TUKYSA 150 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - TUKYSA 150 mg
TUKYSA je indikovaná v kombinácii s trastuzumabom a kapecitabínom na liečbu dospelých pacientov s HER2-pozitívnym, lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktorí dostali aspoň 2 predchádzajúce anti-HER2 liečebné režimy.
Liečbu TUKYSOU má začať a viesť lekár so skúsenosťami s podávaním protinádorových liekov. Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 300 mg tukatinibu (dve 150 mg tablety) užívaných nepretržito dvakrát denne
v kombinácii s trastuzumabom a kapecitabínom v dávkach popísaných v tabuľke 1. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) pre súbežne podávaný trastuzumab
a kapecitabín. Komponenty liečby sa môžu podávať v akomkoľvek poradí.
Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie
| Liečba | Dávka | Dni liečby | Načasovanie vzhľadom na jedlo |
| Tukatinib | 300 mg perorálne dvakrát denne | nepretržite | s jedlom alebo bez jedla |
| Kapecitabín | 1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne | 1. až 14. deň každých21 dní | do 30 minút po jedle |
| Trastuzumab intravenózne podávaniezačiatočná dávka nasledujúce dávkyALEBOsubkutánne podávanie | 8 mg/kg intravenózne6 mg/kg intravenózne600 mg subkutánne | 1. deňkaždých 21 dníkaždých 21 dní | netýka sa |
Liečba TUKYSOU má pokračovať až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.
Vynechaná dávka
V prípade vynechania dávky má pacient užiť svoju ďalšiu dávku v naplánovanom čase.
Úprava dávky
Odporúčané úpravy dávky tukatinibu pre pacientov s nežiaducimi reakciami (pozri časť 4.8) sú uvedené v tabuľkách 2 a 3. Ďalšie informácie týkajúce sa úpravy dávok súbežne podávaného trastuzumabu a kapecitabínu z dôvodu toxicít spôsobených týmito liečbami nájdete v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.
Tabuľka 2: Odporúčané zníženia dávky tukatinibu z dôvodu nežiaducich reakcií
| Hladina dávky | Dávka tukatinibu |
| Odporúčaná začiatočná dávka | 300 mg dvakrát denne |
| Prvé zníženie dávky | 250 mg dvakrát denne |
| Druhé zníženie dávky | 200 mg dvakrát denne |
| Tretie zníženie dávky | 150 mg dvakrát denne1 |
1. U pacientov, ktorí nie sú schopní tolerovať 150 mg podávaných perorálne dvakrát denne, sa má natrvalo ukončiť liečba TUKYSOU.
Tabuľka 3: Odporúčané úpravy dávky tukatinibu z dôvodu nežiaducich reakcií
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť1 | Úprava dávkovania tukatinibu |
| Hnačka | 1. a 2. stupeň | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| 3. stupeň bez liečby hnačky | Začnite alebo zosilnite vhodnú liečbu. Prerušte podávanie tukatinibu až do upravenia stavu na ≤ 1. stupeň, potom opätovne začnite liečbu tukatinibomv rovnakej hladine dávky. | |
| 3. stupeň s liečbou hnačky | Začnite alebo zosilnite vhodnú liečbu. Prerušte podávanie tukatinibu až do upravenia stavu na ≤ 1. stupeň, potom opätovne začnite liečbu tukatinibom v ďalšejnižšej hladine dávky. | |
| 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu tukatinibom. | |
| Zvýšené hladiny ALT, AST alebo celkového bilirubínu2 | 1. stupeň zvýšenia hladiny bilirubínu (> ULN až 1,5 × ULN) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| 2. stupeň zvýšenia hladiny bilirubínu (> 1,5 až 3 × ULN) | Prerušte podávanie tukatinibu až do upravenia stavu na ≤ 1. stupeň, potom opätovne začnite liečbu tukatinibomv rovnakej hladine dávky. | |
| 3. stupeň ALT alebo AST (> 5 až 20 × ULN) ALEBO3. stupeň bilirubínu(> 3 až 10 × ULN) | Prerušte podávanie tukatinibu až do upravenia stavu na ≤ 1. stupeň, potom opätovne začnite liečbu tukatinibom v ďalšej nižšej hladine dávky. | |
| 4. stupeň ALT alebo AST (> 20 × ULN)ALEBO4. stupeň bilirubínu (> 10 × ULN) | Natrvalo ukončite liečbu tukatinibom. | |
| ALT alebo AST > 3 × ULN Abilirubín > 2 × ULN | Natrvalo ukončite liečbu tukatinibom. | |
| Iné nežiaduce reakcie | 1. a 2. stupeň | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| 3. stupeň | Prerušte podávanie tukatinibu až do upravenia stavu na ≤ 1. stupeň, potom opätovne začnite liečbu tukatinibom v ďalšejnižšej hladine dávky. | |
| 4. stupeň | Natrvalo ukončite liečbu tukatinibom. |
-
Stupňovanie na základe bežných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti Národného inštitútu pre nádorové ochorenia verzia 4.03
-
Skratky: ULN = horná hranica normálnej hodnoty (Upper Limit of Normal); ALT = alanínaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza
Súbežné podávanie s inhibítormi CYP2C8
Treba sa vyhnúť súbežnému používaniu so silnými inhibítormi CYP2C8. Ak je súbežné podávanie so silným inhibítorom CYP2C8 nevyhnutné, má sa znížiť začiatočná dávka tukatinibu na 100 mg podávaná perorálne dvakrát denne. Po ukončení používania silného inhibítora CYP2C8 na 3 polčasy eliminácie sa má dávka tukatinibu vrátiť späť k dávke, ktorá sa užívala pred začatím používania inhibítora (pozri časť 4.4 a časť 4.5). Pri podávaní so stredne silnými inhibítormi CYP2C8 sa má zvýšiť intenzita sledovania toxicity TUKYSY.
Osobitné populácie pacientov
Starší pacienti
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Tukatinib sa neskúmal u pacientov vo veku viac ako 80 rokov.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) sa odporúča znížená začiatočná dávka 200 mg podávaná perorálne dvakrát denne.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť TUKYSY u pediatrických pacientov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
TUKYSA je určená na perorálne použitie. Tablety sa majú prehltnúť celé a pred prehltnutím sa nemajú rozžuť, rozdrviť ani rozdeliť (pozri časť 5.2).
TUKYSA sa má užívať s odstupom približne 12 hodín, v rovnaký čas každý deň, s jedlom alebo bez jedla. TUKYSA sa môže užívať v rovnaký čas ako kapecitabín.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Laboratórne testy
Zvýšené hladiny ALT, AST a bilirubínu
Počas liečby tukatinibom sa hlásili zvýšené hladiny ALT, AST a bilirubínu (pozri časť 4.8). Hladiny ALT, AST a celkového bilirubínu sa majú sledovať každé tri týždne alebo podľa klinickej indikácie. Na základe závažnosti nežiaducej reakcie sa má liečba tukatinibom prerušiť, potom sa má dávka znížiť alebo sa má liečba tukatinibom natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Zvýšený kreatinín bez poruchy funkcie obličiek
Z dôvodu inhibície renálneho tubulárneho transportu kreatinínu bolo pozorované zvýšenie sérového kreatinínu (priemerné zvýšenie o 30 %) bez ovplyvnenia glomerulárnej funkcie (pozri časť 4.8).
Na určenie poruchy funkcie obličiek sa môžu zvážiť alternatívne ukazovatele ako je BUN, cystatín C alebo vypočítaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (glomerular filtration rate, GFR), ktoré sa nezakladajú na hladinách kreatinínu.
Hnačka
Počas liečby tukatinibom sa hlásila hnačka, vrátane závažných udalostí ako je dehydratácia, hypotenzia, akútne poškodenie obličiek a smrť (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytne hnačka, majú sa podľa klinickej indikácie podať antidiaroiká. V prípade hnačky ≥ 3. stupňa sa má liečba tukatinibom prerušiť, potom znížiť dávka alebo natrvalo ukončiť liečba (pozri časť 4.2). Rýchla medicínska liečba sa má podať aj v prípade pretrvávajúcej hnačky 2. stupňa vyskytujúcej sa súbežne s nevoľnosťou a/alebo vracaním ≥ 2. stupňa. Podľa klinickej indikácie sa majú vykonať diagnostické testy
na vylúčenie infekčných príčin hnačky 3. alebo 4. stupňa alebo hnačky akéhokoľvek stupňa s komplikáciami (dehydratácia, horúčka, neutropénia).
Embryofetálna toxicita
Na základe nálezov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku môže mať tukatinib pri podávaní
gravidnej žene škodlivé účinky na plod. V reprodukčných štúdiách na zvieratách spôsobilo podávanie tukatinibu gravidným králikom počas organogenézy abnormality plodu králikov pri expozíciách matky podobných klinickým expozíciám pri odporúčanej dávke.
Gravidné ženy treba poučiť o potenciálnom riziku na plod. Ženy vo fertilnom veku treba poučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 1 týždeň po poslednej dávke liečby (pozri
časť 4.6). Pacientov mužského pohlavia s partnerkami vo fertilnom veku je tiež potrebné poučiť, aby používali účinnú antikoncepčnú metódu počas liečby a aspoň 1 týždeň po poslednej dávke liečby.
Substráty citlivé na CYP3A
Tukatinib je silným inhibítorom CYP3A. Preto má tukatinib potenciál interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, čo môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám iného lieku (pozri časť 4.5). Keď sa tukatinib podáva súbežne s inými liekmi, je potrebné prečítať si SPC týchto liekov ohľadne odporúčaní týkajúcich sa súbežného podávania s inhibítormi CYP3A. Treba sa vyhnúť súbežnej liečbe tukatinibom so substrátmi CYP3A, keď môžu minimálne zmeny koncentrácie viesť k závažným alebo život ohrozujúcim nežiaducim reakciám. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, má sa znížiť dávkovanie substrátu CYP3A podľa SPC súbežne podávaného lieku.
Substráty P-gp
Súbežné používanie tukatinibu so substrátom P-gp zvýšilo plazmatické koncentrácie substrátu P-gp, čo môže zvýšiť toxicitu súvisiacu so substrátom P-gp. Má sa zvážiť zníženie dávkovania substrátov
P-gp (vrátane citlivých črevných substrátov ako je dabigatran) v súlade so súhrnom charakteristických vlastností súbežne podávaného lieku a P-gp substráty sa majú podávať opatrne, keď môžu minimálne zmeny koncentrácie viesť k závažným alebo život ohrozujúcim toxicitám.
Silné induktory CYP3A/stredne silné induktory CYP2C8
Súbežné používanie tukatinibu so silným induktorom CYP3A alebo stredne silným induktorom CYP2C8 znížilo koncentrácie tukatinibu, čo môže znížiť účinnosť tukatinibu. Treba sa vyhnúť súbežnému používaniu silného induktora CYP3A alebo stredne silného induktora CYP2C8.
Silné/stredne silné inhibítory CYP2C8
Súbežné používanie tukatinibu so silným inhibítorom CYP2C8 zvýšilo koncentrácie tukatinibu, čo môže zvýšiť riziko toxicity tukatinibu. Treba sa vyhnúť súbežnému používaniu so silnými inhibítormi CYP2C8 (pozri časť 4.2).
O vplyve súbežného používania stredne silných inhibítorov CYP2C8 na koncentrácie tukatinibu nie sú žiadne klinické údaje. Pri používaní stredne silných inhibítorov CYP2C8 sa má zvýšiť intenzita sledovania toxicity tukatinibu.
Informácie o pomocných látkach
Tento liek obsahuje 55,3 mg sodíka v 300 mg dávke. To sa rovná 2,75 % odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka v potrave pre dospelých.
Tento liek obsahuje 60,6 mg draslíka v 300 mg dávke. To sa musí vziať do úvahy u pacientov
so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom draslíka (diéta s nízkym obsahom draslíka).
Tukatinib sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP2C8. Tukatinib je na metabolizme založený inaktivátor CYP3A a inhibuje renálne transportéry metformínu a kreatinínu. Tukatinib je substrátom
P-gp.
Účinky iných liekov na tukatinib
Induktory CYP3A/CYP2C8
V klinickej štúdii liekových interakcií sa zistilo, že súbežné podávanie jednorazovej dávky 300 mg tukatinibu s rifampicínom (silným induktorom CYP3A a stredne silným induktorom CYP2C8) viedlo k zníženiu koncentrácií tukatinibu (0,6-násobné zníženie hodnoty Cmax (90 % IS: 0,5; 0,8)
a 0,5-násobné zníženie hodnoty AUC (90 % IS: 0,4; 0,6)). Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu tukatinibu so silnými induktormi CYP3A alebo stredne silnými induktormi CYP2C8 ako je rifampicín, fenytoín, ľubovník bodkovaný alebo karbamazepín, pretože to môže viesť k zníženej účinnosti tukatinibu (pozri časť 4.4).
Inhibítory CYP2C8
V klinickej štúdii liekových interakcií sa zistilo, že súbežné podávanie jednorazovej dávky 300 mg tukatinibu s gemfibrozilom (silným inhibítorom CYP2C8) viedlo k zvýšeniu koncentrácií tukatinibu (1,6-násobné zvýšenie hodnoty Cmax (90 % IS: 1,5; 1,8) a 3,0-násobné zvýšenie hodnoty AUC
(90 % IS: 2,7; 3,5)). Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu tukatinibu so silnými inhibítormi CYP2C8 ako je gemfibrozil, pretože to môže viesť k zvýšenému riziku toxicity tukatinibu (pozri časť 4.4).
Inhibítory CYP3A
V klinickej štúdii liekových interakcií sa zistilo, že súbežné podávanie jednorazovej dávky 300 mg tukatinibu s itrakonazolom (silným inhibítorom CYP3A) viedlo k zvýšeniu koncentrácií tukatinibu (1,3-násobné zvýšenie hodnoty Cmax (90 % IS: 1,2; 1,4) a 1,3-násobné zvýšenie hodnoty AUC
(90 % IS: 1,3; 1,4)). Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
Inhibítory protónovej pumpy
Na základe klinických štúdií liekových interakcií s tukatinibom sa nepozorovali žiadne liekové interakcie pri kombinácii tukatinibu s omeprazolom (inhibítorom protónovej pumpy). Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
Účinky tukatinibu na iné lieky
Substráty CYP3A
Tukatinib je silným inhibítorom CYP3A. V klinickej štúdii liekových interakcií sa zistilo, že súbežné podávanie tukatinibu s midazolamom (substrátom citlivým na CYP3A) viedlo k zvýšeniu koncentrácií midazolamu (3,0-násobné zvýšenie hodnoty Cmax (90 % IS: 2,6; 3,4) a 5,7-násobné zvýšenie hodnoty AUC (90 % IS: 5,0; 6,5)). Súbežné podávanie tukatinibu so substrátmi citlivými na CYP3A ako je alfentanil, avanafil, buspirón, darifenacín, darunavir, ebastín, everolimus, ibrutinib, lomitapid, lovastatín, midazolam, naloxegol, sakvinavir, simvastatín, sirolimus, takrolimus, tipranavir, triazolam a vardenafil môže zvýšiť ich systémové expozície, čo môže zvýšiť toxicitu súvisiacu so substrátom CYP3A. Treba sa vyhnúť súbežnému používaniu tukatinibu so substrátmi CYP3A, keď môžu minimálne zmeny koncentrácie viesť k závažným alebo život ohrozujúcim toxicitám. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, má sa znížiť dávkovanie substrátu CYP3A podľa SPC súbežne podávaného lieku.
Substráty P-gp
V klinickej štúdii liekových interakcií sa zistilo, že súbežné podávanie tukatinibu s digoxínom (substrátom citlivým na P-gp) viedlo k zvýšeniu koncentrácií digoxínu (2,4-násobné zvýšenie hodnoty Cmax (90 % IS: 1,9; 2,9) a 1,5-násobné zvýšenie hodnoty AUC (90 % IS: 1,3; 1,7)). Súbežné používanie tukatinibu so substrátom P-gp môže zvýšiť plazmatické koncentrácie substrátu P-gp, čo môže zvýšiť toxicitu súvisiacu so substrátom P-gp. Má sa zvážiť zníženie dávkovania substrátov P-gp (vrátane citlivých črevných substrátov ako je dabigatran) v súlade so súhrnom charakteristických vlastností súbežne podávaného lieku a P-gp substráty sa majú podávať opatrne, keď môžu minimálne zmeny koncentrácie viesť k závažným alebo život ohrozujúcim toxicitám (pozri časť 4.4).
Substráty CYP2C8
V klinickej štúdii liekových interakcií sa zistilo, že súbežné podávanie tukatinibu s repaglinidom (substrátom CYP2C8) viedlo k zvýšeniu koncentrácií repaglinidu (1,7-násobné zvýšenie hodnoty Cmax (90 % IS: 1,4; 2,1) a 1,7-násobné zvýšenie hodnoty AUC (90 % IS: 1,5; 1,9)). Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
Substráty MATE1/2K
V klinickej štúdii liekových interakcií sa zistilo, že súbežné podávanie tukatinibu s metformínom (substrátom MATE1/2-K) viedlo k zvýšeniu koncentrácií metformínu (1,1-násobné zvýšenie hodnoty Cmax (90 % IS: 1,0; 1,2) a 1,4-násobné zvýšenie hodnoty AUC (90 % IS: 1,2; 1,5)). Tukatinib znížil renálny klírens metformínu bez akéhokoľvek účinku na GFR meranej klírensom iohexolu a sérového cystatínu C. Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
Substráty CYP2C9
Na základe klinických štúdií liekových interakcií s tukatinibom sa nepozorovali žiadne liekové interakcie pri kombinácii tukatinibu s tolbutamidom (substrátom citlivým na CYP2C9). Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Na základe nálezov zo štúdií na zvieratách môže mať tukatinib škodlivý farmakologický účinok pri podávaní ženám počas gravidity a/alebo na plod/novorodenca. Ženy vo fertilnom veku treba poučiť, aby sa vyhli gravidite a používali účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 1 týždeň po liečbe. Pacientov mužského pohlavia s partnerkami vo fertilnom veku je tiež potrebné poučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 1 týždeň po liečbe (pozri časť 4.4).
Prečítajte si tiež časť 4.6 informácií o predpisovaní trastuzumabu a kapecitabínu. Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití tukatinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). TUKYSA sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu tukatinibom. Pred začatím liečby tukatinibom sa má u žien vo fertilnom veku overiť tehotenstvo. Ak pacientka počas liečby otehotnie, musí byť pacientke vysvetlené možné riziko na plod/novorodenca.
Dojčenie
Nie je známe, či sa tukatinib/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby TUKYSOU prerušené. V dojčení možno opätovne pokračovať 1 týždeň po ukončení liečby.
Fertilita
U žien ani u mužov sa nevykonali žiadne štúdie fertility. Na základe zistení zo štúdií na zvieratách môže mať tukatinib škodlivé účinky na fertilitu u žien v reprodukčnom veku (pozri časť 5.3).
TUKYSA nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri hodnotení schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne zručnosti sa má zvážiť klinický stav pacienta.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa (≥ 5 %) počas liečby sú hnačka (13 %), zvýšená hladina ALT (6 %) a zvýšená hladina AST (5 %).
Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 29 % pacientov liečených tukatinibom a zahŕňajú hnačku (4 %), vracanie (3 %) a nevoľnosť (2 %).
Nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby TUKYSOU sa vyskytli u 6 % pacientov. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby boli hnačka (1 %) a zvýšená hladina ALT (1 %).
Nežiaduce reakcie vedúce k zníženiu dávky TUKYSY sa vyskytli u 23 % pacientov. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k zníženiu dávky boli hnačka (6 %), zvýšená hladina ALT (5 %) a zvýšená hladina AST (4 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Údaje zhrnuté v tejto časti odzrkadľujú expozíciu TUKYSY u 431 pacientov s lokálne pokročilým, neresekovateľným alebo metastatickým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka, ktorí dostávali TUKYSU v kombinácii s trastuzumabom a kapecitabínom v rámci dvoch štúdií HER2CLIMB
a ONT-380-005 (pozri časť 5.1). Medián trvania expozície TUKYSY v týchto dvoch štúdiách bol 7,4 mesiacov (rozsah < 0,1; 43,6).
Nežiaduce reakcie pozorované počas liečby sú uvedené v tejto časti podľa kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | veľmi časté | epistaxa |
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | veľmi časté | hnačka, nevoľnosť, vracanie, stomatitída1 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | veľmi časté | vyrážka2 |
| Poruchy kostrovej a svalovejsústavy a spojivového tkaniva | veľmi časté | artralgia |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | veľmi časté | zvýšená hladina AST, zvýšená hladina ALT,zvýšená hladina bilirubínu3, pokles telesnej hmotnosti |
-
Stomatitída zahŕňa stomatitídu, orofaryngeálnu bolesť, vredy v ústach, bolesť v ústach, vredy na perách, glosodýniu, pľuzgiere na jazyku, pľuzgier na perách, orálnu dyzestéziu, vredy na jazyku, aftózny vred.
-
Vyrážka zahŕňa makulopapulárnu vyrážku, vyrážku, akneiformnú dermatitídu, erytém, makulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, pustulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, erytematóznu vyrážku, exfoliáciu kože, urtikáriu, alergickú dermatitídu, palmárny erytém, plantárny erytém a kožnú toxicitu.
-
Zvýšená hladina bilirubínu tiež zahŕňa hyperbilirubinémiu.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšené hladiny ALT, AST alebo bilirubínu
V štúdii HER2CLIMB sa zvýšené hladiny ALT, AST alebo bilirubínu vyskytli u 41 % pacientov liečených tukatinibom v kombinácii s trastuzumabom a kapecitabínom. Udalosti 3. a vyšších stupňov sa vyskytli u 9 % pacientov. Zvýšené hladiny ALT, AST alebo bilirubínu viedli k zníženiu dávky
u 9 % pacientov a k prerušeniu liečby u 1,5 % pacientov. Medián času do začiatku zvýšenia hladín
ALT, AST alebo bilirubínu akéhokoľvek stupňa bol 37 dní. 84 % udalostí sa upravilo, s mediánom času do úpravy 22 dní. Má sa zvážiť sledovanie a úprava dávky (vrátane prerušenia) (pozri časť 4.4).
Hnačka
V štúdii HER2CLIMB sa hnačka vyskytla u 82 % pacientov liečených tukatinibom v kombinácii
s trastuzumabom a kapecitabínom. Udalosti hnačky 3. a vyšších stupňov sa vyskytli u 13 % pacientov. Dvaja pacienti, u ktorých sa vyvinula hnačka 4. stupňa následne zomreli, s hnačkou ako faktorom prispievajúcim k úmrtiu. Hnačka viedla k zníženiu dávky u 6 % pacientov a k prerušeniu liečby u 1 % pacientov. Medián času do začiatku hnačky akéhokoľvek stupňa bol 12 dní. 81 % udalostí hnačky sa upravilo, s mediánom času do úpravy 8 dní. Nevyžadovalo sa preventívne používanie antidiaroík.
Antidiaroiká sa použili v menej ako polovici liečebných cyklov, v ktorých boli hlásené udalosti hnačky. Medián trvania používania antidiaroík bol 3 dni na cyklus liečby (pozri časť 4.4).
Zvýšená hladina kreatinínu bez poruchy funkcie obličiek
U pacientov liečených tukatinibom sa pozorovala zvýšená hladina sérového kreatinínu spôsobená inhibíciou renálneho tubulárneho transportu kreatinínu bez vplyvu na glomerulárnu funkciu.
V klinických štúdiách sa zvýšené hladiny kreatinínu v sére (priemerné zvýšenie o 30 %) vyskytli
v prvom cykle liečby tukatinibom, hladiny ostali zvýšené ale stabilné počas liečby a zvýšenia boli po ukončení liečby reverzibilné.
Osobitné populácie pacientov
Starší pacienti
V štúdii HER2CLIMB bolo 82 pacientov, ktorí dostávali tukatinib, vo veku ≥ 65 rokov, z nich
8 pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Frekvencia výskytu závažných nežiaducich reakcií bola 34 %
u pacientov vo veku ≥ 65 rokov v porovnaní s 28 % u pacientov vo veku < 65 rokov. Na vyhodnotenie rozdielov v bezpečnosti bolo v štúdii príliš málo pacientov vo veku ≥ 75 rokov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - TUKYSA 150 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EH03. Mechanizmus účinku
Tukatinib je reverzibliný, silný a selektívny tyrozínkinázový inhibítor HER2. V testoch bunkovej signalizácie je tukatinib > 1 000-násobne selektívnejší pre HER2 v porovnaní s receptorom epidermálneho rastového faktora. In vitro tukatinib inhibuje fosforyláciu HER2 a HER3, čo vedie
k inhibícii „downstream“ bunkovej signalizácie a bunkovej proliferácie a indukuje smrť v nádorových bunkách riadených HER2. In vivo inhibuje tukatinib rast nádorov riadených HER2 a kombinácia tukatinibu a trastuzumabu preukázala zosilnenú protinádorovú aktivitu in vitro a in vivo v porovnaní
s každým z týchto liekov samostatne.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziológia srdca
Viacnásobné dávky tukatinibu 300 mg dvakrát denne nemali účinok na interval QTc v TQT štúdii u zdravých jedincov.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť tukatinibu v kombinácii s trastuzumabom a kapecitabínom sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej globálnej štúdii s aktívnym komparátorom (HER2CLIMB). Pacienti zaradení do štúdie mali lokálne pokročilý, neresekovateľný alebo metastatický HER2-pozitívny karcinóm prsníka s metastázami v mozgu alebo bez nich, ktorí predtým dostali liečbu trastuzumabom, pertuzumabom a trastuzumab-emtanzínom (T-DM1) samostatne alebo v kombinácii v neoadjuvantnom, adjuvantnom alebo metastatickom nastavení liečby. Nadmerná exprimácia alebo amplifikácia HER2 bola potvrdená centrálnou laboratórnou analýzou.
Pacienti s metastázami v mozgu vrátane pacientov s neliečenými alebo postupujúcimi léziami boli spôsobilí na zaradenie do štúdie pod podmienkou, že boli neurologicky stabilní a nevyžadovali bezprostrednú liečbu ožarovaním alebo chirurgický zákrok. Pacienti, ktorí vyžadovali okamžitý lokálny zásah mohli dostať lokálnu liečbu a následne byť zaradení do štúdie. Štúdia zahŕňala pacientov s neliečenými metastázami v mozgu a pacientov s liečenými metastázami v mozgu, ktoré boli buď stabilné alebo postupujúce od posledného ožarovania mozgu alebo chirurgického zákroku. Pacienti boli zo štúdie vylúčení, ak dostávali systémové kortikosteroidy (≥ 2 mg celkovej dennej dávky dexametazónu alebo zodpovedajúceho lieku) na kontrolu príznakov metastáz v CNS < 28 dní pred prvou dávkou hodnotenej liečby. Zo štúdie boli vylúčení aj pacienti s leptomeningeálnym ochorením. Pacienti, ktorí sa predtým liečili tyrozínkinázovými inhibítormi HER2 boli zo štúdie vylúčení s výnimkou pacientov, ktorí dostávali lapatinib po dobu ≤ 21 dní a liečbu ukončili z iných dôvodov ako progresie ochorenia alebo závažnej toxicity. U pacientov s nádormi pozitívnymi
na hormonálny receptor nebola ako súbežná liečba povolená endokrinná liečba, s výnimkou agonistov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín používaných pri ovariálnej supresii u premenopauzálnych žien.
Celkom 612 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na liečbu tukatinibom v kombinácii s trastuzumabom a kapecitabínom (N = 410) alebo na podávanie placeba v kombinácii
s trastuzumabom a kapecitabínom (N = 202). Randomizácia bola stratifikovaná podľa prítomnosti mozgových metastáz alebo mozgových metastáz v anamnéze (prítomné oproti neprítomným), výkonnostného stavu podľa východnej kooperatívnej skupiny v onkológii (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 oproti 1) a regiónu (USA, Kanada, ostatné krajiny sveta).
Demografia pacientov bola medzi liečebnými skupinami vyrovnaná. Medián veku bol 54 rokov (rozsah 25 až 82), 116 (19 %) pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších. 444 pacientov bolo
belochov (73 %) a 607 bolo žien (99 %). 314 pacientov (51 %) malo výkonnostný stav podľa ECOG 1 a 298 pacientov (49 %) malo výkonnostný stav podľa ECOG 0. 60 % pacientov malo ochorenie pozitívne na estrogénový a/alebo progesterónový receptor. 48 % pacientov malo prítomné mozgové metastázy alebo mozgové metastázy v anamnéze. Z týchto pacientov malo 23 % neliečené metastázy v mozgu, 40 % malo liečené, ale stabilné metastázy v mozgu a 37 % malo liečené ale rádiograficky postupujúce metastázy v mozgu. Okrem toho malo 49 % pacientov metastázy v pľúcach, 35 % malo metastázy v pečeni a 14 % malo kožné metastázy. Pacienti mali medián 4 (rozsah 2 až 17) predchádzajúcich línií systémovej liečby a medián 3 (rozsah 1 až 14) predchádzajúcich línií systémovej liečby v metastatickom nastavení. Všetci pacienti predtým dostávali liečby zakladajúce sa na trastuzumabe a trastuzumab-emtanzíne, zatiaľ čo všetci okrem dvoch pacientov predtým dostávali liečbu zakladajúcu sa na pertuzumabe.
Tukatinib alebo placebo, 300 mg perorálne dvakrát denne, sa podávali až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Trastuzumab sa podával intravenózne ako začiatočná dávka 8 mg/kg
v 1. deň 1. cyklu, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 6 mg/kg v 1. deň každého nasledovného 21-dňového cyklu. Alternatívna možnosť dávkovania trastuzumabu bola fixná dávka 600 mg podaná
subkutánne v 1. deň každého 21-dňového cyklu. Kapecitabín 1 000 mg/m2 perorálne, dvakrát denne sa podával od 1. do 14. dňa každého 21-dňového cyklu.
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (Progression Free Survival, PFS) hodnotené zaslepenou, nezávislou centrálnou kontrolou (Blinded Independent Central Review, BICR) u prvých 480 randomizovaných pacientov. V tejto populácii bol medián trvania expozície tukatinibu 7,3 mesiacov (rozsah < 0,1; 35,1) pre pacientov v skupine s tukatinibom + trastuzumabom + kapecitabínom v porovnaní so 4,4 mesiacmi (rozsah < 0,1; 24,0) pre placebo v skupine s placebom + trastuzumabom + kapecitabínom. Pozorovali sa podobné rozdiely v expozícii trastuzumabu
a kapecitabínu.
Sekundárne koncové ukazovatele sa hodnotili u všetkých randomizovaných pacientov (N = 612) a zahŕňali celkové prežívanie (Overall Survival, OS), PFS u pacientov s mozgovými metastázami
v súčasnej alebo minulej anamnéze (PFSBrainMets) a mieru potvrdenej objektívnej odpovede (Objective Response Rate, ORR).
Primárne a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele boli konzistentné v rámci vopred špecifikovaných podskupín: stav hormonálneho receptora, prítomnosť mozgových metastáz alebo mozgové metastázy v anamnéze. stav podľa ECOG a región. PFS hodnotené skúšajúcim bolo konzistentné s PFS podľa hodnotenia BICR.
Výsledky účinnosti z primárnej analýzy sú zhrnuté v tabuľke 5 a na obrázkoch 1 a 2.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti zo štúdie HER2CLIMB (primárna analýza)
| Tukatinib + Trastuzumab + Kapecitabín | Placebo + Trastuzumab + Kapecitabín | |
| PFS1 | N = 320 | N = 160 |
| Počet udalostí (%) | 178 (56) | 97 (61) |
| Pomer rizík (95 % IS)2 | 0,54 (0,42; 0,71) | |
| Hodnota p3 | < 0,00001 | |
| Medián (mesiace) (95 % IS) | 7,8 (7,5; 9,6) | 5,6 (4,2; 7,1) |
| OS | N = 410 | N = 202 |
| Počet úmrtí, n (%) | 130 (32) | 85 (42) |
| Pomer rizík (95 % IS)2 | 0,66 (0,50; 0,87) | |
| Hodnota p3 | 0,00480 | |
| Medián OS, mesiace (95 % IS) | 21,9 (18,3; 31,0) | 17,4 (13,6; 19,9) |
| PFSBrainMets4 | N = 198 | N = 93 |
| Počet udalostí (%) | 106 (53,5) | 51 (54,8) |
| Pomer rizík (95 % IS)2 | 0,48 (0,34; 0,69) | |
| Hodnota p3 | < 0,00001 | |
| Medián (mesiace) (95 % IS) | 7,6 (6,2; 9,5) | 5,4 (4,1; 5,7) |
| Potvrdená ORR pre pacientov s merateľným ochorením | N = 340 | N = 171 |
| ORR (95 % IS)5 | 40,6 (35,3; 46,0) | 22,8 (16,7; 29,8) |
| Hodnota p6 | 0,00008 | |
| CR (%) | 3 (0,9) | 2 (1,2) |
| PR (%) | 135 (39,7) | 37 (21,6) |
| DOR | ||
| Medián DOR v mesiacoch (95 % IS)7 | 8,3 (6,2; 9,7) | 6,3 (5,8; 8,9) |
BICR = zaslepená, nezávislá centrálna kontrola (Blinded Independent Central Review), IS = interval spoľahlivosti, PFS = prežívanie bez progresie, OS = celkové prežívanie, ORR = miera objektívnej odpovede, CR = úplná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď, DOR = trvanie odpovede.
-
Primárna analýza PFS vykonaná u prvých 480 randomizovaných pacientov. PFS na základe Kaplanovych-Meierovych analýz.
-
Pomer rizík a 95 % interval spoľahlivosti sa zakladajú na stratifikovanom Coxovom regresnom modeli proporcionálnych rizík kontrolujúcom faktory stratifikácie (prítomnosť mozgových metastáz alebo mozgové metastázy v anamnéze, stav podľa východnej kooperatívnej skupiny v onkológii (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) a svetový región).
-
Obojstranné hodnoty p sa zakladajú na postupe opätovnej randomizácie kontrolujúcom faktory stratifikácie.
-
Analýza zahŕňala pacientov s parenchymálnymi mozgovými metastázami v anamnéze alebo
s parenchymálnymi mozgovými metastázami prítomnými na začiatku liečby, vrátane cieľových a necieľových lézií. Nezahŕňa pacientov len s durálnymi léziami.
-
Obojstranný 95 % presný interval spoľahlivosti vypočítaný pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy
-
Cochranov-Mantelov-Haenszelov test kontrolujúci faktory stratifikácie (prítomnosť mozgových metastáz alebo mozgové metastázy v anamnéze, stav podľa východnej kooperatívnej skupiny v onkológii (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) a svetový región).
-
Vypočítaný pomocou komplementárnej metódy log-log transformácie
TUK+Tras+Kape
Pbo+Tras+Kape
Pacienti s rizikom TUK+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape
Mesiace od randomizácie
Prežívanie bez progresie
Obrázok 1. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie (podľa BICR)
Pbo+Tras+Kap
TUK+Tras+Kape
Pacienti s rizikom TUK+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape
Mesiace od randomizácie
Prežívanie bez progresie
Obrázok 2. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie (podľa BICR) u pacientov s metastázami v mozgu
Podľa plánu protokolu sa približne dva roky po poslednom randomizovanom pacientovi vykonala finálna analýza OS na základe 370 udalostí, čo zodpovedá mediánu následného sledovania
29,6 mesiacov. Medián OS bol 24,7 mesiacov (95 % IS: 21,6; 28,9) u pacientov v skupine
s tukatinibom + trastuzumabom + kapecitabínom v porovnaní s 19,2 mesiacmi (95 % IS: 16,4; 21,4) u pacientov v skupine s placebom + trastuzumabom + kapecitabínom (HR = 0,725; 95 % IS: 0,585; 0,898). Finálna analýza OS je uvedená na obrázku 3.
Obrázok 3. Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania (finálna analýza)
Celkové prežívanie
TUK+Tras+Kape
Pbo+Tras+Kape
Pacienti s rizikom TUK+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape
Mesiace od randomizácie
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TUKYSOU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre malígne nádory prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Plazmatická expozícia tukatinibu (AUCinf a Cmax) preukázala zvýšenia úmerné dávke pri perorálnom podávaní dávok od 50 do 300 mg (0,17 až 1-násobok odporúčanej dávky). Tukatinib preukazoval 1,7-násobnú akumuláciu pre hodnotu AUC a 1,5-násobnú akumuláciu pre hodnotu Cmax po podávaní 300 mg tukatinibu dvakrát denne počas 14 dní. Čas do ustáleného stavu bol približne 4 dni.
Absorpcia
Po podaní jednorazovej, perorálnej dávky 300 mg tukatinibu bol medián času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie približne 2,0 hodiny (rozsah 1,0 až 4,0 hodiny).
Účinky jedla
Po podaní jednorazovej dávky tukatinibu 11 jedincom po jedle s vysokým obsahom tukov (približne 58 % tukov, 26 % sacharidov a 16 % proteínov) sa priemerná hodnota AUCinf zvýšila o 1,5-násobok, hodnota Tmax sa posunula z 1,5 hodín na 4,0 hodiny a hodnota Cmax zostala nezmenená. Účinok jedla na farmakokinetické vlastnosti tukatinibu nebol klinicky významný, takže tukatinib sa môže podávať bez ohľadu na jedlo.
Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem tukatinibu bol približne 1 670 l u zdravých jedincov po jednorazovej dávke 300 mg. Väzba na plazmatické proteíny bola pri klinicky významných koncentráciách 97,1 %.
Biotransformácia
Tukatinib sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP2C8 a v menšej miere prostredníctvom CYP3A a aldehydoxidázy.
In vitro štúdie liekových interakcií
Tukatinib je substrátom CYP2C8 a CYP3A.
Tukatinib je reverzibilný inhibítor CYP2C8 a CYP3A a časovo závislý inhibítor CYP3A pri klinicky významných koncentráciách.
Tukatinib má nízky potenciál inhibovať CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a UGT1A1 pri klinicky významných koncentráciách.
Tukatinib je substrátom P-gp a BCRP. Tukatinib nie je substrátom OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K a BSEP.
Tukatinib inhibuje transport metformínu sprostredkovaný MATE1/MATE2-K a transport kreatinínu sprostredkovaný OCT2/MATE1. Pozorované zvýšenie hladiny sérového kreatinínu v klinických štúdiách s tukatinibom je spôsobené inhibíciou tubulárneho vylučovania kreatinínu cez OCT2
a MATE1.
Eliminácia
Po jednorazovej perorálnej dávke 300 mg sa tukatinib eliminuje z plazmy s geometrickým priemerným polčasom približne 8,5 hodín a zdanlivým klírensom 148 l/h u zdravých jedincov.
Vylučovanie
Tukatinib sa eliminuje hlavne hepatobiliárnou cestou a významne sa neeliminuje obličkami. Po jednorazovej, perorálnej dávke 300 mg 14C-tukatinibu sa približne 85,8 % celkovej rádioaktívne značenej dávky vylúčilo stolicou (15,9 % podanej dávky ako nezmenený tukatinib) a 4,1 % močom s celkovým vylúčením 89,9 % do 312 hodín po podaní dávky. V plazme bolo približne 75,6 % plazmatickej rádioaktivity nezmenenej, 19 % sa priradilo identifikovaným metabolitom a približne 5 % nebolo priradených.
Osobitné populácie pacientov
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy podľa demografických charakteristík nemali vek
(< 65 rokov (N = 211), ≥ 65 rokov (N = 27)), albumín (25,0 až 52,0 g/l), klírens kreatinínu (Clcr 60 až
89 ml/min. (N = 89); Clcr 30 až 59 ml/min. (N = 5)), telesná hmotnosť (40,7 až 138,0 kg), ani rasa (belosi (N = 168), černosi (N = 53) alebo Aziati (N = 10)) klinicky významný účinok na expozíciu tukatinibu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetické vlastnosti tukatinibu sa nehodnotili v štúdii zameranej špeciálne na poruchu funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Mierna (Child–Pugh A) a stredne ťažká (Child-Pugh B) porucha funkcie pečene nemala žiadny klinicky významný účinok na expozíciu tukatinibu. Hodnota AUCinf tukatinibu bola u jedincov
s ťažkou (Child-Pugh C) poruchou funkcie pečene zvýšená 1,6-násobne v porovnaní s jedincami
s normálnou funkciou pečene. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov s karcinómom prsníka s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Farmaceutické informácie - TUKYSA 150 mg
Jadro tablety
kopovidón (E1208) krospovidón (E1202) chlorid sodný
chlorid draselný (E508) hydrogenuhličitan sodný (E500)
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý (E551) stearát horečnatý
mikrokryštalická celulóza Filmový obal
polyvinylalkohol (E1203) oxid titaničitý (E171) makrogol 4000 (E1521) mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172)
OPA/ALU/PVC blister zatavený hliníkovou fóliou. TUKYSA 50 mg filmom obalené tablety
Každá škatuľa obsahuje 88 filmom obalených tabliet (11 blistrov, každý obsahujúci 8 tabliet). TUKYSA 150 mg filmom obalené tablety
Každá škatuľa obsahuje 84 filmom obalených tabliet (21 blistrov, každý obsahujúci 4 tablety). Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.