Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 600 mg/200 mg/245 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir 600 mg/200 mg/245 mg
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je kombinácia fixnej dávky efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu. Indikuje sa na liečbu infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie 1 (HIV-1) u dospelých vo veku 18 rokov a starších, ktorí počas súčasnej kombinovanej antiretrovírusovej liečby dosahujú virologickú supresiu na hladiny HIV-1 RNA < 50 kópií/ml dlhšie ako tri mesiace. U pacientov nesmelo dôjsť počas žiadnej predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby
k virologickému zlyhaniu a musí byť o nich známe, že pred nasadením prvého antiretrovírusového terapeutického režimu nemali vírusové kmene s mutáciami, ktoré sú zodpovedné za signifikantnú rezistenciu na ktorúkoľvek z troch zložiek obsiahnutých v Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxile Krka (pozri časti 4.4 a 5.1).
Preukázanie prínosu efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu je primárne založené na 48- týždňových údajoch z klinickej štúdie, v ktorej pacienti so stabilnou virologickou supresiou počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby prešli na liečbu efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom (pozri časť 5.1). V súčasnosti nie sú dostupné údaje z klinických štúdií
s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom u pacientov, ktorí doteraz nemali skúsenosť s liečbou alebo ktorí boli intenzívne predliečení.
Nie sú k dispozícii údaje podporujúce kombináciu efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu s inými antiretrovírusovými liekmi.
Terapiu má zahájiť lekár, ktorý má skúsenosť s liečbou infekcie HIV. Dávkovanie
Dospelí
Odporúčaná dávka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Krka je jedna tableta užívaná perorálne jedenkrát denne.
Ak pacient vynechá dávku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Krka v rámci 12 hodín od bežného užitia, musí užiť Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka čo možno najskôr
a pokračovať podľa obvyklej dávkovacej schémy. Ak pacient vynechá dávku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Krka o viac ako 12 hodín a už je skoro čas na ďalšiu dávku, pacient nesmie užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v bežnej dávkovacej schéme.
Ak pacient vracia do 1 hodiny po užití Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Krka, musí užiť ďalšiu tabletu. Ak pacient vracia neskôr ako 1 hodinu po užití Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Krka, potom nemusí užiť ďalšiu dávku.
Odporúča sa užívať Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka na prázdny žalúdok, pretože jedlo môže zvýšiť expozíciu efavirenzu a môže viesť k nárastu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 4.8). Aby sa zlepšila znášanlivosť efavirenzu vzhľadom na nežiaduce účinky na nervový systém, odporúča sa podávať liek večer pred spaním (pozri časť 4.8).
Predpokladá sa, že expozícia tenofoviru (AUC) sa po podaní efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu na prázdny žalúdok zníži približne o 30 % v porovnaní so samotným tenofovir dizoproxilom podaným s jedlom (pozri časť 5.2). Údaje o klinickom význame zníženia farmakokinetickej expozície nie sú k dispozícii. U virologicky suprimovaných pacientov možno očakávať obmedzený klinický význam tohto zníženia (pozri časť 5.1).
Keď je indikované ukončenie liečby jednou zo zložiek lieku efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil alebo keď je potrebná úprava dávky, sú k dispozícii samostatné prípravky efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu. Pozrite si, prosím, súhrny charakteristických vlastností týchto liekov.
Ak dôjde k ukončeniu liečby efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom, je potrebné zvážiť dlhý polčas efavirenzu (pozri časť 5.2) a dlhé vnútrobunkové polčasy emtricitabínu a tenofoviru.
Vzhľadom na variabilnosť týchto parametrov a obavy týkajúce sa vzniku rezistencie je potrebné riadiť sa odporúčaniami pre liečbu HIV, berúc tiež do úvahy dôvod ukončenia liečby.
Úprava dávky: Ak sa efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil podáva súbežne s rifampicínom u pacientov s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou, môže sa zvážiť podanie dodatočnej dávky efavirenzu 200 mg/deň (celkovo 800 mg) (pozri časť 4.5).
Osobitné skupiny pacientov
Starší ľudia
Pri podávaní Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Krka starším pacientom je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa neodporúča pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCl) < 50 ml/min.). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek je potrebná úprava dávkovacieho intervalu emtricitabínu
a tenofovir dizoproxilu, ktorý nie je možné dosiahnuť kombinovanou tabletou (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacienti s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh-Turcotte (CPT), trieda A) môžu byť liečení zvyčajnou odporúčanou dávkou efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Pacientov je nutné starostlivo sledovať kvôli nežiaducim reakciám, obzvlášť kvôli neurologickým príznakom súvisiacich s efavirenzom (pozri časti 4.3 a 4.4).
Keď sa ukončí liečba efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom u pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV a vírusom hetatitídy typu B (HBV), treba týchto pacientov dôkladne sledovať kvôli exacerbácii hepatitídy (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Tablety Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxilu Krka sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou, raz denne.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Ťažká porucha funkcie pečene (CPT, trieda C) (pozri časť 5.2).
Súbežné podávanie s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom). Kompetícia efavirenzu o cytochróm P450 (CYP) 3A4 môže viesť k inhibícii metabolizmu a môže byť dôvodom vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich reakcií (napríklad srdcové arytmie, prolongovaná sedácia alebo útlm dýchania) (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie s elbasvirom/grazoprevirom vzhľadom na očakávané významné zníženia plazmatických koncentrácií elbasviru a grazopreviru. Tento účinok je spôsobený indukciou CYP3A4 alebo P-gp efavirenzom a môže viesť k strate terapeutického účinku elbasviru/grazopreviru (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie s vorikonazolom. Efavirenz významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu, pričom vorikonazol zároveň významne zvyšuje plazmatické koncentrácie efavirenzu. Keďže efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil je liek s fixnou kombináciou dávok, dávku efavirenzu nie je možné meniť (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko poklesu plazmatických koncentrácií a zníženia klinických účinkov efavirenzu (pozri časť 4.5).
Podávanie u pacientov s:
-
rodinnou anamnézou náhlej smrti alebo vrodeným predĺžením QTc intervalu v elektrokardiogramoch alebo s akýmkoľvek iným klinickým ochorením, o ktorom je známe, že predlžuje QTc interval,
-
anamnézou symptomatických srdcových arytmií alebo s klinicky relevantnou bradykardiou alebo s kongestívnym srdcovým zlyhaním sprevádzaným zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory,
-
závažne narušenou elektrolytovou rovnováhou, napr. hypokalémia alebo hypomagnezémia.
Súbežné podávanie liečiv, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (proarytmia). K týmto liečivám patria:
-
antiarytmiká triedy IA a III,
-
neuroleptiká a antidepresíva,
-
niektoré antibiotiká vrátane niektorých látok týchto tried: makrolidy, fluorochinolóny, imidazolové a triazolové antimykotiká,
-
niektoré nesedatívne antihistaminiká (terfenadín, astemizol),
-
cisaprid,
-
flekainid,
-
niektoré antimalariká,
Súbežné podávanie s inými liekmi
Pretože efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil je fixnou kombináciou, nesmie sa podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi rovnakú účinnú látku: emtricitabín alebo tenofovir dizoproxil.
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil by sa nemal súbežne podávať s liekmi obsahujúcimi efavirenz, pokiaľ to nie je potrebné na úpravu dávkovania, napr. s rifampicínom (pozri časť 4.2). Vzhľadom na podobnosti s emtricitabínom sa efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil nesmie podávať súbežne s inými cytidínovými analógmi, ako je lamivudín (pozri časť 4.5).
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa nesmie podávať súbežne s adefovir dipivoxilom ani s inými liekmi s obsahom tenofovir alafenamidu.
Súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu a sofosbuviru/velpatasviru alebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru sa neodporúča, pretože sa očakáva, že plazmatické koncentrácie velpatasviru alebo voxilapreviru sa po súbežnom podaní prípravku efavirenz znížia, čo by spôsobilo zníženie terapeutického účinku sofosbuviru/velpatasviru alebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru (pozri časť 4.5).
Nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a účinnosti efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.
Súbežné užívanie výťažkov z Ginkgo biloba sa neodporúča (pozri časť 4.5). Prechod zantiretrovírusového režimu na báze ihibítora proteáz (PI)
Súčasne dostupné údaje poukazujú na to, že u pacientov s PI antiretrovírusovým režimom môže zmena na efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil viesť k redukcii odpovede na liečbu (pozri
časť 5.1). Títo pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na vzostup vírusovej záťaže a na nežiaduce reakcie, aj keď je profil bezpečnosti efavirenzu odlišný ako u proteázových inhibítorov.
Oportúnne infekcie
U pacientov užívajúcich efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil alebo akúkoľvek inú antiretrovírusovú terapiu môže aj naďalej dôjsť k vzniku oportúnnych infekcií a iných komplikácií infekcie HIV, a preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s ochoreniami spojenými s HIV.
Vplyv jedla
Podanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu s jedlom môže zvýšiť expozíciu efavirenzu (pozri časť 5.2) a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8). Odporúča sa užívať efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil nalačno, najlepšie večer pred spaním.
Ochorenie pečene
U pacientov s významnými základnými ochoreniami pečene nebola stanovená farmakokinetika, bezpečnosť a účinnosť efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu (pozri časť 5.2).
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3) a neodporúča sa u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Pretože efavirenz sa metabolizuje najmä systémom CYP, je pri podávaní efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu pacientom s mierne ťažkou poruchou funkcie pečene potrebná opatrnosť. Týchto pacientov je nutné starostlivo sledovať kvôli nežiaducim reakciám súvisiacich s efavirenzom, najmä neurologickým príznakom. Ochorenie pečene je potrebné sledovať
pomocou pravidelných laboratórnych vyšetrení (pozri časť 4.2).
U pacientov s preexistujúcou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy dochádza počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (combination antiretroviral therapy, CART) k zvýšenej frekvencii abnormalít funkcie pečene a majú byť monitorovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak je prítomný dôkaz zhoršenia ochorenia pečene alebo pretrvávajúce zvýšenia sérových transamináz väčšie ako 5-násobok hornej hranice referenčného rozmedzia, je potrebné zvážiť prínos pokračovania liečby efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom voči potenciálnym rizikám signifikantnej toxicity pečene. U týchto pacientov je nutné zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).
U pacientov liečených inými liekmi, ktoré pôsobia toxicky na pečeň, sa odporúča aj monitorovanie pečeňových enzýmov.
Hepatálne prípady
Po uvedení na trh sa vyskytli aj hlásenia o zlyhaní pečene u pacientov bez preexistujúceho ochorenia pečene alebo iných identifikovateľných rizikových faktorov (pozri časť 4.8). Sledovanie pečeňových enzýmov treba zvážiť u všetkých pacientov nezávisle od preexistujúcej poruchy funkcie pečene či iných rizikových faktorov.
Pacienti s koinfekciou HIV a vírusovej hepatitídy B (HBV) alebo C (HCV)
U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C liečených CART je zvýšené riziko závažných a potenciálne smrteľných hepatálnych nežiaducich reakcií.
Na optimálnu liečbu HIV infekcie u pacientov koinfikovaných vírusom hepatitídy B (HBV) je potrebné, aby sa lekári riadili súčasnými odporúčaniami liečby HIV.
V prípade súbežnej antivírusovej terapie hepatitídy B alebo C sa tiež oboznámte s príslušným súhrnom charakteristických vlastností lieku pre tieto lieky.
Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu v liečbe chronickej infekcie HBV sa neskúmala. Emtricitabín a tenofovir samostatne a v kombinácii preukázali
vo farmakodynamických štúdiách aktivitu proti HBV (pozri časť 5.1). Obmedzená klinická skúsenosť naznačuje, že emtricitabín a tenofovir dizoproxil majú anti-HVB aktivitu, keď sa používajú
v antiretrovírusovej kombinovanej terapii na kontrolu infekcie HIV. Prerušenie terapie pomocou efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu u pacientov koinfikovaných vírusom HIV a HBV môže súvisieť so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti, ktorí sú koinfikovaní vírusom HIV a HBV a ktorí ukončia užívanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu, musia byť najmenej štyri mesiace po ukončení užívania efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu dôsledne sledovaní prostredníctvom klinických a laboratórnych vyšetrení. Podľa potreby možno obnoviť liečbu hepatitídy typu B. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo s cirhózou sa neodporúča prerušiť liečbu, pretože exacerbácia hepatitídy po ukončení liečby môže viesť k strate funkčnosti pečene.
Predĺženie QTc intervalu
Predĺženie QTc intervalu bolo pozorované pri užívaní efavirenzu (pozri časti 4.5 a 5.1). U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku Torsade de Pointes alebo u tých, ktorí užívajú lieky, u ktorých je známe riziko vzniku Torsade de Pointes, zvážte alternatívy efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dzsoproxilu.
Psychiatrické príznaky
U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené psychiatrické nežiaduce reakcie. Zdá sa, že pacienti s predchádzajúcou anamnézou psychiatrických porúch majú väčšie riziko závažných psychiatrických nežiaducich reakcií. Najmä ťažká depresia bola častejšia u pacientov s anamnézou depresie. Po uvedení lieku na trh bola tiež hlásená ťažká depresia, suicidálna smrť, bludy, psychotické správanie a
katatónia. Pacienti majú byť poučení, že ak sa objavia príznaky, ako je ťažká depresia, psychóza alebo samovražedné úmysly, majú sa ihneď spojiť so svojím lekárom, aby posúdil možnosť, či symptómy
súvisia s použitím efavirenzu a ak áno, aby určil, či riziko pokračujúcej liečby nepreváži nad prínosom (pozri časť 4.8).
Neurologické príznaky
Často hlásenými nežiaducimi účinkami u pacientov užívajúcich v klinických štúdiách efavirenz 600 mg denne sú príznaky, ktoré zahŕňajú, ale nie sú limitované na závrat, nespavosť, somnolenciu, poruchy koncentrácie a abnormálne sny. V klinických štúdiách s emtricitabínom a tenofovir dizoproxilom sa tiež pozoroval závrat. V klinických štúdiách s emtricitabínom bola hlásená bolesť hlavy (pozri časť 4.8). Neurologické príznaky súvisiace s efavirenzom sa zvyčajne objavia počas prvého alebo prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých dvoch až štyroch týždňoch.
Pacienti majú byť informovaní, že ak sa objavia tieto časté príznaky, pravdepodobne sa zlepšia pri pokračovaní v liečbe a nepredikujú následný začiatok niektorého z menej častých psychiatrických príznakov.
Záchvaty
U pacientov užívajúcich efavirenz sa pozorovali kŕče, spravidla v prípade známej anamnézy záchvatov. Pacienti, ktorí súbežne užívajú antikonvulzíva primárne metabolizované pečeňou, ako napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital, môžu vyžadovať periodické monitorovanie plazmatických hladín. V interakčnej štúdii boli plazmatické koncentrácie karbamazepínu znížené, ak sa karbamazepín podával súbežne s efavirenzom (pozri časť 4.5). U každého pacienta s anamnézou záchvatov je potrebná opatrnosť.
Porucha funkcie obličiek
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkoualebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min). Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek si vyžadujú úpravu dávky emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu, ktorú nie je možné dosiahnuť kombinovanou tabletou (pozri časti 4.2 a 5.2). Užívaniu efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu sa treba vyhnúť pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Ak sa súbežnému použitiu efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu
a nefrotických liečiv (napr. aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir, interleukín-2) nedá vyhnúť, musí sa týždenne sledovať renálna funkcia (pozri časť 4.5).
U pacientov liečených tenofovir dizoproxilom s rizikovými faktormi pre renálnu dysfunkciu boli po začatí podávania vysokých dávok alebo viacerých nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) hlásené prípady akútneho renálneho zlyhania. Ak sa efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil podáva súbežne s nejakým NSAID, musí sa adekvátne sledovať renálna funkcia.
Počas používania tenofovir dizoproxilu v klinickej praxi bolo hlásené renálne zlyhanie, poškodenie funkcie obličiek, zvýšený kreatinín, hypofosfatémia a proximálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).
Pred nasadením terapie efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom sa u všetkých pacientov odporúča vypočítať klírens kreatinínu a tiež sledovať renálnu funkciu (klírens kreatinínu a fosfát
v sére) po dvoch až štyroch týždňoch liečby, po troch mesiacoch liečby a následne po každých troch až šiestich mesiacoch u pacientov bez renálnych rizikových faktorov. U pacientov s renálnou dysfunkciou v anamnéze alebo u pacientov s rizikom vzniku renálnej dysfunkcie sa vyžaduje častejšie sledovanie renálnej funkcie.
Ak je fosfát v sére < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) alebo klírens kreatinínu znížený na < 50 ml/min.
u akéhokoľvek pacienta užívajúceho efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil, musí sa v priebehu jedného týždňa znova vyhodnotiť renálna funkcia vrátane meraní koncentrácií glukózy v krvi, krvného draslíka a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Pretože efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil je kombinovaný liek a dávkový interval jeho jednotlivých
zložiek nie je možné zmeniť, liečba efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom sa musí prerušiť u pacientov s potvrdeným klírensom kreatinínu < 50 ml/min. alebo poklesom fosfátu v sére na
< 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prerušenie liečby efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom sa má zvážiť aj v prípade progresívneho poklesu renálnej funkcie, pokiaľ sa nezistí iná príčina. Ak je potrebné vysadiť liečbu jednou zo zložiek efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu alebo ak je potrebná úprava dávky, sú k dispozícii samostatné prípravky efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu.
Účinky na kosti
V 144-týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii (GS-99-903), v ktorej sa porovnával tenofovir dizoproxil so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u pacientov predtým neliečených antiretrovírusovou liečbou, bol v oboch terapeutických skupinách pozorovaný malý pokles kostej minerálnej hustoty (BMD) bedier a chrbtice. Pokles denzity kostného minerálu chrbtice a zmeny kostných biomarkerov oproti východiskovým hodnotám bol v 144. týždni signifikantne väčší v terapeutickej skupine s tenofovir dizoproxilom. Pokles denzity kostného minerálu bedier bol signifikantne väčší v tejto skupine do 96. týždňa. V priebehu 144 týždňov v tejto štúdii sa však nezvýšilo riziko fraktúr, ani sa nepreukázali klinicky relevantné abnormality kostí.
V iných štúdiách (prospektívnych a prierezových) sa najvýraznejšie poklesy BMD pozorovali u pacientov liečených tenofovir dizoproxilom v rámci režimu liečby obsahujúceho posilnený
proteázový inhibítor. Súhrnne, vzhľadom na abnormality kostí súvisiace s tenofovir-dizoproxilom a obmedzenia dlhodobých údajov o vplyve tenofovir-dizoproxilu na zdravie kostí a riziko fraktúr sa u pacientov s osteoporózou, u ktorých existuje vysoké riziko zlomenín, majú zvážiť alternatívne režimy liečby.
Abnormality kostí, ako je osteomalácia, ktoré sa môžu prejavovať ako pretrvávajúca alebo zhoršujúca sa bolesť kostí, a ktoré môžu zriedka spôsobovať fraktúry, môžu súvisieť s proximálnou obličkovou tubulopatiou indukovanou tenofovir-dizoproxilom (pozri časť 4.8).
Tenofovir-dizoproxil tiež môže spôsobiť zníženie hustoty minerálov v kostiach (bone mineral density, BMD).
Pri podozrení na abnormality kostí alebo pri ich zistení sa má podľa potreby zaistiť konzultácia. Kožné reakcie
Pri jednotlivých zložkách efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu bola hlásená mierna až stredne závažná vyrážka. Vyrážka spojená so zložkou efavirenzu zvyčajne ustúpi počas pokračujúcej liečby. Vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy môžu zlepšiť znášanlivosť a urýchliť ústup vyrážky. U menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom bola hlásená závažná vyrážka spojená
s pľuzgiermi, mokvavou deskvamáciou alebo ulceráciou (pozri časť 4.8). Incidencia erythema multiforme alebo Stevensov-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %. Podávanie Efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých vznikne závažná vyrážka spojená s pľuzgiermi, deskvamáciou, postihnutím slizníc alebo horúčkou. Skúsenosti s efavirenzom u pacientov, ktorí vysadili iné antiretrovirálne látky triedy nenukleozidového inhibítora reverznej transkriptázy (NNRTI), sú obmedzené. Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa neodporúča u pacientov, ktorí mali život ohrozujúcu kožnú reakciu (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm) pri užívaní látky z triedy NNRTI.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy
v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. V niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby na hladinu lipidov, kým pre nárast telesnej hmotnosti nie sú presvedčivé dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy
metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené. Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero
Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero,
u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy.
Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov so závažnou imunodeficienciou v čase nasadenia CART môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú typicky pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po nasadení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má nasadiť liečba.
Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Osteonekróza
Hoci sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, závažnej imunosupresie, väčšieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Pacienti s mutáciami HIV-1
U pacientov s HIV-1 mutáciami K65R, M184V/I alebo K103N je potrebné vyhnúť sa použitiu efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu (pozri časti 4.1 a 5.1).
Starší ľudia
Efavirenz/emtricitabine/tenofovir dizoproxil sa neskúmal u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je pravdepodobnejšie zníženie funkcie pečene alebo obličiek, preto je pri liečbe starších pacientov efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom potrebná opatrnosť (pozri časti 4.2).
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, čo je v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Pretože efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil obsahuje efavirenz, emtricitabín a tenofovir dizoproxil, akékoľvek interakcie, ktoré boli zistené u týchto liečiv samostatne, sa môžu vyskytnúť
u efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu. Interakčné štúdie s týmito liekmi sa uskutočnili len u dospelých.
Pretože efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil je fixnou kombináciou, nesmie sa podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi jeho zložky: emtricitabín alebo tenofovir dizoproxil.
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil by sa nemal súbežne podávať s liekmi obsahujúcimi efavirenz, pokiaľ to nie je potrebné na úpravu dávkovania, napr. s rifampicínom =(pozri časť 4.2). Kvôli podobnosti s emtricitabínom sa efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil nesmie podávať súbežne s cytidínovými analógmi ako je lamivudín. Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa nesmie súbežne podávať s adefovir dipivoxilom ani s inými liekmi s obsahom tenofovir alafenamidu.
Efavirenz in vivo je induktorom enzýmov CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Pri súbežnom podaní
s efavirenzom môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií látok, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov. Efavirenz môže byť induktorom enzýmov CYP2C19 a CYP2C9, no v prostredí in vitro bola pozorovaná aj inhibícia a celkový účinok súbežného podania so substrátmi týchto enzýmov nie je jasný (pozri časť 5.2).
Expozícia efavirenzu sa môže zvýšiť aj pri podaní s liekmi (napríklad ritonavirom) alebo jedlom (napríklad grapefruitovým džúsom), ktoré ovplyvňujú aktivitu enzýmu CYP3A4 alebo CYP2B6. Zlúčeniny alebo rastlinné prípravky (napríklad výťažky z Ginkgo biloba a ľubovník bodkovaný), ktoré indukujú tieto enzýmy, môžu spôsobiť zníženie plazmatickej koncentrácie efavirenzu. Súbežné užívanie ľubovníka bodkovaného je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie výťažkov
z Ginkgo biloba sa neodporúča (pozri časť 4.4).
In vitro a klinické farmakokinetické interakčné štúdie preukázali, že pravdepodobnosť CYP sprostredkovaných interakcií emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu s inými liekmi je malá.
Interakcia s testom na kanabinoidy
Efavirenz sa neviaže na kanabinoidné receptory. Pri niektorých skríningových testoch
u neinfikovaných a HIV infikovaných pacientov, ktorí užívali efavirenz, boli hlásené falošne pozitívne výsledky testov na prítomnosť kanabinoidov v moči. V týchto prípadoch sa odporúča potvrdzujúce testovanie pomocou špecifickejších metód ako je plynová chromatografia alebo hmotnostná spektrometria.
Kontraindikácie pri súbežnom používaní
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa nesmie podávať súbežne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože inhibícia ich metabolizmu môže viesť k závažným, život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3).
Elbasvir/grazoprevir
Súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu s elbasvirom/grazoprevirom je kontraindikované, pretože to môže viesť k strate virologickej odpovede na elbasvir/grazoprevir (pozri časť 4.3 a tabuľku 1).
Vorikonazol
Súbežné podávanie štandardných dávok efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikované. Pretože efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil je liek s fixnou kombináciou dávok, dávku efavirenzu nie je možné meniť; preto sa vorikonazol a efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil nesmú podávať súbežne (pozri časť 4.3 a tabuľku 1).
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)
Súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu a ľubovníka bodkovaného alebo rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný je kontraindikované. Plazmatické hladiny efavirenzu sa môžu pri súbežnom užívaní ľubovníka bodkovaného znížiť v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúceholiečiva a/alebo transportných proteínov účinkom ľubovníka bodkovaného. Ak už pacient ľubovník bodkovaný užíva, prerušte jeho užívanie, skontrolujte vírusové hladiny a ak je to možné, aj hladiny efavirenzu. Pri prerušení užívania ľubovníka bodkovaného sa môžu hladiny efavirenzu zvýšiť. Indukčný účinok ľubovníka bodkovaného môže pretrvávať minimálne počas
2 týždňov od prerušenia liečby (pozri časť 4.3).
Metamizol
Súbežné užívanie efavirenzu s metamizolom, ktorý je induktorom metabolických enzýmov vrátane CYP2B6 a CYP3A4, môže spôsobiť zníženie plazmatickej koncentrácie efavirenzu s potenciálnym znížením klinickej účinnosti. Preto sa odporúča pri súbežnom užívaní s metamizolom opatrnosť; klinická odpoveď a/alebo hladina liečiva sa má vhodným spôsobom monitorovať.
Liečivá predlžujúce interval QT:
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil je kontraindikovaný pri súbežnom užívaní liečiv, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, a ktoré by mohli viesť ku vzniku Torsade de Pointes, ako sú: antiarytmiká triedy IA a III, neuroleptiká a antidepresíva, niektoré antibiotiká vrátane niektorých látok týchto tried: makrolidy, fluorochinolóny, imidazolové a triazolové antimykotiká, niektoré nesedatívne antihistaminiká (terfenadín, astemizol), cisaprid, flekainid, niektoré antimalariká a metadón (pozri časť 4.3).
Súbežné použitie sa neodporúča
Atazanavir/ritonavir
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje, aby sa stanovilo odporúčanie pre dávkovanie atazanaviru/ritonaviru v kombinácii s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom. Preto sa súbežné podávanie atazanaviru/ritonaviru a efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu neodporúča (pozri tabuľku 1).
Didanozín
Súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu a didanozínu sa neodporúča (pozri tabuľku 1).
Sofosbuvir/velpatasvir a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu a sofosbuviru/velpatasviru alebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).
Lieky, ktoré sa eliminujú obličkami
Pretože emtricitabín a tenofovir sa eliminujú predovšetkým obličkami, súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu s liekmi, ktoré znižujú renálnu funkciu alebo súťažia o aktívnu tubulárnu sekréciu (napr. cidofovir), môže zvýšiť sérové koncentrácie emtricitabínu, tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.
Treba sa vyhnúť použitiu efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú, ale nie sú limitované na aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2 (pozri časť 4.4).
Prazikvantel
Súbežné požívanie s prazikvantelom sa kvôli významnému zníženiu plazmatických koncentrácií prazikvantelu s rizikom zlyhania liečby z dôvodu zvýšeného pečeňového metabolizmu sprostredkovaného efavirenzom neodporúča. V prípade, že je kombinácia potrebná, môže sa zvážiť zvýšenie dávky prazikvantelu.
Iné interakcie
Interakcie medzi efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom alebo jeho jednotlivou zložkou (zložkami) a inými liekmi sú uvedené nižšie v Tabuľke 1 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“, dvakrát denne ako „b.i.d.“, jedenkrát denne ako „q.d.“ a jedenkrát každých
8 hodín ako „q8h“). Ak sú dostupné, v zátvorkách sú uvedené 90 % intervaly spoľahlivosti.
Tabuľka 1: Interakcie medzi efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom alebo jeho jednotlivými zložkami a inými liekmi| Liečivo podľa terapeutickej oblasti | Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s eavirenzom/emtricitabín ome/tenofovir dizoproxilom(efavirenz 600 mg,emtricitabín 200 mg, tenofovir dizoproxil 245 mg) |
| ANTIINFEKTÍVA | ||
| Antivirotiká proti HIV | ||
| Inhibítory proteázy | ||
| atazanavir/ritonavir/tenofovir dizoproxil(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | atazanavir:AUC: ↓ 25 % (↓ 42 až ↓ 3)Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 až ↑ 5)Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 až ↑ 10)Súbežné podávanie atazanaviru/ritonaviru s tenofovirom viedlo k zvýšenej expozícii tenofoviru. Vyššie koncentrácie tenofoviru by mohli potenciovať nežiaduce udalosti spojené s tenofovirom vrátane porúch obličiek. | Súbežné podávanie atazanaviru/ritonaviru a efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu sa neodporúča. |
| atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mgq.d., všetky dávky podané s jedlom) | atazanavir (popoludní): AUC: ↔* (↓ 9 % až ↑ 10 %) Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 až ↑ 27)Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 až ↓ 51) | |
| atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mgq.d., všetky dávky podané s jedlom) | atazanavir (popoludní):AUC: ↔*/** (↓ 10 % až ↑ 26 %) Cmax: ↔*/** (↓ 5 % až ↑ 26 %) Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 až ↑ 49) (indukcia CYP3A4).* pri porovnaní s podávaním atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg q.d. večer bez efavirenzu.Tento pokles v hladine Cmin atazanaviru môže negatívne vplývať na účinnosť atazanaviru.** na základe porovnania údajov v anamnéze.Súčasné podávanie efavirenzu s atazanavirom/ritonavirom sa neodporúča. | |
| atazanavir/ritonavir/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| darunavir/ritonavir/efavirenz(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)*nižšia ako odporúčané dávky;v prípade odporúčaných dávok sa očakávajú podobné výsledky. | darunavir: AUC: ↓ 13 %Cmin: ↓ 31 % Cmax: ↓ 15 %(indukcia CYP3A4)efavirenz: AUC: ↑ 21 %Cmin: ↑ 17 % Cmax: ↑ 15 %(inhibícia CYP3A4) | Efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil môže v kombináciis darunavirom/ ritonavirom v množstve 800/100 mg spôsobiť zníženie koncentrácie Cmin. darunaviru pod optimálnu hodnotu. V prípade podávania efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu v kombinácii s darunavirom/ ritonavirom by sa mala užívať dávka darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne. Darunavir/ritonavir sa má v kombináciis efavirenzom/mtricitabíno m/tenofovir dizoproxilom užívať opatrne. Pozri riadok ritonavir nižšie. Môže byť indikované monitorovanie renálnej funkcie, najmä u pacientov s prebiehajúcim systémovým alebo obličkovým ochorením alebo u pacientovužívajúcich nefrotoxické látky. |
| darunavir/ritonavir/tenofovir dizoproxil(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg q.d.)*nižšia ako odporúčaná dávka | darunavir: AUC: ↔Cmin: ↔tenofovir: AUC: ↑ 22 %Cmin: ↑ 37 % | |
| darunavir/ritonavir/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. Vzhľadom na rozličné cesty vylučovania sa interakcia neočakáva. | |
| fosamprenavir/ritonavir/efavirenz(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia. | Efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil a fosamprenavir/ritonavir môžu byť súčasne podávané bez úpravy dávky.Pozri riadok ritonavir nižšie. |
| fosamprenavir/ritonavir/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| fosamprenavir/ritonavir/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| indinavir/efavirenz(800 mg q8h/200 mg q.d.) | efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔indinavir:AUC: ↓ 31 % (↓ 8 až ↓ 47)Cmin: ↓ 40 %Keď bol indinavir 1000 mg q8h podávaný s efavirenzom 600 mg q.d., bolo pozorované podobné zníženiev expozícii indinaviru (indukcia CYP3A4).Pre súbežné podávanie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviruv kombinácii s inhibítorom proteázy pozri nižšie uvedenú časťo ritonavire. | Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na to, aby sa stanovili odporúčania pre dávkovanie indinaviru spolu s efavirenzom/emtricitabíno m/tenofovir dizoproxilom. Hoci klinický význam poklesu koncentrácií indinaviru nebol stanovený, pri voľbe režimu obsahujúceho efavirenz, zložku efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilua indinavir treba brať do úvahy stupeň pozorovanej farmakokinetickej |
| indinavir/emtricitabín (800 mg q8h/200 mg q.d.) | indinavir:AUC: ↔Cmax: ↔emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔ | interakcie. |
| indinavir/tenofovir dizoproxil (800 mg q8h/245 mg q.d.) | indinavir:AUC: ↔Cmax: ↔tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| lopinavir/ritonavir/tenofovir dizoproxil(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) | lopinavir/ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir:AUC: ↑ 32 % (↑ 25 až ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 až ↑ 66)Vyššie koncentrácie tenofoviru by mohli zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovirom vrátane porúch obličiek. | Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na stanovenie odporúčaní pre dávkovanie lopinaviru/ritonavirus efavirenzom/emtricitabín om/tenofovir dizoproxilom. Súbežné podávanie lopinaviru/ritonavirua efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu sa neodporúča.. |
| lopinavir/ritonavir mäkké kapsuly alebo perorálny roztok/efavirenzlopinavir/ritonavir tablety/efavirenz (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Značný pokles expozície lopinaviru si vyžaduje úpravu dávky lopinaviru/ritonaviru. Pri použitív kombinácii s efavirenzom a dvoma nenukleozidovými inhibítormi reverznej trasnskriptázy (NRTI) dosiahli lopinavir/ritonavir (mäkké kapsuly) 533/133 mg dvakrát denne podobné plazmatické koncentrácie lopinaviru ako lopinavir/ritonavir (mäkké kapsuly) 400/100 mg dvakrát denne bez efavirenzu (historické údaje).Koncentrácie lopinaviru: ↓ 30 - 40 %Koncentrácie lopinaviru: podobné ako pri dávke lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne bez efavirenzu. Nevyhnutná úprava dávky lopinaviru/ritonaviru pri podávaní s efavirenzom. Pre súbežné podávanie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombináciis inhibítorom proteázy pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire. | |
| lopinavir/ritonavir/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. |
| ritonavir/efavirenz(500 mg b.i.d./600 mg q.d.) | ritonavir:ráno AUC: ↑ 18 % (↑ 6 až ↑ 33) večer AUC: ↔ráno Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 až ↑ 38) večer Cmax: ↔ráno Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 až ↑ 86) večer Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 až ↑ 50)efavirenz:AUC: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 34)Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 až ↑ 26)Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 až ↑ 46) (inhibícia oxidačného metabolizmu sprostredkovaného CYP)Pri podaní efavirenzu s ritonavirom v dávke 500 mg alebo 600 mgdvakrát denne nebola táto kombinácia dobre tolerovaná (vyskytli sa napríklad závrat, nauzea, parestéziaa zvýšené pečeňové enzýmy). Nie sú k dispozícii dostatočné údajeo znášanlivosti efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg, jedenkrát alebo dvakrát denne).. | Súbežné podávanie ritonaviru v dávkach 600 mg a lieku efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu sa neodporúča. Pri užívaní efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu s nízkou dávkou ritonaviru je potrebné brať do úvahy možnosť nárastu incidencie nežiaducich účinkov spojenýchs efavirenzom v dôsledku možnej farmakodynamickej interakcie. |
| ritonavir/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| ritonavir/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| sakvinavir/ritonavir/efavirenz | Interakcia sa neštudovala. Pre súbežné podávanie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviruv kombinácii s inhibítorom proteázy, pozri vyššie uvedenú časťo ritonavire. | Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na stanovenie odporúčaní pre dávkovanie sakvinaviru/ritonavirus efavirenzom/emtricitabín om/tenofovir dizoproxilom. Súbežné podávanie sakvinaviru/ritonavirua efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu sa neodporúčaUžívanie efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu v kombinácii so sakvinarom ako samotným inhibítorom proteázy sa neodporúča. |
| sakvinavir/ritonavir/tenofovir dizoproxil | Súbežné podávanie tenofovir dizoproxilu so sakvinavirom posilneným ritonavirom tiež neviedlo k žiadnym farmakokinetickým interakciám. | |
| sakvinavir/ritonavir/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Antagonista CCR5 | ||
| maraviroc/efavirenz(100 mg b.i.d./600 mg q.d.) | maraviroc:AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38 až ↓ 51)Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 až ↓ 62)Koncentrácie efavirenzu nemerané, nepredpokladá sa žiadny účinok. | Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre liek obsahujúci maraviroc. |
| maraviroc/tenofovir dizoproxil (300 mg b.i.d./245 mg q.d.) | maraviroc:AUC12h: ↔Cmax: ↔Koncentrácie tenofoviru nemerané, nepredpokladá sa žiadny vplyv. | |
| maraviroc/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Inhibítor prenosu reťazcov integrázou | ||
| raltegravir/efavirenz (400 mg jedna dávka/-) | raltegravir: AUC: ↓ 36 % C12h: ↓ 21 %Cmax: ↓ 36 % (indukcia UGT1A1) | Efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil a raltegravir sa môžu súbežne podávať bez úpravy dávky. |
| raltegravir/tenofovir dizoproxil (400 mg b.i.d./-) | raltegravir:AUC: ↑ 49 % C12h: ↑ 3 %Cmax: ↑ 64 %(neznámy mechanizmus interakcie)tenofovir: AUC: ↓ 10 % C12h: ↓ 13 %Cmax: ↓ 23 % | |
| raltegravir/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| NRTI a NNRTI | ||
| NRTI/efavirenz | Neuskutočnili sa špecifické interakčné štúdie s efavirenzom a inými NRTI ako lamivudínom, zidovudínom a tenofovirdizoproxilom. Klinicky významné interakcie neboli zistenéa neočakávajú sa, keďže NRTI sú metabolizované inou cestou ako efavirenz a je nepravdepodobné, že dôjde ku kompetícii o rovnaké metabolické enzýmy a eliminačnédráhy. | Vzhľadom na podobnosť medzi lamivudínoma emtricitabínom, zložkou Efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu, efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil sa nemá podávať súbežnes lamivudínom (pozri časť 4.4). |
| NNRTI/efavirenz | Interakcia sa neštudovala. | Keďže sa pri použití dvoch NNRTI nedokázal prínos pokiaľ ide o účinnosťa bezpečnosť, súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu a ďalšieho NNRTI sa neodporúča. |
| didanozín/tenofovir dizoproxil | Súbežné podávanie tenofovir dizoproxilu a didanozínu vedie k 40 –60 % zvýšeniu systémovej expozície didanozínu. | Súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu a didanozínu sa neodporúča. |
| didanozín/efavirenz | Interakcia sa neštudovala. | |
| didanozín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | Zvýšené systémové vystavenie sa didanozínu môže zvýšiť nežiaduce reakcie súvisiaces didanozínom. Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilu a didanozínuv dávke 400 mg denne bolo spojené so značným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na250 mg súbežne podávaná s tenofovir-dizoproxilom bola spojená s hláseniami vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách na liečbu infekcie HIV-1. |
| Antivirotiká proti hepatitíde C | ||
| elbasvir/grazoprevir + efavirenz | elbasvir:AUC: ↓ 54 %Cmax: ↓ 45 %(indukcia CYP3A4 alebo P-gp - účinok na elbasvir)grazoprevir:AUC: ↓ 83 %Cmax: ↓ 87 %(indukcia CYP3A4 alebo P-gp - účinok na grazoprevir)efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ | Súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilus elbasvirom/grazopreviro m je kontraindikované, pretože to môže viesťk strate virologickej odpovede na elbasvir/grazoprevir. Táto strata je spôsobená významným znížením plazmatických koncentrácií elbasviru/grazopreviru spôsobeným indukciou CYP3A4 alebo P-gp.Ďalšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre elbasvir/grazoprevir. |
| glekaprevir/pibrentasvir/efavirenz | Očakáva sa: | Súbežné podávanie |
| glekaprevir: ↓ | glekapreviru/pibrentasviru | |
| pibrentasvir: ↓ | s efavirenzom, zložkou | |
| lieku | ||
| efavirenz/emtricitabín/teno | ||
| fovir dizoproxil, môže | ||
| významne znížiť | ||
| plazmatické koncentrácie | ||
| glekapreviru a | ||
| pibrentasviru, čo vedie k | ||
| zníženému terapeutickému | ||
| účinku. Súbežné podávanie | ||
| glekapreviru/pibrentasviru | ||
| s | ||
| efavirenzom/emtricitabíno | ||
| m/tenofovir dizoproxilom | ||
| sa neodporúča. Ďalšie | ||
| informácie sú uvedené v | ||
| informáciách o | ||
| predpisovaní | ||
| glekapreviru/pibrentasviru. | ||
| ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | ledipasvir:AUC: ↓ 34 % (↓ 41 až ↓ 25)Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 až ↑ 25)Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 až ↑ 24)sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS 3310071: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir dizoproxilom, vrátane poškodenia obličiek.Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4). |
| efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 98 % (↑ 77 až ↑ 123)Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 až ↑ 104)Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 až ↑ 197) |
| sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 až ↑ 67)GS3310071:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔velpatasvir:AUC: ↓ 53 % (↓ 61 až ↓ 43)Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 až ↓ 36)Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 až ↓ 48)efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Očakáva sa, že súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu a sofosbuviru/ velpatasviru alebosofosbuviru/velpatasviru/v oxilapreviru zníži koncentráciu velpatasviru a voxilapreviru v plazme. Súbežné podávanie efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu so sofosbuvirom/ velpatasvirom alebo sofosbuvirom/velpatasviro m/voxilaprevirom sa neodporúča (pozričasť 4.4). |
| emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↑ 81 % (↑ 68 až ↑ 94)Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 až ↑ 104)Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 až ↑ 143) | ||
| sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabín/tenofovir- dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mgq.d.) | Interakcia sa študovala len so sofosbuvirom/velpatasvirom.Očakávaný výsledok:Voxilaprevir:↓ | |
| sofosbuvir(400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 až ↑ 10)GS3310071:AUC: ↔Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 až ↑ 16) | efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxila sofosbuvir môžu byť súbežne podané bez upravovania dávky. |
| efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 až ↑ 45) Cmin: ↔ | ||
| Antibiotiká | ||
| klaritromycín/efavirenz (500 mg b.i.d./400 mg q.d.) | klaritromycín:AUC: ↓ 39 % (↓ 30 až ↓ 46)Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 35)klaritromycín 14-hydroxy-metabolit: AUC: ↑ 34 % (↑ 18 až ↑ 53)Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 až ↑ 69)efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 až ↑ 19) (indukcia CYP3A4)Počas podávania efavirenzu a klaritromycínu došlo u 46 % neinfikovaných dobrovoľníkov k vzniku vyrážky. | Klinický význam týchto zmien v plazmatických hladinách klaritromycínu nie je známy. Namiesto klaritromycínu možno zvážiť podanie alternatívneho lieku (napr. azitromycínu). Iné makrolidové antibiotiká, ako erytromycín, sa neštudovali v kombinácii s efavirenzom/emtricitabín om/tenofovir dizoproxilom. |
| klaritromycín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| klaritromycín/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| Liečivá proti mykobaktériám | ||
| rifabutín/efavirenz(300 mg q.d./600 mg q.d.) | rifabutín:AUC: ↓ 38 % (↓ 28 až ↓ 47)Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46)Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 až ↓ 56) | Pri podávaní efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu sa má denná dávka rifabutínu zvýšiť o 50 %. Zvážte zdvojnásobenie dávky rifabutínu v režimoch, kde sa rifabutín podáva dva alebo trikrát týždennev kombináciis efavirenzom/emtricitabín om/tenofovir dizoproxilom. Klinický účinok tejto úpravy dávky sa dostatočne nevyhodnotil. Pri úprave dávky sa má zvážiť individuálna znášanlivosť a virologickáodpoveď (pozri časť 5.2). |
| Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 až ↑ 1) (indukcia CYP3A4) | ||
| rifabutín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| rifabutín/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| rifampicín/efavirenz(600 mg q.d./600 mg q.d.) | efavirenz:AUC: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 36)Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 až ↓ 28)Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46) (indukcia CYP3A4 a CYP2B6) | Pri podávaní efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu s rifampicínom u pacientov s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou môže dodatočná dávka 200 mg/deň (800 mg celkovo) efavirenzu spôsobiť expozíciu podobnú ako pri dennej dávke efavirenzu 600 mg |
| rifampicín/tenofovir dizoproxil (600 mg q.d./245 mg q.d.) | rifampicín: AUC: ↔Cmax: ↔tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| rifampicín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | bez užívania rifampicínu. Klinický účinok takejto úpravy dávkovania nebol adekvátne vyhodnotený. Pri upravovaní dávky sa má do úvahy vziať individuálna tolerovateľnosťa virologická odpoveď (pozri časť 5.2). Pri podávaní efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu sa neodporúča žiadna úpravadávky rifampicínu. |
| Antimykotiká | ||
| itrakonazol/efavirenz(200 mg b.i.d./600 mg q.d.) | itrakonazol:AUC: ↓ 39 % (↓ 21 až ↓ 53)Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 až ↓ 51)Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 až ↓ 58) (pokles koncentrácií itrakonazolu: indukcia CYP3A4)hydroxyitrakonazol:AUC: ↓ 37 % (↓ 14 až ↓ 55)Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 až ↓ 52)Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 až ↓ 60)efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Keďže nie je možné stanoviť odporúčania pre dávkovanie pre užívanie itrakonazulus efavirenzom/emtricitabín om/tenofovir dizoproxilom, mala by sa zvážiť alternatívna antimykotická liečba. |
| itrakonazol/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| itrakonazol/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| posakonazol/efavirenz (-/400 mg q.d.) | posakonazol: AUC: ↓ 50 %Cmax: ↓ 45 % (UDP-G indukcia) | Pokiaľ výhody pre pacienta neprevážia riziká, súbežnému podávaniu posakonazolus efavirenzom/emtricitabín om/tenofovir dizoproxilom sa má vyhnúť. |
| posakonazol/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| posakonazol/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| vorikonazol/efavirenz(200 mg b.i.d./400 mg q.d.) | vorikonazol:AUC: ↓ 77 %Cmax: ↓ 61 %efavirenz:AUC: ↑ 44 %Cmax: ↑ 38 %(kompetitívna inhibícia oxidačného metabolizmu)Súbežné podanie štandardných dávok efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikované (pozri časť 4.3). | Pretože efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil je liek s fixnou kombináciou dávok, nie je možno meniť dávku efavirenzu; preto sa vorikonazola efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil nesmú podávať súbežne. |
| vorikonazol/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| vorikonazol/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| Antimalariká | ||
| artemeter/lumefantrín/efavirenz (20/120 mg tableta, 6 dávok po4 tablety v každej na 3 dni/600 mg q.d.) | artemeter:AUC: ↓ 51 %Cmax: ↓ 21 %dihydroartemisinín (aktívny metabolit):AUC: ↓ 46 %Cmax: ↓ 38 %lumefantrín: AUC: ↓ 21 %Cmax: ↔efavirenz: AUC: ↓ 17 %Cmax: ↔(indukcia CYP3A4) | Keďže znížené koncentrácie artemeteru, dihydroartemisinínu alebo lumefantrínu môžu spôsobiť zníženie účinnosti antimalarík, odporúča sa opatrnosťpri podávaní efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu súbežne s tabletami obsahujúcimi artemeter/lumefantrín. |
| artemeter/lumefantrín/emtricatabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| artemeter/lumefantrín/tenofovirdizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| atovakvon a progvanil hydrochlorid/efavirenz (250/100 mg jedna dávka/600 mg q.d.) | atovakvon:AUC: ↓ 75 % (↓ 62 až ↓ 84)Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 až ↓ 61)progvanil:AUC: ↓ 43 % (↓ 7 až ↓ 65)Cmax: ↔ | Efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil by sa nemal súbežne podávaťs atovakvonom/ progvanilom. |
| atovakvon a progvanil hydrochlorid/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| atovakvon a progvanil hydrochlorid/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| ANTIKONVULZÍVA | ||
| karbamazepín/efavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.) | karbamazepín:AUC: ↓ 27 % (↓ 20 až ↓ 33)Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 až ↓ 24)Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 až ↓ 44)efavirenz:AUC: ↓ 36 % (↓ 32 až ↓ 40)Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 až ↓ 26)Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 až ↓ 53)(pokles koncentrácií karbamazepínu: indukcia CYP3A4; pokles koncentrácií efavirenzu: indukcia CYP3A4 a CYP2B6)Súbežné podávanie vyšších dávok efavirenzu alebo karbamazepínu sa neštudovalo. | Nie je možné stanoviť odporúčania pre dávkovanie pri použití efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu s karbamazepínom.Malo by sa zvážiť použitie alternatívneho antikonvulzíva. Je potrebné pravidelne monitorovať plazmatické hladiny karbamazepínu. |
| karbamazepín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| karbamazepín/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. |
| fenytoín, fenobarbital a iné antikonvulzíva, ktoré sú substrátmi izozýmov CYP | Interakcia s efavirenzom, emtricitabínom alebo tenofovir dizoproxilom sa neštudovala. Pri podávaní s efavirenzom existuje možnosť zníženia alebo zvýšenia plazmatických koncentrácií fenytoínu, fenobarbitalu a inýchantikonvulzív, ktoré sú substrátmi izozýmov CYP. | Keď sa Efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil podáva súbežnes antikonvulzívom, ktoré je substrátom izozýmov CYP, majú sa pravidelne monitorovať hladiny antikonvulzíva. |
| kyselina valproová/efavirenz (250 mg b.i.d./600 mg q.d.) | Žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku efavirenzu.Obmedzené množstvo údajov naznačuje, že neexistuje klinicky významný účinok na farmakokinetiku kyseliny valproovej. | Efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil a kyselina valproová sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávky. Pacienti majú byť sledovaní za účelom kontroly záchvatov. |
| kyselina valproová/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| kyselina valproová/tenofovirdizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| vigabatrín/efavirenz gabapentín/efavirenz | Interakcia sa neštudovala. Klinicky významné interakcie sa nepredpokladajú, pretože vigabatrín a gabapentín sa výhradne vylučujú nezmenené v moči a je nepravdepodobné, že budú súťažiť o rovnaké metabolické enzýmya eliminačné dráhy ako efavirenz. | Efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil a vigabatrín alebo gabapentín sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| vigabatrín/emtricitabíngabapentín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| vigabatrín/tenofovir dizoproxilgabapentín/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| ANTIKOAGULANTY | ||
| warfarín/efavirenz acenokumarol/efavirenz | Interakcia sa neštudovala. Plazmatické koncentrácie a účinky warfarínu alebo acenokumarolu môže efavirenz potenciálne zvyšovať alebo znižovať. | Pri súbežnom podávaní s efavirenzom/emtricitabíno m/tenofovir dizoproxilom môže byť potrebná úprava dávky warfarínu alebo acenokumarolu. |
| ANTIDEPRESÍVA | ||
| Inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) | ||
| sertralín/efavirenz(50 mg q.d./600 mg q.d.) | sertralín:AUC: ↓ 39 % (↓ 27 až ↓ 50)Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 až ↓ 40)Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 až ↓ 58)efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 až ↑ 16)Cmin: ↔(indukcia CYP3A4) | Zvýšenie dávok sertralínu sa má riadiť klinickou odpoveďou, keď sa podáva súbežnes efavirenzom/emtricitabín om/tenofovir dizoproxilom. |
| sertralín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| sertralín/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| paroxetín/efavirenz(20 mg q.d./600 mg q.d.) | paroxetín: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil a paroxetín sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| paroxetín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| paroxetín/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| fluoxetín/efavirenz | Interakcia sa neštudovala. Pretože fluoxetín má podobný metabolický profil s paroxetínom, t. j. silný inhibičný účinok na CYP2D6,predpokladá sa podobné chýbanie interakcie pre fluoxetín. | Efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil a fluoxetín sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| fluoxetín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| fluoxetín/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| Inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu a dopamínu | ||
| bupropion/efavirenz(150 mg, jedna dávka (s riadeným uvoľňovaním)/600 mg q.d.) | bupropion:AUC: ↓ 55 % (↓ 48 až ↓ 62)Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 47)hydroxybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50 % (↑ 20 až ↑ 80) (indukcia CYP2B6) | Zvýšenie dávky bupropionu by sa malo riadiť klinickou reakciou, avšak nemala by sa prekročiť maximálna odporúčaná dávka bupropionu. V dávkovaní efavirenzu nie je nutná žiadna úprava. |
| bupropion/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| bupropion/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| LIEČIVÁ NA KARDIOVASKULÁRNY SYSTÉM | ||
| Blokátory kalciového kanála | ||
| diltiazem/efavirenz(240 mg q.d./600 mg q.d.) | diltiazem:AUC: ↓ 69 % (↓ 55 až ↓ 79)Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 až ↓ 68)Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 až ↓ 75)desacetyldiltiazem:AUC: ↓ 75 % (↓ 59 až ↓ 84)Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 až ↓ 69)Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 až ↓ 75)N-monodesmetyldiltiazem: AUC: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 až ↓ 44)Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)efavirenz:AUC: ↑ 11 % (↑ 5 až ↑ 18)Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 až ↑ 26)Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 až ↑ 26) (indukcia CYP3A4)Nárast farmakokinetických parametrov efavirenzu sa nepovažuje za klinicky významný. | Úpravy dávok diltiazemu sa majú riadiť klinickou odpoveďou, keď sa podáva súbežnes efavirenzom/emtricitabín om/tenofovir dizoproxilom (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre diltiazem). |
| diltiazem/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| diltiazem/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| verapamil, felodipín, nifedipín a nikardipín | Interakcia s efavirenzom, emtricitabínom alebo tenofovir dizoproxilom sa neštudovala. Pri súbežnom podávaní efavirenzus blokátorom kalciového kanála, ktorý je substrátom enzýmu CYP3A4, existuje možnosť zníženia plazmatických koncentrácií blokátora kalciového kanála. | Úpravy dávok blokátora kalciového kanála sa majú riadiť klinickou odpoveďou, keď sa podáva súbežnes efavirenzom/emtricitabín om/tenofovir dizoproxilom (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre blokátor kalciového kanála). |
| LIEČIVÁ ZNIŽUJÚCE LIPIDY | ||
| Inhibítory HMG Co-A reduktázy | ||
| atorvastatín/efavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.) | atorvastatín:AUC: ↓ 43 % (↓ 34 až ↓ 50)Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 až ↓ 26)2-hydroxyatorvastatín: AUC: ↓ 35 % (↓ 13 až ↓ 40)Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 až ↓ 23)4-hydroxyatorvastatín: AUC: ↓ 4 % (↓ 0 až ↓ 31)Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 až ↓ 51)celkovo aktívne inhibítory HMG Co-A reduktázy:AUC: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 41)Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 až ↓ 26) | Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne sledovať. Keď sa atorvastatín podáva súbežnes efavirenzom/emtricitabín om/tenofovir dizoproxilom, môže byť potrebná úprava dávkovania atorvastatínu (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre atorvastatín). |
| atorvastatín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| atorvastatín/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| pravastatín/efavirenz(40 mg q.d./600 mg q.d.) | pravastatín:AUC: ↓ 40 % (↓ 26 až ↓ 57)Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 až ↑ 12) | Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne sledovať. Keď sa pravastatín podáva súbežnes efavirenzom/emtricitabín om/tenofovir dizoproxilom, môže byť potrebná úprava dávkovania pravastatínu (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre pravastatín). |
| pravastatín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| pravastatín/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| simvastatín/efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) | simvastatín:AUC: ↓ 69 % (↓ 62 až ↓ 73)Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 až ↓ 79)kyselina simvastatínová:AUC: ↓ 58 % (↓ 39 až ↓ 68)Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 až ↓ 58)celkovo aktívne inhibítory HMG Co-A reduktázy:AUC: ↓ 60 % (↓ 52 až ↓ 68)Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 až ↓ 78) (indukcia CYP3A4)Súbežné podávanie efavirenzus atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom neovplyvnilo hodnotyAUC alebo Cmax efavirenzu. | Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne sledovať. Keď sa simvastatín podáva súbežnes efavirenzom/emtricitabín om/tenofovir dizoproxilom, môže byť potrebná úprava dávkovania simvastatínu (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre simvastatín). |
| simvastatín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| simvastatín/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| rosuvastatín/efavirenz | Interakcia sa neštudovala. Rosuvastatín je prevažne vylučovaný v nezmenenej forme stolicou, preto sa interakcia s efavirenzomnepredpokladá. | Efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil a rosuvastatín sa môžu podávať súbežne bez úpravy dávky. |
| rosuvastatín/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| rosuvastatín/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| HORMONÁLNE KONTRACEPTÍVA | ||
| Orálne: etinylestradiol + norgestimát/efavirenz(0,035 mg + 0,25 mg q.d./600 mg q.d.) | etinyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 to ↓ 25)norelgestromín (aktívny metabolit): AUC: ↓ 64 % (↓ 62 až ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 až ↓ 52)Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 až ↓ 85)levonorgestrel (aktívny metabolit): AUC: ↓ 83 % (↓ 79 až ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 až ↓ 83)Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 až ↓ 90) (indukcia metabolizmu)efavirenz: žiadna klinicky významná interakcia.Klinický význam týchto účinkov nie je známy. | Okrem hormonálnych kontraceptív sa musí používať spoľahlivá metóda bariérovej antikoncepcie (pozri časť 4.6). |
| etinylestradiol/tenofovir dizoproxil (-/245 mg q.d.) | etinylestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| norgestimát/etinylestradiol/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Injekcia: depomedroxyprogesterón acetát (DMPA)/efavirenz(150 mg i.m. jedna dávka DMPA) | V 3-mesačnej štúdii zameranej na interakciu liekov neboli pozorované významné rozdiely v MPA farmakokinetických parametroch medzi pacientmi užívajúcimi antiretrovirálnu liečbu obsahujúcu efavirenz a pacientmi bez antiretrovirálnej liečby. Podobné výsledky zistili aj iní skúšajúci, hoci plazmatické hladiny MPA boliv druhej štúdii premenlivejšie.V oboch štúdiách zostali hladiny progesterónu v plazme u pacientov užívajúcich efavirenz a DMPA nízke v súlade s potlačením ovulácie. | Vzhľadom na obmedzené množstvo dostupných informácií sa okrem hormonálnych kontraceptív musí používať spoľahlivá metóda bariérovej antikoncepcie (pozri časť 4.6). |
| DMPA/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| DMPA/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| Implantát: etonogestrel/efavirenz | Môže sa očakávať znížená expozícia etonogestrelu (indukcia CYP3A4). Ojedinele sa vyskytli postmarketingové hlásenia o zlyhaní antikoncepcie s etonogestrelomu pacientov vystavených efavirenzu. | Okrem hormonálnych kontraceptív sa musí používať spoľahlivá metóda bariérovej antikoncepcie (pozri časť 4.6). |
| etonogestrel/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
| etonogestrel/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| IMUNOSUPRESÍVA | ||
| imunosupresíva metabolizované CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, sirolimus)/efavirenz | Interakcia sa neštudovala.↓ expozícia imunosupresíva sa dá očakávať (indukcia CYP3A4).Pri týchto imunosupresívach sa nepredpokladá, že bude mať účinok na expozíciu efavirenzu. | Môže sa vyžadovať úprava dávkovania imunosupresíva. Po začatí alebo ukončení liečby efavirenzom/emtricitabínom/ |
| takrolimus/emtricitabín/tenofovir dizoproxil(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg q.d.) | takrolimus: AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔emtricitabín: AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔tenofovir dizoproxil: AUC: ↔Cmax: ↔ C24h: ↔ | tenofovir dizoproxilom sa odporúča podrobné monitorovanie koncentrácie imunosupresíva minimálne dva týždne (kým sa koncentrácia neustáli). |
| OPIOIDY | ||
| metadón/efavirenz(35 - 100 mg q.d./600 mg q.d.) | metadón:AUC: ↓ 52 % (↓ 33 až ↓ 66)Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 až ↓ 59) (indukcia CYP3A4)V štúdii HIV infikovaných narkomanov s intravenózne podávaným liekom viedlo súbežné podanie efavirenzu s metadónom k zníženiu plazmatických hladín metadónu a k opioidným abstinenčným príznakom. Aby sa zmiernili abstinenčné príznaky bola dávka metadónu zvýšená priemerneo 22 %. | Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu spolu s Atriplou vzhľadom na riziko predĺženia QTc intervalu (pozri časť 4.3). |
| metadón/tenofovir dizoproxil (40-110 mg q.d./245 mg q.d.) | metadón:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | |
| metadón/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| buprenorfín/naloxón/efavirenz | buprenorfín:AUC: ↓ 50 %norbuprenorfín:AUC: ↓ 71 %efavirenz:Žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia. | Napriek zníženiu expozície buprenorfínu, u žiadnych pacientov sa neprejavili abstinenčné príznaky. Pri súbežnom podávanís efavirenzom/ emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom nemusí byť úprava dávky buprenorfínu nevyhnutná. |
| buprenorfín/naloxón/emtricitabín | Interakcia sa neštudovala. | |
| buprenorfín/naloxón/tenofovir dizoproxil | Interakcia sa neštudovala. | |
Štúdie uskutočnené s inými liekmi
Pri podávaní efavirenzu s azitromycínom, cetirizínom, fosamprenavirom/ritonavriom, lorazepamom, zidovudínom, antacidami obsahujúcimi hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý, famotidínom alebo flukonazolom nedošlo k žiadnym klinicky významným farmakokinetickým interakciám. Možnosť interakcií efavirenzu s inými azolovými antimykotikami, napr. ketokonazolom, sa neskúmala.
Pri podávaní emtricitabínu so stavudínom, zidovudínom alebo famciklovirom nedošlo ku klinicky významným farmakokinetickým interakciám. Pri súbežnom podávaní tenofovir dizoproxilu
s emtricitabínom alebo ribavirínom sa nevyskytli žiadne klinicky významné farmaceutické interakcie.
Ženy v reprodukčnom veku (pozri nižšie a časť 5.3)
Ženy užívajúce efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa majú vyhnúť otehotneniu. Ženy
v reprodukčnom veku majú pred nasadením efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu absolvovať tehotenský test.
Antikoncepcia u mužov a žien
Počas liečby efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom je vždy potrebné používať bariérovú antikoncepciu v kombinácii s inými antikoncepčnými metódami (napríklad perorálne alebo iné hormonálne kontraceptíva, pozri časť 4.5). Vzhľadom na dlhý polčas efavirenzu sa počas 12 týždňov po ukončení užívania efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu odporúča použitie primeraných antikoncepčných opatrení.
Gravidita
Efavirenz
Vyskytlo sa sedem retrospektívnych hlásení o nálezoch konzistentných s defektmi neurálnej trubice vrátane meningomyelokély, všetky u matiek vystavených režimom obsahujúcim efavirenz (okrem akýchkoľvek tabliet obsahujúcich fixnú kombináciu dávky efavirenzu) v prvom trimestri. Dva ďalšie prípady (1 prospektívny a 1 retrospektívny), vrátane udalostí konzistentných s defektmi neurálnej trubice, boli hlásené pri tablete obsahujúcej fixnú kombináciu efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir- dizoproxilu. Kauzálny vzťah týchto príhod k používaniu efavirenzu nebol stanovený a menovateľ nie je známy. Keďže sa defekty neurálnej trubice vyskytujú počas prvých 4 týždňov fetálneho vývoja (obdobie počas ktorého sa neurálne trubice uzatvárajú), toto možné riziko by sa týkalo žien vystavených efavirenzu počas prvého trimestra gravidity.
Do júla 2013 dostal Register gravidít s antiretrovírusovou liečbou (APR) prospektívne hlásenia
o 904 graviditách s expozíciou režimom obsahujúcim efavirenz počas prvého trimestra, končiacich 766 živými pôrodmi. U jedného dieťaťa sa hlásil defekt neurálnej trubice a frekvencia a typ ostatných vrodených chýb boli podobné chybám, ktoré sa pozorovali u detí vystavených režimom bez efavirenzu, ako aj chybám v HIV negatívnych kontrolných skupinách. Výskyt defektov neurálnej trubice sa vo všeobecnej populácii pohybuje od 0,5-1 prípad na 1 000 živých pôrodov.
Malformácie boli pozorované na plodoch opíc liečených efivarenzom (pozri časť 5.3).
Emtricitabín a tenofovir dizoproxil
Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu, spájanú s emtricitabínom a tenofovir dizoproxilom. Štúdie na zvieratách s emtricitabínom a tenofovir dizoproxilom nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom.
Dojčenie
Preukázalo sa, že efavirenz, emtricitabín a tenofovir sa vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch efavirenzu, emtricitabínu a tenofoviru u novorodencov/dojčiat. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Preto sa efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil nemá
užívať počas dojčenia.
Aby sa zabránilo prenosu HIV na dojčatá, odporúča sa, aby ženy s HIV svoje deti nedojčili. Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne ľudské údaje o účinkoch efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu. Štúdie na zvieratách nenaznačujú žiadne nepriaznivé účinky efavirenzu, emtricitabínu alebo tenofovir dizoproxilu na fertilitu.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby efavirenzom, emtricitabínom a tenofovir dizoproxilom bol však hlásený závrat. Efavirenz môže tiež spôsobiť poruchu koncentrácie a/alebo somnolenciu. Pacientov je potrebné poučiť, že ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky, nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné úlohy, napr. viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Kombinácia efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu sa študovala na 460 pacientoch ako kombinácia fixnej dávky efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu (štúdia AI266073) alebo ako jednotlivé zložky (štúdia GS-01-934). Nežiaduce reakcie boli všeobecne veľmi konzistentné s tými, ktoré sa vyskytli v predchádzajúcich štúdiách jednotlivých zložiek. Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa považovali za možno alebo pravdepodobne súvisiace s užívaním efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu u pacientov liečených až 48 týždňov v štúdii AI266073, boli psychiatrické poruchy (16 %), poruchy nervovej sústavy (13 %) a gastrointestinálne poruchy (7 %).
Hlásené boli závažné kožné reakcie ako Stevensov-Johnsonov syndróm a multiformný erythém, neuropsychiatrické nežiaduce reakcie (vrátane hlbokých depresií, samovrážd, záchvatov v správaní podobných psychózam), závažné hepatické príhody, pankreatitída a laktátová acidóza (v niektorých prípadoch fatálne).
Tiež boli hlásené zriedkavé prípady renálnej poruchy, renálneho zlyhania a menej časté prípady proximálnej renálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu), čo niekedy viedlo k abnormalitám kostí (niekedy prispievali k zlomeninám). Monitorovanie renálnej funkcie sa odporúča u pacientov užívajúcich efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil (pozri časť 4.4).
Zastavenie liečby efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom u pacientov infikovaných HIV a zároveň aj HBV môže súvisieť s ťažkým akútnym zhoršením hepatitídy (pozri časť 4.4).
Užívanie efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu s jedlom môže zvýšiť expozíciu efavirenzu a viesť k zvýšeniu frekvencie výskytu nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 5.2).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie z klinickej štúdie a po uvedení efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu
a jednotlivých zložiek efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu na trh, a to v antiretrovírusovej kombinovanej terapii sú uvedené nižšie v Tabuľke 2, podľa triedy orgánových systémov, frekvencie a zložky (zložiek) efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu, ktorým sa pripisujú nežiaduce reakcie. V rámci každej skupiny frekvencie sa nežiaduce účinky uvádzajú v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Nežiaduce reakcie súvisiace s užívaním efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu Nežiaduce reakcie vyžadujúce si liečbu hlásené v rámci štúdie AI266073 (po dobu 48 týždňov, n = 203), ktoré sa považovali za možno alebo pravdepodobne súvisiacimi s efavirenzom/ emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom, ktoré však nesúviseli so žiadnou z jednotlivých zložiek efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu, zahŕňali:
Časté:
-
anorexia
Menej časté:
-
sucho v ústach
-
nesúvislá reč
-
zvýšená chuť na jedlo
-
znížené libido
-
myalgia
| efavirenz | emtricitabín | tenofovir dizoproxil | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému: | |||
| Časté | neutropénia | ||
| Menej časté | anémia1 | ||
| Poruchy imunitného systému: | |||
| Časté | alergická reakcia | ||
| Menej časté | precitlivenosť | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy: | |||
| Veľmi časté | hypofosfátémia2 | ||
| Časté | hypertriglyceridémia3 | hyperglykémia,hypertriglyceridémia | |
| Menej časté | hypercholesterolémia3 | hypokaliémia2 | |
| Zriedkavé | laktátová acidóza | ||
| Psychické poruchy: | |||
| Časté | depresia (závažná v 1,6 %)3, úzkosť3, abnormálne sny3,insomnia3 | abnormálne sny, insomnia | |
| Menej časté | pokusy o samovraždu3, predstavy o samovražde3, psychóza3, mánia3, paranoja3, halucinácie3, euforická nálada3, citová labilita3, stav zmätenosti3,agresia3, katatónia3 | ||
| Zriedkavé | uskutočnená samovražda3,4, bludy3,4,neuróza3,4 | ||
| Poruchy nervového systému: | |||
| Veľmi časté | bolesť hlavy | závrat | |
| Časté | poruchy cerebrálnej koordinácie a rovnováhy3, somnolencia (2,0 %)3,bolesť hlavy (5,7 %)3, porucha pozornosti(3,6 %)3, závrat (8,5 %)3 | závrat | bolesť hlavy |
| Menej časté | kŕče3, amnézia3, poruchy myslenia3, ataxia3,poruchy koordinácie3, agitovanosť3, tremor | ||
| Poruchy oka: | |||
| Menej časté | nejasné videnie | ||
| Poruchy ucha a labyrintu: | |||
| Menej časté | tinitus, vertigo | ||
| Poruchy ciev: | |||
| Menej časté | sčervenanie | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu: | |||
| Veľmi časté | hnačka, nauzea | hnačka, vracanie, nauzea | |
| Časté | hnačka, vracanie, bolesť brucha, nauzea | zvýšená amyláza vrátane zvýšenia pankreatickej amylázy, zvýšená sérová lipáza, vracanie, bolesťbrucha, dyspepsia | bolesti brucha, abdominálna distenzia, flatulencia |
| Menej časté | pankreatitída | pankreatitída | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest: | |||
| Časté | zvýšená asparátaminotransferáza (AST), zvýšená alanínaminotransferáza (ALT), zvýšená glutamyltransferáza(GGT) | zvýšená sérová AST alebo zvýšená sérová ALT, hyperbilirubínémia | zvýšené transaminázy |
| Menej časté | akútna hepatitída | ||
| Zriedkavé | zlyhanie pečene3,4 | hepatická steatóza,hepatitída | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva: | |||
| Veľmi časté | vyrážka (mierna až ťažká 11,6 %, všetky stupne,18 %)3 | vyrážka | |
| Časté | pruritus | vezikulobulózna vyrážka, pustulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, vyrážka, pruritus, urtikária, zmena sfarbenia kože (zvýšenápigmentácia)1 | |
| Menej časté | Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém3, ťažká vyrážka (<1%) | angioedém4 | |
| Zriedkavé | fotoalergická dermatitída | angioedém | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: | |||
| Veľmi časté | zvýšená kreatínkináza | ||
| Menej časté | rabdomyolýza2, svalováslabosť2 | ||
| Zriedkavé | osteomalácia (uvádzaná ako bolesť kostí azriedka spôsobujúca fraktúry)2,4, myopatia2 | ||
| Poruchy obličiek a močových ciest: | |||
| Menej časté | zvýšený kreatinín, proteínúria, proximálna renálna tubulopatia vrátane Fanconihosyndrómu | ||
| Zriedkavé | zlyhanie obličiek (akútne či chronické), akútna tubulárna nekróza, nefritída (vrátane akútnej intersticiálnej nefritídy)4, nefrogénny diabetesinsipidus | ||
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: | |||
| Menej časté | gynekomastia | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: | |||
| Veľmi časté | asténia | ||
| Časté | únava | bolesť, asténia | |
1 Anémia bola častá a zmena sfarbenia pokožky (zvýšená pigmentácia) bola veľmi častá po podaní emtricitabínu pediatrickým pacientom.
2 Táto nežiaduca reakcia sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Nepovažuje sa za príčinne
súvisiacu s tenofovir dizoproxilom v neprítomnosti proximálnej obličkovej tubulopatie.
3 Ďalšie podrobnosti nájdete v časti 4.8 Opis vybraných nežiaducich reakcií.
4 Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná po uvedení na trh v sledovaní buď efavirenzu, embitricitabínu alebo tenovir dizoproxilu. Frekvenčná kategória bola odhadovaná zo štatistického výpočtu na základe celkového počtu pacientov liečených efavirenzom v klinických skúšaniach (n = 3969) alebo pacientov s expozíciou embitricitabínu
v randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach (n = 1563) alebo pacientov s expozíciou tenofovir dizoproxilu v randomizovaných kontrolovaných skúšaniach a v rozšírenom prístupovom programe (n = 7319).
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Vyrážka
V klinických skúšaniach efavirenzu boli vyrážky spravidla mierne až stredne ťažké makulopapulárne kožné erupcie, ktoré sa vyskytli v priebehu prvých dvoch týždňov od začiatku terapie efavirenzom. U väčšiny pacientov vyrážka ustúpila pri pokračujúcej liečbe efavirenzom v priebehu jedného mesiaca. Pacientom, ktorí prerušili terapiu kvôli vyrážke, je možné znovu nasadiť efavirenz/ emtricitabín/tenofovir dizoproxil. Pri opätovnom nasadení efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu sa odporúča použiť vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy.
Psychiatrické príznaky
U pacientov s anamnézou psychiatrických porúch je väčšie riziko závažných psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré sú uvedené v stĺpci efavirenzu v Tabuľke 2.
Neurologické príznaky
Neurologické príznaky sú časté pri efavirenze, jednej zo zložiek efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu. V klinicky kontrolovaných štúdiách efavirenzu sa vyskytli neurologické
príznaky miernej až závažnej intenzity u 19 % (závažné 2 %) pacientov a u 2 % pacientov sa prerušila liečba pre tieto príznaky. Neurologické príznaky sa obvykle vyskytnú počas prvého dňa alebo počas prvých dvoch dní liečby efavirenzom a zvyčajne ustúpia po prvých dvoch až štyroch týždňoch. Môžu sa vyskytnúť častejšie, keď sa efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil užíva súčasne s jedlom, pravdepodobne kvôli zvýšeniu plazmatických hladín efavirenzu (pozri časť 5.2). Zdá sa, že podávanie lieku večer pred spaním zlepšuje znášanlivosť týchto príznakov (pozri časť 4.2).
Zlyhanie pečene pri užívaní efavirenzu
Zlyhania pečene, ktoré sa uvádzajú v hláseniach po uvedení na trh, vrátane prípadov u pacientov
s dovtedy neexistujúcim ochorením pečene alebo inými identifikovateľnými faktormi boli niekedy charakterizované prudkým priebehom, ktorý vyústil v niektorých prípadoch do transplantácie alebo úmrtia.
Porucha funkcie obličiek
Keďže efavirenz/emtricitabí/tenofovir dizoproxil môže spôsobovať renálne poškodenie, odporúča sa monitorovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.4 a 4.8 Súhrn bezpečnostného profilu). Proximálna renálna tubulopatia sa vo všeobecnosti vyriešila alebo zlepšila po ukončení podávania tenofovir dizoproxilu. U niektorých pacientov sa však poklesy klírensu kreatinínu úplne nevyriešili napriek
vysadeniu tenofovir dizoproxilu. U pacientov ohrozených poruchou funkcie obličiek (napríklad pacienti s východiskovými renálnymi rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo pacienti ktorým sú súbežne podávané nefrotoxické lieky) existuje zvýšené riziko výskytu neúplného obnovenia renálnej funkcie napriek vysadeniu tenofovir dizoproxilu (pozri časť 4.4).
Laktátová acidóza
Prípady laktátovej acidózy boli hlásené pri podávaní tenofovir-dizoproxilu samotného alebo v kombinácii s inými antiretrovirotikami. Pacienti s predispozičnými faktormi, napríklad pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT, trieda C) (pozri časť 4.3) alebo pacienti dostávajúci súbežné lieky, o ktorých sa vie, že vyvolávajú laktátovú acidózu, majú zvýšené riziko, že u nich počas liečby tenofovir-dizoproxilom dôjde k závažnej laktátovej acidóze, vrátane smrti.
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).
Syndróm imunitnej reaktivácie
U pacientov infikovaných vírusom HIV s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Osteonekróza
Boli hlásené prípady osteonekrózy, obzvlášť u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo s dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
U detí do 18 rokov nie je k dispozícii dostatok údajov o bezpečnosti. Efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil sa v tejto populácii neodporúča (pozri časť 4.2).
Iné osobitné skupiny pacientov
Starší ľudia
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa neštudoval u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov sa pravdepodobnejšie vyskytuje zhoršenie hepatickej alebo renálnej funkcie, a preto pri liečbe starších pacientov efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom treba byť opatrný (pozri časť 4.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Keďže tenofovir dizoproxil môže spôsobiť renálnu toxicitu, odporúča sa dôkladné sledovanie renálnej funkcie u každého pacienta s miernou poruchou funkcie obličiek liečeného efavirenzom/emtricitabínom/
tenofovir dizoproxilom (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).
Pacienti súbežne infikovaní vírusmi HIV/HBV alebo HCV
Počas štúdie GS-01-934 sa súbežne infikoval vírusom HBV (n = 13) alebo HCV (n = 26) iba obmedzený počet pacientov. Profil nežiaducich reakcií efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu u pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV/HBV alebo HIV/HCV bol podobný profilu, ktorý bol pozorovaný u pacientov infikovaných vírusom HIV bez súbežnej infekcie. Zvýšenia AST a ALT sa však podľa očakávania vyskytli v tejto populácii pacientov častejšie ako v bežnej populácii infikovanej vírusom HIV.
Exacerbácie hepatitídy po vysadení liečby
U HIV infikovaných pacientov so súčasnou infekciou HBV sa môžu po vysadení liečby objaviť
klinické a laboratórne príznaky hepatitídy (pozri časť 4.4). Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky
U niektorých pacientov, ktorí náhodne užili 600 mg efavirenzu dvakrát denne bol hlásený nárast neurologických príznakov. U jedného pacienta sa vyskytli mimovoľné svalové kontrakcie.
Liečba
Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na symptómy toxicity (pozri časť 4.8) a v prípade potreby sa musí aplikovať štandardná podporná liečba.
Na odstránenie nevstrebaného efavirenzu je možné podať aktívne uhlie. Špecifické antidotum na predávkovanie efavirenzom neexistuje. Vzhľadom na to, že efavirenz sa silne viaže na proteíny, je nepravdepodobné, že by sa dialýzou podarilo odstrániť významnejšie množstvá liečiva z krvi.
Až 30 % dávky emtricitabínu a približne 10 % dávky tenofoviru môže byť odstránených hemodialýzou. Nie je známe, či sa emtricitabín alebo tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir 600 mg/200 mg/245 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu infekcií HIV, kombinácie, ATC kód: J05AR06
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz nekompetitívne inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu (RT) a významne neinhibuje RT alebo bunkové polymerázy (α, β, γ, and δ) kyseliny deoxyribonukleovej (DNA) vírusu ľudskej imunodeficiencie-2 (HIV-2). Emtricitabín je nukleozidový analóg cytidínu. Tenofovir dizoproxil sa in vivo konvertuje na tenofovir, nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg adenozínmonofosfátu.
Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát a tenofovir sa fosforyluje na tenofovirdifosfát. Štúdie in vitro ukázali, že emtricitabín aj tenofovir sa môžu pri vzájomnej kombinácii v bunkách plne fosforylovať. Emtricitabíntrifosfát a tenofovirdifosfát kompetitívne inhibujú reverznú transkriptázu HIV-1, čo vedie k ukončeniu DNA reťazca.
Emtricitabíntrifosfát aj tenofovirdifosfát sú slabými inhibítormi DNA polymeráz cicavcov in vitro
a in vivo sa nevyskytol žiaden dôkaz toxicity na mitochondrie. Elektrofyziológia srdca
Účinok efavirenzu na QTc interval bol hodnotený v nezaslepenom, pozitívnom a placebom kontrolovanom prekríženom skúšaní zameranom na QT s obdobím s jednou fixnou sekvenciou 3 s 3 liečbami u 58 zdravých účastníkov obohatených o polymorfizmus CYP2B6. Stredná hodnota Cmax efavirenzu u účastníkov s CYP2B6 *6/*6 genotypom po podávaní 600 mg dennej dávky po dobu
14 dní bola 2,25-násobkom strednej hodnoty Cmax pozorovanej u účastníkov s CYP2B6 *1/*1 genotypom. Bol pozorovaný pozitívny súvis medzi koncentráciou efavirenzu a predĺžením QTc
intervalu. Na základe súvisu medzi koncentráciou a QTc intervalom stredná hodnota predĺženia QTc intervalu a jeho horný limit 90 % intervalu spoľahlivosti je 8,7 ms a 11,3 ms u účastníkov s CYP2B6*6/*6 genotypom po podávaní 600 mg dennej dávky po dobu 14 dní (pozri časť 4.5).
Antivírusová aktivita in vitro
Efavirenz preukázal antivírusovú aktivitu proti väčšine izolátov, ktoré nepatria do vetvy B (subtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J a N), ale mal zníženú antivírusovú aktivitu proti vírusom skupiny O. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu proti HIV-1 vetvám A, B, C, D, E, F a G. Tenofovir vykazoval antivírusovú aktivitu proti HIV-1 skupinám A, B, C, D, E, F, G a O. Emtricitabín aj tenofovir preukázali špecifickú kmeňovú aktivitu proti HIV-2 a antivírusovú aktivitu proti HBV.
V štúdiách kombinácií in vitro hodnotiacich antivírusovú aktivitu efavirenzu v kombinácii
s emtricitabínom, efavirenzu v kombinácii s tenofovirom a emtricitabínu v kombinácii s tenofovirom boli pozorované aditívne až synergické antivírusové účinky.
Rezistencia
Rezistencia na efavirenz môže byť selektovaná in vitro a viedla k samostatným alebo mnohopočetným substitúciám aminokyselín v HIV-1 RT vrátane L100I, V108I, V179D a Y181C. K103N bola najčastejšie pozorovaná substitúcia v RT v izolátoch vírusu od pacientov, u ktorých došlo
k opätovnému zvýšeniu vírusovej záťaže počas klinických štúdií s efavirenzom. Pozorovali sa aj substitúcie v RT v polohách 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 alebo 225, ale v nižšej frekvencii a často len v kombinácii s K103N. Profily skríženej rezistencie na efavirenz, nevirapín a delavirdín in vitro preukázali, že substitúcia K103N je zodpovedná za stratu citlivosti voči všetkým trom NNRTI.
Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a NRTI je nízka, keďže ide o rozdielne cieľové väzobné miesta a rozdielny mechanizmus účinku. Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a PI je malá, pretože ide o rozdielne cieľové enzýmy.
Rezistencia na emtricitabín alebo tenofovir sa pozorovala in vitro a u niektorých HIV-1 infikovaných pacientov v dôsledku vzniku M184V alebo M184I substitúcie v RT s emtricitabínom alebo K65R substitúcie v RT s tenofovirom. Vírusy rezistentné voči emtricitabínu s M184V/I mutáciou boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu. K65R mutácia sa môže tiež selektovať abakavirom alebo didanozínom a vedie
k zníženej citlivosti voči týmto látkam a voči lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru. U pacientov s HIV-1 mutáciou K65R je potrebné vyhnúť sa užívaniu tenofovir dizoproxilu. K65R mutácia aj
M184V/I mutácia sú naďalej plne citlivé na efavirenz. Okrem toho K70E substitúcia v HIV-1 RT bola selektovaná tenofovirom a vedie k malému zníženiu citlivosti voči abakaviru, emtricitabínu, lamivudínu a tenofoviru.
Pacienti s HIV-1, u ktorých sa exprimovali tri alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi (thymidine analogue associated mutations, TAM), ktoré zahŕňali buď M41L, alebo L210W substitúciu v RT, vykazovali zníženú citlivosť na tenofovir dizoproxil.
In vivo rezistencia (pacienti bez predchádzajúcej skúsenosti s antiretrovírusovou liečbou)
Určoval sa genotyp na plazmatických izolátoch HIV-1 od všetkých pacientov, ktorí mali v 144. týždni potvrdenú HIV RNA > 400 kópií/ml alebo ktorí predčasne ukončili liečbu študovaným liekom v 144- týždňovej otvorenej randomizovanej klinickej štúdii (GS-01-934), v ktorej sa používali efavirenz, emtricitabín a tenofovir dizoproxil ako samostatné liekové formy (alebo ako efavirenz a fixná dvojkombinácia emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu od 96. do 144. týždňa) u pacientov bez predchádzajúcej skúsenosti s antiretrovírusovou liečbou (pozri časť Klinická skúsenosť). Od 144. týždňa:
-
Mutácia M184V/I sa pozorovala v 2/19 (10,5 %) analyzovaných izolátoch pacientov zo skupiny s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom a v 10/29 (34,5 %) analyzovaných izolátoch pacientov zo skupiny, ktorá dostávala efavirenz + lamivudín/zidovudín (hodnota
p < 0,05, Fisherov presný test porovnávajúci skupinu s emtricitabínom + tenofovir dizoproxilom so skupinou s lamivudínom/zidovudínom medzi všetkými pacientmi).
-
Pri analýze sa nezistil žiaden vírus s mutáciou K65R alebo K70E.
-
Genotypová rezistencia na efavirenz, prednostne mutácia K103N, sa vyvinula na víruse od 13/19 (68 %) pacientov skupiny s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom a na víruse od 21/29 (72 %) pacientov zo skupiny s efavirenzom + lamivudínom/zidovudínom. Tabuľka č. 3 zobrazuje prehľad vývoja mutácie rezistencie.
| efavirenz + emtricitabín + tenofovir dizoproxil(N = 244) | efavirenz + lamivudín/zidovudín (N = 243) | |||
| Analýza rezistencie do 144. týždňa | 19 | 31 | ||
| Genotypy pri liečbe | 19 | (100 %) | 29 | (100 %) |
| Rezistencia na efavirenz1 | 13 | (68 %) | 21 | (72 %) |
| K103N | 8 | (42 %) | 18* | (62 %) |
| K101E | 3 | (16 %) | 3 | (10 %) |
| G190A/S | 2 | (10,5 %) | 4 | (14 %) |
| Y188C/H | 1 | (5 %) | 2 | (7 %) |
| V108I | 1 | (5 %) | 1 | (3 %) |
| P225H | 0 | 2 | (7 %) | |
| M184V/I | 2 | (10,5 %) | 10* | (34,5 %) |
| K65R | 0 | 0 | ||
| K70E | 0 | 0 | ||
| TAMs2 | 0 | 2 | (7 %) | |
* hodnota p < 0,05, Fisherov presný test porovnávajúci skupinu s efavirenzom + emtricitabínom + tenofovir dizoproxilom so skupinou s efavirenzom + lamivudínom/zidovudínom medzi všetkými pacientmi.
1 Iné mutácie rezistencie na efavirenz zahŕňali A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) a M230L (n = 1).
2 Mutácie spojené s tymidínovými analógmi zahŕňali D67N (n = 1) a K70R (n = 1).
V otvorenej predĺženej fáze štúdie GS-01-934, v ktorej boli efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil podávané na prázdny žalúdok, sa vyskytli 3 ďalšie prípady rezistencie. Všetci traja pacienti dostávali kombináciu lamivudínu a zidovudínu a efavirenzu s pevnou dávkou po dobu 144 týždňov a potom prešli na efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil. U dvoch pacientov s potvrdenou virologickou recidívou sa vyvinuli náhrady efavirenzu súvisiace s rezistenciou voči NNRTI vrátane náhrad reverznej transkriptázy K103N, V106V/I/M a Y188Y/C v 240. týždni (po 96 týždňoch užívania efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu) a v 204. týždni (po 60 týždňoch užívania lieku efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu).U tretieho pacienta sa nachádzali už existujúce náhrady efavirenzu súvisiace s rezistenciou voči NNRTI a náhrada emtricitabínu súvisiaca
s rezistenciou voči reverznej transkriptáze M184V, ktoré boli prítomné pri vstupe do predĺženej fázy štúdie liečiva efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu. Tento pacient zaznamenal neuspokojivú virologickú odpoveď a v 180. týždni (po 36 týždňoch užívania efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu) sa uňho vyvinuli náhrady K65K/R, S68N a K70K/E súvisiace s rezistenciou voči NRTI.
Ďalšie informácie týkajúce sa rezistencie na jednotlivé liečivá in vivo pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku týchto zložiek.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V 144-týždňovej otvorenej randomizovanej klinickej štúdii (GS-01-934) dostávali pacienti infikovaní HIV-1 bez predchádzajúcej skúsenosti s antiretrovírusovou liečbou buď režim s efavirenzom, emtricitabínom a tenofovir dizoproxilom jedenkrát denne alebo fixnú kombináciu lamivudínu
a zidovudínu podávanú dvakrát denne a efavirenz jedenkrát denne (pozri súhrn charakteristických vlastností pre efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil). Pacientom, ktorí ukončili 144 týždňovú liečbu v niektorej zo skupín v štúdii GS-01-934, sa umožnilo pokračovať v otvorenej predĺženej fáze štúdie s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom podávaným na prázdny žalúdok.
K dispozícii sú údaje pochádzajúce od 286 pacientov, ktorí prešli na efavirenz/emtricitabín/
tenofovir dizoproxil: 160 z nich predtým užívalo efavirenz, emtricitabín a tenofovir dizoproxil a 126 z nich predtým užívalo lamivudín/zidovudín a efavirenz. U oboch skupín úvodnej liečby,
ktorým bol podávaný efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil v otvorenej predĺženej fáze štúdie, bola udržiavaná vysoká úroveň virologickej supresie. Po 96 týždňoch liečby sa pomocou efavirenzu/ emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu u 82 % pacientov udržali plazmatické kópie HIV-1 RNA
< 50 kópií/ml a u 85 % pacientov < 400 kópií/ml (analýza úmyslu liečiť sa (intention to treat – ITT), chýbajúci = zlyhanie).
Štúdia AI266073 bola 48-týždňová otvorená randomizovaná klinická štúdia u pacientov infikovaných HIV porovnávajúca účinnosť efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu s antiretrovírusovou liečbou pozostávajúcou najmenej z dvoch nukleozidových alebo nukleotidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI) s proteázovým inhibítorom alebo nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy, avšak bez režimu obsahujúceho zložky efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil).
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa podával nalačno (pozri časť 4.2). U pacientov počas predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby nikdy nedošlo k virologickému zlyhaniu, nemali žiadne známe mutácie HIV-1, ktoré sú zodpovedné za rezistenciu na ktorúkoľvek z troch zložiek efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil a pri vstupe do štúdie boli virologicky suprimovaní počas minimálne troch mesiacov. Pacientom sa liečba buď nahradila efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom (N = 203) alebo pokračovali vo svojom pôvodnom antiretrovírusovom liečebnom režime (N = 97). Údaje zo štyridsať osem týždňov ukázali, že u pacientov, ktorí boli randomizovaní na zmenu liečby efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom, sa udržali vysoké úrovne virologickej supresie, porovnateľné s pôvodným liečebným režimom (pozri Tabuľku č. 4).
Tabuľka č. 4: Údaje o 48-týždňovej účinnosti zo štúdie AI266073, v ktorej sa efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil podával pacientom virologicky suprimovaným počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby| Cieľový ukazovateľ | Liečebná skupina | ||
| efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil (N = 203)n/N (%) | pôvodný liečebný režim (N = 97)n/N (%) | Rozdiel medzi efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxilom a pôvodnýmliečebným režimom (95% IS) | |
| Pacienti s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml | |||
| PVR (KM) | 94,5 % | 85,5 % | 8,9 % (-7,7 % až 25,6 %) |
| M = vylúčení | 179/181 (98,9 %) | 85/87 (97,7 %) | 1,2 % (-2,3 % až 6,7 %) |
| M = zlyhanie | 179/203 (88,2 %) | 85/97 (87,6 %) | 0,5 % -7,0 % až 9,3 %) |
| ModifikovanáLOCF | 190/203 (93,6 %) | 94/97 (96,9 %) | -3,3 % (-8,3 % až 2,7 %) |
| Pacienti s HIV-1 RNA < 200 kópií/ml | |||
| PVR (KM) | 98,4 % | 98,9 % | -0,5 % (-3,2 % až 2,2 %) |
| M = vylúčení | 181/181 (100 %) | 87/87 (100 %) | 0 % -2,4 % až 4,2 %) |
| M = zlyhanie | 181/203 (89,2 %) | 87/97 (89,7 %) | -0,5 % (-7,6 % až 7,9 %) |
PVR (KM): Čistá virologická odpoveď (pure virologic response) hodnotená Kaplan Meierovou (KM) metódou. M: Chýbajúci.
Modifikovaná LOCF: Post-hoc analýza, v ktorej pacienti, ktorí virologicky zlyhali alebo ukončili liečbu kvôli nežiaducim účinkom boli liečení ako zlyhanie, ostatné vypadnutia (drop- outs), LOCF (posledné uskutočnené prevedené pozorovanie) metóda bola aplikovaná.
Ak sa analyzujú dve vetvy oddelene, hodnoty odpovede vo vetve s prednostnou PI liečbou boli numericky nižšie pre pacientov prevedených na efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil [92,4 % versus 94,0 % pre PVR (analýza senzitivity) pre pacientov užívajúcich efavirenz/emtricitabín/ tenofovir dizoproxil a SBR, rozdiel (95 % IS) z -1, 6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. Vo vetve s prednostnou NNRTI liečbou boli hodnoty odpovede 98,9 % vs 97,4 % pre pacientov liečených efavirenzom/ emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom a SBR, rozdiel (95 % IS) z 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).
Podobná tendencia bola pozorovaná v analýze podskupiny pacientov so skúsenosťou s liečbou
s východiskovou hodnotou HIV-1 RNA < 75 kópií/ml z retrospektívnej kohortnej štúdie (údaje zozbierané za obdobie 20 mesiacov, pozri Tabuľku č. 5).
Tabuľka č. 5: Udržanie čistej virologickej odpovede (Kaplan Meierova metóda % (štandardná chyba) [95 % IS]) v 48. týždni u pacientov so skúsenosťou s liečbou s východiskovou hodnotou HIV-1 RNA < 75 kópií/ml, u ktorých nastala zmena liečby na užívanie efavirenzu/emtricitabínu/ tenofovir dizoproxilu v závislosti od druhu antiretrovírusového režimu v predchádzajúcom období (databáza pacientov spoločnosti Kaiser Permanente)| Zložky efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxilu v predchádzajúcom období(N = 299) | NNRTI režim v predchádzajúcom období(N = 104) | PI režim v predchádzajúcom období(N = 34) |
| 98,9 % (0,6 %) | 98,0 % (1,4 %) | 93,4 % (4,5 %) |
| [96,8 %, 99,7 %] | [92,3 %, 99,5 %] | [76,2 %, 98,3 %] |
V súčasnosti nie sú dostupné údaje z klinických štúdií s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom u pacientov, ktorí doteraz nemali skúsenosť s liečbou alebo ktorí boli intenzívne predliečení. Nie je klinická skúsenosť s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom
u pacientov, u ktorých dochádza k virologickému zlyhaniu počas antiretrovírusového liečebného režimu prvej voľby alebo pri kombinácii s inými anitetrovírusovými liečivami.
Pacienti súbežne infikovaní vírusmi HIV a HBV
Obmedzené klinické skúsenosti u pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV a HBV naznačujú, že liečba emtricitabínom alebo tenofovir dizoproxilom v kombinovanej antiretrovírusovej terapii na kontrolu HIV infekcie vedie tiež k redukcii HBV DNA (redukcia 3 log10, resp. redukcia 4 až 5 log10) (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená.
Na stanovenie farmakokinetiky efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu samostatne podaných pacientom infikovaným vírusom HIV boli použité samostatné liekové formy efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu. Bioekvivalencia jednej filmom obalenej tablety efavirenzu/emtricitabínu/ tenofoviru dizoproxil s jednou filmom obalenou tabletou efavirenzu 600 mg spolu s jednou tvrdou kapsulou emtricitabínu 200 mg a spolu s jednou filmom obalenou tabletou tenofovir dizoproxilu
245 mg podaných naraz sa stanovila po podaní jednej dávky nalačno zdravým jedincom v štúdii GS- US-177-0105 (pozri Tabuľku č. 6).
Tabuľka č. 6: Súhrn farmakokinetických údajov zo štúdie GS-US-177-0105| Parametre | efavirenz (n = 45) | emtricitabín (n = 45) | tenofovir dizoproxil (n = 45) | ||||||
| Test | Referencia | PGP (%) (90 % IS) | Test | Referencia | PGP (%) (90 % IS) | Test | Referencia | PGP (%) (90 % IS) | |
| Cmax (ng/ml) | 2 264,3(26,8) | 2 308,6(30,3) | 98,79(92,28;105,76) | 2 130,6(25,3) | 2 384,4(20,4) | 88,84(84,02;93,94) | 325,1(34,2) | 352,9(29,6) | 91,46(84,64;98,83) |
| AUC0-last (ng∙h/ml) | 125 623,6(25,7) | 132 795,7(27,0) | 95,84(90,73;101,23) | 10 682,6(18,1) | 10 874,4(14,9) | 97,98(94,90;101,16) | 1 948,8(32,9) | 1 969,0(32,8) | 99,29(91,02;108,32) |
| AUCinf (ng∙h/ml) | 146 074,9(33,1) | 155 518,6(34,6) | 95,87(89,63;102,55) | 10 854,9(17,9) | 11 0543(14,9) | 97,96(94,86;101,16) | 2 314,0(29,2) | 2 319,4(30,3) | 100,45(93,22;108,23) |
| T1/2(h) | 180,6(45,3) | 182,5(38,3) | 14,5(53,8) | 14,6(47,8) | 18,9(20,8) | 17,8(22,6) |
Test: jedna kombinovaná tableta s fixnou dávkou užitá v stave nalačno.
Referencia: jednotlivé podanie tablety efavirenzu 600 mg, kapsuly emtricitabínu 200 mg a tablety tenofovir dizoproxilu 245 mg na lačno.
Hodnoty pre test a referenciu dávky sú priemerné hodnoty (% variačný koeficient). PGP: pomer geometrických priemerov najmenších štvorcov, IS = interval spoľahlivosti.
Absorpcia
U HIV infikovaných vírusom HIV sa maximálne plazmatické koncentrácie efavirenzu dosiahli do 5 hodín a koncentrácie rovnovážneho stavu sa dosiahli do 6 až 7 dní. U 35 pacientov užívajúcich efavirenz 600 mg jedenkrát denne bola maximálna koncentrácia (Cmax) v rovnovážnom stave 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [priemer ± štandardná odchýlka (SD) (variačný koeficient (% CV))], Cmin
v rovnovážnom stave bola 5,6 ± 3,2 μM (57 %) a AUC bola 184 ± 73 μM•h (40 %).
Emtricitabín sa rýchlo absorbuje a maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje za 1 až 2 hodiny po podaní dávky. Po viacnásobnom perorálnom podaní dávky emtricitabínu 20 HIV infikovaným vírusom HIV bola Cmax v rovnovážnom stave 1,8 ± 0,7 μg/ml (priemer ± SD) (39 % CV), Cmin
v rovnovážnom stave 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) a AUC 10,0 ± 3,1 μg•h/ml (31 %) počas 24- hodinového dávkovacieho intervalu.
Po perorálnom podaní jednorazovej 245 mg dávky tenofovir dizoproxilu HIV-1 infikovaným pacientom nalačno sa maximálne koncentrácie tenofoviru dosiahli v priebehu jednej hodiny a hodnota Cmax bola 296 ± 90 ng/ml (30 %) (priemer ± SD) (% CV) a hodnota AUC bola 2 287 ± 685 ng•h/ml (30 %). Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir dizoproxilu u pacientov, ktorí ho užívali nalačno, bola približne 25 %.
Vplyv jedla
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa nehodnotil vo vzťahu k príjmu potravy.
Podanie kapsúl efavirenzu s jedlom s vysokým obsahom tuku zvýšilo v porovnaní s podaním nalačno priemernú AUC efavirenzu o 28 % a Cmax o 79 %. V porovnaní s podaním nalačno, zvýšilo podanie tenofovir dizoproxilu a emtricitabínu v kombinácii s jedlom s vysokým obsahom tuku alebo s ľahkým jedlom priemernú AUC tenofoviru o 43,6 % a 40,5 % a Cmax o 16 % a 13,5 % bez ovplyvnenia expozícií emtricitabínu.
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa odporúča podávať na prázdny žalúdok, pretože jedlo môže zvýšiť expozíciu efavirenzu a môže viesť k nárastu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 4.8). Po podaní efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu na prázdny žalúdok sa predpokladá približne o 30 % nižšia expozícia (AUC) tenofoviru ako pri podaní jeho samostatnej zložky tenofovir dizoproxilu spolu s jedlom (pozri časť 5.1).
Distribúcia
Efavirenz sa silne viaže (> 99 %) na bielkoviny ľudskej plazmy, predovšetkým albumín.
Väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny in vitro je < 4 % a v rozmedzí 0,02 až 200 μg/ml nezávisela od koncentrácie. Po intravenóznom podaní bol distribučný objem emtricitabínu približne 1,4 l/kg. Po perorálnom podaní sa emtricitabín rozsiahle distribuuje do celého organizmu. Priemerný pomer koncentrácie v plazme v porovnaní s krvou bol približne 1,0 a priemerný pomer koncentrácie v semene oproti plazme bol približne 4,0.
Väzba tenofoviru na ľudské plazmatické proteíny in vitro je < 0,7 % a na sérové proteíny in vitro je
7,2 % v rozmedzí koncentrácií tenofoviru 0,01 až 25 μg/ml. Po intravenóznom podaní bol distribučný objem tenofoviru približne 800 ml/kg. Po perorálnom podaní sa tenofovir rozsiahle distribuuje do celého organizmu.
Biotransformácia
Štúdie u ľudí a štúdie in vitro s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že sa efavirenz v prvom rade metabolizuje systémom CYP na hydroxylované metabolity s následnou glukuronidáciou týchto hydroxylovaných metabolitov. Tieto metabolity sú v podstate neúčinné proti HIV-1. Štúdie in vitro poukazujú na to, že CYP3A4 a CYP2B6 sú hlavné izozýmy zodpovedné za metabolizmus efavirenzu a že efavirenz inhibuje izozýmy 2C9, 2C19 a 3A4 systému CYP. V in vitro štúdiách efavirenz neinhiboval CYP2E1 a CYP2D6 a CYP1A2 inhiboval výlučne v koncentráciách značne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosiahli klinicky.
U pacientov s homozygotným genetickým variantom G516T izozýmu CYP2B6 môže byť plazmatická expozícia efavirenzu zvýšená. Klinické dôsledky takejto súvislosti nie sú známe. Nedá sa však vylúčiť možnosť zvýšenej frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov súvisiacich s efavirenzom.
Zistilo sa, že efavirenz indukuje enzýmy CYP3A4 a CYP2B6, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu, ktorý može byť pre niektorých pacientov klinicky relevantný. U neinfikovaných dobrovoľníkov viedlo podávanie opakovaných dávok 200 až 400 mg denne počas 10 dní k nižšej miere kumulácie, než sa očakávalo (nižšia o 22 až 42 %) a ku kratšiemu terminálnemu polčasu 40 až 55 hodín (polčas po podaní jednorazovej dávky 52 až 76 hodín).
Zistilo sa tiež, že efavirenz indukuje enzým UGT1A1. Expozície raltegraviru (substrátu UGT1A1) sú v prítomnosti efavirenzu znížené (pozri časť 4.5, tabuľka 1). I keď údaje in vitro naznačujú, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, vyskytli sa protikladné správy o zvýšení i znížení expozície substrátov týchto enzýmov pri súbežnom podávaní s efavirenzom in vivo. Celkový efekt súbežného podávania nie je jasný.
Metabolizmus emtricitabínu je obmedzený. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu thiolovej časti s tvorbou 3'-sulfoxid diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou s tvorbou 2'-O-glukuronidu (približne 4 % dávky). In vitro štúdie preukázali, že ani tenofovir dizoproxil, ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP. Ani emtricitabín ani tenofovir neinhibovali in vitro metabolizmus liečiva sprostredkovaný niektorou z hlavných ľudských izoforiem CYP zúčastňujúcich sa na biotransformácii liečiva. Emtricitabín neinhiboval ani uridín-5'- difosfoglukuronyltransferázu, enzým zodpovedný za glukuronidáciu.
Eliminácia
Efavirenz má relatívne dlhý terminálny polčas, minimálne 52 hodín po jednorazových dávkach (pozri tiež údaje z vyššie opísanej štúdie bioekvivalencie) a 40 až 55 hodín po viacnásobných dávkach.
Približne 14 až 34 % rádioaktívne značenej dávky efavirenzu sa vylúčilo do moču a menej ako 1 % dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený efavirenz.
Eliminačný polčas emtricitabínu po perorálnom podaní je približne 10 hodín. Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným vylúčením dávky dosiahnutým v moči (približne 86 %) a v stolici (približne 14 %). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa vylúčilo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu bol v priemere 307 ml/min.
Eliminačný polčas tenofoviru po perorálnom podaní je približne 12 až 18 hodín. Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami prostredníctvom filtrácie ako aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70 až 80 % dávky sa po intravenóznom podaní vylúči nezmenených
v moči. Zjavný klírens tenofoviru bol v priemere približne 307 ml/min. Renálny klírens sa odhadom stanovil na približne 210 ml/min, čo je nad mieru glomerulárnej filtrácie. To poukazuje na to, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitou súčasťou eliminácie tenofoviru.
Farmakokinetika v špeciálnych populáciách
Vek
Farmakokinetické štúdie s efavirenzom, emtricitabínom alebo tenofovirom sa u starších pacientov (starších ako 65 rokov veku) nevykonali.
Pohlavie
Farmakokinetika emtricitabínu a tenofoviru je u ženských a mužských pacientov podobná. Obmedzené údaje naznačujú možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u žien, ale nezdá sa, že efavirenz znášajú horšie.
Etnická príslušnosť
Obmedzené údaje naznačujú možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u pacientov z Ázie a Tichomoria, nezdá sa ale, že by efavirenz znášali horšie.
Pediatrická populácia
Farmakokinetické štúdie s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir dizoproxilom sa u dojčiat a detí vo veku do 18 rokov neuskutočnili (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu po súbežnom podaní jednotlivých liekových foriem alebo ako efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxilu sa u pacientov infikovaných vírusom HIV s poruchou funkcie obličiek neskúmala.
Farmakokinetické parametre sa stanovili po podaní jednorazových dávok jednotlivých prípravkov emtricitabínu 200 mg alebo tenofovir dizoproxilu 245 mg HIV neinfikovaným vírusom HIV s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek. Stupeň poruchy funkcie obličiek bol definovaný podľa východiskovej hodnoty klírensu kreatinínu (normálna funkcia obličiek pri klírense kreatinínu
> 80 ml/min.; mierna porucha pri klírense kreatinínu = 50 až 79 ml/min.; stredne ťažká porucha pri klírense kreatinínu = 30 až 49 ml/min. a ťažká porucha pri klírense kreatinínu = 10 až 29 ml/min.).
Priemerná expozícia emtricitabínu (CV v %) sa zvýšila z 12 μg•h/ml (25 %) u osôb s normálnou renálnou funkciou na 20 μg•h/ml (6 %) u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, na
25 μg•h/ml (23 %) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a na 34 μg•h/ml (6 %) u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Priemerná expozícia tenofoviru (CV v %) sa zvýšila z 2 185 ng•h/ml (12 %) u pacientov s normálnou renálnou funkciou na 3 064 ng•h/ml (30 %) u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, na
6 009 ng•h/ml (42 %) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a na 15 985 ng•h/ml (45 %) u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.
U pacientov v konečnom štádiu renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD) vyžadujúcich hemodialýzu sa expozícia liečiva medzi dialýzami výrazne zvýšila počas 72 hodín na 53 μg•h/ml (19
%) emtricitabínu a počas 48 hodín na 42 857 ng•h/ml (29 %) tenofoviru.
Farmakokinetika efavirenzu sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek neskúmala. Do moču sa však vylučuje menej ako 1 % dávky efavirenzu v nezmenenej podobe, takže dopad poruchy finkcie obličiek na expozíciu efavirenzu je pravdepodobne minimálny.
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa neodporúča pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min.). Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek si vyžadujú úpravu dávkovacieho intervalu emtricitabínu a tenofovir dizoproxilu, ktorú nie je možné uskutočniť s kombinovanou tabletou (pozri časti 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir dizoproxilu sa neskúmala u pacientov infikovaných vírusom HIV s poruchou funkcie pečene. Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa má pacientom s miernou poruchou funkcie pečene podávať s opatrnosťou (pozri časti 4.3 a 4.4).
Efavirenz/emtricitabín/tenofovir dizoproxil sa nesmie používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3) a neodporúča sa u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.
V štúdii s jednou dávkou efavirenzu sa u jedného sledovaného pacienta s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh-Turcotte, trieda C) polčas efavirenzu zdvojnásobil, čo poukazuje na možnosť podstatne vyššieho stupňa kumulácie. V štúdii s viacerými dávkami efavirenzu sa u pacientov
s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh-Turcotte, trieda A) v porovnaní s kontrolnými hodnotami nepreukázal žiaden významný vplyv na farmakokinetiku efavirenzu. Nebol dostatok údajov na určenie toho, či stredne ťažká alebo ťažká porucha funkcie pečene (Child-Pugh-Turcotte, trieda B alebo C) vplývajú na farmakokinetiku efavirenzu.
U pacientov neinfikovaných HBV s rôznymi stupňami hepatálnej insuficiencie sa farmakokinetika emtricitabínu neštudovala. U HBV infikovaných pacientov bola farmakokinetika emtricitabínu
vo všeobecnosti podobná farmakokinetike u zdravých jedincov a u pacientov infikovaných vírusom HIV.
Jednorazová 245 mg dávka tenofovir dizoproxilu bola podaná HIV neinfikovaným vírusom HIV s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene definovaného podľa CPT klasifikácie. U jedincov
s poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika tenofoviru výrazne nezmenila, čo poukazuje na to, že u týchto pacientov sa úprava dávky tenofovir dizoproxilu nevyžaduje.
Farmaceutické informácie - Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir 600 mg/200 mg/245 mg
Jadro tablety:
Mikrokryštalická celulóza Hydroxypropylcelulóza Laurylsíran sodný Kroskarmelóza, sodná soľ Červený oxid železitý (E172) Stearát horečnatý
Stearyl-fumarát sodný
Filmový obal
Polyvinylalkohol Makrogol 3350
Oxid titaničitý (E171) Mastenec
Červený oxid železitý (E172) Žltý oxid železitý (E172)
3 roky.
Čas použiteľnosti je 2 mesiace po prvom otvorení, pri skladovaní v pôvodnom obale, pri teplote nižšej ako 25 °C.
Neskladujte pri teplote vyššej ako 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Pre podmienky skladovania po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 30 filmom obalených tabliet a silikagél ako vysúšadlo.
Veľkosti balenia: 30 filmom obalených tabliet a 90 (3x30) filmom obalených tabliet (3 fľašky po 30 tabliet).
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.