Joenja 70 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Joenja 70 mg
Joenja je indikovaná na liečbu syndrómu aktivovanej fosfoinozitid-3-kinázy delta (APDS) u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 45 kg.
Liečbu musí začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou primárnych imunitných deficiencií. Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 70 mg leniolizibu dvakrát denne s odstupom približne 12 hodín. Joenja je indikovaná u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 45 kg.
V liečbe je potrebné pokračovať, kým je pozorovaný prínos liečby alebo kým sa neobjaví neprijateľná toxicita.
Vynechaná dávka
Ak od vynechania dávky uplynie viac ako 6 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku, ale má pokračovať v užívaní lieku v nasledujúcom plánovanom čase.
Ak dôjde k vracaniu do 1 hodiny po užití leniolizibu, pacient má čo najskôr užiť ďalšiu tabletu leniolizibu. Ak k vracaniu dôjde neskôr ako 1 hodinu po podaní dávky, pacient nemá užívať ďalšiu dávku.
Osobitné populácie
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť leniolizibu u detí vo veku menej ako 12 rokov alebo s hmotnosťou nižšou ako 45 kg neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Starší ľudia
Neexistujú žiadne údaje o pacientoch vo veku 65 rokov a starších. U starších pacientov sa neodporúča žiadna úprava dávkovania.
Porucha funkcie obličiek
Leniolizib nebol študovaný u pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatínu (CrCl) 15 až 89 ml/min). U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávkovania.
Porucha funkcie pečene
Leniolizib nebol študovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene. Používanie leniolizibu sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B alebo C na stupnici Childa-Pugha).
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Joenja sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa majú prehĺtať celé. Tablety nerozdeľujte, nedrvte ani nežujte.
Látky znižujúce žalúdočnú kyselinu
Pacienti, ktorí chronicky užívajú lokálne pôsobiace antacidá, majú antacidum užiť buď 2 hodiny pred podaním leniolizibu, alebo 2 hodiny po podaní leniolizibu (pozri časť 4.5).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Nežiaduce udalosti súvisiace s imunitou
U pacientov užívajúcich iné inhibítory fosfoinozitid-3-kinázy delta (PI3Kδ) na liečbu hematologického alebo pevného nádoru došlo k závažným, niekedy smrteľným, nežiaducim udalostiam súvisiacim s imunitou, akými sú závažné infekcie, závažné kožné nežiaduce reakcie (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), pneumonitída, závažná hnačka/kolitída a hepatotoxicita. Tieto závažné udalosti sa nespájali s používaním Joenji u pacientov s APDS. Joenja nie je schválená na liečbu hematologickej rakoviny, ani na liečbu pevných nádorov.
Kombinácia s inhibítormi CYP3A4
Súbežná liečba so silným inhibítorom cytochrómu P450 (CYP)3A4 zvyšovala expozíciu leniolizibu.
Je potrebné sa vyhnúť súbežnému používanie leniolizibu so silnými inhibítormi CYP3A4 (pozri
časť 4.5). Ak sa vyžaduje používanie silných inhibítorov CYP3A4, odporúča sa, aby sa užívanie Joenji prerušilo 2 dni pred podaním inhibítora CYP3A4. Joenja sa môže znova začať užívať 7 dní po ukončení liečby inhibítorom CYP3A4.
Kombinácia s induktormi CYP3A4
Súbežné používanie môže viesť k zníženiu expozície leniolizibu, a tým zníženej účinnosti leniolizibu. Je preto potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu leniolizibu so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Kombinácia s inhibítormi proteínu rezistencie proti rakovine prsníka (breast cancer resistance protein,
BCRP)
Súbežné používanie môže viesť k zvýšenej expozícii leniolizibu, čo by mohlo zvýšiť riziko nežiaducich účinkov. Preto je potrebné sa vyhnúť súbežnému používaniu leniolizibu so silnými inhibítormi transportéra BCRP (pozri časť 4.5).
Kombinácia so substrátmi transportérov organických aniónov OATP1B1, OATP1B3 a proteínu rezistencie proti rakovine prsníka (BCRP)
LeniolizibPri súbežnom podávaní zvýšil leniolizib systémovú expozíciu rosuvastatínu 2-násobne. Je preto potrebné sa vyhnúť súbežnému používaniu leniolizibu s liekmi, ktoré sú substrátmi týchto transportérov (pozri časť 4.5).
Kombinácia so substrátmi OAT3
V prípade substrátov OAT3 s úzkym terapeutickým indexom (napr. metotrexát) je potrebné sledovať pacientov z hľadiska nežiaducich účinkov a zvážiť úpravu dávky, ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť (pozri časť 4.5).
Substráty UDP-glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1
In vitro je leniolizib inhibítorom UGT1A1, a hoci sa neočakáva relevantná klinická interakcia, má sa vyhnúť súbežnému podávaniu leniolizibu so substrátom UGT1A1 (pozri časť 4.5).
Látky znižujúce žalúdočnú kyselinu
Pacienti, ktorí chronicky užívajú antacidá, majú antacidum užiť buď 2 hodiny pred podaním Joenji, alebo 2 hodiny po podaní Joenji (pozri časť 4.5).
Reprodukčná toxicita
Ženy vo fertilnom veku musia počas užívania Joenjia a 1 týždeň po užití poslednej dávky používať vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Joenja sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinné metódy antikoncepcie. Pred začatím liečby Joenjou overte stav tehotenstva u žien v reprodukčnom veku.
Pomocné látky so známym účinkom
Obsah laktózy
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Lieky ovplyvňujúce farmakokinetiku leniolizibu
Inhibítory CYP3A4
Leniolizib sa primárne eliminuje prostredníctvom oxidačného metabolizmu (primárne hydroxyláciou a dealkyláciou) prostredníctvom CYP izoenzýmov (najmä CYP3A4, 95,4 %). V štúdii so zdravými dospelými viedlo súbežné podávanie leniolizibu a itrakonazolu, silného inhibítora CYP3A4, ku 2-násobnému zvýšeniu expozície leniolizibu. Súbežnému používanie leniolizibu spolu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. kobicistát, danoprevir, elvitegravir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ombitasvir, paritaprevir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromycín, tipranavir, troleandomycín, vorikonazol) je potrebné sa vyhnúť (pozri časti 4.4 a 5.2).
Induktory CYP3A4
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s leniolizibom a silnými ani stredne silnými induktormi CYP3A4. Súbežné používanie môže viesť k redukcii expozície leniolizibu, a tým zníženej účinnosti leniolizibu. Je preto potrebné sa vyhnúť súbežnému používaniu leniolizibu so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A4 (napr. avasimib, karbamazepín, mitotán, fenobarbital, fenytoín, rifabutín, rifampicín, ľubovník bodkovaný, bosentan, efavirenz, etravirín, modafenil, nafcilín) (pozri časť 4.4).
Inhibítory BCRP
Leniolizib je substrátom transportérov BCRP. Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie medzi leniolizibom a silnými inhibítormi BCRP. Súbežné používanie môže viesť k zvýšenej expozícii leniolizibu, čo by mohlo viesť k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov. Preto je potrebné sa vyhnúť súbežnému používaniu leniolizibu so silnými inhibítormi BCRP (napr. kurkumín, cyklosporín) (pozri časť 4.4).
Látky znižujúce žalúdočnú kyselinu
Leniolizib vykazuje rozpustnosť závislú od pH, pričom pri vyšších hodnotách pH má nižšiu rozpustnosť. Lokálne pôsobiace antacidá (napr. antacidá na báze horčíka, hliníka a vápnika, hydrogénuhličitan sodný) sa majú užiť buď 2 hodiny pred podaním leniolizibu, alebo 2 hodiny po podaní leniolizibu (pozri časti 4.2 a 4.4).
Lieky, ktorých expozíciu mení leniolizib
Substráty OATP1B1, OATP1B3 a BCRP
Pri súbežnom podávaní zvýšil leniolizib expozíciu rosuvastatínu dvojnásobne. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému používaniu leniolizibu s liekmi, ktoré sú substrátmi OATP1B1, OATP1B3 a BCRP (napr. rosuvastatín, pitavastatín, letermovir).
Substráty OAT3
Leniolizib je inhibítor OAT3 a môže zvýšiť systémovú expozíciu substrátov OAT3 (napr. adefovir, baricitinib, bumetanid, cefaklor, ceftizoxím, ciprofloxacín, famotidín, furosemid, metotrexát, oseltamivir karboxylát, benzylpenicilín [penicilín G], tenofovir). Pri súbežnom podávaní zvýšil leniolizib expozíciu furosemidu 1,4-násobne. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému používanie leniolizibu s liekmi, ktoré sú substrátmi OAT3 s úzkym terapeutickým indexom (napr. metotrexát).
Substráty UDP-glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1
In vitro je leniolizib inhibítorom UGT1A1, a hoci sa neočakáva relevantná klinická interakcia, súbežnému podávaniu leniolizibu spolu so substrátom UGT1A1 (napr. irinotekanom) je potrebné sa vyhnúť.
Hormonálna antikoncepcia
Podanie leniolizibu s jednorázovou dávkou perorálnej antikoncepcie obsahujúcej etinylestradiol
a levonorgestrel zvýšilo expozíciu etinylestradiolu o približne 30 %, pričom nemalo žiadny účinok na expozíciu levonorgestrelu. Nie je pravdepodobné, že by zvýšenie expozície etinylestradiolu znižovalo účinnosť kombinovanej perorálnej antikoncepcie zloženej z etinylestradiolu a levonorgestrelu.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Joenjou a 1 týždeň po poslednej dávke používať vysoko účinné metódy antikoncepcie. Leniolizib môže na základe zistení zo štúdií na zvieratách spôsobiť poškodenie plodu (pozri časť 5.3). Pred začatím liečby Joenjou je potrebné overiť, či žena
v reprodukčnom veku nie je tehotná. Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití leniolizibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Joenja sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinné metódy antikoncepcie.
Dojčenie
Nie je známe, či sa leniolizib a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie leniolizibu do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Laktácia má byť počas liečby Joenja ukončená.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku leniolizibu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali účinky na samčie reprodukčné orgány (pozri časť 5.3).
Leniolizib nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby leniolizibom boli bolesť hlavy (32 %), vracanie (16 %), zvýšenie telesnej hmotnosti (13 %) a alopécia (11 %). Na základe laboratórnych údajov z klinických štúdií sa u 33 % pacientov zaznamenalo zníženie počtu neutrofilov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť leniolizibu sa vyhodnocovala u 38 dospievajúcich a dospelých pacientov s APDS, ktorí sa zúčastnili placebom kontrolovanej časti štúdie 2201 a nezaslepenej štúdie bezpečnosti. Tridsaťsedem z 38 pacientov dostávalo leniolizib 70 mg perorálne dvakrát denne počas najmenej 60 týždňov a 84 % bolo vystavených leniolizibu 108 týždňov alebo dlhšie. Medián trvania liečby leniolizibom bol približne 4 roky a 10 pacientov bolo vystavených leniolizibu viac ako 5 rokov.
Nasledujúci zoznam nežiaducich reakcií je založený na skúsenostiach hlásených počas klinických skúšaní a po uvedení na trh. Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a neznáme (frekvencia sa
nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každého zoskupenia podľa frekvencie sa nežiaduce reakcie uvádzajú v poradí podľa klesajúcej frekvencie.
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy imunitného systému | Hypersenzitivita* | Neznáme |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Veľmi časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Vracanie | Veľmi časté |
| Dyspepsia | Časté | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Alopécia | Veľmi časté |
| Atopická dermatitída** | Časté | |
| Vyrážka | Časté | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Únava | Časté |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšená hmotnosť | Veľmi časté |
| Znížený počet neutrofilov | Veľmi časté |
* Precitlivenosť: vrátane svrbenia, začervenania kože, žihľavky, vyrážky, ťažkostí s dýchaním alebo prehĺtaním (z hlásení po uvedení lieku Joenja na trh).
** Atopická dermatitída: vrátane atopickej dermatitídy a ekzému.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Znížený počet neutrofilov
U siedmych (33 %) pacientov, ktorí dostávali leniolizib, sa vyvinul prechodný absolútny počet neutrofilov (ANC) 500 až 1 500 buniek/μl. U žiadneho pacienta sa nevyvinul ANC < 500 buniek/μl a nebola hlásená žiadna infekcia spojená s neutropéniou. U jedného pacienta došlo k poklesu počtu neutrofilov 3. stupňa, pričom tento pokles sa považoval za súvisiaci s leniolizibom.
Hypersenzitivita
Počas používania Joenji po uvedení lieku na trh boli zistené reakcie z precitlivenosti. Pediatrická populácia
V klinických skúšaniach bolo leniolizibom liečených trinásť pacientov vo veku 12 až 17 rokov.
Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií boli podobné ako u dospelých. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Ak dôjde k predávkovaniu, pacient musí byť sledovaný, či sa u neho neobjavia prejavy toxicity (pozri časť 4.8). Liečba predávkovania leniolizibom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení zahŕňajúcich sledovanie životných funkcií, ako aj pozorovania klinického stavu pacienta.
Farmakologické vlastnosti - Joenja 70 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, iné imunostimulanciá, ATC kód: L03AX22
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Leniolizib selektívne inhibuje PI3Kδ blokovaním aktívneho väzobného miesta PI3Kδ. Varianty zosilňujúce funkciu v géne kódujúcom katalytickú podjednotku p110δ (vedúce k APDS1) aj varianty eliminujúce funkciu v regulačnej podjednotke p85α (vedúce k APDS2) vedú k hyperaktívnej PI3Kδ signalizácii, ktorá spôsobuje zvýšenú produkciu fosfatidylinozitol 3,4,5-trifosfátu a následnej („downstream“) fosforylovanej proteínkinázy B (pAkt). Prostredníctvom inhibície PI3Kδ a tým znížením tvorby PIP3 sa znižuje hyperaktivita downstream dráhy Akt/cicavčieho cieľa rapamycínu (mTOR), následne sa normalizujú deficiencie a dysregulácia B-bunkových a T-bunkových populácií.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť leniolizibu sa vyhodnocovala v štúdii 2201, 12-týždňovej randomizovanej, zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 2/3 u 31 pacientov s potvrdeným patogénnym variantom spojeným s APDS buď v PIK3CD, alebo v PIK3R1. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na užívanie buď leniolizibu 70 mg, alebo placeba, dvakrát denne. Východiskové demografické údaje pacientov sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2 Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia (Štúdia 2201)
| Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia | Leniolizib 70 mg(N = 21) | Placebo (N = 10) |
| Demografia | ||
| Vekový1 priemer (roky) (SD) | 22,2 (10,00) | 26,7 (13,43) |
| Vekové kategórie< 18, n (%)(min., max.)≥ 18, n (%)(min., max.) | 8 (38)(12, 17)13 (62)(18, 54) | 4 (40)(15, 17)6 (60)(18, 48) |
| Pohlavie, n (%)MužiŽeny | 11 (52)10 (48) | 4 (40)6 (60) |
| Rasa, n (%) Aziati Černosi Belosi Iná | 1 (5)1 (5)18 (86)1 (5) | 1 (10)1 (10)7 (70)1 (10) |
| Etnický pôvod, n (%)Hispánci alebo Latinoameričania Nehispáncialebo LatinoameričaniaNeuvedený | 014 (67)7 (33) | 1 (10)7 (70)2 (20) |
| Charakteristiky ochorenia | ||
| APDS 1 (variant PIK3CD), n (%) | 16 (76) | 9 (90) |
| APDS 2 (variant PIK3R1), n (%) | 5 (24) | 1 (10) |
| Súbežne užívané glukokortikoidy,n (%) | 12 (57) | 6 (60) |
| Súbežne užívaný imunoglobulín G (IgG), n (%) | 14 (67) | 7 (70) |
| Predchádzajúce používanie rapamycínu/sirolimusu, n (%) | 4 (19) | 3 (30) |
SD – štandardná odchýlka
1Vek pacientov zo štúdie od -4. dňa po začiatok dávkovania.
Pacienti mali nodálnu a/alebo extranodálnu lymfoprolyferáciu meranú prostredníctvom indexovej nodálnej lézie vybranej podľa Chesonovej metodológie na CT alebo MRI a klinické nálezy a prejavy kompatibilné s APDS (napr. opakované oto-sino-pulmonálne infekcie v anamnéze, dysfunkcia orgánov). Inhibítory mTOR a inhibítory PI3Kδ (selektívne alebo neselektívne) boli zakázané počas 6 týždňov od začiatku štúdie i počas celého trvania štúdie. Okrem toho boli zo štúdie vylúčení pacienti, ktorí boli predtým alebo súbežne liečení látkami eliminujúcimi B-bunky (napr. rituximab),
počas 6 mesiacov od začiatku štúdie, pokiaľ nebol absolútny počet B-lymfocytov v krvi normálny. Počas štúdie boli zakázané látky eliminujúce B-bunky.
Koprimárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli zlepšenie lymfoproliferácie merané prostredníctvom zmeny lymfadenopatie oproti východiskovému stavu, pričom zmena sa merala prostredníctvom log10-transformovaného súčtu výsledných priemerov (SPD) indexových lézií,
a normalizácia imunofenotypu meraná prostredníctvom percenta B-buniek bez predošlého vystavenia lieku z celkových B-buniek. Tabuľka 3 uvádza výsledky pre koprimárne koncové ukazovatele.
Tabuľka 3 Primárna analýza zmeny oproti východiskovému stavu v 12. týždni (85. deň)| Leniolizib(N = 21) | Placebo(N = 10) | |
| Log10-transformovaný SPD indexových lézií (okrem pacientov s 0 léziami vo východiskovom stave)a | ||
| nb | 18 | 8 |
| Východiskový priemer (SD) | 3,03 (0,42) | 3,05 (0,39) |
| Zmena oproti východiskovému stavu, LS priemer (SE) | -0,30 (0,04) | -0,06 (0,06) |
| Rozdiel oproti placebu (95 % IS) | -0,24 (-0,37; -0,11) | |
| p-hodnota | 0,0012 | |
| Percento B-buniek bez predošlého vystavenia lieku z celkových B-buniek (pacienti s < 48 % B-buniekbez predošlého vystavenia lieku vo východiskovom stave)c | ||
| nd | 8 | 5 |
| Východiskovýe priemer (SD) | 27,16 (13,16) | 30,51 (7,97) |
| Zmena oproti východiskovému stavu, LS priemer (SE) | 34,76 (3,08) | -5,37 (3,95) |
| Rozdiel oproti placebu (95 % IS) | 40,13 (28,51; 51,75) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
IS = interval spoľahlivosti; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba; SPD = súčet výsledných priemerov; LS
priemer = priemer najmenších štvorcov
Poznámka: zmena LS priemeru oproti východiskovému stavu, rozdiel v zmene LS priemeru oproti východiskovému stavu medzi leniolizibom a placebom a jeho p-hodnota sa získali na základe analýzy kovariančného modelu s liečbou, pričom kovariačnými veličinami boli fixný účinok a log10-transformované východiskové SPD. Použitie glukokortikoidov aj použitie i. v. Ig vo východiskovom stave boli zahrnuté ako kategorické (áno/nie) kovariačné veličiny.
aZmena veľkosti indexovej lézie sa merala použitím log10-transformovaného súčtu súčinu priemerov (SPD) najväčších lymfatických uzlín (maximálne 6) identifikovaných podľa Chesonových kritérií na CT/MRI.
bZ analýzy boli vylúčení 2 pacienti z každej liečebnej skupiny z dôvodu odchýlenia sa od protokolu a 1 pacient na leniolizibe, u ktorého došlo k úplnému vymiznutiu indexovej lézie identifikovanej vo východiskovom stave.
cDo analýzy boli zahrnutí len pacienti so zníženým percentom B-buniek bez predošlého vystavenia lieku vo východiskovom stave (definovaným ako nižším ako 48 %, čo je najnižšia hodnota vo všetkých vekových kategóriách uvádzaná v literatúre).
dZ analýzy boli vylúčení 2 pacienti z každej liečebnej skupiny z dôvodu odchýlenia sa od protokolu, 5 pacienti užívajúci leniolizib a 3 pacienti užívajúci placebo, ktorí mali viac alebo presne 48 % B-buniek bez predošlého vystavenia lieku vo východiskovom stave, 5 pacienti užívajúci leniolizib, ktorí nemali žiadne meranie na 85. deň a 1 pacient užívajúci leniolizib, ktorý nemal východiskové meranie.
eVýchodiskový stav je definovaný ako aritmetický priemer východiskovej hodnoty a hodnoty v 1. deň, keď boli obe
k dispozícii, a ak jedna z nich chýbala, použila sa existujúca hodnota.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s leniolizibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri APDS (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Mimoriadne okolnosti
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Farmakokinetika leniolizibu sa študovala u zdravých osôb a dospelých a dospievajúcich pacientov s APDS. Dosiahnutie ustáleného stavu koncentrácie liečiva je možné očakávať po približne 2 až
3 dňoch liečby leniolizibom. Farmakokinetika leniolizibu je u pacientov s APDS podobná ako u zdravých účastníkov.
Absorpcia
V placebom kontrolovanej štúdii so zvyšujúcou sa jednou dávkou alebo so zvyšujúcimi sa viacerými dávkami u zdravých účastníkov sa leniolizib rýchlo absorboval v stave nalačno s mediánom času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) približne 1 hodinu po podaní dávky. Tmax sa javil ako nezávislý od dávky a po viacnásobných perorálnych dávkach sa nemenil.
Vplyv stravy
Súbežné podávanie jednej 70 mg dávky leniolizibu s jedlom s vysokým obsahom tuku oneskorilo mieru absorpcie (Tmax) o 3 hodiny (0,64 h [nalačno] až 3,51 h [po jedle]) a znižovalo Cmax priemerne
o 41 %, avšak nepredlžovalo absorpciu (plocha pod krivkou [AUC]). Neočakáva sa, že vplyv stravy na absorpciu leniolizibu bude klinicky významný (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Systémový pokles plazmatickej koncentrácie leniolizibu je v priebehu určitého časového obdobia biexponenciálny, z čoho vyplýva oneskorenie distribúcie smerom k periférnym tkanivám. Zdanlivý terminálny eliminačný polčas (t1/2) je približne 10 hodín (odhad na základe vyplavenia lieku
v ustálenom stave). Medián perorálneho distribučného objemu počas terminálnej fázy bol v rozsahu od 33 l do 57 l, z čoho vyplýva, že leniolizib má stredný až nízky distribučný objem. U ľudí je in vitro pomer krv/plazma 0,643.
Biotransformácia
Leniolizib bol na 60 % metabolizovaný pečeňou, s CYP3A4 ako enzýmom, ktorý bol najdominantnejšie (95,4 %) zapojený do primárneho oxidačného metabolizmu leniolizibu, pričom iné enzýmy sa podieľali v menšej miere (3,5 % CYP3A5, 0,7 % CYP1A2 a 0,4 % CYP2D6). Silná aktivita rekombinantného CYP1A1 naznačuje možné zapojenie sa tohto enzýmu do biotransformácie leniolizibu v extrahepatálnych tkanivách. Ako cesty vylučovania sa nedajú vylúčiť sekrécia tenkým črevom prostredníctvom BCRP a extrahepatálneho CYP1A1.
Eliminácia
Hmotnostná rovnováha perorálnej dávky 70 mg 14C-leniolizibu bola 92,5 % (štandardná odchýlka: 2,3 %) 168 hodín po podaní dávky (ráno na 8. deň).
14C-leniolizib sa vylučoval predovšetkým stolicou (67,0 %), zatiaľ čo vylučovanie močom predstavovalo približne 25,5 %. Približne 70 % 14C-leniolizibu sa opäť obnovilo do 48 hodín. Počas podávania dvakrát denne s odstupom približne 12 hodín sa leniolizib akumuluje približne 1,4-násobne pri dosahovaní ustáleného stavu (rozsah 1,0 až 2,2), čo zodpovedá efektívnemu polčasu (t1/2) približne 7 hodín.
Linearita/nelinearita
Z analýzy proporcionality dávky systémovej expozície lieku (AUC a maximálna plazmatická koncentrácia [Cmax]) vyplýva, že farmakokinetika leniolizibu je lineárna aj vo vzťahu k dávke (20 až 140 mg podávaných dvakrát denne a jednotlivé dávky 10 až 400 mg/deň), aj vo vzťahu k času.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Ex vivo farmakodynamika leniolizibu (podiel pAkt-pozitívnych B-buniek) sa vyhodnocovala intraindividuálne s dávkami 10, 30 a 70 mg dvakrát denne počas 4 týždňov na každej dávkovej úrovni u pacientov s APDS. V rámci skúmaného dávkového rozsahu sa vyššie plazmatické koncentrácie leniolizibu vo všeobecnosti spájali s vyššou redukciou pAkt-pozitívnych B-buniek a vyššie dávky sa spájali s mierne vyšším maximálnym poklesom, ako aj trvalejším poklesom. Odhaduje sa, že liečba leniolizibom 70 mg dvakrát denne v ustálenom stave vedie k časovo spriemerovanému poklesu pAkt-pozitívnych B-buniek o približne 80 %.
Farmaceutické informácie - Joenja 70 mg
Jadro tablety
Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza (E460) Hypromelóza (E464)
Sodná soľ karboxymetylškrobu A Stearát horečnatý (E572)
Koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551) Filmový obal tablety
Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171)
Monohydrát žltého oxidu železitého (E172) Červený oxid železitý (E172)
Mastenec (E553b) Polyetylénglykol (E1521)
Fľaštičky z polyetylénu s vysokou hustotou s hliníkovým indukčným tesnením a detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom so závitom.
Jedno balenie obsahuje 1 fľaštičku so 60 tabletami.