Adempas 0,15 mg/ml Granulát na perorálnu suspenziu

Adempas je v kombinácii s antagonistami endotelínových receptorov indikovaný na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) u pediatrických pacientov vo veku 6 až menej ako 18 rokov s funkčnou triedou WHO II až III (pozri časť 5.1).

Liečbu má začať a sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou PAH. Je potrebné sledovať telesnú hmotnosť a systolický krvný tlak dieťaťa pravidelne kontrolovať dávku.

Dávkovanie

Pediatrickí pacienti s PAH (vo veku 6 až menej ako 18 rokov, s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg.)

Začiatočná dávka

Pacienti začnú s dávkou riociguátu upravenou podľa telesnej hmotnosti podávanou vo forme perorálnej suspenzie (pozri tabuľku 1), aby sa dosiahla systémová expozícia zodpovedajúca začiatočnej dávke u dospelých (1,0 mg 3-krát denne). Perorálna suspenzia sa má užívať 3-krát denne s odstupom približne 6 až 8 hodín.

Titrácia

Titračná schéma

Dávka riociguátu sa má titrovať na základe systolického krvného tlaku pacienta podľa rozhodnutia ošetrujúceho lekára.

Dávka sa má u perorálnej suspenzie zvyšovať o ekvivalent 0,5 mg , upravený podľa telesnej hmotnosti, 3-krát denne v 2-týždňových intervaloch až na maximálnu dávku, ktorá predstavuje ekvivalent 2,5 mg, upravený podľa telesnej hmotnosti, 3-krát denne, ak pacient nemá žiadne prejavy alebo príznaky hypotenzie a ak je systolický krvný tlak

• ≥ 90 mmHg pre vekovú skupinu 6 až < 12 rokov,

• ≥ 95 mmHg pre vekovú skupinu 12 až < 18 rokov.

  Ak systolický krvný tlak klesne pod tieto stanovené hladiny, dávka sa má udržiavať, pokiaľ pacient nevykazuje žiadne prejavy ani príznaky hypotenzie. Ak kedykoľvek počas fázy titrácie smerom nahor klesne systolický krvný tlak pod stanovené hladiny a pacient vykazuje prejavy alebo príznaky hypotenzie, aktuálna dávka sa má znížiť postupne o ekvivalent 0,5 mg upravený podľa telesnej hmotnosti, 3-krát denne.

  Udržiavacia dávka

  Stanovená individuálna dávka sa má udržiavať, pokiaľ sa nevyskytnú prejavy a príznaky hypotenzie. Maximálna dávka závisí od telesnej hmotnosti a je zobrazená v tabuľke 1.

  Ak pacient dávku netoleruje, má sa kedykoľvek zvážiť zníženie dávky.

  Tabuľka 1: Dávka Adempasu upravená podľa telesnej hmotnosti pre pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg na dosiahnutie expozície ekvivalentnej dospelým

  Telesná hmotnosť (kg)	Ekvivalent 1,0 mg*(ml)	Ekvivalent 1,5 mg*(ml)	Ekvivalent 2,0 mg*(ml)	Ekvivalent 2,5 mg*(ml)
  12 kg až < 14 kg	1,8	2,6	3,4	4,2
  14 kg až < 16 kg	1,8	2,8	3,8	4,6
  16 kg až < 18 kg	2,0	3,2	4,2	5,0
  18 kg až < 20 kg	2,2	3,4	4,4	5,5
  20 kg až < 25 kg	2,6	3,8	5,0	6,5
  25 kg až < 30 kg	3,0	4,4	6,0	7,5
  30 kg až < 35 kg	3,4	5,0	6,5	8,5
  35 kg až < 40 kg	3,8	5,5	7,5	9,5
  40 kg až < 50 kg	4,4	6,5	9,0	11,0

  * jednorazová dávka (ml), ktorá sa má podávať 3-krát denne

  Vynechaná dávka

  Ak sa vynechá dávka, liečba má pokračovať nasledujúcou dávkou podľa plánu.

  Prerušenie liečby

  Ak sa musí liečba prerušiť na 3 dni a viac, liečba sa má znovu začať dávkou ekvivalentnou 1 mg, upravenou podľa telesnej hmotnosti, 3-krát denne po dobu 2 týždňov a má pokračovať v režime titrácie dávky podľa popisu vyššie.

  Prechod medzi inhibítormi fosfodiesterázy-5 (PDE5) a riociguátom

  Užívanie sildenafilu sa musí prerušiť najmenej 24 hodín pred podaním riociguátu. Užívanie tadalafilu sa musí prerušiť najmenej 72 hodín pred podaním riociguátu. Užívanie riociguátu sa musí prerušiť najmenej 24 hodín pred podaním inhibítora PDE5.

  Po akejkoľvek zmene sa odporúča sledovať prejavy a príznaky hypotenzie (pozri časti 4.3, 4.5 a 5.1).

  Pacienti s PAH s telesnou hmotnosťou 50 kg a viac

  Adempas je dostupný aj vo forme tablety na liečbu pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg a viac – ďalšie pokyny nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku Adempas tablety.

  Pacienti môžu počas liečby prechádzať medzi tabletami a perorálnou suspenziou v dôsledku zmien telesnej hmotnosti.

  Osobitné skupiny pacientov

  Individuálna titrácia dávky pri začatí liečby umožňuje úpravu dávky podľa potrieb pacienta.

  Porucha funkcie pečene

  Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) sa neskúmali, a preto je použitie riociguátu u týchto pacientov kontraindikované (pozri časť 4.3). Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššiu expozíciu tomuto lieku (pozri časť 5.2). Počas individuálnej titrácie dávky sa vyžaduje zvýšená opatrnosť.

  K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov s poruchou funkcie pečene.

  Porucha funkcie obličiek

  Údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sú obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa používanie riociguátu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).

  Pacienti s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 80-30 ml/min) vykazovali vyššiu expozíciu tomuto lieku (pozri časť 5.2). U pacientov s poruchou funkcie obličiek je vyššie riziko hypotenzie, preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť.

  K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov s poruchou funkcie obličiek.

  Pacienti užívajúci stabilné dávky silných inhibítorov viacerých dráh cytochrómu P450

  (CYP)/P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP)

  Súbežné podávanie riociguátu so silnými inhibítormi viacerých dráh CYP a P-gp/BCRP, ako sú azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol) alebo inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir) zvyšuje expozíciu riociguátu (pozri časť 4.5). Na zmiernenie rizika hypotenzie u pacientov užívajúcich stabilné dávky silných inhibítorov viacerých dráh CYP a P-gp/BCRP treba na začiatku liečby riociguátom zvážiť úvodnú dávku perorálnej suspenzie ekvivalentnú 0,5 mg, upravenú podľa telesnej hmotnosti, 3-krát denne (pozri tabuľku 2). Na začiatku a počas liečby je potrebné monitorovať prejavy a príznaky hypotenzie. Zníženie dávky treba zvážiť u pacientov užívajúcich riociguát v dávkach vyšších alebo rovných ekvivalentu 1,0 mg perorálnej suspenzie, upravených podľa telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 1 a tabuľku 2), ak sa u pacienta rozvinú prejavy alebo príznaky hypotenzie (pozri

  časť 4.5).

  K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov súbežne dostávajúcich systémovú liečbu silnými inhibítormi CYP/P-gp a BCRP.

  Tabuľka 2: Dávka Adempasu upravená podľa telesnej hmotnosti pre pediatrických pacientov

  s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg na dosiahnutie expozície ekvivalentnej 0,5 mg u dospelých

  Telesná hmotnosť	12 kg až< 20 kg	20 kg až< 25 kg	25 kg až< 30 kg	30 kg až< 40 kg	40 kg až< 50 kg
  Ekvivalent 0,5 mg (ml)*	1,0	1,2	1,4	1,8	2,2

  * jednorazová dávka (ml), ktorá sa má podávať 3-krát denne

  Fajčiari

  Aktívnym fajčiarom sa má odporučiť, aby prestali fajčiť z dôvodu rizika nižšej odpovede. Plazmatické koncentrácie riociguátu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. U pacientov, ktorí fajčia alebo začnú fajčiť počas liečby, môže byť potrebné zvýšenie dávky na maximálnu dennú dávku ekvivalentnú 2,5 mg, upravenú podľa telesnej hmotnosti, 3-krát denne (pozri časti 4.5 a 5.2).

  U pacientov, ktorí prestanú fajčiť, môže byť potrebné zníženie dávky.

  Pediatrická populácia

  Bezpečnosť a účinnosť riociguátu neboli stanovené v nasledovných pediatrických populáciách:

• deti vo veku < 6 rokov (pozri časť 4.1), kvôli obavám o bezpečnosť. Predklinické údaje ukazujú nežiaduce účinky na rast kostí (pozri časť 5.3).

• deti s PAH vo veku 6 až < 12 rokov so systolickým krvným tlakom < 90 mmHg pri začatí liečby (pozri časť 4.3),

• deti a dospievajúci s PAH vo veku 12 až < 18 rokov so systolickým krvným tlakom < 95 mmHg pri začatí liečby (pozri časť 4.3),

• deti a dospievajúci s chronickou tromboembolickou pľúcnou hypertenziou (CTEPH) vo veku

  < 18 rokov (pozri časť 4.1).

  Spôsob podávania

  Na perorálne použitie.

  Zdravotnícky pracovník má zaznamenať individuálnu dávku v „ml“ na vonkajšom obale po „Dávka:“.

  Aby sa zabezpečilo presné dávkovanie, zdravotnícky pracovník má pacienta alebo opatrovateľa poučiť o tom, ktorú modrú striekačku (dávkovacia pomôcka na tekutinu bez Luer konektora) má použiť:

• Dávky až do 5 ml sa majú podávať pomocou 5 ml striekačky.

• Dávky viac ako 5 ml sa majú podávať pomocou 10 ml striekačky.

• Dávky 11 ml sa majú podávať pomocou 10 ml striekačky (2x 5,5 ml). Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Pacienti, rodičia a/alebo opatrovatelia majú byť poučení, aby si pred prvým použitím Adempasu

a pred podaním každej dávky dôkladne prečítali návod na použitie. Pacient musí prehltnúť celú dávku lieku.

Podrobný návod na použitie sa nachádza na konci písomnej informácie.

Jedlo

Riociguát sa vo všeobecnosti môže užívať s jedlom alebo bez jedla. U pacientov so sklonom

k hypotenzii sa z preventívnych dôvodov neodporúča striedanie užívania riociguátu v režime nalačno a v režime po jedle, pretože maximálne plazmatické hladiny riociguátu sú po užití nalačno vyššie

v porovnaní s užívaním po jedle (pozri časť 5.2).

• Súbežné podávanie s inhibítormi PDE5 (ako napríklad sildenafil, tadalafil, vardenafil) (pozri časti 4.2 a 4.5).

• Závažná porucha funkcie pečene (Child-Pugh C).

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Gravidita (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.6).

• Súbežné podávanie s nitrátmi alebo donormi oxidu dusnatého (ako napríklad s amylnitritom) v akejkoľvek forme vrátane rekreačných drog nazývaných „poppers“ (pozri časť 4.5).

• Súbežné používanie s inými stimulátormi rozpustnej guanylátcyklázy.

• Začatie liečby u

  • detí vo veku 6 až < 12 rokov so systolickým krvným tlakom < 90 mmHg,

  • pacientov vo veku ≥ 12 až < 18 rokov so systolickým krvným tlakom < 95 mmHg.

• Pacienti s pľúcnou hypertenziou súvisiacou s idiopatickou intersticiálnou pneumóniou (PH-IIP) (pozri časť 5.1).

Pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii boli skúšania s riociguátom vykonané hlavne u foriem pľúcnej arteriálnej hypertenzie súvisiacich s idiopatickou alebo dedičnou PAH a PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva. Použitie riociguátu pri iných neskúmaných formách PAH sa neodporúča (pozri časť 5.1).

Pľúcne venookluzívne ochorenie

Pľúcne vazodilatátory môžu výrazne zhoršiť kardiovaskulárny stav pacientov s pľúcnym venookluzívnym ochorením (PVOO). Preto sa neodporúča podávanie riociguátu takýmto pacientom. Ak sa vyskytnú prejavy pľúcneho edému, má sa zvážiť možnosť súvisiaceho PVOO a liečba riociguátom sa má ukončiť.

Krvácanie z dýchacích ciest

U pacientov s pľúcnou hypertenziou existuje zvýšená pravdepodobnosť krvácania z dýchacích ciest, najmä u pacientov dostávajúcich antikoagulačnú liečbu. Odporúča sa starostlivé sledovanie pacientov užívajúcich antikoagulanciá v súlade s bežnou lekárskou praxou.

Pri liečbe riociguátom sa môže ešte zvýšiť riziko závažného a fatálneho krvácania z dýchacích ciest, najmä v prítomnosti rizikových faktorov, ako sú napríklad nedávne epizódy závažnej hemoptýzy vrátane tých, ktoré sa liečili pomocou bronchiálnej arteriálnej embolizácie. Riociguát sa nemá používať u pacientov so závažnou hemoptýzou v anamnéze, ani u pacientov, ktorí v minulosti podstúpili bronchiálnu arteriálnu embolizáciu. V prípade krvácania z dýchacích ciest má lekár predpisujúci tento liek pravidelne vyhodnocovať pomer prínosu a rizika pokračovania v liečbe.

Závažné krvácanie sa vyskytlo u 2,4 % (12/490) pacientov užívajúcich riociguát v porovnaní

s 0/214 pacientmi užívajúcimi placebo. Závažná hemoptýza sa vyskytla u 1 % (5/490) pacientov užívajúcich riociguát v porovnaní s 0/214 pacientmi užívajúcimi placebo, vrátane jednej udalosti končiacej úmrtím. Závažné hemoragické udalosti zahŕňali aj 2 pacientky s vaginálnym krvácaním,

2 pacientov s krvácaním v mieste zavedenia katétra a jedného pacienta so subdurálnym hematómom, hematemézou a intraabdominálnym krvácaním.

Hypotenzia

Riociguát má vazodilatačné vlastnosti, ktoré môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. Pred predpísaním riociguátu majú lekári dôkladne zhodnotiť, či by pacienti s niektorými sprievodnými ochoreniami nemohli byť nežiaduco ovplyvnení vazodilatačnými účinkami (napríklad pacienti podstupujúci liečbu hypertenzie alebo s kľudovou hypotenziou, hypovolémiou, závažným obmedzením výtoku z ľavej komory alebo autonómnou dysfunkciou).

Riociguát sa nesmie používať u pacientov so systolickým krvným tlakom nižším ako 95 mmHg (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Údaje o dospelých pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sú obmedzené a pre pacientov podstupujúcich dialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa používanie riociguátu u týchto pacientov neodporúča. V pivotných skúšaniach boli zahrnutí pacienti

s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. U týchto pacientov je zvýšená expozícia riociguátu (pozri časť 5.2). U týchto pacientov existuje vyššie riziko hypotenzie, a preto sa počas individuálnej titrácie dávky vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Porucha funkcie pečene

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene

(Child-Pugh C); riociguát je u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Farmakokinetické údaje ukazujú, že u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) sa pozorovala vyššia expozícia riociguátu (pozri časť 5.2). Počas individuálnej titrácie dávky sa vyžaduje zvýšená opatrnosť.

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s použitím riociguátu u pacientov so zvýšenými hladinami pečeňových aminotransferáz (>3 x hornej hranice normálu (Upper Limit of Normal, ULN)) alebo so zvýšenou hladinou priameho bilirubínu (>2 x ULN) pred začatím liečby; riociguát sa neodporúča používať u týchto pacientov.

Gravidita/antikoncepcia

Adempas je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Preto musia pacientky, u ktorých je možné riziko gravidity, používať účinný spôsob antikoncepcie. Každý mesiac sa odporúča urobiť tehotenský test.

Fajčiari

Plazmatické koncentrácie riociguátu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. U pacientov, ktorí prestanú alebo začnú fajčiť počas liečby riociguátom, môže byť potrebná úprava dávky (pozri časti 4.5 a 5.2).

Pomocné látky so známym účinkom

Adempas obsahuje benzoát sodný

Granulát na perorálnu suspenziu obsahuje 1,8 mg benzoátu sodného (E 211) v každom ml perorálnej suspenzie.

Adempas obsahuje sodík

Granulát na perorálnu suspenziu obsahuje 0,5 mg sodíka v každom ml perorálnej suspenzie. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednom ml perorálnej suspenzie, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Preto absolútny rozsah interakcií v pediatrickej populácii nie je známy. Pre pediatrickú populáciu sa majú vziať do úvahy údaje týkajúce sa interakcií získané u dospelých a upozornenia v časti 4.4.

Farmakodynamické interakcie

Nitráty

V klinickom skúšaní sa zistilo, že najvyššia dávka riociguátu (2,5 mg tablety 3-krát denne) zosilňovala hypotenzný účinok nitroglycerínu podávaného sublinguálne (0,4 mg) podaného 4 a 8 hodín po užití.

Preto je súbežné podávanie riociguátu s nitrátmi alebo donormi oxidu dusnatého (ako napríklad s amylnitritom) v akejkoľvek forme vrátane rekreačných drog nazývaných „poppers“ kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory PDE5

Predklinické skúšania na zvieracích modeloch preukázali aditívny účinok znižujúci systémový krvný tlak pri kombinácii riociguátu so sildenafilom alebo vardenafilom. Pri zvýšených dávkach sa

v niektorých prípadoch pozorovali zvýšené aditívne účinky na systémový krvný tlak.

V prieskumnom skúšaní zameranom na interakcie u 7 pacientov s PAH podstupujúcich stabilnú liečbu sildenafilom (20 mg 3-krát denne) vykazovali jednorazové dávky riociguátu (0,5 mg a 1 mg podávané sekvenčne) aditívne hemodynamické účinky. Dávky nad 1 mg riociguátu sa v tomto skúšaní neskúmali.

Bolo vykonané 12-týždenné skúšanie kombinovanej liečby u 18 pacientov s PAH podstupujúcich stabilnú liečbu sildenafilom (20 mg 3-krát denne) a užívajúcich riociguát (1,0 mg až 2,5 mg 3-krát denne) v porovnaní so samostatne podávaným sildenafilom. V dlhodobej pokračujúcej časti tohto skúšania (nekontrolovanom) malo súbežné používanie sildenafilu a riociguátu za následok vysokú mieru ukončení liečby, prevažne z dôvodu hypotenzie. Nezistil sa žiadny dôkaz priaznivého klinického účinku tejto kombinácie v skúmanej populácii.

Súbežné používanie riociguátu s inhibítormi PDE5 (ako napríklad sildenafil, tadalafil, vardenafil) je kontraindikované (pozri časti 4.2 a 4.3).

RESPITE bolo 24 týždňové nekontrolované skúšanie sledujúce prechod z inhibítorov PDE5 na riociguát u 61 dospelých pacientov s PAH na stabilnej dávke inhibítorov PDE5. Všetci pacienti v skúšaní boli s funkčnou triedou III podľa WHO a 82 % dostalo základnú liečbu antagonistom

endotelínového receptoru (ERA). Pri prechode z inhibítorov PDE5 na riociguát bola stredná doba bez liečby 1 deň pre sildenafil a 3 dni pre tadalafil. Celkovo bol bezpečnostný profil pozorovaný v skúšaní porovnateľný s bezpečnostným profilom pozorovaným v pivotných skúšaniach, pričom počas prechodného obdobia neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce reakcie. Šesť pacientov (10 %) malo aspoň jednu udalosť klinického zhoršenia, vrátane 2 úmrtí nesúvisiacich so skúšaným liekom. Zmeny oproti východiskovým hodnotám preukázali priaznivé účinky u vybraných pacientov, napr. zlepšenie v 6MWD (+31 m), hladiny N-terminálneho natriuretického propeptidu typu B (NT-proBNP)

(-347 pg/ml), percentuálne rozdelenie funkčných tried podľa WHO I/II/III/IV, (2 %/52 %/46 %/0 %) a srdcový index (+0,3 l/min/m²).

Stimulátory rozpustnej guanylátcyklázy

Súbežné používanie riociguátu s inými stimulátormi rozpustnej guanylátcyklázy je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Warfarín/fenprokumón

Súbežná liečba riociguátu a warfarínu nezmenila protrombínový čas ovplyvnený antikoagulanciom. Taktiež sa neočakáva, že súbežné užívanie riociguátu s inými kumarínovými derivátmi (napríklad fenprokumón) ovplyvní protrombínový čas.

In vivo sa preukázala neprítomnosť farmakokinetických interakcií medzi riociguátom a substrátom enzýmu CYP2C9 warfarínom.

Kyselina acetylsalicylová

Riociguát neposilňoval vplyv kyseliny acetylsalicylovej na čas krvácania ani neovplyvňoval agregáciu trombocytov u ľudí.

Účinky iných látok na riociguát

Riociguát sa vylučuje hlavne prostredníctvom oxidačného metabolizmu sprostredkovaného cytochrómom P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), priamym biliárnym/fekálnym vylučovaním nezmeneného riociguátu a renálnym vylučovaním nezmeneného riociguátu prostredníctvom glomerulárnej filtrácie.

Súbežné užívanie so silnými inhibítormi viacerých dráh CYP a P-gp/BCRP

Súbežné užívanie riociguátu so silnými inhibítormi viacerých dráh CYP a P-gp/BCRP, ako sú azolové antimykotiká (napr. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) alebo inhibítory HIV proteáz (napr. ritonavir) vedie k výraznému zvýšeniu expozície riociguátu. Súbežné podávanie kombinácií HAART viedlo u riociguátu k zvýšeniu priemernej hodnoty AUC až o približne 160 % a k zvýšeniu priemernej hodnoty Cmax približne o 30 %. Bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov s HIV užívajúcich

jednotlivú dávku 0,5 mg riociguátu spolu s rôznymi kombináciami liekov proti HIV užívaných

v HAART, bol vo všeobecnosti porovnateľný s ostatnými populáciami pacientov. Súbežné podávanie 400 mg ketokonazolu jedenkrát denne viedlo u riociguátu k zvýšeniu priemernej hodnoty AUC

o 150 % (rozsah do 370 %) a k zvýšeniu priemernej hodnoty Cmax o 46 %. Terminálny polčas sa zvýšil zo 7,3 na 9,2 hodiny a celkový telesný klírens sa znížil zo 6,1 na 2,4 l/h.

Pred predpísaním riociguátu pacientom užívajúcim stabilné dávky silných inhibítorov viacerých dráh CYP a P-gp/BCR je potrebné vyhodnotiť pomer prínosu a rizika liečby u každého pacienta individuálne.

Na zmiernenie rizika hypotenzie pri začatí liečby riociguátom u pacientov užívajúcich stabilné dávky silných inhibítorov viacerých dráh CYP (najmä CYP1A1 a CYP3A4) a P-gp/BCRP, treba zvážiť podanie redukovanej úvodnej dávky. U týchto pacientov sa odporúča monitorovať prejavy a príznaky hypotenzie (pozri časť 4.2).

U pacientov užívajúcich stabilné dávky riociguátu sa neodporúča začínať liečbu silnými inhibítormi viacerých dráh CYP a P-gp/BCRP, pretože vzhľadom na obmedzené údaje nie je možné odporučiť dávku. Treba zvážiť alternatívne liečby.

Súbežné užívanie s inhibítormi CYP1A1, UGT1A1 a UGT1A9

Spomedzi rekombinantných izoforiem CYP skúmaných in vitro enzým CYP1A1 najúčinnejšie katalyzoval tvorbu hlavného metabolitu riociguátu. Trieda inhibítorov tyrozínkinázy bola identifikovaná ako silné inhibítory enzýmu CYP1A1, pričom najvyšší inhibičný potenciál in vitro vykazujú erlotinib a gefitinib. Liekové interakcie spôsobené inhibíciou enzýmu CYP1A1 môžu mať preto za následok zvýšenú expozíciu riociguátu, najmä u fajčiarov (pozri časť 5.2). Silné inhibítory enzýmu CYP1A1 sa majú používať s opatrnosťou.

Inhibítory UDP glykozyltransferáz (UGT) 1A1 a 1A9 môžu potenciálne zvýšiť expozíciu metabolitu riociguátu M-1, ktorý je farmakologicky aktívny (farmakologická aktivita: 1/10 až 1/3 riociguátu). Pri súčasnom používaní týchto liečiv sa riaďte odporúčaniami pre titráciu dávky (pozri časť 4.2).

Súbežné užívanie s ostatnými inhibítormi CYP a P-pg/BCRP

Lieky silno inhibujúce P-gp/BCRP, ako napríklad imunosupresívny cyklosporín A, sa majú používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Súbežné užívanie s liekmi zvyšujúcimi žalúdočné pH

Riociguát vykazuje zníženú rozpustnosť pri neutrálnom pH v porovnaní s kyslým prostredím. Súbežná liečba liekmi zvyšujúcimi pH v hornom gastrointestinálnom trakte môže viesť k nižšej perorálnej biologickej dostupnosti.

Súbežné podávanie antacida hydroxidu hlinitého/hydroxidu horečnatého znižovalo u riociguátu priemernú hodnotu AUC o 34 % a priemernú hodnotu Cmax o 56 % (pozri časť 4.2). Antacidá sa majú podávať aspoň 2 hodiny pred alebo 1 hodinu po riociguáte.

Súbežné užívanie s induktormi CYP3A4

Bosentan, známy ako stredne silný induktor enzýmu CYP3A4, viedol u pacientov s PAH k poklesu ustálených plazmatických koncentrácií riociguátu o 27 % (pozri časti 4.1 a 5.1). Pri súčasnom používaní bosentanu sa riaďte odporúčaniami pre titráciu dávky (pozri časť 4.2).

Súbežné používanie riociguátu so silnými induktormi enzýmu CYP3A4 (napríklad fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný) môže tiež viesť ku zníženej plazmatickej koncentrácii riociguátu. Pri súčasnom používaní silných induktorov enzýmu CYP3A4 sa riaďte odporúčaniami pre titráciu dávky (pozri časť 4.2).

Fajčenie

U fajčiarov cigariet je expozícia riociguátu znížená o 50-60 % (pozri časť 5.2). Preto sa pacientom odporúča prestať fajčiť (pozri časť 4.2).

Účinky riociguátu na iné látky

Riociguát a jeho hlavný metabolit sú in vitro silnými inhibítormi enzýmu CYP1A1. Preto nemožno vylúčiť klinicky významné liekové interakcie so súbežne podávanými liekmi, ktoré sa výrazne eliminujú prostredníctvom biotransformácie sprostredkovanej enzýmom CYP1A1, ako sú napríklad erlotinib alebo granisetrón.

Riociguát a jeho hlavný metabolit nie sú pri terapeutických plazmatických koncentráciách in vitro inhibítormi ani induktormi hlavných izoforiem CYP (vrátane CYP 3A4) ani transportérov (napríklad P-gp/BCRP).

Pacientky nesmú počas liečby riociguátom otehotnieť (pozri časť 4.3). Riociguát (2,5 mg 3-krát denne) nemal klinicky významný účinok na plazmatické hladiny kombinovaných perorálnych kontraceptív obsahujúcich levonorgestrel a etinylestradiol, keď bol súčasne podávaný zdravým dobrovoľníčkam. Na základe tohto skúšania a toho, že riociguát neindukuje žiadny významný metabolický enzým, sa taktiež neočakávajú žiadne farmakokinetické interakcie s inými hormonálnymi kontraceptívami.

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia

Ženy a dospievajúce dievčatá vo fertilnom veku musia počas liečby riociguátom používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití riociguátu u gravidných žien. Skúšania na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu a prechod cez placentu (pozri časť 5.3). Preto je riociguát počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Odporúčajú sa testy gravidity na mesačnej báze.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití riociguátu u žien počas dojčenia. Údaje zo skúšaní na zvieratách naznačujú, že riociguát sa vylučuje do materského mlieka. Z dôvodu potenciálu závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí sa riociguát nemá používať počas dojčenia. Nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Počas liečby týmto liekom sa má dojčenie ukončiť.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne špecifické skúšania riociguátu u ľudí na vyhodnotenie vplyvov na fertilitu. V skúšaní reprodukčnej toxicity u potkanov sa pozorovali znížené hmotnosti semenníkov, nepozorovali sa však žiadne účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre ľudí je neznámy.

Riociguát má mierny vplyv na schopnosť bicyklovať, viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bol hlásený závrat, ktorý môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8). Pacienti by si mali byť pred bicyklovaním, vedením vozidiel a obsluhovaním strojov vedomí toho, ako reagujú na tento liek.

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť riociguátu u dospelých sa vyhodnocovala v skúšaniach fázy III u 650 pacientov s CTEPH a PAH, ktorí užili aspoň jednu dávku riociguátu (pozri časť 5.1). Pri dlhšom sledovaní

v nekontrolovaných dlhodobých predĺženiach skúšaní bol bezpečnostný profil podobný tomu, ktorý sa pozoroval v placebom kontrolovaných skúšaniach fázy III.

Väčšinu z nežiaducich reakcií spôsobuje relaxácia buniek hladkých svalov v cievnom systéme alebo gastrointestinálnom trakte.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami vyskytujúcimi sa u ≥10 % pacientov počas liečby riociguátom (až do 2,5 mg 3-krát denne) boli bolesť hlavy, závrat, dyspepsia, periférny edém, nevoľnosť, hnačka a vracanie.

U pacientov s CTEPH alebo PAH liečených riociguátom sa pozorovali prípady závažnej hemoptýzy a krvácania z pľúc, vrátane prípadov končiacich úmrtím (pozri časť 4.4).

Bezpečnostný profil riociguátu u pacientov s CTEPH a PAH sa zdal byť podobný, a preto sú nežiaduce reakcie identifikované z placebom kontrolovaných 12- a 16-týždňových klinických skúšaní uvedené v tabuľke nižšie ako združené frekvencie (pozri tabuľku 3).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené s riociguátom sú uvedené v tabuľke nižšie podľa triedy orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené s riociguátom u dospelých pacientov v skúšaniach fázy III (združené údaje CHEST 1 a PATENT 1)

* v nekontrolovaných dlhodobých rozširujúcich skúšaniach bolo hlásené fatálne krvácanie z pľúc Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť riociguátu sa skúmala u 24 pediatrických pacientov vo veku od 6 do menej ako 18 rokov

po dobu 24 týždňov v otvorenom, nekontrolovanom skúšaní (PATENT-CHILD) pozostávajúcom z individuálnej fázy titrácie dávky začínajúc 1 mg (upravenej podľa telesnej hmotnosti) po dobu

8 týždňov a udržiavacej fázy trvajúcej až 16 týždňov (pozri časť 4.2), po ktorých nasledovala voliteľná dlhodobá fáza predĺženia. Najčastejšími nežiaducimi reakciami pri zahrnutí dlhodobej fázy predĺženia boli hypotenzia a bolesť hlavy vyskytujúce sa u 4/24 a 2/24 pacientov, v uvedenom poradí.

Celkovo sú údaje o bezpečnosti konzistentné s bezpečnostným profilom pozorovaným u dospelých. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

U dospelých bolo hlásené náhodné predávkovanie s celkovými dennými dávkami 9 až 25 mg riociguátu po dobu 2 až 32 dní. Nežiaduce reakcie boli podobné tým, ktoré sa pozorujú pri nižších dávkach (pozri časť 4.8).

V prípade predávkovania sa majú podľa potreby zaviesť štandardné podporné opatrenia. V prípade výraznej hypotenzie sa môže vyžadovať aktívna kardiovaskulárna podpora.

Z dôvodu vysokého naviazania riociguátu na plazmatické proteíny sa neočakáva, že by bol dialyzovateľný.