QTc intervalu
Potenciál Aumseqy predlžovať QTc interval sa vyhodnocoval u 49 osôb, ktoré dostávali Aumsequ. Sériové EKG sa vykonávali vo východiskovom stave a po podaní jednej dávky a v ustálenom stave, aby sa vyhodnotil účinok Aumseqy na QTc interval. Na základe analýzy koncentrácie vo vzťahu ku QT sa predikovalo predĺženie QTc intervalu pri 110 mg o 9,06 ms s hornou medzou 11,01 ms
(90 % interval spoľahlivosti [IS]). Klinická účinnosť a bezpečnosť
Predtým neliečené osoby s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC pozitívnym na mutáciu EGFR v skúšaní fázy 3 (HS-10296-03-01, AENEAS)
Účinnosť a bezpečnosť Aumseqy na liečbu osôb s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC nesúcim EGFR TKI-senzitizujúce mutácie bez akejkoľvek predchádzajúcej systémovej liečby sa vyhodnocovali v randomizovanom, dvojito zaslepenom, aktívne kontrolovanom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy 3 v Číne (AENEAS). Vzorky nádorového tkaniva alebo vzorky krvi1 museli obsahovať jednu z dvoch bežných mutácií EGFR, o ktorých je známe, že sa spájajú so senzitivitou EGFR TKI (Ex19Del a/alebo L858R).
Celkovo sa 429 osôb randomizovalo v pomere 1 : 1 na užívanie Aumseqy (110 mg jedenkrát denne, n = 214) alebo gefitinibu (250 mg jedenkrát denne, n = 215). Každý liečebný cyklus trval 21 dní
1 Test cobas® EGFR Mutation Test v2 sa použil na identifikáciu mutácií v 18., 19., 20. a 21. exóne génu EGFR v tkanivových a plazmatických vzorkách. Test prostredníctvom polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) v reálnom čase sa použil ako sprievodný diagnostický test, aby pomohol pri výbere osôb s NSCLC na liečbu inhibítormi EGFR tyrozín kinázy
a medzi cyklami nebolo žiadne prerušenie liečby (tzn. kontinuálne dávkovanie). Randomizácia bola stratifikovaná podľa mutácií EGFR (Ex19Del alebo L858R) a podľa prítomnosti mozgových metastáz vo východiskovom stave (áno alebo nie). Osoby pokračovali v liečbe až do progresie ochorenia, neprijateľného rizika pre zdravie pacienta alebo dobrovoľného odstúpenia pacienta. U pacientov dostávajúcich gefitinib bol po progresii povolený prechod na nezaslepené podávanie Aumseqy,
s podmienkou, že nádorové vzorky museli byť testované ako pozitívne na mutáciu T790M.
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (PFS) podľa vyhodnotenia skúšajúcim. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (ORR) a trvanie odpovede (DoR).
Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia pre celkovú populáciu
v skúšaní AENEAS boli: medián veku (59,3 roka), ≥ 65 rokov (31,5 %), ženy (62,7 %), nefajčiari (úplní) (69,9 %), Ázijci (100 %), štádium nádora IIIB (6,8 %), štádium nádora IV (93,2 %), typ nádoru: adenokarcinóm (98,1 %), výkonnostný stav (PS) podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1 (74,8 %), CNS metastázy (26,8 %). Zo zaradených pacientov 65,5 % malo mutáciu Ex19DEL a 34,5 % malo mutáciu L858R. Celkovo boli demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia vyvážené medzi liečebnými skupinami.
V primárnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov [DCO] 15. januára 2021) Aumseqa demonštrovala štatisticky významné a klinicky zmysluplné zlepšenie PFS vyhodnocovanej skúšajúcim v porovnaní s gefitinibom pri primárnej analýze (medián 19,1 mesiaca, respektíve 9,7 mesiaca, miera rizika (HR) = 0,46; 95 % IS: 0,36; 0,59; p < 0,0001). V čase primárnej analýzy bol medián trvania ďalšieho sledovania 20,5 mesiaca v skupine s Aumseqou a 20,7 mesiaca v skupine s gefitinibom.
Aktualizovaná analýza sa uskutočnila s dátumom DCO 6. augusta 2021 a bola konzistentná s primárnou analýzou. Medián trvania ďalšieho sledovania bol 26,2 mesiaca v skupine s Aumseqou a 26,3 mesiaca v skupine s gefitinibom.
V tabuľke 3 sú uvedené aktualizované údaje pre PSF, ORR a DoR podľa hodnotenia skúšajúcim.
Tabuľka 3. Výsledky účinnosti zo skúšania AENEAS podľa hodnotenia skúšajúcim
| Parameter účinnosti | Aumseqa | Gefitinib |
| Prežívanie bez progresie | ||
| Počet osôb s udalosťami (%) | 124 (57,9) | 171 (79,5) |
| Medián PFS v mesiacoch (95 % IS) | 19,8 (17,7; 23,4) | 9,7 (8,3; 12,5) |
| HR (95 % IS) [1] | 0,45 (0,35; 0,57) | |
| Miera objektívnej odpovede ‡ | ||
| ORR, % (95 % IS) | 74,8 (68,4; 80,4) | 72,1 (65,6; 78,0) |
| Úplná odpoveď (%) | 1 (0,5) | 1 (0,5) |
| Čiastočná odpoveď (%) | 159 (74,3) | 154 (71,6) |
| Trvanie odpovede ‡ | ||
| Medián DoR v mesiacoch (95 % IS) | 19,2 (15,5; 22,1) | 8,3 (6,9; 11,1) |
Poznámka: [1] Stratifikovaný Coxov proporcionálny model rizík.
IS: interval spoľahlivosti, HR: miera rizika, NA: neaplikovateľné/nedostupné
‡ Údaje pre ORR a DOR sú založené na nepotvrdenej odpovedi.
Obrázok 1 znázorňuje Kaplanov-Meierov graf PFS vyhodnocovaného skúšajúcim v skúšaní AENEAS.
Obrázok 1. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie (PFS) podľa hodnotenia
skúšajúcim v skúšaní AENEAS*§
*Kompletný analýzový súbor (FAS)
§. Dátum ukončenia zberu údajov (DCO) je 6. augusta 2021.
V následnej analýze s dátumom DCO 30. septembra 2022 celkovo zomrelo 109 osôb (50,9 %) v skupine s aumolertinibom a 126 osôb (58,6 %) v skupine s gefitinibom. Medián OS ku aktualizovanému dátumu DCO bol 39,16 mesiaca v skupine s aumolertinibom a 31,15 mesiaca v skupine s gefitinibom.
Analýza CNS (post-hoc)
Zo 429 osôb malo 106 osôb (51 v skupine s Aumseqou a 55 v skupine s gefitinibom) mozgové metastázy vo východiskovom stave, identifikované a potvrdené IRC (nezávislý kontrolný výbor).
V tejto skupine osôb, okrem 7 osôb dostávajúcich RT do 3 mesiacov od začiatku skúšanej liečby, bola hodnota ORR 60,4 % (95 % IS: 45,3; 74,2) pre Aumsequ oproti 47,1 % (95 % IS: 32,9; 61,5) pre gefitinib.
Predtým liečené osoby s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC pozitívnym na mutáciu EGFR v skúšaní fázy 1/2 HS-10296-12-01 (APOLLO)
V skúšaní HS-10296-12-01 (APOLLO), 3. časti (predĺžené dávkovanie) nezaslepeného, jednoskupinového skúšania sa vyhodnocovali bezpečnosť a účinnosť Aumseqy v odporúčanej dávke 110 mg jedenkrát denne u osôb pozitívnych na mutáciu T790M. Osoby museli byť pozitívne na mutáciu T790M podľa testovania v centrálnom laboratóriu2 s použitím vzoriek biopsie odobraných po progresii ochorenia po poslednej liečbe s EGFR TKI. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola ORR vyhodnocovaná prostredníctvom IRC.
Osoby (n = 244) vo veku 27 až 87 rokov (medián 61,0 roka, pričom 37,3 % osôb malo ≥ 65 rokov) dostávali Aumsequ jedenkrát denne. Z nich bolo 142 (58,2 %) žien a 102 (41,8 %) bolo mužov;
178 (73,0 %) nikdy nefajčilo; 4 boli aktívny fajčiari (1,6 %) a 62 (25,4 %) prestalo v minulosti fajčiť. Nádory všetkých osôb mali mutáciu T790M vrátane 155 osôb (63,5 %) s deléciou v exóne 19, 85 osôb (34,8 %) s mutáciou L858R a 4 osôb (1,6 %) s inými mutáciami EGFR. Osemdesiatpäť osôb (34,8 %) malo skóre ECOG PS s hodnotou 0 a 159 (65,2 %) malo skóre 1. Deväťdesiat osôb (36,9 %) malo mozgové metastázy.
2 Test cobas® EGFR Mutation Test v2 sa použil na identifikáciu mutácií v 18., 19., 20. a 21. exóne génu EGFR
v tkanivových a plazmatických vzorkách. Test prostredníctvom polymerázovej reťazovej reakcie (PCR)
v reálnom čase sa použil ako sprievodný diagnostický test, aby pomohol pri výbere osôb s NSCLC na liečbu
inhibítormi EGFR tyrozín kinázy.
ORR vyhodnocovaná prostredníctvom IRC bola 65,6 % (95 % IS: 59,2; 71,5) pre primárnu analýzu. Po ďalších 31 mesiacoch dlhodobého následného sledovania po primárnej analýze bola ORR vyhodnocovaná prostredníctvom IRC 68,9 % (95 % IS: 62,6; 74,6). Dlhodobé analýzy hlásili medián DoR 15,1 mesiaca podľa IRC (95 % IS: 12,9; 16,6).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Aumseqou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie u pacientov s rakovinou pľúc (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po perorálnom podaní sa aumolertinib rýchlo absorboval a jeho medián maximálnej plazmatickej koncentrácie bol 4 až 6 hodín po jednej dávke a po viacerých dávkach. Mediánové maximálne koncentrácie jeho primárneho aktívneho metabolitu, HAS-719, boli pozorované 4 až 6 hodín po dávke pri podávaní viacerých dávok. Expozície aumolertinibu a HAS-719 (AUC) a Cmax sa zvyšovali o niečo nižším ako priamoúmerným spôsobom v dávkovacom rozsahu 55 až 220 mg. Koncentrácie aumolertinibu v ustálenom stave sa dosiahli do 8 dní s približne 1,8-násobnou akumuláciou v AUC po podávaní jedenkrát denne. Koncentrácie HAS-719 v ustálenom stave sa dosiahli do 15 dní s približne 4,6-násobnou akumuláciou v AUC po podávaní aumolertinibu jedenkrát denne.
V tabuľke 5 sú uvedené FK parametre aumolertinibu a HAS-719 pri podávaní viacerých dávok.
Tabuľka 5. FK parametre aumolertinibu a HAS-719 po viacnásobnom perorálnom podaní aumolertinibu 110 mg u dospelých s NSCLC
| Parameter* | Aumolertinib Priemer (% CV) (N = 237) | HAS-719Priemer (% CV)(N = 237) |
| Cmax (ng/ml) | 353 (53) | 118 (37) |
| AUCtau (ng×h/ml) | 6 602 (53) | 2 468 (36) |
| Cmin (ng/ml) | 223 (58) | 87,4 (38) |
* Na základe nekompartmentovej analýzy z 3. časti, časti s predĺžením dávkovania skúšania fázy 1/2.
AUCtau = plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie vo vzťahu k času od času nula do konca dávkovacieho intervalu,
Cmax = maximálna koncentrácia, Cmin = najnižšia koncentrácia, CV = variačný koeficient
Vplyv jedla
Na základe klinickej FK štúdie jedlo nemení biologickú dostupnosť aumolertinibu v klinicky významnom rozsahu (AUC zvýšená o 20 % [90 % IS: 10; 30] bez zmeny v Cmax).
Distribúcia
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol zdanlivý distribučný objem aumolertinibu
u osôb s NDCLC v ustálenom stave 875 l. In vitro sa aumelernitib a HAS-719 vo vysokej miere viažu na plazmatické proteíny (≥ 99,5 %). Ukázalo sa, že aumolertinib sa viaže aj na albumín, aj na α-kyslý glykoproteín nezávisle od koncentrácie v klinicky relevantných koncentráciách in vitro. Pomer aumolertinibu v krvi/plazme u ľudí bol < 1, z čoho vyplýva limitované rozdeľovanie do červených krviniek.
Biotransformácia
Aumolertinib sa primárne metabolizuje prostredníctom izozýmu CYP3A4 cytochrómu P450,
s menšími podielmi CYP3A5, CYP1A2 a CYP2A6. HAS-719 je aktívny hlavný cirkulujúci metabolit, ktorý sa vytvára prostredníctvom N-demetylácie.
Eliminácia
Po jednom perorálnom podaní 110 mg dávky aumolertinibu u ľudí sa približne 85 % podanej dávky eliminovalo stolicou vo forme aumolertinibu a jeho metabolitov, pričom približne 5 % dávky sa eliminovalo v moči. Priemerné terminálne polčasy aumoleritinibu a HAS-719 boli približne 31 hodín, respektíve 55 hodín.
Ďalšie informácie o liekových interakciách
Interakcie s transportnými proteínmi
In vitro štúdie dokázali, že aumolertinib nie je substrátom OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 a MATE2-K.
Na základe in vitro štúdií aumolertinib neinhiboval OATP1B3, OAT3, MATE2-K ani exportnú pumpu žlčovej soli (BSEP). Aumolertinib je slabým inhibítorom polypeptidu transportujúceho organické anióny (OATP)1B1, transportera organických aniónov (OAT)1 a OCT2 in vitro. Vzhľadom na Cmax pre aumolertinib pri dávkovaní 110 mg jedenkrát denne sa nepredpokladá, že by liekové interakcie medzi aumolertinibom a substrátmi OATP1B1, OAT1 a OCT2 boli klinicky relevantné.
Na základe in vitro štúdií je aumolertinib substrátom P-gp a proteínu rezistencie proti rakovine prsníka (BCRP).
Na základe in vitro štúdií je aumolertinib inhibítorom BCRP, nepredpokladá sa však, že by liekové interakcie medzi aumolertinibom a substrátmi BCRP boli klinicky relevantné na základe farmakokinetickej analýzy na báze fyziológie (PBPK).
Interakcie s enzýmami metabolizujúcimi lieky
Na základe in vitro štúdií aumolertinib neinhiboval hlavné enzýmy humánneho cytochrómu P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4 [2 substráty]).
In vitro aumolertinib indukoval expresiu CYP1A2. Nepredpokladá sa však, že by bol tento účinok klinicky relevantný. In vitro aumolertinib indukoval expresiu CYP3A4 a bol časovo závislým inhibítorom CYP3A. Aumolertinib znižoval expozíciu midazolamu (substrát citlivý na CYP3A)
o približne 27 % v klinickom skúšaní a preto sa považuje za slabý induktor CYP3A (pozri časť 4.5).
Zistilo sa, že aumolertinib je inhibítorom UGT1A1 a UGT2B7 in vitro. Vzhľadom na Cmax koncentrácie v ustálenom stave po dávkovaní 110 mg jedenkrát denne nie je pravdepodobné, že by to bolo klinicky relevantné. Nie je možné vylúčiť intestinálne interakcie, avšak klinický vplyv nie je známy.
Osobitné populácie
Vek, pohlavie, telesná hmotnosť a etnicita
V populačnej FK analýze sa neidentifikovali žiadne klinicky významné vzťahy medzi expozíciou v ustálenom stave (AUCss) a vekom pacienta (rozsah: 27 až 89 rokov), pohlavím (60 % ženy), etnicitou a telesnou hmotnosťou (rozsah 37 až 106 kg).
Väčšina zdravých dobrovoľníkov a osôb v skúšaniach doteraz pochádzala z čínskeho etnika Chan. Avšak údaje z jednodávkového FK premosťovacieho skúšania u zdravých dobrovoľníkov neodhalili žiadne klinicky významné rozdiely vo FK aumolertinibu medzi Číňanmi a osobami iného etnika (vrátane kaukazskej rasy, černochov/Afroameričanov a osôb hispánskeho/latino pôvodu). V ďalšej FK
štúdii v ustálenom stave sa u Európanov s NSCLC nezistili žiadne klinicky významné FK rozdiely v aumolertinibe a jeho metabolite, HAS-719, medzi Číňanmi a inými osobami (kaukazskej rasy).
Porucha funkcie pečene
Pečeňový metabolizmus je hlavným spôsobom klírensu aumolertinibu a CYP3A4 je hlavný enzým katalyzujúci biotransformáciu aumolertinibu. V klinických skúšaniach bola Cmax redukovaná až o 54 % a AUC až o 31 % u osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, a o približne 64 %, respektíve 50 % u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými kontrolami.
Neboli však pozorované žiadne klinicky relevantné zmeny v expozícii neviazanému aumolertinibu pri miernej (Child-Pugh trieda A), stredne závažnej (Child-Pugh trieda B) ani závažnej (Child-Pugh trieda C) poruche funkcie pečene.
Na základe populačnej FK analýzy sa neidentifikoval žiadny vplyv funkcie pečene (vyhodnocovaný prostredníctvom markerov funkcie pečene - AST, ALT, albumínu, celkového bilirubínu, a podľa kategórií poruchy funkcie pečene podľa National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group [NCI-ODWG] na expozíciu aumolertinibu.
Porucha funkcie obličiek
Údaje z klinických skúšaní indikujú, že obličkový klírens aumolertinibu je zanedbateľný. Preto sa nepredpokladá, že sa bude meniť FK aumolertinibu pri zhoršenej funkcii obličiek.
V populačnej FK analýze boli expozície aumolertinibu a HAS-719 podobné u osôb s miernou poruchou funkcie obličiek (60 ≤ CLcr < 90 ml/min), u osôb so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (30 ≤ CLcr ≤ 60 ml/min) a u pacientov s normálnou funkciou obličiek (CLcr ≥ 90 ml/min). Aumolertinib sa nehodnotil u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) ani u osôb v záverečnom štádiu ochorenia obličiek.
Farmaceutické informácie - Aumseqa 55 mg
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza (E460) Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A) Laktóza
Stearyl-fumarát sodný (E485) Stearát horečnatý (E572)
Filmový obal
Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350
Mastenec (E553b)
Žltý oxid železitý (E172)
Neuchovávajte pri teplote prevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou.
Biela fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s hliníkovým tepelným indukčným tesnením, uzáverom s detskou poistkou a bielym polypropylénovým (PP) viečkom. Vo vnútri fľaše sa nachádza nádobka so silikagélovým vysúšadlom.
Každá fľaša obsahuje 60 filmom obalených tabliet. Každá škatuľa obsahuje jednu fľašu.