Venclyxto 50 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, kód ATC: L01XX52 Mechanizmus účinku

Venetoklax je účinným selektívnym inhibítorom antiapoptického proteínu BCL-2 (B-cell lymphoma-2). Nadmerná expresia BCL-2 sa preukázala v CLL a AML bunkách, kde sprostredkúva prežívanie nádorových buniek a spája sa s rezistenciou voči chemoterapeutikám. Venetoklax sa viaže priamo do BH3-väzbového miesta BCL-2, čím vytesňuje pro-apoptické proteíny obsahujúce tzv. motív BH3, ako napríklad BIM, čím iniciuje permeabilizáciu mitochondriálnej vonkajšej membrány (MOMP), aktiváciu kaspázy a programovanú

bunkovú smrť. V neklinických štúdiách venetoklax prejavoval cytotoxickú aktivitu v nádorových bunkách, ktoré nadmerne exprimujú BCL-2.

Farmakodynamické účinky

Elektrofyziológia srdca

V otvorenej jednoramennej štúdii so 176 pacientmi sa vyhodnocoval účinok viacerých dávok venetoklaxu až do 1200 mg jedenkrát denne na interval QTc. Venetoklax nemal žiadny vplyv na interval QTc a neexistuje žiadna súvislosť medzi expozíciou venetoklaxu a zmenou v intervale QTc.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Chronická lymfocytová leukémia

Venetoklax v kombinácii s akalabrutinibom s alebo bez obinutuzumabu na liečbu pacientov s predtým neliečenou CLL – štúdia ACE-CL-311 (AMPLIFY)

Randomizovaná (1:1:1), multicentrická, otvorená štúdia fázy 3 u 867 pacientov hodnotila bezpečnosť a účinnosť venetoklaxu + akalabrutinibu oproti venetoklaxu + akalabrutinibu + obinutuzumabu oproti

chemoimunoterapii podľa voľby skúšajúceho, buď FCR (fludarabín + cyklofosfamid + rituximab), alebo BR (bendamustín + rituximab) u pacientov s predtým neliečenou CLL. Štúdia AMPLIFY zahŕňala pacientov s doteraz neliečenou CLL bez del(17p) alebo TP53 mutácie, vo veku 18 rokov a starších. V rámci skúšania bolo pacientom povolené užívanie antitrombotickej liečby s výnimkou warfarínu a iných antagonistov vitamínu K.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 do 3 ramien, aby dostávali:

• Venetoklax + akalabrutinib: akalabrutinib 100 mg sa podával dvakrát denne od 1. dňa 1. cyklu počas celkovo 14 cyklov alebo do progresie ochorenia či neprijateľnej toxicity. V 1. deň

  3. cyklu začali pacienti s 5-týždňovou schémou titrácie dávky venetoklaxu, pričom dávka sa zvyšovala týždenne z 20 mg na 50 mg, 100 mg, 200 mg a napokon na 400 mg jedenkrát denne. Venetoklax sa podával celkovo počas 12 cyklov. Každý cyklus mal 28 dní.

• Venetoklax + akalabrutinib + obinutuzumab: akalabrutinib 100 mg sa podával dvakrát denne od

  1. dňa 1. cyklu počas celkovo 14 cyklov alebo do progresie ochorenia či neprijateľnej toxicity. V 1. deň 3. cyklu začali pacienti s 5-týždňovou schémou titrácie dávky venetoklaxu, pričom dávka sa zvyšovala týždenne z 20 mg na 50 mg, 100 mg, 200 mg a napokon na 400 mg jedenkrát denne. Venetoklax sa podával celkovo počas 12 cyklov. Obinutuzumab 1 000 mg sa podával 1. deň alebo 1. a 2. deň (100 mg 1. deň a 900 mg 1. deň alebo 2. deň), 8. a 15. deň 2. cyklu a následne 1000 mg v 1. deň 3. – 7. cyklu. Každý cyklus mal 28 dní.

• Chemoimunoterapia podľa voľby skúšajúceho (FCR/BR):

  • Fludarabín + cyklofosfamid + rituximab (FCR): fludarabín (25 mg/m²) a cyklofosfamid (250 mg/m²) sa podávali v 1. – 3. deň po dobu maximálne 6 cyklov. Rituximab sa podával v dávke 375 mg/m² v 1. deň 1. cyklu a 500 mg/m² 1. deň 2. až 6. cyklu. Každý cyklus mal 28 dní.

  • Bendamustín + rituximab (BR): bendamustín 90 mg/m² sa podával v 1. a 2. deň po dobu maximálne 6 cyklov. Rituximab sa podával v dávke 375 mg/m² v 1. deň 1. cyklu

a v dávke 500 mg/m² 1. deň 2. – 6. cyklu. Každý cyklus mal 28 dní.

Pacienti boli stratifikovaní podľa veku (> 65 rokov alebo ≤ 65 rokov), stavu mutácie IGHV (mutované vs. nemutované), štádia Rai (vysoké riziko [≥ 3] vs. bez vysokého rizika) a geografickej oblasti (Severná Amerika vs. západná Európa vs. iná). Tabuľka 10 zhŕňa východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia populácie štúdie.

Tabuľka 10: Východiskové charakteristiky u pacientov (AMPLIFY) s predtým neliečenou CLL

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS hodnotené nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) pre venetoklax + akalabrutinib oproti ramenu s chemoimunoterapiou podľa voľby skúšajúceho (FCR/BR) hodnotené podľa IWCLL 2018. Ďalšími koncovými ukazovateľmi boli PFS hodnotené IRC pre venetoklax + akalabrutinib + obinutuzumab oproti ramenu podľa voľby skúšajúceho (FCR/BR) a OS v ramenách venetoklaxu + akalabrutinibu oproti ramenu podľa voľby skúšajúceho (FCR/BR)

a venetoklaxu + akalabrutinibu + obinutuzumabu oproti ramenu podľa voľby skúšajúceho (FCR/BR). Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 11. Kaplan-Meierova krivka pre IRC-PFS je uvedená na obrázku 1. Tabuľka 11: Výsledky účinnosti u pacientov (AMPLIFY) s predtým neliečenou CLL

Venetoklax + akalabrutinib + obinutuzumab (N = 286) FCR/BR (N = 290)

Počet pacientov v riziku

Venetoklax + akalabrutinib (N = 291)

Čas (mesiace)

Prežívanie bez progresie (%)

Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie hodnoteného IRC (populácia so zámerom liečiť sa) v štúdii AMPLIFY

Venetoklax v kombinácii s obinutuzumabom na liečbu pacientov s predtým neliečenou CLL – štúdia BO25323 (CLL14)

Randomizovaná (1:1), multicentrická, otvorená štúdia fázy 3 hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinácie venetoklax + obinutuzumab v porovnaní s kombináciou obinutuzumab + chlórambucil u pacientov s predtým neliečenou CLL a komorbiditami (celkové skóre na stupnici kumulatívneho hodnotenia ochorení [CIRS] > 6 alebo klírens kreatinínu [CrCl] < 70 ml/min). U pacientov v štúdii sa hodnotilo riziko TLS a pred podaním obinutuzumabu dostali na základe zisteného rizika profylaktickú liečbu. Všetci pacienti dostali obinutuzumab v dávke 100 mg v 1. deň 1. cyklu a následne dávku 900 mg, ktorá mohla byť podaná

v 1. alebo 2. deň. Potom dostali na 8. a 15. deň 1. cyklu a v 1. deň každého ďalšieho cyklu, počas celkovo 6 cyklov, dávku 1000 mg. Na 22. deň 1. cyklu sa u pacientov v ramene venetoklax + obinutuzumab začalo postupovať podľa 5-týždňovej schémy titrácie dávky venetoklaxu, ktoré trvalo až do 28. dňa 2. cyklu. Po dokončení schémy titrácie dávky pokračovali pacienti od 1. dňa 3. cyklu až do posledného dňa 12. cyklu v

užívaní venetoklaxu v dávke 400 mg jedenkrát denne. Každý cyklus mal 28 dní. Pacienti randomizovaní do ramena používajúceho obinutuzumab + chlórambucil dostali v 1. a 15. deň 1. až 12. cyklu 0,5 mg/kg chlórambucilu perorálne. Po dokončení liečby sa u pacientov ďalej sledovala progresia ochorenia a celkové prežívanie (overall survival, OS).

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v ramenách štúdie podobné. Priemerný vek bol 72 rokov (rozsah: 41 až 89 rokov), 89 % bolo belochov, 67 % mužov, 36 % malo štádium Binet B a 43 % štádium Binet C. Priemerné skóre CIRS bolo 8,0 (rozsah: 0 až 28) a 58 % pacientov malo CrCl < 70 ml/min. Delécia 17p bola zistená u 8 % pacientov, mutácie TP53 u 10 %, delécia 11q u 19 % a IgVH nemutované u 57 % pacientov. Priemerné ďalšie sledovanie v čase primárnej analýzy bolo

28 mesiacov (rozsah: 0 až 36 mesiacov).

Vo východiskovom stave bolo priemerné množstvo lymfocytov v obidvoch ramenách štúdie 55 × 10⁹ buniek/l. Na 15. deň 1. cyklu priemerné množstvo kleslo na 1,03 × 10⁹ buniek/l (rozsah: 0,2 až 43,4 × 10⁹ buniek/l) v ramene obinutuzumab + chlórambucil a 1,27 × 10⁹ buniek/l (rozsah: 0,2 až 83,7 × 10⁹ buniek/l) v ramene venetoklax + obinutuzumab.

Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotili skúšajúci podľa usmernení IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) aktualizovaných NCI-WG (National Cancer Institute-sponsored Working Group) (2008).

V čase primárnej analýzy (dátum uzávierky údajov 17. august 2018) sa progresia ochorenia alebo úmrtie ako udalosť PFS na základe hodnotenia skúšajúcim vyskytla u 14 % pacientov (30/216) v ramene

venetoklax + obinutuzumab v porovnaní s 36 % pacientov (77/216) v ramene obinutuzumab + chlórambucil (pomer rizika (hazard ratio), [HR]: 0,35 [95 % interval spoľahlivosti [CI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifikovaný log-rank test). Medián PFS nebol dosiahnutý v žiadnom z ramien štúdie.

Prežívanie bez progresie bolo hodnotené aj nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) a bolo v súlade s PFS hodnoteným skúšajúcim.

Skúšajúcim hodnotená celková miera odpovede (ORR) bola 85 % (95 % CI: 79,2; 89,2) v ramene venetoklax + obinutuzumab a 71 % (95 % CI: 64,8; 77,2) v ramene obinutuzumab + chlórambucil

(p = 0,0007, Cochranov-Mantelov-Haenszelov test). Skúšajúcim hodnotená miera kompletnej remisie s neúplnou obnovou kostnej drene (CR + CRi) bola 50 % v ramene venetoklax + obinutuzumab a 23 % v ramene obinutuzumab + chlórambucil (p < 0,0001, Cochranov-Mantelov-Haenszelov test).

Minimálna reziduálna choroba (MRD) na konci liečby sa vyhodnocovala s použitím testu alelovo špecifickej oligonukleotidovej polymerázovej reťazovej reakcie (ASO-PCR). MRD negativita bola definovaná ako menej než jedna CLL bunka na 10⁴ leukocytov. Miera MRD negativity v periférnej krvi bola 76 % (95 % CI: 69,2; 81,1) v ramene venetoklax + obinutuzumab v porovnaní s 35 % (95 % CI: 28,8; 42,0) v ramene obinutuzumab + chlórambucil (p < 0,0001). Podľa protokolu, MRD v kostnej dreni sa mala hodnotiť len

u pacientov s odpoveďou (CR/CRi a čiastočná remisia [PR]). Miera MRD negativity v kostnej dreni bola 57 % (95 % CI: 50,1; 63,6) v ramene venetoklax + obinutuzumab a 17 % (95 % CI: 12,4; 22,8) v ramene obinutuzumab + chlórambucil (p < 0,0001).

65-mesačné sledovanie

Účinnosť bola hodnotená po mediáne sledovania v trvaní 65 mesiacov (dátum uzávierky údajov 8. november 2021). Výsledky účinnosti počas 65-mesačného sledovania v štúdii CLL14 sú uvedené v tabuľke 12.

Kaplanova-Meierova krivka PFS hodnoteného skúšajúcim je uvedená na obrázku 2.

Tabuľka 12: Skúšajúcim hodnotené výsledky účinnosti v štúdii CLL14 (65-mesačné sledovanie)

Počet pacientov v riziku

Obinutuzumab + Chlórambucil Venetoklax + Obinutuzumab

Čas (mesiace)

Prežívanie bez progresie

Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie hodnoteného skúšajúcim (populácia so zámerom liečiť) v štúdii CLL14 pri sledovaní v trvaní 65 mesiacov

Prínos pre PFS pri podávaní venetoklaxu + obinutuzumabu v porovnaní s liečbou obinutuzumabom

+ chlórambucilom bol pozorovaný vo všetkých podskupinách hodnotených pacientov vrátane vysokorizikových pacientov s deléciou 17p a/alebo mutáciou TP53 a/alebo nemutovaným génom IgVH.

Venetoklax v kombinácii s ibrutinibom na liečbu pacientov s predtým neliečenou CLL – štúdia CLL3011 (GLOW)

GLOW bola randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s venetoklaxom v kombinácii s ibrutinibom oproti chlórambucilu v kombinácii s obinutuzumabom u pacientov s predtým neliečenou aktívnou CLL, ktorí mali 65 rokov alebo viac a u dospelých pacientov vo veku < 65 rokov so skóre CIRS > 6 alebo CrCL ≥ 30 až

< 70 ml/min. Pacienti s deléciou 17p alebo známymi mutáciami TP53 boli vylúčení. Pacienti (n = 211) boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie venetoklaxu v kombinácii s ibrutinibom alebo chlórambucilom v kombinácii s obinutuzumabom.

Pacienti v ramene venetoklax + ibrutinib dostávali ibrutinib v monoterapii počas 3 cyklov, po ktorých nasledoval venetoklax v kombinácii s ibrutinibom počas 12 cyklov (vrátane 5-týždňovej titrácie dávky venetoklaxu). Každý cyklus mal 28 dní. Ibrutinib sa podával v dávke 420 mg denne. Venetoklax sa podával podľa 5-týždňovej schémy titrácie dávky a potom v odporúčanej dennej dávke 400 mg (pozri časť 4.2).

Pacienti randomizovaní do ramena chlórambucil + obinutuzumab dostávali liečbu počas 6 cyklov. Obinutuzumab sa podával v dávke 1 000 mg v 1. deň (alebo 100 mg v 1. deň a 900 mg v 2. deň) 8. deň a 15. deň v 1. cykle. V 2. – 6. cykle sa podávalo 1 000 mg obinutuzumabu v 1. deň. Chlórambucil sa podával

v dávke 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti v 1. a 15. deň 1. – 6. cyklu. Pacienti s potvrdenou progresiou podľa kritérií IWCLL po dokončení ktoréhokoľvek režimu s fixným trvaním mohli byť liečení ibrutinibom

v monoterapii.

Medián veku bol 71 rokov (rozsah: 47 až 93 rokov), 58 % bolo mužov a 96 % bolo belochov. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav ECOG 0 (35 %), 1 (53 %) alebo 2 (12 %). Vo východiskovom stave malo 18 % pacientov deléciu 11q a 52 % nemutované IGHV. Pri východiskovom hodnotení rizika syndrómu z rozpadu nádoru malo 25 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Po 3 cykloch úvodnej liečby ibrutinibom

v monoterapii mali 2 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 10 cm alebo akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 5 cm a absolútny počet lymfocytov ≥ 25 × 10⁹/l.

Výsledky účinnosti pre štúdiu GLOW s mediánom času sledovania 28 mesiacov, hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL 2008, sú uvedené v tabuľke 13, Kaplan-Meiereova krivka PFS je zobrazená na obrázku 3 a miery MRD negativity sú uvedené v tabuľke 14.

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti v štúdii CLL3011 (GLOW) u pacientov s predtým neliečenou CLL

Mesiace od dátumu randomizácie

Účastníci v riziku

Ibr + Ven Clb + Ob

Ibr + Ven

Clb + Ob

% účastníkov bez udalosti (%)

Obrázok 3: Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie (ITT populácia) u pacientov s predtým neliečenou CLL v štúdii CLL3011 (GLOW)

Účinnosť liečby na PFS pre venetoklax + ibrutinib oproti chlórambucilu + obinutuzumabu bol konzistentný naprieč vopred definovanými podskupinami vrátane populácie s vysokým rizikom (mutácia TP53, 11q delécia alebo nemutované IGHV) s PFS HR 0,23 (95 % CI [0,13, 0,41]).

Pri mediáne sledovania 28 mesiacov neboli údaje o celkovom prežívaní konečné s celkovým počtom 23 úmrtí: 11 (10 %) bolo v ramene venetoklax + ibrutinib a 12 (11 %) v ramene

chlórambucil + obinutuzumab.

Tabuľka 14: Miery negativity minimálnej reziduálnej choroby u pacientov s predtým neliečenou CLL v štúdii CLL3011 (GLOW)

Dvanásť mesiacov po dokončení liečby boli miery MRD negativity v periférnej krvi 49 % (52/106) pomocou NGS hodnotenia a 55 % (58/106) pomocou prietokovej cytometrie u pacientov liečených

venetoklaxom + ibrutinibom a v zodpovedajúcom časovom bode 12 % (13/105) pomocou NGS hodnotenia a 16 % (17/105) pomocou prietokovej cytometrie u pacientov liečených chlórambucilom plus obinutuzumabom.

TLS bol hlásený u 6 pacientov liečených chlórambucilom v kombinácii s obinutuzumabom a u žiadneho pacienta liečeného venetoklaxom v kombinácii s ibrutinibom.

64-mesačné sledovanie

Účinnosť v štúdii GLOW bola hodnotená s mediánom sledovania 64,0 mesiaca (dátum uzávierky údajov 24. februára 2024). Pomer rizík PFS podľa skúšajúceho bol 0,27 [95 % CI (0,18, 0,39), nominálne p < 0,0001, nekontrolované chybou typu 1]. Medián PFS bol 65 mesiacov [95 % CI (58,7, NE)] v ramene

venetoklax + ibrutinib a 23 mesiacov [95 % CI (16,9, 31,2)] v ramene chlórambucil + obinutuzumab.

Pri mediáne sledovania 64 mesiacov v štúdii bolo pozorovaných 20 (19 %) úmrtí v ramene

venetoklax + ibrutinib oproti 40 (38 %) v ramene chlórambucil + obinutuzumab. Pomer rizík pre OS bol 0,462 (95 % CI: 0,269, 0,791, nominálne p = 0,0039, nekontrolované chybou typu 1).

Kaplan-Meierova krivka pre OS je zobrazená na obrázku 4.

% účastníkov bez udalosti (%)

Obrázok 4: Kaplan-Meierova krivka celkového prežívania (ITT populácia) u pacientov s predtým neliečenou CLL v štúdii CLL3011 (GLOW) (64-mesačné sledovanie)

Účastníci v riziku

Ibr + Ven Clb + Ob

Mesiace od dátumu randomizácie

Ibr + Ven Clb + Ob

Venetoklax v kombinácii s ibrutinibom na liečbu pacientov s predtým neliečenou CLL – štúdia PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

CAPTIVATE bola multicentrická, 2-kohortová štúdia fázy 2 hodnotiaca obe MRD-riadené ukončenie liečby a liečby s fixnou dĺžkou (FD) s venetoklaxom v kombinácii s ibrutinibom vedená u dospelých pacientov vo veku 70 rokov alebo mladších s predtým neliečenou aktívnou CLL. Štúdia zahŕňala 323 pacientov, z ktorých 159 bolo zaradených k liečbe s FD pozostávajúcej z 3 cyklov ibrutinibu v monoterapii, po ktorých nasledoval venetoklax v kombinácii s ibrutinibom počas 12 cyklov (vrátane 5-týždňovej titrácie dávky).

Každý cyklus mal 28 dní. Ibrutinib sa podával v dávke 420 mg denne. Venetoklax bol podávaný podľa 5-týždňovej schémy titrácie dávky a potom v odporúčanej dennej dávke 400 mg (pozri časť 4.2).

Pacienti s potvrdenou progresiou podľa kritérií IWCLL po dokončení režimu s FD mohli byť znovu liečení ibrutinibom v monoterapii.

V kohorte FD bol medián veku 60 rokov (rozsah: 33 až 71 rokov), 67 % bolo mužov a 92 % bolo belochov. Všetci pacienti mali východiskový výkonnostný stav ECOG 0 (69 %) alebo 1 (31 %). Vo východiskovom stave malo 13 % pacientov deléciu 17p, 18 % deléciu 11q, 17 % deléciu 17p alebo mutáciu TP53, 56 % nemutované IGHV a 19 % komplexný karyotyp. Pri východiskovom hodnotení rizika syndrómu z rozpadu nádoru malo 21 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Po 3 cykloch úvodnej liečby ibrutinibom v monoterapii malo 1 % pacientov vysokú nádorovú záťaž. Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 10 cm alebo akákoľvek lymfatická uzlina ≥ 5 cm a absolútny počet lymfocytov

≥ 25 × 10⁹/l.

Výsledky účinnosti pre štúdiu CAPTIVATE s mediánom času sledovania 28 mesiacov, hodnotené IRC podľa kritérií IWCLL 2008, sú zobrazené v tabuľke 13 a miery MRD negativity sú uvedené v tabuľke 15.

Tabuľka 15: Výsledky účinnosti v štúdii PCYC-1142-CA (CAPTIVATE), kohorta s fixnou dĺžkou^a, u pacientov s predtým neliečenou CLL

Tabuľka 16: Miery negativity minimálnej reziduálnej choroby u pacientov s predtým neliečenou CLL v štúdii PCYC-1142-CA (CAPTIVATE), kohorta s fixnou dĺžkou

V kohorte s fixnou dĺžkou nebol u pacientov liečených venetoklaxom v kombinácii s ibrutinibom hlásený žiadny TLS.

CLL s del 17p/TP53 v štúdii PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

U pacientov s del 17p/mutáciou TP53 (n = 27) bola celková miera odpovede založená na hodnotení IRC 96,3 %, miera kompletnej remisie 55,6 % a medián trvania kompletnej remisie nebol dosiahnutý (rozsah: 4,3 až 22,6 mesiaca). Miera MRD negativity u pacientov s del 17p/mutáciou TP53 3 mesiace po dokončení liečby bola v kostnej dreni 40,7 % a v periférnej krvi 59,3 %.

Venetoklax v kombinácii s rituximabom na liečbu pacientov s CLL, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu – štúdia GO28667 (MURANO)

Randomizovaná (1:1) multicentrická otvorená štúdia fázy 3 hodnotila účinnosť a bezpečnosť venetoklaxu + rituximabu verzus bendamustín + rituximab u pacientov s predtým liečenou CLL. Pacienti v ramene venetoklax + rituximab dokončili 5-týždňovú schému titrácie dávky Venclyxta a potom dostávali 400 mg jedenkrát denne počas 24 mesiacov od 1. dňa 1. cyklu rituximabu ak nebola prítomná progresia ochorenia alebo neprijateľná toxicita. Rituximab sa začal podávať po 5-týždňovej schéme titrácie dávky v dávke

375 mg/m² pre 1. cyklus a 500 mg/m² pre 2. – 6. cyklus. Každý cyklus mal 28 dní. Pacienti randomizovaní na liečbu bendamustín + rituximab dostávali bendamustín v dávke 70 mg/m² v dňoch 1 a 2 počas 6 cyklov a rituximab, ako je opísané vyššie.

Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 22 až 85 rokov); 74 % boli muži a 97 % boli belosi. Medián času od diagnostikovania ochorenia bol 6,7 roka (rozsah: 0,3 až 29,5). Medián predchádzajúcich línií liečby bol 1 (rozsah: 1 až 5) a zahŕňali alkylačné látky (94 %), protilátky proti CD20 (77 %), inhibítory dráhy B-bunkového receptora (2 %) a predchádzajúce purínové analógy (81 %, vrátane 55 % fludarabín +

cyklofosfamid + rituximab (FCR)). Na začiatku liečby malo 47 % pacientov jednu alebo viac uzlín ≥ 5 cm a 68 % malo ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Delécia 17p bola detegovaná u 27 % pacientov, mutácie TP53 u 26 %, delécia 11q u 37 % a nemutovaný gén IgVH u 68 %. Medián času sledovania pre primárnu analýzu bol 23,8 mesiaca (rozsah: 0,0 až 37,4 mesiaca).

Prežívanie bez progresie bolo skúšajúcimi hodnotené s využitím usmernení IWCLL aktualizovanými NCI-WG v roku 2008.

V čase primárnej analýzy (dátum uzávierky údajov 8. máj 2017) sa PFS udalosť vyskytla u 16 % (32/194) pacientov v ramene venetoklax + rituximab, zatiaľ čo v ramene bendamustín + rituximab u 58 % (114/195) pacientov (HR: 0,17 [95 % CI: 0,11; 0,25]; p < 0,0001; stratifikovaný log-rank test). PFS udalosti zahŕňali 21 prípadov progresie ochorenia a 11 úmrtí v ramene venetoklax + rituximab a 98 prípadov progresie ochorenia a 16 úmrtí v ramene bendamustín + rituximab. Medián PFS nebol v ramene venetoklax + rituximab dosiahnutý a v ramene bendamustín + rituximab bol 17,0 mesiaca (95 % CI: 15,5; 21,6).

Odhadované 12- a 24-mesačné PFS bolo 93 % (95 % CI: 89,1; 96,4) a 85 % (95 % CI: 79,1; 90,6) v ramene

venetoklax + rituximab a 73 % (95 % CI: 65,9; 79,1) a 36 % (95 % CI: 28,5; 44,0) v ramene bendamustín + rituximab.

Výsledky účinnosti pre primárnu analýzu hodnotila aj IRC, ktorá preukázala štatisticky významné 81 % zníženie rizika progresie alebo smrti u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom (HR: 0,19 [95 % CI: 0,13; 0,28]; p < 0,0001).

Skúšajúcim hodnotená ORR u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom bola 93 % (95 % CI: 88,8; 96,4), miera CR + CRi 27 %, miera nodulárnej parciálnej remisie (nPR) 3 % a PR 63 %. U pacientov liečených bendamustínom + rituximabom bola ORR 68 % (95 % CI: 60,6; 74,2), miera CR + CRi bola 8 %, miera nPR 6 % a miera PR 53 %. Medián trvania odpovede (DOR) nebol dosiahnutý s mediánom sledovania približne 23,8 mesiaca. ORR podľa hodnotenia IRC u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom bola 92 % (95 % CI: 87,6; 95,6), miera CR + CRi bola 8 %, miera nPR 2 % a miera PR 82 %. U pacientov liečených bendamustínom + rituximabom bola ORR podľa hodnotenia IRC 72 % (95 % CI: 65,5; 78,5), miera CR + CRi bola 4 %, miera nPR 1 % a miera PR 68 %. Rozdiel medzi mierou CR podľa IRC a podľa hodnotenia skúšajúceho bol spôsobený interpretáciou reziduálnej adenopatie na snímkach z CT vyšetrení.

Osemnásť pacientov v ramene venetoklax + rituximab a 3 pacienti v ramene bendamustín + rituximab mali negatívnu kostnú dreň a lymfatické uzliny < 2 cm.

MRD na konci kombinovanej liečby sa vyhodnocovala s použitím ASO-PCR a/alebo prietokovej cytometrie. MRD negativita bola definovaná ako menej než jedna CLL bunka na 10⁴ leukocytov. Miera MRD negativity v periférnej krvi bola 62 % (95 % CI: 55,2; 69,2) v ramene venetoklax + rituximab v porovnaní s 13 %

(95 % CI: 8,9; 18,9) v ramene bendamustín + rituximab. U pacientov s výsledkami testu MRD z periférnej krvi sa zistilo, že 72 % pacientov (121/167) v ramene venetoklax + rituximab a 20 % pacientov (26/128)

v ramene bendamustín + rituximab bolo MRD negatívnych. Miera MRD negativity v kostnej dreni bola 16 % (95 % CI: 10,7; 21,3) v ramene venetoklax + rituximab a 1 % (95 % CI: 0,1; 3,7) v ramene

bendamustín + rituximab. U pacientov s výsledkami testu MRD z kostnej drene sa zistilo, že 77 % pacientov

(30/39) v ramene venetoklax + rituximab a 7 % pacientov (2/30) v ramene bendamustín + rituximab bolo MRD negatívnych.

Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednom ramene liečby. V ramene venetoklax + rituximab zomrelo 8 % (15/194) pacientov a v ramene bendamustín + rituximab zomrelo 14 % (27/195) pacientov (pomer rizika: 0,48 [95 % CI: 0,25; 0,90]).

Do dátumu uzávierky údajov začalo novú antileukemickú liečbu alebo zomrelo 12 % (23/194) pacientov v ramene venetoklax + rituximab a 43 % (83/195) pacientov v ramene bendamustín + rituximab (stratifikovaný pomer rizika: 0,19; [95 % CI: 0,12; 0,31]). Medián času do novej antileukemickej liečby alebo úmrtia nebol v ramene venetoklax + rituximab dosiahnutý a v ramene bendamustín + rituximab bol 26,4 mesiaca.

59-mesačné sledovanie

Účinnosť bola hodnotená po mediáne sledovania v trvaní 59 mesiacov (dátum uzávierky údajov 8. máj 2020). Výsledky účinnosti počas 59-mesačného sledovania v štúdii MURANO sú uvedené v tabuľke 17.

Tabuľka 17: Skúšajúcim hodnotené výsledky účinnosti v štúdii MURANO (59-mesačné sledovanie)

Celkovo 130 pacientov v ramene venetoklax + rituximab dokončilo 2 roky liečby venetoklaxom bez progresie. U týchto pacientov bol odhad 3-ročného PFS po liečbe 51 % (95 % CI: 40,2; 61,9).

Kaplanova-Meierova krivka PFS hodnoteného skúšajúcim je uvedená na obrázku 5.

Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie hodnoteného skúšajúcim (populácia so zámerom liečiť) v štúdii MURANO (dátum uzávierky údajov 8. máj 2020) s 59-mesačným sledovaním

Výsledky analýz podskupín

Pozorovaný prínos v PFS pri liečbe venetoklax + rituximab v porovnaní s liečbou bendamustín + rituximab bol konzistentný vo všetkých podskupinách hodnotených pacientov, vrátane pacientov s vysokým rizikom s deléciou 17p/mutáciou TP53 a/alebo nemutovaným IgVH (obrázok 6).

Obrázok 6: Stromový graf prežívania bez progresie hodnoteného skúšajúcim v podskupinách štúdie MURANO (dátum uzávierky údajov 8. máj 2020) s 59-mesačným sledovaním

Stav delécie 17p bol stanovený na základe výsledkov testov centrálneho laboratória. Na osi X je zobrazený nestratifikovaný pomer rizika v logaritmickej mierke.

NE = nie je hodnotiteľný.

Finálna analýza celkového prežívania (86-mesačné sledovanie)

V čase finálnej analýzy OS (dátum uzávierky údajov 3. august 2022) zomrelo celkovo 144 randomizovaných pacientov; 60/194 pacientov (31 %) v ramene venetoklax + rituximab a 84/195 pacientov (43 %) v ramene bendamustín + rituximab. Medián OS nebol dosiahnutý v ramene venetoklax + rituximab a v ramene bendamustín + rituximab bol 88 mesiacov. Odhadované riziko úmrtia bolo znížené o 47 % u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom (stratifikované HR = 0,53; 95 % CI: 0,37; 0,74). Finálna analýza OS nebola kontrolovaná chybou typu I. Kaplanovu-Meierovu krivku celkového prežívania znázorňuje

obrázok 7.

Obrázok 7: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (populácia so zámerom liečiť) v štúdii MURANO (dátum uzávierky údajov 3. august 2022) s 86-mesačným sledovaním

Venetoklax ako monoterapia na liečbu pacientov s CLL, ktorí majú deléciu 17p alebo mutáciu TP53 – štúdia M13-982

Bezpečnosť a účinnosť venetoklaxu sa u 107 pacientov, ktorí boli predtým liečení na CLL a mali deléciu 17p, hodnotila v jednoramennej, otvorenej, multicentrickej štúdii (M13-982). Pacienti dodržiavali 4- až 5-týždňovú schému titrácie dávky, pričom začali s dávkou 20 mg, ktorá sa postupne zvyšovala na 50 mg,

100 mg, 200 mg a nakoniec na 400 mg jedenkrát denne. Pacienti pokračovali v užívaní venetoklaxu 400 mg jedenkrát denne až kým sa nepozorovala progresia ochorenia alebo neprijateľná toxicita. Medián veku bol 67 rokov (rozsah: 37 až 85 rokov); 65 % tvorili muži a 97 % boli belosi. Medián času od diagnostikovania ochorenia bol 6,8 roka (rozsah: 0,1 až 32 rokov); (n = 106). Medián počtu predchádzajúcich anti-CLL terapií bol 2 (rozsah: 1 až 10 terapií); 49,5 % s predchádzajúcim používaním nukleozidového analógu,

38 % s predchádzajúcim používaním rituximabu a 94 % s predchádzajúcim používaním alkylačnej látky (vrátane 33 % s predchádzajúcim používaním bendamustínu). Na začiatku štúdie malo 53 % pacientov jednu alebo viacero uzlín ≥ 5 cm a 51 % malo ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Spomedzi všetkých pacientov bolo 37 % (34/91) refraktérnych na fludarabín, 81 % (30/37) malo nezmutovaný IgVH gén a 72 % (60/83) malo mutáciu TP53. Medián dĺžky liečby v čase vyhodnocovania bol 12 mesiacov (rozsah: 0 až 22 mesiacov).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola ORR, ktorú vyhodnocovala IRC podľa usmernení IWCLL aktualizovaných NCI-WG v roku 2008. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 18. Údaje

o účinnosti sú uvedené pre 107 pacientov s dátumom 30. apríl 2015, ku ktorému boli údaje hodnotené. Ďalších 51 pacientov bolo zaradených do rozšírenej kohorty sledujúcej bezpečnosť. Výsledky účinnosti vyhodnotené skúšajúcim sú uvedené pre 158 pacientov s neskorším dátumom 10. jún 2016, ku ktorému boli údaje hodnotené. Medián dĺžky liečby pre 158 pacientov bol 17 mesiacov (rozsah: 0 až 34 mesiacov).

Tabuľka 18: Výsledky účinnosti u pacientov s predtým liečenou CLL a s deléciou 17p (štúdia M13-982)

Minimálna reziduálna choroba (“minimal residual disease“ (MRD)) sa vyhodnocovala s použitím prietokovej cytometrie u 93 zo 158 pacientov, ktorí dosiahli CR, CRi alebo PR s limitovaným zostávajúcim ochorením pri liečbe venetoklaxom. MRD negativita sa definovala ako výsledná hodnota nižšia ako 0,0001 (< 1 CLL bunka na 10⁴ leukocytov vo vzorke). Dvadsaťsedem percent (42/158) pacientov bolo MRD negatívnych v periférnej krvi, vrátane 16 pacientov, ktorí boli MRD negatívni aj v kostnej dreni.

Venetoklax ako monoterapia na liečbu pacientov s CLL, u ktorých zlyhala liečba inhibítorom dráhy B-bunkového receptora – štúdia M14-032

Účinnosť a bezpečnosť venetoklaxu sa hodnotili v otvorenej, multicentrickej, nerandomizovanej štúdii fázy 2 (M14-032) u pacientov s CLL, ktorí boli predtým liečení ibrutinibom alebo idelalisibom a tieto terapie u nich zlyhali. Pacienti dostávali venetoklax podľa odporúčanej schémy titrácie dávky. Pacienti pokračovali

v užívaní venetoklaxu 400 mg jedenkrát denne, až kým sa nepozorovala progresia ochorenia alebo neprijateľná toxicita.

V čase hodnotenia údajov (26. júla 2017) bolo do štúdie zapojených a liečených venetoklaxom

127 pacientov. Z nich 91 bolo predtým liečených ibrutinibom (rameno A) a 36 bolo predtým liečených idelalisibom (rameno B). Medián veku bol 66 rokov (rozsah: 28 až 85 rokov); 70 % boli muži a 92 % boli belosi. Medián času od diagnostikovania ochorenia bol 8,3 roka (rozsah: 0,3 až 18,5 roka; N = 96).

Chromozomálnymi aberáciami boli delécia 11q (34 %, 43/127), delécia 17p (40 %, 50/126), mutácia TP53 (38 %, 26/68) a nemutované IgVH (78 %, 72/92). Na začiatku štúdie malo 41 % pacientov jednu alebo viacero uzlín ≥ 5 cm a 31 % malo ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Medián počtu predchádzajúcich onkologických terapií bol 4 (rozsah: 1 až 15 terapií) u pacientov liečených ibrutinibom a 3 (rozsah: 1 až 11) u pacientov liečených idelalisibom. Celkovo dostávalo 65 % pacientov predchádzajúcu liečbu nukleozidovým analógom, 86 % rituximabom, 39 % inými monoklonálnymi protilátkami a 72 % alkylačnou látkou (vrátane 41 % bendamustínom). V čase vyhodnocovania bol medián trvania liečby venetoklaxom 14,3 mesiaca (rozsah: 0,1 až 31,4 mesiaca).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo ORR podľa odporúčaní IWCLL aktualizovaných NCI-WG. Odpovede sa hodnotili po 8 týždňoch, 24 týždňoch a potom každých 12 týždňov.

Tabuľka 19: Výsledky účinnosti hodnotené skúšajúcim u pacientov, u ktorých zlyhala liečba inhibítorom dráhy B-bunkového receptora (štúdia M14-032)

Údaje o účinnosti ďalej vyhodnocovala IRC, pričom preukázala kombinovanú ORR 70 % (rameno A: 70 %; rameno B: 69 %). U jedného pacienta (po zlyhaní ibrutinibu) saCRi. ORR u pacientov s deléciou 17p a/alebo mutáciou TP53 bola 72 % (33/46) (95 % CI: 56,5; 84,0) pre rameno A a 67 % (8/12) (95 % CI: 34,9; 90,1) pre rameno B. U pacientov bez delécie 17p a/alebo mutácie TP53 bola ORR 69 % (31/45) (95 % CI: 53,4; 81,8) pre rameno A a 71 % (17/24) (95 % CI: 48,9; 87,4) pre rameno B.

Počas mediánu sledovania približne 14,3 mesiaca pre rameno A a 14,7 mesiaca pre rameno B sa nedosiahli mediány OS ani DOR.

Dvadsaťpäť percent (32/127) pacientov bolo MRD negatívnych v periférnej krvi, vrátane 8 pacientov, ktorí boli MRD negatívni aj v kostnej dreni.

Akútna myeloidná leukémia

Venetoklax bol sledovaný u dospelých pacientov vo veku ≥ 75 rokov alebo s komorbiditami, ktoré vylučovali použitie intenzívnej indukčnej chemoterapie na základe najmenej jedného z nasledujúcich kritérií: východiskový výkonnostný stav podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 – 3, ťažká srdcová alebo pľúcna komorbidita, stredne ťažké poškodenie pečene, klírens kreatinínu (CrCL) < 45 ml/min alebo iná komorbidita.

Venetoklax v kombinácii s azacitidínom pri liečbe pacientov s novodiagnostikovanou AML – štúdia M15-656 (VIALE-A)

VIALE-A bola randomizovaná (2 : 1), dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť venetoklaxu v kombinácii s azacitidínom u pacientov

s novodiagnostikovanou AML, ktorí neboli spôsobilí na intenzívnu chemoterapiu.

Pacienti v štúdii VIALE-A dokončili trojdňový denný titračný režim na konečnú dávku 400 mg jedenkrát denne počas prvého 28-dňového liečebného cyklu (pozri časť 4.2) a potom v nasledujúcich cykloch dostávali 400 mg venetoklaxu perorálne jedenkrát denne. Azacitidín 75 mg/m² bol podávaný intravenózne alebo subkutánne 1. – 7. deň každého 28-dňového cyklu, ktorí začínal 1. dňom 1. cyklu. Počas titrácie dostávali pacienti prevenciu TLS a boli hospitalizovaní z dôvodu sledovania. Akonáhle hodnotenie kostnej drene potvrdilo remisiu, definovanú ako menej ako 5 % leukemických blastov s cytopéniou 4. stupňa po liečbe v

1. cykle, venetoklax alebo placebo boli prerušené až na 14 dní alebo kým sa nedosiahla ANC

≥ 500/mikroliter a počet trombocytov ≥ 50 × 10³/mikroliter. U pacientov s rezistentným ochorením na konci

1. cyklu sa hodnotenie kostnej drene uskutočnilo po 2. alebo 3. cykle a ako bolo klinicky indikované. Podávanie azacitidínu sa obnovilo v ten istý deň ako venetoklax alebo placebo po prerušení liečby (pozri časť 4.2). Zníženie dávky azacitidínu bolo implementované do klinickej štúdie na zvládnutie hematologickej toxicity (pozri súhrn charakteristických vlastností pre azacitidín). Pacienti naďalej dostávali liečebné cykly až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 431 pacientov: 286 v ramene venetoklax + azacitidín a 145 v ramene placebo + azacitidín. Medzi ramenami venetoklax + azacitidín a placebo + azacitidín boli podobné východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia. Medián veku bol celkovo 76 rokov (rozsah: 49 až 91 rokov), 76 % boli belosi, 60 % bolo mužov a východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 alebo 1 u 55 % pacientov, 2 u 40 % pacientov a 3 u 5 % pacientov. AML de novo malo 75 % pacientov a sekundárnu AML 25 %. Na začiatku malo 29 % pacientov počet blastov v kostnej dreni < 30 %, 22 % pacientov ≥ 30 % až < 50 % a 49 % ≥ 50 %. Stredné alebo nepriaznivé cytogenetické riziko bolo prítomné

u 63 % resp. 37 % pacientov. Identifikované boli nasledujúce mutácie: mutácie TP53 u 21 % (52/249), mutácia IDH1 a/alebo IDH2 u 24 % (89/372), 9 % (34/372) s IDH1, 16 % (58/372) s IDH2, 16 % (51/314) s FLT3 a 18 % (44/249) s NPM1.

Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti v štúdii bolo celkové prežívanie (overal survival, OS) merané od dátumu randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny a zložená miera CR (úplná remisia + úplná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu [CR+CRi]). Celkový medián sledovania v čase analýzy bol 20,5 mesiaca (rozsah: < 0,1 až 30,7 mesiaca).

Venetoklax + azacitidín preukázal 34 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s placebom + azacitidínom (p < 0,001). Výsledky sú uvedené v tabuľke 20.

Tabuľka 20: Výsledky účinnosti v štúdii VIALE-A

Obrázok 8: Kaplan-Meierova krivka celkového prežívania v štúdii VIALE-A

Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sú uvedené v tabuľke 21.

Tabuľka 21: Ďalšie koncové ukazovatele účinnosti v štúdii VIALE-A

U pacientov s mutáciou FLT3 bola miera CR+CRi 72 % (21/29; [95 % CI: 53, 87]) v ramene venetoklax + azacitidín a 36 % (8/22; [95 % CI: 17, 59]) v ramene placebo + azacitidín (p = 0,021).

U pacientov s mutáciami IDH1/IDH2 boli miery CR+CRi 75 % (46/61; [95 % CI: 63, 86]) v ramene venetoklax + azacitidín a 11% (3/28; [95 % CI: 2, 28]) v ramene placebo + azacitidín (p < 0,001).

Z pacientov, ktorí boli na začiatku liečby závislí od transfúzie červených krviniek a boli liečení venetoklaxom + azacitidínom, sa 49 % (71/144) stalo nezávislých od transfúzie. Z pacientov, ktorí boli na začiatku liečby závislí od transfúzie doštičiek a boli liečení venetoklaxom + azacitidínom, sa 50 % (34/68) stalo nezávislých od transfúzie.

Medián času do prvej odpovede CR alebo CRi bol 1,3 mesiaca (rozsah: 0,6 až 9,9 mesiaca) s liečbou venetoklaxom + azacitidínom. Medián času do najlepšej odpovede CR alebo CRi bol 2,3 mesiaca (rozsah: 0,6 až 24,5 mesiaca).

Obrázok 9: Stromový graf celkového prežívania podľa podskupín zo štúdie VIALE-A

- = Nedosiahnuté.

Pre vopred určený sekundárny koncový ukazovateľ OS v podskupine mutácií IDH1/2, p < 0,0001 (nestratifikovaný log-rank test).

Na osi X je zobrazený nestratifikovaný pomer rizika (HR = hazard ratio) v logaritmickej mierke.

Venetoklax v kombinácii s azacitidínom alebo decitabínom na liečbu pacientov s novodiagnostikovanou AML – M14-358

Štúdia M14-358 bola nerandomizovaná klinická štúdia fázy 1/2 venetoklaxu v kombinácii s azacitidínom (n = 84) alebo decitabínom (n = 31) u pacientov s novodiagnostikovanou AML, ktorí neboli spôsobilí na intenzívnu chemoterapiu. Pacienti dostávali venetoklax prostredníctvom dennej titrácie na konečnú dávku

400 mg jedenkrát denne. Podávanie azacitidínu v štúdii M14-358 bolo podobné ako v randomizovanej štúdii VIALE-A. Decitabín v dávke 20 mg/m² sa podával intravenózne v 1. až 5. deň každého 28-dňového cyklu, počnúc 1. dňom 1. cyklu.

Medián sledovania bol 40,4 mesiaca (rozsah: 0,7 až 42,7 mesiaca) v prípade venetoklaxu + decitabínu.

Medián veku pacientov liečených venetoklaxom + decitabínom bol 72 rokov (rozsah: 65 – 86 rokov), 87 % bolo belochov, 48 % muži a 87 % malo skóre ECOG 0 alebo 1. Miera CR+CRi bola 74 % (95 % CI: 55, 88) v kombinácii s decitabínom.

Starší pacienti

Zo 194 pacientov s predtým liečenou CLL, ktorí dostávali venetoklax v kombinácii s rituximabom, bolo 50 % vo veku 65 rokov alebo starších.

Zo 107 pacientov, u ktorých sa hodnotila účinnosť v štúdii M13-982, malo 57 % 65 alebo viac rokov. Zo 127 pacientov, u ktorých sa hodnotila účinnosť v štúdii M14-032, malo 58 % 65 alebo viac rokov.

Z 352 pacientov, u ktorých sa hodnotila bezpečnosť v 3 otvorených štúdiách s monoterapiou, malo 57 % pacientov 65 alebo viac rokov.

Z 283 pacientov s novodiagnostikovanou AML liečených v klinickej štúdii VIALE-A (rameno venetoklax + azacitidín) bolo 96 % vo veku ≥ 65 rokov a 60 % vo veku ≥ 75 rokov.

Z 31 pacientov liečených venetoklaxom v kombinácii s decitabínom v klinickej štúdii M14-358 bolo 100 % vo veku ≥ 65 rokov a 26 % vo veku ≥ 75 rokov.

Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti medzi staršími a mladšími pacientmi v štúdiách v kombinácii a v monoterapii.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika venetoklaxu sa hodnotili v multicentrickej otvorenej štúdii fázy 1 s dvoma časťami (M13-833) s venetoklaxom v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou

u 140 pediatrických pacientov a mladých dospelých s relapsovanými alebo refraktérnymi malignitami. Pacienti dostávali venetoklax samostatne alebo v kombinácii s chemoterapiou v dávke prispôsobenej veku alebo hmotnosti tak, aby bola v súlade s ekvivalentom cieľovej dennej dávky u dospelých 400 mg alebo 800 mg kontinuálne alebo prerušovane (1. – 10. deň) počas 21-dňových cyklov.

V časti 1 bolo zaradených 22 pacientov do kohorty stanovenia dávky (AML (n = 10), akútna lymfoblastická leukémia [ALL] (n = 5), neuroblastóm (n = 3) a solídne nádory (n = 4)) a 18 pacientov do kohorty eskalácie/deeskalácie dávky (neuroblastóm (n = 7) a solídne nádory (n = 11)).

V časti 2 štúdie bolo zaradených 100 pacientov s nasledujúcim: AML (n = 27), ALL (n = 26), non-

Hodgkinov lymfóm [NHL] (n = 2), neuroblastóm (n = 26) a exploratórna kohorta s inými nádormi

s expresiou BCL-2 alebo transkripčného faktora 3 – hepatický leukemický faktor ALL (n = 19, solídne nádory n = 8 a ostatné nádory n = 11). Celkovo v častiach 1 a 2 bol medián veku pacientov 6 rokov (rozsah: 0 – 17 rokov) pre pacientov s AML, 9 rokov (rozsah: 0 – 25 rokov) pre pacientov s ALL, 12 rokov (rozsah: 3 – 21 rokov) pre pacientov s NHL, 8 rokov (rozsah: 1 – 17 rokov) pre pacientov s neuroblastómom,

16 rokov (rozsah: 3 – 24 rokov) pre pacientov so solídnymi nádormi a 10 rokov (rozsah: 5 – 19 rokov) pre pacientov s inými nádormi.

Analýzy účinnosti zahŕňali pacientov z časti 1 a časti 2 (n = 129) a vylúčili pacientov z exploratórnej kohorty iných nádorov. V kohorte AML bola ORR 24 % a miera CR bola 16 % s odhadovaným mediánom DOR

2,6 mesiaca (95 % CI: 0,5; 7,9). V kohorte ALL bola ORR 42 % (CR celkovo) s odhadovaným mediánom DOR 10,2 mesiaca (95 % CI: 2,8; 14,2). Jeden z dvoch pacientov v kohorte NHL dosiahol čiastočnú odpoveď, DOR bolo 1,4 mesiaca. Medián DOR nebol odhadnuteľný a zmysluplné závery sú obmedzené kvôli malej veľkosti vzorky. V kohorte neuroblastómu bola ORR 31 % a miera CR bola 22 %

s odhadovaným mediánom DOR 9,3 mesiaca (95 % CI: 3,9; NE). V kohorte solídnych nádorov bola ORR 22 % a miera CR bola 4 % s odhadovaným mediánom DOR 11,1 mesiaca (95 % CI: 3,1; NE).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Venclyxtom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe malígnych neoplaziem hematopoetického a lymfoidného tkaniva (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Po opakovanom perorálnom podávaní sa maximálna plazmatická koncentrácia venetoklaxu dosiahla

5 – 8 hodín po dávke. Rovnovážna AUC pre venetoklax sa zvyšovala priamo úmerne s dávkou v rámci dávkového rozsahu 150 až 800 mg. Pri nízkotučnej strave bola priemerná rovnovážna Cmax venetoklaxu

(± štandardná odchýlka) 2,1 ± 1,1 mcg/ml a AUC24 bola 32,8 ± 16,9 mcg•h/ml pri dávke 400 mg jedenkrát denne.

Vplyv stravy

Podávanie s nízkotučným jedlom zvýšilo expozíciu venetoklaxu približne 3,4-násobne a podávanie s jedlom s vysokým obsahom tuku zvýšilo expozíciu venetoklaxu 5,1- až 5,3-násobne v porovnaní so stavom nalačno. Odporúča sa, aby sa venetoklax podával s jedlom (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Venetoklax sa do veľkej miery viaže na proteíny ľudskej plazmy, pričom nenaviazaná frakcia v plazme predstavuje < 0,01 v rámci koncentračného rozsahu 1 – 30 mikromólu (0,87 - 26 mcg/ml). Priemerný pomer koncentrácie v krvi ku koncentrácii v plazme bol 0,57. Populačný odhad pre zdanlivý distribučný objem (Vdss/F) venetoklaxu bol u pacientov v rozsahu od 256 – 321 l.

Biotransformácia

In vitro štúdie preukázali, že venetoklax sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom cytochrómu P450 CYP3A4. Ako hlavný metabolit v plazme bol identifikovaný M27, pričom jeho inhibičná aktivita voči BCL-2 bola najmenej 58-krát nižšia ako inhibičná aktivita venetoklaxu in vitro.

Štúdie interakcií in vitro

Súbežné podávanie s CYP a UGT substrátmi

Z in vitro štúdii vyplynulo, že venetoklax v klinicky relevantných koncentráciách nie je inhibítorom alebo induktorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A4. Venetoklax je slabým inhibítorom CYP2C8, CYP2C9 a UGT1A1 in vitro, ale nepredpokladá sa, že by spôsobil klinicky relevantnú inhibíciu. Venetoklax nie je inhibítorom UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7.

Súbežné podávanie s transportérovými substrátmi/inhibítormi

Venetoklax je substrátom P-gp and BCRP, ako aj inhibítorom P-gp a BCRP a slabým inhibítorom OATP1B1 in vitro (pozri časť 4.5). Neočakáva sa, že by venetoklax v klinicky relevantných koncentráciách inhiboval OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 alebo MATE2K.

Eliminácia

Populačný odhad polčasu eliminácie venetoklaxu v terminálnej fáze bol približne 26 hodín. Venetoklax vykazuje minimálnu akumuláciu s akumulačným pomerom v rozsahu 1,30 – 1,44. Po jednorazovej perorálnej dávke 200 mg rádioaktívne značeného [¹⁴C]-venetoklaxu zdravým subjektom sa do 9 dní

> 99,9 % dávky izolovalo zo stolice a < 0,1 % dávky sa vylúčilo do moču. Nezmenený venetoklax tvoril

20,8 % z podanej rádioaktívnej dávky, ktorá bola vylúčená stolicou. Farmakokinetika venetoklaxu sa v priebehu času nemení.

Špeciálne skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Na základe farmakokinetickej analýzy u pediatrických pacientov s relapsovanými/refraktérnymi malignitami by malo použitie dávkovania založeného na hmotnosti u pacientov vo veku 2 rokov a starších viesť

k plazmatickým expozíciám venetoklaxu, ktoré sú porovnateľné naprieč rôznymi hmotnostnými podskupinami pediatrických pacientov a s expozíciami pozorovanými u dospelých pacientov dostávajúcich venetoklax 400 mg, ako je uvedené v tabuľke 22.

Tabuľka 22: Expozície venetoklaxu v skupinách pediatrických pacientov podľa hmotnosti vo veku 2 roky a starších pri ekvivalentnej dávke 400 mg u dospelých

* Priemer ± štandardná odchýlka

Poškodenie obličiek

Na základe populačnej analýzy farmakokinetiky, ktorá zahŕňala 321 subjektov s miernym poškodením obličiek (CrCl ≥ 60 a < 90 ml/min), 219 subjektov so stredne závažným poškodením obličiek

(CrCl ≥ 30 a < 60 ml/min), 5 subjektov so závažným poškodením obličiek (CrCl ≥ 15 a < 30 ml/min)

a 224 subjektov s normálnou funkciou obličiek (CrCl ≥ 90 ml/min), sú expozície venetoklaxu u subjektov s miernym, stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením obličiek podobné ako expozície u ľudí s normálnou

funkciou obličiek. Farmakokinetika venetoklaxu sa skúmala u 6 subjektov s ESRD vyžadujúcich dialýzu. Po jednorazovej dávke 100 mg venetoklaxu boli Cmax a AUC neviazaného venetoklaxu u subjektov s ESRD v deň bez dialýzy porovnateľné so subjektmi s normálnou funkciou obličiek. Cmax a AUC neviazaného venetoklaxu boli v deň dialýzy približne 1,8 až 1,9-násobkom expozície v deň bez dialýzy, avšak rozsah individuálnej celkovej a neviazanej expozície venetolaxu v deň dialýzy bol vo všeobecnosti porovnateľný so zodpovedajúcim rozsahom u subjektov s normálnou funkciou obličiek. Okrem toho boli počas dialýzy plazmatické koncentrácie venetoklaxu porovnateľné medzi arteriálnymi a venóznymi vzorkami, čo naznačuje, že dialýza nemá žiadny vplyv na klírens venetoklaxu (pozri časť 4.2).

Poškodenie pečene

Na základe populačnej analýzy farmakokinetiky, ktorá zahŕňala 74 subjektov s miernym poškodením pečene, 7 subjektov so stredne ťažkým poškodením pečene a 442 subjektov s normálnou funkciou pečene, expozície venetoklaxu u subjektov s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene a u subjektov s normálnou funkciou pečene boli podobné. Mierne poškodenie pečene sa definovalo ako normálny bilirubín

a aspartátaminotransferáza (AST) > horná hranica normálnej hodnoty (ULN) alebo celkový bilirubín > 1,0-až 1,5-násobok ULN, stredne ťažké poškodenie pečene sa definovalo ako celkový bilirubín > 1,5- až

3,0-násobok ULN a ťažké poškodenie pečene ako celkový bilirubín > 3,0-násobok ULN.

V štúdii zameranej na sledovanie poškodenia funkcie pečene boli Cmax a AUC venetoklaxu po podaní jednorazovej dávky 50 mg venetoklaxu u subjektov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha; n = 6) alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha; n = 6) podobné ako u subjektov

s normálnou funkciou pečene. U subjektov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha, n = 5) bola priemerná Cmax venetoklaxu podobná ako u subjektov s normálnou funkciou pečene, ale AUCinf

venetoklaxu bola priemerne 2,7-násobne vyššia (rozsah: žiadna zmena až 5-násobne vyššia) ako AUCinf venetoklaxu u subjektov s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2).

Vplyv veku, pohlavia, hmotnosti a rasy

Na základe populačnej analýzy farmakokinetiky nemajú vek, pohlavie a hmotnosť vplyv na klírens venetoklaxu. Expozícia je u ázijských pacientov o 67 % vyššia v porovnaní s neázijskými pacientmi. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky významný.

Venclyxto 10 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

Kopovidón (K 28)

Koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551) Polysorbát 80 (E433)

Stearyl-fumarát sodný

Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý (E341 (ii))

Filmový obal

Žltý oxid železitý (E172) Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 (E1521) Mastenec (E553b)

Venclyxto 50 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

Kopovidón (K 28)

Koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551) Polysorbát 80 (E433)

Stearyl-fumarát sodný

Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý (E341 (ii))

Filmový obal

Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172) Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 (E1521) Mastenec (E553b)

Venclyxto 100 mg filmom obalené tablety:

Jadro tablety

Kopovidón (K 28)

Koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551) Polysorbát 80 (E433)

Stearyl-fumarát sodný

Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý (E341 (ii))

Filmový obal

Žltý oxid železitý (E172) Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 (E1521) Mastenec (E553b)

Neaplikovateľné.

Venclyxto 10 mg filmom obalené tablety 2 roky.

Venclyxto 50 mg filmom obalené tablety 2 roky.

Venclyxto 100 mg filmom obalené tablety 3 roky.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Venclyxto filmom obalené tablety sa dodávajú:

• v blistroch: PVC/PE/PCTFE blistre s hliníkovou fóliou, obsahujúce 1, 2 alebo 4 filmom obalené tablety;

• vo fľašiach: HDPE fľaše s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom s indukčným tesnením, ktoré obsahujú 120 filmom obalených tabliet.

  Venclyxto 10 mg filmom obalené tablety

  Filmom obalené tablety sa dodávajú v škatuľkách obsahujúcich 10 alebo 14 tabliet (v blistroch s 2 tabletami).

  Venclyxto 50 mg filmom obalené tablety

  Filmom obalené tablety sa dodávajú v škatuľkách obsahujúcich 5 alebo 7 tabliet (v blistroch s 1 tabletou).

  Venclyxto 100 mg filmom obalené tablety Filmom obalené tablety sa dodávajú v škatuľkách:

• obsahujúcich 7 (v blistroch s 1 tabletou) alebo 14 tabliet (v blistroch s 2 tabletami) alebo v multibalení obsahujúcom 112 tabliet (4 x 28 tabliet (v blistroch so 4 tabletami));

• obsahujúcich 360 tabliet (3 fľaše, každá so 120 tabletami).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.