Verzenios 50 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Nástroje
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Verzenios 50 mg
Včasný karcinóm prsníka
Verzenios v kombinácii s endokrinnou terapiou je indikovaný na adjuvantnú liečbu dospelých pacientov so včasným karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory (HR), negatívnym na receptor 2 ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2), s pozitívnymi uzlinami a s vysokým rizikom recidívy (pozri časť 5.1).
U žien v premenopauze alebo perimenopauze sa má endokrinná liečba inhibítorom aromatázy kombinovať s agonistom hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRH).
Pokročilý alebo metastázujúci karcinóm prsníka
Verzenios je indikovaný na liečbu žien s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory (HR) a negatívnym na receptor 2 ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2) v kombinácii s inhibítorom aromatázy alebo fulvestrantom ako počiatočnou endokrinnou liečbou alebo u žien, ktoré predtým podstúpili endokrinnú liečbu.
U žien v premenopauze alebo perimenopauze sa má endokrinná liečba kombinovať s agonistom LHRH.
Liečbu Verzeniom majú iniciovať a kontrolovať lekári so skúsenosťami v používaní protirakovinových liekov.
Dávkovanie
Pri použití v kombinácii s endokrinnou terapiou je odporúčaná dávka abemaciklibu 150 mg dvakrát denne. Pre informácie o odporúčanom dávkovaní endokrinného lieku si pozrite Súhrn charakteristických vlastností daného lieku.
Trvanie liečby
Včasný karcinóm prsníka
Verzenios sa má užívať nepretržite počas dvoch rokov alebo dovtedy, kým nedôjde k recidíve ochorenia alebo neprijateľnej toxicite.
Pokročilý alebo metastázujúci karcinóm prsníka
Verzenios sa má užívať nepretržite, pokiaľ má pacient z liečby klinický prínos alebo kým sa nevyskytne neprijateľná toxicita.
Ak pacient vracia alebo vynechá dávku Verzenia, má byť poučený, aby ďalšiu dávku užil v plánovanom čase; nemá sa užívať dávka navyše.
Úprava dávok
Liečba niektorých nežiaducich reakcií môže vyžadovať prerušenie užívania dávok/alebo zníženie dávkovania tak, ako je to uvedené v tabuľkách č. 1-7.
Tabuľka č. 1. Odporúčania na úpravu dávky kvôli nežiaducim reakciám
|
Dávka Verzenia v kombinovanej liečbe |
|
| Odporúčaná dávka | 150 mg dvakrát denne |
| Prvá úprava dávky | 100 mg dvakrát denne |
| Druhá úprava dávky | 50 mg dvakrát denne |
Tabuľka č. 2. Odporúčania na liečbu pri hematologických toxicitách
Celkový krvný obraz sa má sledovať pred začiatkom liečby Verzeniom, každé dva týždne v priebehu prvých dvoch mesiacov, raz mesačne v priebehu ďalších dvoch mesiacov a tak, ako je klinicky indikované. Pred začiatkom liečby sa odporúča, aby absolútne hodnoty počtu neutrofilov (ANC) ≥1500/mm3, krvných doštičiek ≥100 000/mm3 a hemoglobínu ≥ 8 g/dl.
| Toxicitaa,b | Odporúčania na liečbu |
| Stupeň 1 alebo 2 | Nie je potrebná úprava dávky. |
| Stupeň 3 | Prerušte dávkovanie, kým toxicita neklesne na stupeň 2 alebo nižšie.Zníženie dávky nie je potrebné. |
| Stupeň 3, opakujúca sa; alebo stupeň 4 | Prerušte dávkovanie, kým toxicita neklesne na stupeň 2 alebo nižšie.Pokračujte ďalšou nižšou dávkou |
| Pacient potrebuje podanie rastových faktorov krvných buniek | Prerušte dávkovanie abemaciklibu aspoň na 48 hodín od podania poslednej dávky rastových faktorov krvných buniek dovtedy, kým toxicita neklesne na stupeň 2 alebo nižšie.Pokračujte ďalšou nižšou dávkou, pokiaľ dávka už nebola znížená kvôli toxicite, ktorá viedla k použitiu rastového faktora. |
a NCI Všeobecné kritériá terminológie nežiaducich účinkov (CTCAE)
b ANC: Stupeň 1: ANC < LLN - 1500/mm3; Stupeň 2: ANC 1000 - <1500/mm3;
Stupeň 3: ANC 500 - < 1000 / mm3; Stupeň 4: ANC < 500 / mm3 LLN = dolná hranica normálu
Tabuľka č. 3. Odporúčania na liečbu hnačky
Liečba proti hnačkovými liekmi, ako napr. loperamidom, sa má začať pri prvých známkach riedkej stolice.
| Toxicita a | Odporúčania na liečbu |
| Stupeň 1 | Nie je potrebná úprava dávky. |
| Stupeň 2 |
Ak toxicita neklesne do 24 hodín na stupeň 1 alebo nižšie, prerušte dávkovanie dovtedy, kým nevymizne. Úprava dávky nie je potrebná. |
| Stupeň 2, ktorý pretrváva alebo sa opakuje po opätovnom podaní rovnakej dávky napriek maximálnym podporným opatreniam |
Prerušte dávkovanie dovtedy, kým toxicita neklesne na stupeň 1alebo nižšie. Pokračujte s ďalšou nižšou dávkou. |
| Stupeň 3 alebo 4 alebo vyžaduje hospitalizáciu |
a NCI CTCAE
Tabuľka č. 4. Odporúčania na liečbu zvýšených aminotransferáz
Alanín aminotransferáza (ALT) a aspartát aminotransferáza (AST) sa má monitorovať pred začiatkom liečby Verzeniom každé dva týždne v priebehu prvých dvoch mesiacov, jedenkrát v priebehu ďalších dvoch mesiacov a tak, ako je klinicky indikované.
| Toxicitaa | Odporúčania na liečbu |
|
Stupeň 1 (> ULN - 3,0 x ULN) Stupeň 2 (> 3,0 - 5,0 x ULN) |
Nie je potrebná úprava dávky. |
| Pretrvávajúci alebo opakujúci sa stupeň 2 alebo stupeň 3 (> 5,0 - 20,0 x ULN) | Prerušte dávkovanie dovtedy, kým toxicita neklesne na vstupné hodnoty alebo na stupeň 1.Pokračujte s ďalšou nižšou dávkou. |
| Zvýšená hladina AST a/alebo ALT > 3 x ULN VRÁTANE celkového bilirubínu > 2 x ULN, bez cholestázy | Ukončite liečbu abemaciklibom. |
| Stupeň 4 (> 20,0 x ULN) | Ukončite liečbu abemaciklibom. |
a NCI CTCAE
ULN = horná hranica normálu
Tabuľka č. 5. Odporúčania na liečbu intersticiálnej choroby pľúc (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitídy
| Toxicitaa | Odporúčania na liečbu |
| Stupeň 1 alebo 2 | Nie je potrebná úprava dávky. |
| Pretrvávajúca alebo opakujúca sa toxicita stupňa 2, ktorá ani napriek maximálnym podporným opatreniam do 7 dní neklesne na vstupné hodnoty ani na stupeň 1 |
Prerušte dávkovanie dovtedy, kým toxicita neklesne na vstupné hodnoty alebo na stupeň 1. Pokračujte s ďalšou nižšou dávkou. |
| Stupeň 3 alebo 4 | Ukončite liečbu abemaciklibom. |
a NCI CTCAE
Tabuľka č. 6. Odporúčania na liečbu prípadov žilovej tromboembólie (venous thromboembolic events, VTE)
| Toxicita a | Odporúčania na liečbu |
| Včasný karcinóm prsníka | |
| všetky stupne (1, 2, 3 alebo 4) |
Prerušte dávkovanie a liečte podľa klinickej indikácie. Podávanie abemaciklibu možno obnoviť, keď je pacient klinicky stabilizovaný. |
| Pokročilý alebo metastázujúci karcinóm prsníka | |
| Stupeň 1 alebo 2 | Nie je potrebná úprava dávky. |
| Stupeň 3 alebo 4 |
Prerušte dávkovanie a liečte podľa klinickej indikácie. Podávanie abemaciklibu možno obnoviť, keď je pacientka klinicky stabilizovaná. |
a NCI CTCAE
Tabuľka č. 7. Odporúčania na liečbu nehematologických toxicít (s výnimkou hnačky, zvýšených aminotransferáz, ILD/pneumonitídy a VTE
| Toxicita a | Odporúčania na liečbu |
| Stupeň 1 alebo 2 | Nie je potrebná úprava dávky. |
| Pretrvávajúca alebo opakujúca sa toxicita stupňa 2, ktorá ani napriek maximálnym podporným opatreniam do 7 dní neklesne na vstupné hodnoty ani na stupeň 1 |
Prerušte dávkovanie dovtedy, kým toxicita neklesne na stupeň 1alebo nižšie. Pokračujte s ďalšou nižšou dávkou. |
| Stupeň 3 alebo 4 |
a NCI CTCAE
Inhibítory CYP3A 4
Je potrebné zabrániť súbežnému užívaniu silných inhibítorov CYP3A4. Ak sa nedá zabrániť užívaniu silných inhibítorov CYP3A4, dávku abemaciklibu je potrebné znížiť na 100 mg dvakrát denne.
U pacientov, ktorí už majú svoju dávku zníženú na 100 mg abemaciklibu dvakrát denne a u ktorých sa nedá zabrániť súbežnému podávaniu silného inhibítora CYP3A4, sa má dávka abemaciklibu ďalej znížiť na 50 mg dvakrát denne.
U pacientov, ktorí už majú svoju dávku zníženú na 50 mg abemaciklibu dvakrát denne a u ktorých sa nedá zabrániť súbežnému podávaniu silného inhibítora CYP3A4, sa môže dávka abemaciklibu ďalej podávať a majú sa dôsledne monitorovať prejavy toxicity. Prípadne sa dávka abemaciklibu môže znížiť na 50 mg jedenkrát denne alebo sa môže liečba ukončiť.
Ak sa ukončí liečba inhibítorom CYP3A4, dávku abemaciklibu je potrebné zvýšiť na dávku užívanú pred začiatkom užívania inhibítora CYP3A4 (po 3 až 5 polčasoch inhibítora CYP3A4).
Osobitné populácie
Starší pacienti
Úprava dávky podľa veku nie je potrebná (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou obličiek nie sú potrebné žiadne úpravy dávok.
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa podávania abemaciklibu pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek, konečným štádiom ochorenia obličiek ani pacientom na dialýze (pozri časť 5.2). Abemaciklib sa má opatrne podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek, pričom sa majú starostlivo sledovať prejavy toxicity.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou (Childovo-Pughovo A) a stredne závažnou (Childovo-Pughovo B) poruchou funkcie pečene, nie sú potrebné žiadne úpravy dávok. U pacientov so závažnou (Childovo-Pughovo C) poruchou funkcie pečene sa odporúča zníženie frekvencie dávkovania na jedenkrát denne (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť abemaciklibu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Verzenios je na perorálne použitie.
Dávka lieku sa môže užívať s jedlom aj bez jedla. Abemaciklib sa nemá užívať s grapefruitom ani s grapefruitovým džúsom (pozri časť 4.5).
Pacienti majú užívať svoje dávky lieku každý deň približne v rovnakom čase.
Tableta sa má prehltnúť vcelku (pacienti nesmú tablety pred prehltnutím žuť, drviť ani deliť).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Neutropénia
U pacientov užívajúcich abemaciklib bola hlásená neutropénia. Úprava dávky sa odporúča
u pacientov, u ktorých sa objavila neutropénia stupňa 3 alebo 4 (pozri časť 4.2). Letálne príhody neutropenickej sepsy sa vyskytli u <1 % pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka. Pacienti majú byť poučení, aby hlásili akýkoľvek výskyt horúčky svojmu lekárovi.
Infekcie/nákazy
U pacientov užívajúcich abemaciklib s endokrinnou liečbou boli hlásené infekcie vo vyššej miere ako u pacientov liečených endokrinnou liečbou. U pacientov bez súbežnej neutropénie užívajúcich abemaciklib bola hlásená pľúcna infekcia. Letálne príhody sa vyskytli u <1 % pacientok
s metastázujúcim karcinómom prsníka. Pacientov je potrebné sledovať na prejavy a príznaky infekcie a majú byť liečené tak, ako je to medicínsky potrebné.
Žilová tromboembólia
U pacientov liečených abemaciklibom s endokrinnou liečbou boli hlásené prípady žilovej tromboembólie. Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie a liečení tak, ako je to medicínsky potrebné. Na základe stupňa VTE, môže byť potrebná úprava dávky abemaciklibu (pozri časť 4.2).
Arteriálne tromboembolické príhody
Potenciálne zvýšené riziko závažných arteriálnych tromboembolických príhod (ATE), vrátane ischemickej cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu, boli pozorované v štúdiách
s metastatickým karcinómom prsníka, keď sa abemaciklib podával v kombinácii s endokrinnou liečbou. Je potrebné zvážiť prínosy a riziká pokračovania liečby abemaciklibom u pacientov, ktorí majú závažnú ATE.
Zvýšené aminotransferázy
U pacientov užívajúcich abemaciklib boli hlásené zvýšené ALT a AST. Na základe zvýšeného ALT alebo AST môže abemaciklib vyžadovať úpravu dávky (pozri časť 4.2).
Hnačka
Hnačka je najčastejšia nežiaduca reakcia. V rámci všetkých klinických skúšaní bol medián času do nástupu prvého výskytu hnačky približne 6 až 8 dní a medián trvania hnačky bol 7 až 12 dní (stupeň 2) a 5 až 8 dní (stupeň 3). Hnačka môže byť spojená s dehydratáciou. Pri prvej známke riedkej stolice majú pacienti začať s liečbou antidiaroikami ako napr. loperamidom, zvýšiť prísun perorálne
prijímaných tekutín a oboznámiť s tým svojho lekára. Úprava dávky sa odporúča pacientom, u ktorých
sa vyskytla hnačka ≥ 2. stupňa (pozri časť 4.2). ILD/pneumonitída
U pacientov užívajúcich abemaciklib bola hlásená ILD/pneumonitída.
U pacientov sledujte pľúcne symptómy indikujúce ILD/pneumonitídu a náležite ich liečte. Na základe stupňa ILD/pneumonitídy môže byť potrebné upraviť dávku abemaciklibu (pozri časť 4.2). Liečbu abemaciklibom je treba natrvalo prerušiť u pacientov s ILD/pneumonitídou 3. alebo 4. stupňa.
Súbežné užívanie induktorov CYP3A4
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu induktorov CYP3A4, kvôli riziku zníženia účinnosti
abemaciklibu (pozri časť 4.5).
Viscerálna kríza
U pacientov s viscerálnou krízou nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti
abemaciklibu. Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, by tento liek nemali užívať.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. je v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinky iných liekov na farmakokinetiku abemaciklibu
Abemaciklib sa primárne metabolizuje pomocou CYP3A4.
Inhibítory CYP3A4
Súbežné užívanie abemaciklibu s inhibítormi CYP3A4 môže zvyšovať plazmatické koncentrácie abemaciklibu. U pacientok s pokročilým a/alebo metastázujúcim karcinómom malo súbežné podávanie inhibítora CYP3A4 klaritromycínu za následok 3,4-násobné zvýšenie plazmatickej expozície abemaciklibu a 2,5-násobné zvýšenie kombinovanej na účinnosť upravenej plazmatickej expozície neviazaného abemaciklibu a jeho aktívnych metabolitov.
Je potrebné sa vyhnúť užívaniu silných inhibítorov CYP3A4 spolu s abemaciklibom. Ak je potrebné súbežne užívať silné inhibítory CYP3A4, dávka abemaciklibu sa má znížiť (pozri časť 4.2) a následne sa má dôkladne sledovať toxicita. K príkladom silných inhibítorov CYP3A4 patria tieto: klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, pozakonazol alebo vorikonazol, ale nielen tieto. Vyhnite sa konzumácii grapefruitu a grapefruitového džúsu.
U pacientov liečených stredne silnými alebo slabými inhibítormi CYP3A4 nie je úprava dávky
potrebná. Majú však byť dôkladne sledovaní na prejavy a príznaky toxicity.
Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie abemaciklibu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom znižovalo plazmatickú koncentráciu abemaciklibu o 95 % a na účinnosť upravenú plazmatickú koncentráciu neviazaného abemaciklibu a jeho aktívnych metabolitov o 77 % podľa AUC0-∞. Kvôli riziku zníženia
účinnosti abemaciklibu je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu silných induktorov CYP3A4 (vrátane, ale nielen: karbamazepínu, fenytoínu, rifampicínu a ľubovníku bodkovanému).
Účinky abemaciklibu na farmakokinetiku iných liekov
Lieky, ktoré sú substrátmi transportérov
Abemaciklib a jeho hlavné aktívne metabolity inhibujú renálne transportéry: transportér organických katiónov 2 (OCT2), multiliekový a toxín vylučujúci proteín (MATE1) a MATE2-K. Môžu sa vyskytnúť interakcie abemaciklibu s klinicky relevantnými substrátmi týchto transportérov in vivo, ako napr. dofetilidom alebo kreatinínom (pozri časť 4.8). V klinickej štúdii liekových interakcií
s metformínom (substrát OCT2, MATE1 a 2) súbežne podávaným so 400 mg abemaciklibu bolo pozorované malé, ale klinicky nerelevantné zvýšenie (37 %) metformínovej plazmatickej expozície. Zistilo sa, že to bolo spôsobené zníženou renálnou sekréciou pri neovplyvnenej glomerulárnej filtrácii.
U zdravých subjektov malo súbežné podávanie abemaciklibu a substrátu P-glykoproteínu (P-gp) loperamidu za následok zvýšenie plazmatickej expozície loperamidu o 9 % na základe AUC0-∞ a 35 % na základe Cmax. Toto sa nepovažovalo za klinicky relevantné. Avšak na základe in vitro inhibície P-gp a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) pozorovanej u abemaciklibu, sa môžu vyskytnúť in vivo interakcie abemaciklibu so substrátmi týchto transportérov s úzkym terapeutickým indexom, ako napr. s digoxínom alebo dabigatran etexilátom.
V klinickom skúšaní s pacientmi s rakovinou prsníka sa nevyskytli žiadne klinicky relevantné farmakokinetické liekové interakcie medzi abemaciklibom a anastrozolom, fulvestrantom, exemestanom, letrozolom alebo tamoxifenom.
Momentálne nie je známe, či môže abemaciklib znižovať účinnosť systémovo pôsobiacich
hormonálnych kontraceptív.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby a najmenej 3 týždne po ukončení liečby používať vysoko účinné antikoncepčné metódy (napr. dvojbariérová antikoncepcia) (pozri časť 4.5).
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o užívaní abemaciklibu tehotnými ženami. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Verzenios sa neodporúča počas gravidity ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa abemaciklib vylučuje do ľudského materského mlieka. Nie je možné vylúčiť riziko pre dojčené deti. Pacientky užívajúce abemaciklib by nemali dojčiť.
Fertilita
Účinok abemaciklibu na fertilitu u ľudí nie je známy. Zatiaľ čo u potkanov neboli zaznamenané žiadne účinky na samčiu fertilitu, cytotoxické účinky na samčí reprodukčný systém u myší, potkanov a psov naznačujú, že abemaciklib môže narušiť plodnosť samcov. Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na samičie reprodukčné orgány u myší, potkanov alebo psov, ani účinky na fertilitu samíc
a skorý embryonálny vývoj u potkanov. (pozri časť 5.3).
Verzenios má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli pri vedení vozidiel a obsluhe strojov opatrné v prípade, ak počas liečby Verzeniom pociťujú únavu alebo závrat (pozri časť 4.8).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi reakciami sú hnačka, infekcie, neutropénia, leukopénia, anémia, únava, nevoľnosť, vracanie, alopécia a zníženie chuti do jedla.
Z najčastejších nežiaducich reakcií, boli udalosti stupňa ≥ 3 v menej ako 5 % s výnimkou neutropénie, leukopénie a hnačky.
Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie v poradí podľa tried orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Stupne frekvencie sú: veľmi časté (≥ 1 /10), časté (≥ 1 / 100 až < 1 / 10), menej časté (≥ 1 / 1000 až < 1 / 100), zriedkavé (≥ 1 / 10 000 to < 1 / 1000), veľmi zriedkavé (< 1 / 10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sa uvádzajú nežiaduce reakcie v poradí podľa klesajúcej závažnosti
Tabuľka č. 8. Nežiaduce reakcie hlásené v štúdiách fázy 3 s abemaciklibom v kombinácii
s endokrinnou liečbou a (N = 3 559) a zo skúseností po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Infekcie a nákazy | infekcie b | |||
| Poruchy krvia lymfatického systému | neutropénia leukopénia anémia trombocytopénialymfopénia h | febrilná neutropénia e | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | znížená chuť dojedla | |||
| Poruchy nervovéhosystému | bolesť hlavy fdysgeúzia gzávrat g | |||
| Poruchy oka | zvýšenálakrimácia | fotopsiazápal rohovky | ||
| Poruchy ciev | žilovýtromboembolizmus c | |||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ILD/pneumonitída | |||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | hnačka vracanie nevoľnosťstomatitída f | dispepsia f | ||
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | alopécia gpruritus gvyrážka g | porucha nechtov fsuchá pokožka e | multiformný erytém |
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Poruchy kostroveja svalovej sústavya spojivového tkaniva | svalová slabosť e | |||
| Celkové poruchya reakcie v mieste podania | pyrexia eúnava | |||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšená alanín aminotransferáza g zvýšená aspartátaminotransferáza g |
a Abemaciklib v kombinácii s anastrozolom, letrozolom, exemestanom, tamoxifénom alebo
fulvestrantom.
b Infekcie zahŕňajú všetky hlásené preferované termíny, ktoré sú súčasťou triedy orgánových systémov
infekcie a nákazy.
c Prípady venózneho tromboembolizmu zahŕňajú hlbokú žilovú trombózu (HŽT), pľúcnu embóliu, trombózu cerebrálneho venózneho sínusu, trombóza subklaviálnej a axilárnej žily, HŽT dolnej dutej žily a panvovú venóznu trombózu.
d ILD/pneumonitída pre včasný karcinóm prsníka (early breast cancer, EBC) zahŕňa všetky hlásené preferované termíny, ktoré sú súčasťou SMQ intersticiálnej choroby pľúc MedDRA. Pre metastázujúci karcinóm prsníka (metastatic breast cancer, mBC) preferované termíny zahŕňajú intersticiálnu chorobu pľúc, pneumonitídu, organizujúcu sa pneumóniu, pľúcnu fibrózu a obliterujúcu bronchiolitídu.
e Považované za ADR (adverse drug reaction, ADR) len u mBC (MONARCH 2 a MONARCH 3).
f Považované za ADR len u EBC (monarchE).
g Frekvencia časté u EBC (monarchE), veľmi časté u mBC (MONARCH 2 a MONARCH 3).
h Frekvencia časté u mBC (MONARCH 2 a MONARCH 3), veľmi časté u EBC (monarchE). Opis vybraných nežiaducich reakcií
Neutropénia
Neutropénia bola hlásená často vo všetkých štúdiách. V štúdii monarchE bola neutropénia hlásená
u 45,8 % pacientov. Pokles počtu neutrofilov stupňa 3 alebo 4 (na základe laboratórnych nálezov) bol hlásený u 19,1 % pacientov, ktorí dostávali abemaciklib v kombinácii s endokrinnou liečbou, kde medián času do nástupu bol 30 dní a medián času do ústupu bol 16 dní. Febrilná neutropénia bola hlásená u 0,3 % pacientov. V štúdiách MONARCH 2 a MONARCH 3 bola neutropénia hlásená
u 45,1 % pacientok) a zníženie počtu neutrofilov stupňa 3 alebo 4 (na základe laboratórnych nálezov) bolo hlásené u 28,2 % pacientok užívajúcich abemaciklib v kombinácii s inhibítormi aromatázy alebo fulvestrantom. Medián času do nástupu neutropénie stupňa 3 alebo 4 bol 29 až 33 dní a medián času do vyliečenia bol 11 až 15 dní. Febrilná neutropénia bola hlásená u 0,9 % pacientok. Úprava dávky sa odporúča pacientom, u ktorých sa vyskytla neutropénia 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.2).
Hnačka
Hnačka bola najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou (pozri tabuľku 8). Najvyšší výskyt bol
v priebehu prvého mesiaca liečby abemaciklibom a následne bol nižší. V štúdii monarchE bol medián času do nástupu prvého prípadu výskytu hnačky 8 dní. Medián trvania hnačky bol 7 dní pre stupeň 2 a 5 dní pre stupeň 3. V štúdiách MONARCH 2 a MONARCH 3, bol medián času do nástupu prvého prípadu výskytu hnačky pre akýkoľvek stupeň približne 6 až 8 dní. Medián trvania hnačky bol 9 až 12 dní pre stupeň 2 a 6 až 8 dní pre stupeň 3. Hnačka sa vrátila na východiskový alebo nižší stupeň prostredníctvom podpornej liečby ako je napr. loperamid a/alebo úpravy dávky (pozri časť 4.2).
Zvýšené aminotransferázy
V štúdii monarchE bolo často hlásené zvýšenie ALT a AST (12,3 % a 11,8 %, v uvedenom poradí)
u pacientov užívajúcich abemaciklib v kombinácii s endokrinnou liečbou. Zvýšenie ALT alebo AST 3. alebo 4. stupňa (na základe laboratórnych nálezov) bolo hlásené u 2,6 % a 1,6 % pacientov. Medián
času do nástupu zvýšenia ALT 3. alebo 4. stupňa bol 118 dní a medián času do vymiznutia bol 14,5 dňa. Medián času do nástupu zvýšenia AST 3. alebo 4. stupňa bol 90,5 dňa a medián času do vymiznutia bol 11 dní. V štúdiách MONARCH 2 a MONARCH 3 bolo často hlásené zvýšenie ALT a AST (15,1 % a 14,2 %, v uvedenom poradí) u pacientok užívajúcich abemaciklib v kombinácii s
inhibítormi aromatázy alebo fulvestrantom. Zvýšenie ALT alebo AST na stupeň 3 alebo 4 (na základe laboratórnych zistení) bolo hlásené u 6,1 % a 4,2 % pacientok. Medián času do nástupu zvýšenia ALT na stupeň 3 alebo 4 ALT bol 57 až 61 dní a medián času do vyliečenia bol 14 dní. Medián času do nástupu zvýšenia AST stupňa 3 alebo 4 bol 71 až 185 dní a medián času do vyliečenia 13 až 15 dní.
Úprava dávky sa odporúča u pacientov, u ktorých sa vyskytlo zvýšenie ALT stupňa 3 alebo 4 (pozri
časť 4.2).
Kreatinín
Hoci to nie je nežiaduca reakcia, zistilo sa, že abemaciklib zvyšuje sérový kreatinín. V štúdii monarchE malo 99,3 % pacientov zvýšený sérový kreatinín (na základe laboratórnych nálezov) a z toho 0,5 % pacientov malo zvýšenie 3. alebo 4. stupňa. U pacientov, ktorí dostávali len endokrinnú liečbu, hlásilo 91,0 % zvýšenie sérového kreatinínu (všetky laboratórne stupne). V štúdiách MONARCH 2 a MONARCH 3 malo 98,3 % pacientok zvýšený sérový kreatinín (na základe laboratórnych zistení) a z nich v 1,9 % prípadov zvýšenie na stupeň 3 alebo 4. U pacientok užívajúcich inhibítor aromatázy alebo fulvestrant ako jedinú liečbu 78,4 % hlásilo zvýšený sérový kreatinín (všetky laboratórne stupne). Zistilo sa, že abemaciklib zvyšuje sérový kreatinín ako následok inhibície transportérov renálnej tubulárnej sekrécie bez ovplyvnenia glomerulárnej funkcie (ako bolo určené meraním klírensu iohexolu) (pozri časť 4.5). V klinických štúdiách sa zvýšenie v sérovom kreatiníne vyskytlo v priebehu prvého mesiaca podávania abemaciklibu, ostalo zvýšené, ale stabilné v priebehu celej liečby, po ukončení liečby bolo reverzibilné a nebolo sprevádzané zmenami markerov funkcie obličiek, akými sú napr. močovinový dusík v krvi (BUN), cystatín C alebo rýchlosť glomerulárnej filtrácie vypočítaná na základe cystatínu C.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Verzenios 50 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EF03 Mechanizmus účinku
Abemaciklib je silný a selektívny inhibítor cyklín-dependentných kináz 4 a 6 (CDK4 a CDK6) a je najúčinnejší proti cyklínu D1/CDK4 v enzymatických testoch. Abemaciklib zabraňuje fosforylácii proteínu retinoblastómu (Rb) a blokuje progresiu bunkového cyklu z G1 na S-fázu bunkového delenia, čo vedie k potláčaniu rastu nádoru. V bunkových líniách karcinómu prsníka pozitívnych na estrogénový receptor trvalá cielená inhibícia s abemaciklibom bránila reaktívnemu nárastu fosforylácie Rb, čo malo za následok starnutie buniek a apoptózu. In vitro sú Rb-negatívne a Rb-depletované línie rakovinových buniek obvykle menej citlivé na abemaciklib. V modeloch xenoimplantátu karcinómu prsníka mal každý deň podávaný abemaciklib bez prerušenia v klinicky relevantných koncentráciách ako jediná liečba alebo v kombinácii s antiestrogénmi za následok redukciu veľkosti nádoru.
Farmakodynamické účinky
Ako je uvedené, u onkologických pacientov abemaciklib inhibuje CDK4 a CDK6 s inhibíciou fosforylácie Rb a topoizomerázy II alfa, čo má za následok inhibíciu bunkového cyklu pred reštrikčným bodom G1.
Kardiálna elektrofyziológia
Účinok abemaciklibu na QTcF interval sa hodnotil u 144 pacientov s pokročilým štádiom karcinómu. Nebola zistená žiadna veľká zmena (to jest >20 ms) v intervale QTcF v priemernej pozorovanej maximálnej koncentrácii abemaciklibu v ustálenom stave po liečebnom dávkovacom pláne.
V analýze reakcie na expozíciu u zdravých subjektov pri expozíciách porovnateľných s dávkou 200 mg dvakrát denne abemaciklib nepredĺžil interval QTcF interval v akomkoľvek klinicky relevantnom rozsahu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Včasný karcinóm prsníka
Randomizovaná štúdia fázy 3 monarchE: Verzenios v kombinácii s endokrinnou terapiou
Účinnosť a bezpečnosť Verzenia v kombinácii s adjuvantnou endokrinnou terapiou bola hodnotená v monarchE - randomizovanej, otvorenej, dvoj-kohortovej štúdii fázy 3, u žien a mužov s HR pozitívnym, HER2 negatívnym karcinómom prsníka v ranom štádiu, s pozitívnymi uzlinami a
s vysokým rizikom recidívy. Vysoké riziko recidívy v kohorte 1 bolo definované klinickými a patologickými znakmi: buď ≥ 4 pALN (pozitívne axilárne lymfatické uzliny), alebo 1 - 3 pALN a aspoň jedno z nasledujúcich kritérií: veľkosť nádoru ≥ 5 cm alebo histologický stupeň 3.
Celkovo bolo randomizovaných 5 637 pacientov v pomere 1:1, aby dostávali 2 roky Verzenios 150 mg dvakrát denne so štandardnou endokrinnou liečbou podľa výberu lekára, alebo samotnú štandardnú endokrinnú liečbu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa predchádzajúcej chemoterapie, menopauzálneho stavu a regiónu. Muži boli stratifikovaní ako postmenopauzálni. Pacienti absolvovali definitívnu lokoregionálnu terapiu (s alebo bez neoadjuvantnej či adjuvantnej chemoterapie). Pacienti sa museli zotaviť z akútnych vedľajších účinkov akejkoľvek predchádzajúcej chemoterapie alebo rádioterapie. Pred randomizáciou bolo potrebné vymývacie obdobie 21 dní po chemoterapii a 14 dní po rádioterapii. Pred randomizáciou mohli pacienti dostávať až 12-týždňovú adjuvantnú endokrinnú liečbu po ukončení poslednej neendokrinnej liečby (chirurgický zákrok, chemoterapia alebo rádioterapia). Adjuvantná liečba fulvestrantom nebola povolená ako štandardná endokrinná liečba.
Pacienti vhodní pre zaradenie do štúdie mali výkonnostný stav 0 alebo 1 podľa ECOG (eastern cooperative oncology group, ECOG). Pacienti s VTE v anamnéze boli zo štúdie vylúčení. Po skončení obdobia liečby v rámci štúdie pacienti v oboch liečebných ramenách pokračovali v adjuvantnej endokrinnej liečbe v kumulatívnom trvaní najmenej 5 rokov a až 10 rokov, ak to bolo liečebne vhodné. Agonisti LHRH sa podávali pre- a perimenopauzálnym ženám a mužom, ak to bolo klinicky indikované.
Spomedzi 5 637 randomizovaných pacientov bolo 5 120 zaradených do kohorty 1, čo predstavuje
91 % populácie ITT. V kohorte 1 boli demografické údaje pacientov a základné charakteristiky nádoru medzi liečebnými ramenami vyvážené. Medián veku zaradených pacientov bol približne 51 rokov (rozsah 22 - 89 rokov), 15 % pacientov bolo 65-ročných alebo starších, 99 % boli ženy, 71 % belochov, 24 % aziatov a 5 % iných. Štyridsaťtri percent pacientov bolo premenopauzálnych alebo perimenopauzálnych. Väčšina pacientov už predtým dostala chemoterapiu (36 % neoadjuvantnú,
62 % adjuvantnú) a rádioterapiu (96 %). Počiatočná endokrinná liečba pacientov zahŕňala letrozol
(39 %), tamoxifén (31 %), anastrozol (22 %) alebo exemestan (8 %).
Šesťdesiatpäť percent pacientov malo 4 alebo viac pozitívnych lymfatických uzlín, 41 % malo nádor histologického stupňa 3 a 24 % malo pri operácii patologickú veľkosť nádoru ≥ 5 cm.
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez invazívneho ochorenia (invasive disease-free survival, IDFS) v ITT populácii, definované ako čas od randomizácie po prvý výskyt recidívy ipsilaterálneho invazívneho karcinómu prsníka, recidívy regionálneho invazívneho karcinómu prsníka, vzdialenej recidívy, kontralaterálneho invazívneho karcinómu prsníka, druhého primárneho invazívneho karcinómu iného než karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez vzdialenej recidívy (distant relapse free survival, DRFS) v populácii ITT, definované ako čas od randomizácie po prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrti z akejkoľvek príčiny.
Primárny cieľ štúdie bol splnený pri naplánovanej interim analýze (uzávierka 16. marca 2020). Štatisticky významné zlepšenie IDFS sa pozorovalo u pacientov, ktorí dostávali Verzenios s endokrinnou liečbou oproti samotnej endokrinnej liečbe v ITT populácii. Pri následnej finálnej analýze celkového prežívania (OS) (uzávierka 15. júla 2025) bolo taktiež pozorované štatisticky významné zlepšenie v OS u pacientov, ktorí dostávali Verzenios s endokrinnou liečbou oproti samotnej endokrinnej liečbe v ITT populácii. Schválenie bolo udelené pre veľkú sub-populáciu, kohortu 1.
Pri finálnej analýze celkového prežívania (OS) všetci pacienti v kohorte 1 absolvovali 2-ročné obdobie liečby v rámci štúdie a medián trvania následného sledovania bol 76 mesiacov (6,3 roka).
Výsledky účinnosti v kohorte 1 sú zhrnuté v tabuľke 9, na obrázku č. 1 a na obrázku č. 2.
Tabuľka č. 9. monarchE: súhrn údajov o účinnosti (populácia kohorty 1)
| Verzenioss endokrinnou liečbouN = 2 555 | samotnáendokrinná liečbaN = 2 565 | |
| Prežívanie bez invazívneho ochorenia (IDFS) | ||
| Počet pacientov s príhodou (n, %) | 512 (20,0) | 678 (26,4) |
| Miera rizika (95 % CI) | 0,726 (0,648; 0,815) | |
| IDFS pri 84 mesiacoch (%, 95 % CI) | 77,0 (75,0; 78,8) | 70,1 (68,0; 72,1) |
| Prežívanie bez vzdialenej recidívy (DRFS) | ||
| Počet pacientov s príhodou (n, %) | 448 (17,5) | 589 (23,0) |
| Miera rizika (95 % CI) | 0,736 (0,651; 0,832) | |
| DRFS pri 84 mesiacoch (%, 95 % CI) | 79,5 (77,6; 81,2) | 74,0 (72,0; 75,9) |
| Celkové prežívanie (OS) | ||
| Počet prípadov (n, %) | 286 (11,2) | 344 (13,4) |
| Miera rizika (95 % CI) | 0,835 (0,713; 0,977) | |
Skratka: CI = interval spoľahlivosti. Uzávierka dát: 15. júl 2025
Obrázok č. 1. monarchE: Kaplan-Meierov graf IDFS (hodnotenie skúšajúceho lekára, populácia kohorty 1)
Skratky: EL = endokrinná liečba, IDFS = prežívanie bez invazívneho ochorenia, N = počet pacientov v populácii.
Uzávierka dát: 15. júl 2025
Obrázok č. 2. monarchE: Kaplan-Meierov graf OS (populácia kohorty 1)
Skratky: EL = endokrinná liečba, OS = celkové prežívanie, N = počet pacientov v populácii. Uzávierka dát: 15. júl 2025
Prínos sa pozoroval v rámci kohorty 1 v podskupinách pacientov definovaných geografickou oblasťou, stavom menopauzy a predchádzajúcou chemoterapiou.
Pokročilý alebo metastázujúci karcinóm prsníka
Randomizovaná štúdia fázy 3 MONARCH 3: Verzenios v kombinácii s inhibítormi aromatázy
Účinnosť a bezpečnosť Verzenia v kombinácii s inhibítorom aromatázy (anastrozolom alebo letrozolom) sa hodnotila v MONARCH 3, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 u žien s HR pozitívnym, HER2 negatívnym lokálne pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré v rámci tohto ochorenia nedostali predchádzajúcu systémovú liečbu. Pacientky boli randomizované v pomere 2:1 na užívanie Verzenia 150 mg dvakrát denne a na nesteroidný inhibítor aromatázy podávaný denne v odporúčanej dávke oproti placebu a nesteroidnému inhibítoru aromatázy podľa rovnakého harmonogramu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo skúšajúcim lekárom hodnotené prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) hodnotené podľa RECIST 1.1; kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali objektívnu mieru odpovede (ORR), mieru klinického prínosu (CBR) a celkové prežívanie (OS).
Stredný vek pacientok zaradených do štúdie bol 63 rokov (rozsah 32 - 88). Približne 39 % pacientok dostalo chemoterapiu a 44 % dostalo antihormonálnu liečbu v (neo) adjuvantnom nastavení. Pacientky s predchádzajúcou (neo) adjuvantnou endokrinnou liečbou musia mať túto liečbu ukončenú najmenej 12 mesiacov pred randomizáciou do štúdie. Väčšina pacientok (96 %) mala na začiatku liečby
metastázujúce ochorenie. Približne 22 % pacientok malo iba ochorenie kostí a 53 % pacientok malo
viscerálne metastázy.
Štúdia splnila svoj primárny koncový ukazovateľ zlepšenia PFS. Výsledky primárnej účinnosti sú zhrnuté v tabuľke č. 10 a na obrázku č. 3.
Tabuľka č. 10. MONARCH 3: Zhrnutie údajov o účinnosti (hodnotenie skúšajúceho lekára, ITT populácia
| Verzenios a inhibítoraromatázy | Placebo a inhibítoraromatázy | |
| Prežívanie bez progresie | N = 328 | N = 165 |
| Hodnotenie skúšajúceho lekára, početprípadov (%) | 138 (42,1) | 108 (65,5) |
| Medián [mesiace] (95 % CI) | 28,18 (23,51; NR) | 14,76 (11,24; 19,20) |
| Miera rizika (95 % CI) a hodnota p | 0,540 (0,418; 0,698), p=0,000002 | |
| Nezávislé rádiografické skúmanie, počet prípadov (%) | 91 (27,7) | 73 (44,2) |
| Medián [mesiace] (95 % CI) | NR (NR, NR) | 19,36 (16,37; 27,91) |
| Miera rizika (95 % CI) a hodnota p | 0,465 (0,339; 0,636); p < 0,000001 | |
| Miera objektívnej odpovedeb [%] (95 % CI) | 49,7 (44,3; 55,1) | 37,0 (29,6; 44,3) |
| Trvanie odpovede [mesiace] (95 % CI) | 27,39 (25,74; NR) | 17,46 (11,21; 22,19) |
| Objektívna odpoveď u pacientok s merateľným ochoreníma | N=267 | N=132 |
| Objektívna miera odpovedeb [%] (95 % CI) | 61,0 (55,2; 66,9) | 45,5 (37,0; 53,9) |
| Úplná odpoveď, (%) | 3,4 | 0 |
| Čiastková odpoveď, (%) | 57,7 | 45,5 |
| Miera klinického prínosud (merateľnéochorenie) [%] (95 % CI) | 79,0 (74,1; 83,9) | 69,7 (61,9; 77,5) |
a Merateľné ochorenie definované podľa RECIST verzie 1.1
b Úplná odpoveď + čiastková odpoveď
c Úplná odpoveď + čiastková odpoveď + stabilné ochorenie po dobu ≥ 6 mesiacov
N = počet pacientok; CI = interval spoľahlivosti; NR = nedosiahnuté.
Obrázok č. 3. MONARCH 3: Kaplan-Meierov graf prežívania bez progresie (hodnotenie
skúšajúceho lekára, ITT populácia)
Tieto výsledky zodpovedajú klinicky významnému zníženiu rizika progresie ochorenia alebo úmrtia vo výške 46 % u pacientok liečených abemaciklibom a inhibítorom aromatázy.
OS nebolo vo finálnej analýze PFS stanovené pre nedostatok údajov (93 prípadov pozorovaných v oboch ramenách). HR bolo 1,057 (95 % CI: 0,683; 1,633), p = 0,8017.
Séria predbežne určených podskupinových PFS analýz vykázala konzistentné výsledky vo všetkých
podskupinách pacientok vrátane veku (< 65 alebo ≥ 65 rokov), miesta ochorenia, typu ochorenia
(de novo metastázujúce oproti opakovane metastázujúcemu oproti lokálne pokročilému opakujúcemu
sa ochoreniu), prítomnosti merateľného ochorenia, stavu progesterónového receptora
a východiskového výkonnostného stavu ECOG. Znížené riziko progresie ochorenia alebo úmrtia bolo zaznamenané u pacientok s viscerálnym ochorením (HR 0,567 [95 % CI: 0,407; 0,789]), medián PFS 21,6 mesiacov oproti 14,0 mesiacom; u pacientok iba s ochorením kostí (HR 0,565 [95 % CI: 0,306; 1,044]); a u pacientok s merateľným ochorením (HR 0,517 [95 % CI: 0,392; 0,681]).
Pri prvej priebežnej analýze OS bolo v obidvoch ramenách pozorovaných 197 udalostí a HR bolo
0,786 (95 % CI: 0,589; 1,049).
Pri druhej priebežnej analýze OS bolo v obidvoch ramenách pozorovaných 255 udalostí a HR 0,754 (95 % CI: 0,584; 0,974).
Výsledky finálnej analýzy OS neboli štatisticky významné (sú zhrnuté v tabuľke 11 a obrázku č. 4).
Tabuľka č. 11. MONARCH 3: Zhrnutie údajov celkového prežívania (ITT populácia)
| Verzenioss anastrozolom alebo letrozolom | Placebos anastrozolom alebo letrozolom | |
| Celkové prežívanie (OS) | N = 328 | N = 165 |
| Počet prípadov (n, %) | 198 (60,4) | 116 (70,3) |
| Medián OS [mesiace] (95 % CI) | 66,81 (59,21; 74,83) | 53,72 (44,75; 59,34) |
| Miera rizika (95 % CI) | 0,804 (0,637; 1,015) | |
Skratky: N = počet pacientok; CI = interval spoľahlivosti; ITT = intent-to-treat; OS = celkové prežívanie.
Analýzy OS u pacientov s viscerálnym ochorením ukázali OS HR 0,758 (95 % CI: 0,558; 1,030).
Medián OS bol 63,72 mesiacov v ramene s abemaciklibom a AI a 48,82 mesiacov v ramene
s placebom a AI. Podobne ako v prípade ITT populácie, výsledky neboli štatisticky významné.
Obrázok č. 4. MONARCH 3: Kaplan-Meierov graf celkového prežívania (ITT populácia)
Randomizovaná štúdia fázy 3 MONARCH 2: Verzenios v kombinácii s fulvestrantom
Účinnosť a bezpečnosť Verzenia v kombinácii s fulvestrantom boli hodnotené v MONARCH 2, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 u žien s HR pozitívnym, HER2 negatívnym lokálne pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka. Pacientky boli randomizované v pomere 2:1 na užívanie Verzenia 150 mg dvakrát denne a fulvestrantu 500 mg
v jednomesačných intervaloch, s ďalšou dávkou 500 mg podávanou dva týždne po počiatočnej dávke, oproti placebu a fulvestrantu podľa rovnakého plánu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo skúšajúcim lekárom hodnotené PFS podľa RECIST 1.1; kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR, CBR a OS.
Stredný vek zaradených pacientok bol 60 rokov (rozsah 32 - 91 rokov). Väčšinu pacientok v každom ramene liečby tvorili belošky a pacientky nedostávali chemoterapiu na metastázujúce ochorenie. 17 % pacientok boli pred-/perimenopauzálne ženy s ovariálnou supresiou agonistom GnRH. Približne 56 % pacientok malo viscerálne metastázy. Približne 25% pacientok malo primárnu endokrinnú rezistenciu (progresia pri endokrinnej liečbe do prvých 2 rokov adjuvantnej endokrinnej liečby alebo do prvých
6 mesiacov prvej línie endokrinnej liečby metastázujúceho karcinómu prsníka) a u väčšiny sa
endokrinná rezistencia vyvinula neskôr. 59 % pacientok dostalo poslednú endokrinnú liečbu pri
(neo)adjuvantnom ochorení a 38% v metastázujúcom ochorení.
Štúdia splnila svoj primárny koncový ukazovateľ zlepšenia PFS. Výsledky primárnej účinnosti sú zhrnuté v tabuľke č. 12 a na obrázku č. 5.
Tabuľka č. 12. MONARCH 2: Zhrnutie údajov o účinnosti (hodnotenie skúšajúceho lekára, ITT populácia)
| Verzenios afulvestrant | Placebo a fulvestrant | |
| Prežívanie bez progresie | N = 446 | N = 223 |
| Hodnotenie skúšajúceho lekára, početprípadov (%) | 222 (49,8) | 157 (70,4) |
| Medián [mesiace] (95 % CI) | 16,4 (14,4; 19,3) | 9,3 (7,4; 12,7) |
| Miera rizika (95 % CI) a hodnota p | 0,553 (0,449; 0,681), p = 0,0000001 | |
| Nezávislé rádiografické skúmanie, počet prípadov (%) | 164 (36,8) | 124 (55,6) |
| Medián [mesiace] (95 % CI) | 22,4 (18,3, NR ) | 10,2 (5,8; 14,0) |
| Miera rizika (95 % CI) a hodnota p | 0,460 (0,363; 0,584); p < 0,000001 | |
| Miera objektívnej odpovede b [%] (95 % CI) | 35,2 (30,8; 39,6) | 16,1 (11,3; 21,0) |
| Trvanie odpovede [mesiace] (95 %CI) | NR (18,05; NR) | 25,6 (11,9; 25,6) |
| Objektívna odpovede u pacientok s merateľným ochorením a | N = 318 | N = 164 |
| Miera objektívnej odpovede b [%] (95 % CI) | 48,1 (42,6; 53,6) | 21,3 (15,1; 27,6) |
| Úplná odpoveď, (%) | 3,5 | 0 |
| Čiastková odpoveď, (%) | 44,7 | 21,3 |
| Miera klinického prínosu d (merateľnéochorenie) [%] (95% CI) | 73,3 (68,4; 78,1) | 51,8 (44,2; 59,5) |
a Merateľné ochorenie definované podľa RECIST verzia 1.1
b Úplná odpoveď + čiastková odpoveď
c Úplná odpoveď + čiastková odpoveď + stabilné ochorenie po dobu ≥ 6 mesiacov
N=počet pacientok; CI = interval spoľahlivosti; NR = nedosiahnuté
Obrázok č. 5. MONARCH 2: Kaplan-Meierov graf prežívania bez progresie (hodnotenie
skúšajúceho lekára, ITT populácia)
Tieto výsledky zodpovedajú klinicky významnému zníženiu rizika progresie ochorenia alebo úmrtia s hodnotou 44,7 % u pacientok liečených Verzeniom s fulvestrantom. Verzenios s fulvestrantom predĺžili prežívanie bez progresie bez klinicky významnej a podstatnej ujmy na kvalite života súvisiacej so zdravím.
Séria predbežne určených podskupinových PFS analýz vykázala konzistentné výsledky vo všetkých podskupinách pacientok vrátane veku (< 65 alebo ≥ 65 rokov), rasy, geografickej oblasti, miesta ochorenia, rezistencie na endokrinnú liečbu, prítomnosť merateľného ochorenia, stav progesterónového receptora a stavu menopauzy. Znížené riziko progresie ochorenia alebo úmrtia bolo zaznamenané u pacientok s viscerálnym ochorením, (HR 0,481 [95 % CI: 0,369; 0,627]), medián PFS 14,7 mesiacov oproti 6,5 mesiaca; u pacientok iba s ochorením kostí (HR 0,543 [95 % CI: 0,355; 0,833]); pacientok s merateľným ochorením (HR 0,523 [95 % CI: 0,412; 0,644]). U pacientok v pred-/ perimenopauze bola miera rizika 0,415 (95 % CI: 0,246; 0,698); u pacientok s negatívnym progesterónovým receptorom bolo HR 0,509 (95 % CI: 0,325; 0,797).
V podskupine pacientok s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim ochorením, ktoré nedostali
predchádzajúcu endokrinnú liečbu, bolo PFS tiež konzistentné.
Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze (uzávierka 20. júna 2019) OS bolo v ITT populácii preukázané signifikantné zlepšenie u pacientok užívajúcich Verzenios s fulvestrantom oproti tým, ktoré užívali placebo s fulvestrantom. Výsledky OS sú zhrnuté v tabuľke č. 13.
Tabuľka č. 13. MONARCH 2: Súhrn dát celkového prežívania („Intent-to-treat“, ITT populácia)
| Verzenioss fulvestrantom | Placebos fulvestrantom | |
| Celkové prežívanie | N = 446 | N = 223 |
| Počet prípadov (n, %) | 211 (47,3) | 127 (57,0) |
| Medián OS [mesiace] (95 % CI) | 46,7 (39,2; 52,2) | 37,3 (34,4; 43,2) |
| Miera rizika (95 % CI) | 0,757 (0,606; 0,945) | |
| hodnota p | 0,0137 | |
N = počet pacientov; CI = interval spoľahlivosti; OS = celkové prežívanie
Analýza OS podľa stratifikačných faktorov ukázala OS HR 0,675 (95 % CI: 0,511; 0,891) u pacientok s viscerálnym ochorením a 0,686 (95 % CI: 0,451; 1,043) u pacientok s primárnou endokrinnou rezistenciou.
Pri vopred špecifikovanej konečnej analýze OS (uzávierka 18. marca 2022) bolo pozorovaných 440 udalostí v 2 ramenách. Zlepšenie OS, ktoré sa predtým pozorovalo pri predbežnej analýze OS (uzávierka 20. júna 2019), sa udržalo v ramene s abemaciklibom a fulvestrantom HR 0,784 (95 %
IS: 0,644; 0,955) v porovnaní s ramenom placebo a fulvestrant. Medián OS bol 45,8 mesiaca v ramene abemaciklibu s fulvestrantom a 37,25 mesiaca v ramene placebo a fulvestrant. Výsledky OS sú uvedené na obrázku č. 6.
Obrázok č. 6. MONARCH 2: Kaplan-Meierova krivka celkového prežívania (ITT populácia)
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Verzeniom vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom prsníka (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Účinnosť a bezpečnosť lieku Verzenios v kombinácii s irinotekánom a temozolomidom bola hodnotená v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii J1S-MC-JP04 fázy 2, u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym Ewingovým sarkómom. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS), hodnotené zaslepenou nezávislou hodnotiacou komisiou. Do štúdie bolo zaradených 46 účastníkov vo veku od 3 do 35 rokov, ktorí boli randomizovaní v pomere 2:1, dostávajúcich Verzenios plus irinotekán a temozolomid alebo irinotekán a temozolomid. 58,7 % pacientov ( 27 pacientov) malo menej ako 18 rokov. 45 účastníkov bolo liečených v 21-dňových cykloch až do progresie ochorenia alebo splnenia iných kritérií pre ukončenie liečby. Nebol pozorovaný žiadny rozdiel v PFS po pridaní lieku Verzenios. Medián PFS bol 2,8 mesiaca u pacientov liečených liekom Verzenios v kombinácii s irinotekánom a temozolomidom a 2,9 mesiaca u pacientov liečených irinotekánom a temozolomidom (HR 0,64 [95 % CI: 0,28; 1,45]).
Absorpcia
Absorpcia abemaciklibu je pomalá, s Tmax v trvaní 8 hodín a priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou približne 45 %. V rozpätí liečebnej dávky 50 - 200 mg je zvýšenie plazmatickej expozície (AUC) a Cmax približne úmerné dávke. Ustálený stav bol dosiahnutý do 5 dní po opakovanom dávkovaní dvakrát denne a abemaciklib sa akumuloval s geometrickým priemerom akumulačného pomeru 3,7 (58 % CV) a 5,8 (65 % CV) na základe Cmax a AUC, v uvedenom poradí. Jedlo s vysokým obsahom tuku zvyšovalo kombinované AUC abemaciklibu a jeho aktívnych metabolitov o 9 % a zvyšovalo Cmax o 26 %. Tieto zmeny sa nepovažovali za klinicky relevantné.
Preto sa abemaciklib môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
Abemaciklib je u ľudí vysoko viazaný na plazmatické proteíny (priemerná viazaná frakcia približne 96 % až 98 %). Geometrický priemer systémového distribučného objemu je približne 750 l (69 % CV), čo svedčí o distribúcii abemaciklibu do tkanív.
Koncentrácie abemaciklibu a jeho aktívnych metabolitov v cerebrospinálnej tekutine sú porovnateľné
s koncentráciami neviazanej formy v plazme. Biotransformácia
Metabolizmus pečene je hlavnou cestou klírensu abemaciklibu. Abemaciklib sa metabolizuje na niekoľko metabolitov primárne prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP) 3A4. Primárnou biotransformáciou je hydroxylácia na metabolit cirkulujúci s AUC, ktorá tvorí 77 % materského lieku. Okrem toho N-desetyl a N-desetylhydroxymetabolity cirkulujú s AUC, ktoré tvoria 39 % a 15 % materského lieku. Tieto cirkulujúce metabolity sú aktívne s podobnou potenciou ako abemaciklib.
Eliminácia
Geometrický priemer hepatálneho klírensu (CL) abemaciklibu bol 21,8 l/h (39,8 % CV) a priemerný polčas plazmatickej eliminácie abemaciklibu u pacientok bol 24,8 hodín (52,1 % CV). Po jednej perorálnej dávke [14C]-abemaciklibu sa približne 81 % dávky vylúčilo do stolice a 3,4 % sa vylúčilo do moču. Väčšinu dávky eliminovanej do stolice tvorili metabolity.
Osobitné populácie
Vek, pohlavie a telesná hmotnosť
Vek, pohlavie ani telesná hmotnosť nemajú žiaden účinok na expozíciu abemaciklibu v populačnej
farmakokinetickej analýze u pacientov s rakovinou (135 mužov a 859 žien; vekové rozpätie
24-91 rokov; a rozpätie telesnej hmotnosti 36 - 175 kg).
Porucha funkcie pečene
Abemaciklib sa metabolizuje v pečeni. Mierna (Childovo-Pughovo A) a stredne závažná (Childovo-Pughovo B) porucha funkcie pečene nemá žiaden účinok na expozíciu abemaciklibu. U subjektov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo C), sa AUC0-∞ abemaciklibu a na účinnosť upravená expozícia neviazanej forme abemaciklibu a jeho aktívnych metabolitov zvýšili 2,1-násobne a 2,4-násobne, v uvedenom poradí. Polčas abemaciklibu sa predĺžil z 24 na 55 hodín. (pozri časť 4.2)
Porucha funkcie obličiek
Renálny klírens abemaciklibu a jeho metabolitov je nízky. Mierna a stredne závažná porucha funkcie obličiek nemala na expozíciu abemaciklibu žiadny účinok. K dispozícii nie sú žiadne údaje od pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, koncovým štádiom ochorenia obličiek ani od pacientov na dialýze.
Farmaceutické informácie - Verzenios 50 mg
Jadro tablety
sodná soľ kroskarmelózy monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza
koloidný hydratovaný oxid kremičitý
stearyl-fumarát sodný
Filmový poťah
Verzenios 50 mg filmom obalená tableta
polyvinylalkohol (E1203) oxid titaničitý (E171) makrogol (E1521) mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)
Verzenios 100 mg filmom obalená tableta
polyvinylalkohol (E1203) oxid titaničitý (E171) makrogol (E1521) mastenec (E553b)
Verzenios 150 mg filmom obalená tableta
polyvinylalkohol (E1203) oxid titaničitý (E171) makrogol (E1521) mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172)
PCTFE/PE/PVC blistre uzavreté hliníkovou fóliou, v balení po 14, 28, 42, 56, 70 alebo 168 filmom
obalených tabliet.
Hliníkovo/hliníkové blistre perforované s jednotlivými dávkami, obsahujúce 28 x 1 filmom obalenú tabletu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.