CRESEMBA 100 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore infektológia pediatrická infektológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore klinická onkológia radiačná onkológia pediatrická hematológia a onkológia onkológia v gynekológii onkológia v chirurgii detská onkológia onkológia vo vnútornom lekárstve neurologická onkológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore pneumológia a ftizeológia pediatrická pneumológia a ftizeológia
Indikačné obmedzenie úhrady
a) invazívnej aspergilóze ako pokračovanie liečby v ambulantnej starostlivosti. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
b) mukormykóze ako pokračovanie liečby v ambulantnej starostlivosti. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - CRESEMBA 100 mg
CRESEMBA v tvrdých kapsulách je indikovaná dospelým a pediatrickým pacientom vo veku od 6 rokov na liečbu:
Dávkovanie
Včasná cielená liečba (preemptívna alebo diagnostikou-riadená liečba) sa môže zaviesť počas overovania ochorenia na základe špecifických diagnostických testov. Akonáhle však budú výsledky testov k dispozícii, má byť antimykotická liečba podľa nich upravená.
Liečba
Podrobné informácie o odporúčaných dávkovaniach sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách:
Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie pre CRESEMBU u dospelých pacientov
| Nasycovacia dávka (trikrát denne)1 | Udržiavacia dávka (jedenkrát denne)2 | |
| každých 8 hodín počas 1. dňaa 2. dňa | celková denná dávka počas1. dňa a 2. dňa | |
| Dve 100 mg kapsuly | Šesť 100 mg kapsúl | Dve 100 mg kapsuly |
| 1 Celkovo šesť podaní.2 Začína 12 až 24 hodín po poslednej nasycovacej dávke. | ||
Tabuľka 2: Odporúčané dávkovanie pre CRESEMBU u pediatrických pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov
| Telesnáhmotnosť (kg) | Nasycovacia dávka(trikrát denne)1 | Udržiavacia dávka(jedenkrát denne)2 | |
| každých 8 hodín počas1. dňa a 2. dňa | celková denná dávkapočas 1. dňa a 2. dňa | ||
| 16 kg až < 18 kg | Dve 40 mg kapsuly | Šesť 40 mg kapsúl | Dve 40 mg kapsuly |
| 18 kg až < 25 kg | Tri 40 mg kapsuly | Deväť 40 mg kapsúl | Tri 40 mg kapsuly |
| 25 kg až < 32 kg | Štyri 40 mg kapsuly | Dvanásť 40 mg kapsúl | Štyri 40 mg kapsuly |
| 32 kg až < 37 kg | Jedna 100 mg kapsula adve 40 mg kapsuly | Tri 100 mg kapsulyašesť 40 mg kapsúl | Jedna 100 mg kapsulaadve 40 mg kapsuly |
| ≥ 37 kg | Päť 40 mg kapsúlalebodve 100 mg kapsuly | Pätnásť 40 mg kapsúlalebošesť 100 mg kapsúl | Päť 40 mg kapsúlalebodve 100 mg kapsuly |
| 1 Celkovo šesť podaní.2 Začína 12 až 24 hodín po poslednej nasycovacej dávke. | |||
Maximálna jednotlivá úvodná nasycovacia dávka alebo denná udržiavacia dávka, ktorá sa má podať akémukoľvek pacientovi je 200 mg isavukonazolu.
Všetky kapsuly na jednu dávku sa musia užiť súčasne.
Trvanie liečby sa má stanoviť na základe klinickej odpovede (pozri časť 5.1).
V prípade dlhodobej liečby dlhšej ako 6 mesiacov sa má dôkladne zvážiť pomer prínosu a rizika (pozri časti 5.1 a 5.3).
Starší
V prípade starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky; avšak klinické skúsenosti u starších pacientov sú obmedzené.
Porucha funkcie obličiek
U dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania dávkovania pre pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek, keďže nie sú k dispozícii žiadne relevantné údaje.
Porucha funkcie pečene
U dospelých pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda A a B) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
Isavukonazol sa neskúmal u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).
Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania dávkovania pre pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene, pretože nie sú k dispozícii žiadne relevantné údaje.
Pediatrická populácia
Pediatrickí pacienti vo veku od jedného roku do menej ako 6 rokov alebo s telesnou hmotnosťou nižšou ako 16 kg alebo tí, ktorí nie sú schopní prehltnúť tvrdé kapsuly CRESEMBA, môžu CRESEMBU dostať ako intravenóznu infúziu.
Používanie CRESEMBA 100 mg kapsúl sa u pediatrických pacientov neskúmalo (pozri časť 4.4).
Bezpečnosť a účinnosť CRESEMBY u pediatrických pacientov vo veku menej ako 1 rok neboli stanovené.
Prechod na intravenóznu infúziu
CRESEMBA je dostupná aj ako prášok na koncentrát na infúzny roztok obsahujúci 200 mg isavukonazolu.
Vzhľadom na vysokú perorálnu biologickú dostupnosť (98 %, pozri časť 5.2) je prechod medzi intravenóznym a perorálnym podávaním vhodný, keď to je klinicky indikované.
Spôsob podávania
CRESEMBA kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.
CRESEMBA kapsuly sa majú prehltnúť celé. Kapsuly nežujte, nedrvte, nerozpúšťajte ani neotvárajte.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podávanie s ketokonazolom (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (> 200 mg každých 12 hodín) (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A4/5, ako je rifampicín, rifabutín, karbamazepín, dlhodobo účinkujúce barbituráty (napr. fenobarbital), fenytoín a ľubovník bodkovaný, alebo so stredne silnými induktormi CYP3A4/5, ako je efavirenz, nafcilín a etravirín (pozri časť 4.5).
Pacienti s dedičným syndrómom krátkeho intervalu QT (pozri časť 4.4).
Precitlivenosť
Precitlivenosť na isavukonazol môže spôsobiť nežiaduce reakcie, ktoré zahŕňajú: anafylaktickú reakciu, hypotenziu, zlyhanie dýchania, dyspnoe, liekovú erupciu, pruritus a vyrážku (pozri časť 4.8). V prípade anafylaktickej reakcie sa má užívanie isavukonazolu okamžite ukončiť a má sa začať príslušná liečba.
Pri predpisovaní isavukonazolu pacientom s precitlivenosťou na iné azolové antimykotiká sa má postupovať opatrne.
Závažné kožné nežiaduce reakcie
Počas liečby azolovými antimykotikami boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie, napríklad Stevensov-Johnsonov syndróm. Ak sa u pacienta vyskytne závažná kožná nežiaduca reakcia, liečba
CRESEMBOU sa má prerušiť. Kardiovaskulárne reakcie
Skrátenie intervalu QT
Isavukonazol je kontraindikovaný u pacientov s dedičným syndrómom krátkeho intervalu QT (pozri časť 4.3). V štúdii intervalu QT u zdravých pacientov isavukonazol skrátil interval QTc spôsobom, ktorý závisel od koncentrácie. V prípade režimu dávkovania 200 mg bol rozdiel vypočítaný ako priemer najmenších štvorcov (PNŠ) v porovnaní s placebom 13,1 ms v čase 2 hodiny po dávke [90 % IS: 17,1, 9,1 ms]. Zvýšenie dávky na 600 mg viedlo k rozdielu PNŠ v porovnaní s placebom 24,6 ms v čase 2 hodiny po dávke [90 % IS: 28,7, 20,4 ms].
Pri predpisovaní isavukonazolu pacientom užívajúcim iné lieky, o ktorých sa vie, že znižujú interval QT, ako je rufinamid, je potrebné postupovať opatrne.
Zvýšené hladiny pečeňových transamináz alebo hepatitída
V klinických štúdiách boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových transamináz (pozri časť 4.8). Zvýšenia hladín pečeňových transamináz si zriedkavo vyžadovali prerušenie liečby isavukonazolom. Na základe klinickej indikácie sa má zvážiť monitorovanie pečeňových enzýmov. Pri antimykotikách azolového typu, vrátane isavukanozolu, bola hlásená hepatitída.
Závažná porucha funkcie pečene
Isavukonazol sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami. U týchto pacientov sa má pozorne monitorovať potenciálna toxicita lieku (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).
Pediatrickí pacienti
Isavukonazol sa neštudoval u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.
Pediatrickí pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 32 kg môžu dostávať kapsuly CRESEMBA 100 mg. Avšak používanie kapsúl CRESEMBA 100 mg sa
u pediatrických pacientov neskúmalo. Súbežné podávanie s inými liekmi
Inhibítory CYP3A4/5
Ketokonazol je kontraindikovaný (pozri časť 4.3). V prípade silného inhibítora CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie expozícii isavukonazolu. V prípade iných silných inhibítorov CYP3A4/5 možno očakávať menej výrazný účinok. Pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4/5 nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu, odporúča sa však postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie (pozri časť 4.5).
Induktory CYP3A4/5
Súbežné podávanie s miernymi induktormi CYP3A4/5, ako je aprepitant, prednizón a pioglitazón, môže spôsobiť mierne až stredne závažné zníženie hladiny isavukonazolu v plazme. Súbežnému podávaniu s miernymi induktormi CYP3A4/5 sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom (pozri časť 4.5).
Substráty CYP3A4/5 vrátane imunosupresív
Isavukonazol možno považovať za stredne silný inhibítor CYP3A4/5 a systémová expozícia liekov metabolizovaných enzýmom CYP3A4 sa môže zvýšiť, keď sa podávajú súbežne s isavukonazolom. Súbežné používanie isavukonazolu so substrátmi CYP3A4, ako sú imunosupresíva takrolimus,
sirolimus alebo cyklosporín, môže zvýšiť systémovú expozíciu týmto liekom. Pri súbežnom podávaní môže byť potrebné vhodné terapeutické monitorovanie lieku a úprava dávky (pozri časť 4.5).
Substráty CYP2B6
Isavukonazol je induktor CYP2B6. Pri súbežnom podávaní s isavukonazolom sa môže znížiť systémová expozícia liekom metabolizovaným enzýmom CYP2B6. V prípade súbežného podávania substrátov CYP2B6, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom, ako je cyklofosfamid,
s isavukonazolom sa preto odporúča opatrnosť. Používanie substrátu CYP2B6 efavirenzu
s isavukonazolom je kontraindikované, lebo efavirenz je stredne silný induktor CYP3A4/5 (pozri časť 4.3).
Substráty P-gp
Isavukonazol môže zvýšiť expozíciu liekom, ktoré sú substrátmi P-gp. Úprava dávky liekov, ktoré sú substrátmi P-gp, najmä liekov s úzkym terapeutickým indexom, ako je digoxín, kolchicín
a dabigatran-etexilát, môže byť potrebná, keď sa podávajú súbežne s isavukonazolom (pozri časť 4.5). Obmedzenia klinických údajov
Klinické údaje o liečbe mukormykózy isavukonazolom sú obmedzené na údaje z jednej prospektívnej nekontrolovanej klinickej štúdie u 37 pacientov s preukázanou alebo pravdepodobnou mukormykózou, ktorí dostávali isavukonazol ako primárnu liečbu alebo preto, lebo iné antimykotiká (prevažne amfotericín B) neboli vhodné.
V prípade jednotlivých druhov radu Mucorales sú údaje o klinickej účinnosti veľmi obmedzené často na jedného alebo dvoch pacientov (pozri časť 5.1). Údaje o citlivosti boli dostupné len pre malú podskupinu prípadov. Tieto údaje nasvedčujú tomu, že koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu in vitro sa medzi rodmi/druhmi radu Mucorales veľmi líšia a vo všeobecnosti sú vyššie ako koncentrácie potrebné na inhibíciu druhov rodu Aspergillus. Treba poznamenať, že v prípade mukormykózy sa neuskutočnila štúdia na stanovenie dávky a pacientom sa podávala rovnaká dávka isavukonazolu ako na liečbu invazívnej aspergilózy.
Potenciál liekov ovplyvniť farmakokinetiku isavukonazolu
Isavukonazol je substrát CYP3A4 a CYP3A5 (pozri časť 5.2). Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 a/alebo CYP3A5, môže zvýšiť koncentráciu isavukonazolu v plazme. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú induktormi CYP3A4 a/alebo CYP3A5, môže znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme.
Lieky, ktoré inhibujú enzým CYP3A4/5
Súbežné podávanie isavukonazolu so silným inhibítorom CYP3A4/5 ketokonazolom je kontraindikované, pretože tento liek môže výrazne zvýšiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časti 4.3 a 4.5).
V prípade silného inhibítora CYP3A4 lopinaviru/ritonaviru sa pozorovalo dvojnásobné zvýšenie expozícii isavukonazolu. V prípade iných silných inhibítorov CYP3A4, ako je klaritromycín, indinavir a sachinavir, možno na základe ich relatívnej sily očakávať menej výrazný účinok. Pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4/5 nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu, odporúča sa však postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie (pozri časť 4.4).
V prípadne stredne silných až miernych inhibítorov CYP3A4/5 sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.
Lieky, ktoré indukujú enzým CYP3A4/5
Súbežné podávanie isavukonazolu so silnými induktormi CYP3A4/5, ako je rifampicín, rifabutín, karbamazepín, dlhodobo účinkujúce barbituráty (napr. fenobarbital), fenytoín a ľubovník bodkovaný, alebo so stredne silnými induktormi CYP3A4/5, ako je efavirenz, nafcilín a etravirín, je kontraindikované, pretože tieto lieky môžu výrazne znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie s miernymi induktormi CYP3A4/5, ako je aprepitant, prednizón a pioglitazón, môže spôsobiť mierne až stredne závažné zníženie hladiny isavukonazolu v plazme. Treba predísť súbežnému podávaniu s miernymi induktormi CYP3A4/5, ak potenciálny prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.4).
Súbežné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (> 200 mg dvakrát denne) je kontraindikované, lebo vysoké dávky ritonaviru môžu indukovať enzým CYP3A4/5 a znížiť koncentráciu isavukonazolu v plazme (pozri časť 4.3).
Potenciál isavukonazolu ovplyvniť expozície iných liekov
Lieky metabolizované enzýmom CYP3A4/5
Isavukonazol je stredne silný inhibítor CYP3A4/5. Súbežné podávanie isavukonazolu s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4/5, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.
Lieky metabolizované enzýmom CYP2B6
Isavukonazol je mierny induktor CYP2B6. Súbežné podávanie isavukonazolu môže spôsobiť zníženie koncentrácie substrátov CYP2B6 v plazme.
Lieky transportované P-gp v čreve
Isavukonazol je mierny inhibítor glykoproteínu P (P-gp). Súbežné podávanie s isavukonazolom môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie substrátov P-gp v plazme.
Lieky transportované proteínom BCRP
Isavukonazol je inhibítor BCRP in vitro, takže môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie substrátov BCRP v plazme. Pri súbežnom podávaní isavukonazolu so substrátmi BCRP sa odporúča opatrnosť.
Lieky vylučované obličkami prostredníctvom transportných proteínov
Isavukonazol je mierny inhibítor transportéra organických katiónov 2 (OCT2). Súbežné podávanie isavukonazolu s liekmi, ktoré sú substrátmi OCT2, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.
Substráty uridíndifosfát-glukuronozyltransferáz (UGT)
Isavukonazol je mierny inhibítor UGT. Súbežné podávanie isavukonazolu s liekmi, ktoré sú substrátmi UGT, môže spôsobiť mierne zvýšenie koncentrácií týchto liekov v plazme.
Tabuľka interakcií
V tabuľke 3 sú uvedené interakcie medzi isavukonazolom a súbežne podávanými liekmi (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“) zoradené podľa terapeutickej skupiny. Pokiaľ nie je uvedené inak, štúdie uvedené v tabuľke 3 sa vykonali s odporúčanou dávkou isavukonazolu.
Tabuľka 3: Interakcie
| Súbežne podávaný liek podľa terapeutickej oblasti | Účinky na koncentráciu lieku/ zmena geometrického priemeru (%) hodnôt AUC,Cmax(spôsob účinku) | Odporúčanie v súvislosti so súbežným podávaním |
| Antikonvulzíva | ||
| Karbamazepín, fenobarbital a fenytoín(silné induktory CYP3A4/5) | Môže sa znížiť koncentrácia isavukonazolu (indukcia CYP3A karbamazepínom, fenytoínoma dlhodobo účinkujúcimi barbiturátmi, ako je fenobarbital). | Súbežné podávanie isavukonazolu a karbamazepínu, fenytoínua dlhodobo účinkujúcich barbiturátov, ako je fenobarbital, je kontraindikované. |
| Antibiotiká | ||
| Rifampicín(silný induktor CYP3A4/5) | Isavukonazol: AUCtau: ↓ 90 % Cmax: ↓ 75 % | Súbežné podávanie isavukonazolu a rifampicínu je kontraindikované. |
| (indukcia CYP3A4/5) | ||
| Rifabutín(silný induktor CYP3A4/5) | Neskúmali sa.Môže sa výrazne znížiť koncentrácia isavukonazolu. | Súbežné podávanie isavukonazolu a rifabutínu je kontraindikované. |
| (indukcia CYP3A4/5) | ||
| Nafcilín(stredne silný induktor CYP3A4/5) | Neskúmali sa.Môže sa výrazne znížiť koncentrácia isavukonazolu. | Súbežné podávanie isavukonazolu a nafcilínu je kontraindikované. |
| (indukcia CYP3A4/5) | ||
| Klaritromycín(silný inhibítor CYP3A4/5) | Neskúmali sa.Môže sa zvýšiť koncentrácia isavukonazolu.(inhibícia CYP3A4/5) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu. Odporúča sa postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie. |
| Antimykotiká | ||
| Ketokonazol(silný inhibítor CYP3A4/5) | Isavukonazol: AUCtau: ↑ 422 % Cmax: ↑ 9 % | Súbežné podávanie isavukonazolu a ketokonazolu je kontraindikované. |
| (inhibícia CYP3A4/5) | ||
| Fytofarmaká | ||
| Ľubovník bodkovaný (silný induktor CYP3A4/5) | Neskúmali sa.Môže sa výrazne znížiť koncentrácia isavukonazolu. | Súbežné podávanie isavukonazolu a ľubovníka bodkovaného je kontraindikované. |
| (indukcia CYP3A4/5) | ||
| Imunosupresíva | ||
| Cyklosporín, sirolimus, takrolimus(substráty CYP3A4/5) | Cyklosporín: AUCinf: ↑ 29 % Cmax: ↑ 6 %Sirolimus: AUCinf: ↑ 84 % Cmax: ↑ 65 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Cyklosporín, sirolimus, takrolimus: monitorovanie hladín v plazme a podľa potreby primeraná úprava dávky. |
| Takrolimus: | ||
| Súbežne podávaný liek podľa terapeutickej oblasti | Účinky na koncentráciu lieku/ zmena geometrického priemeru (%) hodnôt AUC,Cmax(spôsob účinku) | Odporúčanie v súvislosti so súbežným podávaním |
| AUCinf: ↑ 125 % Cmax: ↑ 42 %(inhibícia CYP3A4/5) | ||
| Mofetil-mykofenolát (MMF) (substrát UGT) | Kyselina mykofenolová (MPA, účinný metabolit):AUCinf: ↑ 35 % Cmax: ↓ 11 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.MMF: odporúča sa monitorovanie toxicít súvisiacich s MPA. |
| (inhibícia UGT) | ||
| Prednizón (substrát CYP3A4) | Prednizolón (účinný metabolit): AUCinf: ↑ 8 %Cmax: ↓ 4 % | Súbežnému podávaniu sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúcinad rizikom. |
| (inhibícia CYP3A4/5) | ||
| Môže sa znížiť koncentrácia isavukonazolu. | ||
| (indukcia CYP3A4/5) | ||
| Opioidy | ||
| Krátkodobo účinkujúce opiáty (alfentanyl, fentanyl)(substrát CYP3A4/5) | Neskúmali sa.Môžu sa zvýšiť koncentrácie krátkodobo účinkujúcich opiátov.(inhibícia CYP3A4/5) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Krátkodobo účinkujúce opiáty (alfentanyl, fentanyl): pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a podľapotreby zníženie dávky. |
| Metadón(substrát CYP3A4/5, 2B6 a 2C9) | S-metadón (neúčinný opiátový izomér)AUCinf: ↓ 35 % Cmax: ↑ 1 %zníženie koncového polčasu o 40 %R-metadón (účinný opiátový izomér)AUCinf: ↓ 10 % Cmax: ↑ 4 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Metadón: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| (indukcia CYP2B6) | ||
| Cytostatiká | ||
| Alkaloidy z rodu Vinca (zimozeleň) (vinkristín, vinblastín)(substráty P-gp) | Neskúmali sa.Môžu sa zvýšiť koncentrácie alkaloidov z rodu Vinca (zimozeleň).(inhibícia P-gp) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Alkaloidy z rodu Vinca (zimozeleň): pozorné monitorovanie prípadnéhovýskytu toxicity lieku a podľa potreby zníženie dávky. |
| Cyklofosfamid(substrát CYP2B6, CYP3A4) | Neskúmali sa.Aktívne metabolity cyklofosfamidu sa môžu zvýšiť alebo znížiť. | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu. |
| Súbežne podávaný liek podľa terapeutickej oblasti | Účinky na koncentráciu lieku/ zmena geometrického priemeru (%) hodnôt AUC,Cmax(spôsob účinku) | Odporúčanie v súvislosti so súbežným podávaním |
| (indukcia CYP2B6, inhibícia CYP3A4) | Cyklofosfamid: dôkladné sledovanie prípadného výskytu nedostatočnej účinnosti alebo zvýšenej toxicity a podľa potrebyúprava dávky. | |
| Metotrexát(substrát BCRP, OAT1, OAT3) | Metotrexát: AUCinf: ↓ 3 % Cmax: ↓ 11 %7-hydroxymetabolit: AUCinf: ↑ 29 % Cmax: ↑ 15 %(mechanizmus neznámy) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Metotrexát: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Iné cytostatiká (daunorubicín, doxorubicín, imatinib, irinotekán, lapatinib, mitoxantrón, topotekán) (substráty BCRP) | Neskúmali sa.Môžu sa zvýšiť koncentrácie daunorubicínu, doxorubicínu, imatinibu, irinotekánu, lapatinibu, mitoxantrónu, topotekánu.(inhibícia BCRP) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Daunorubicín, doxorubicín, imatinib, irinotekán, lapatinib, mitoxantrón alebo topotekán: pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity liekua podľa potreby zníženie dávky. |
| Antiemetiká | ||
| Aprepitant(mierny induktor CYP3A4/5) | Neskúmali sa.Môže sa znížiť koncentrácia isavukonazolu.(indukcia CYP3A4/5) | Súbežnému podávaniu sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom. |
| Antidiabetiká | ||
| Metformín(substrát OCT1, OCT2 a MATE1) | Metformín: AUCinf: ↑ 52 % Cmax: ↑ 23 %(inhibícia OCT2) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Metformín: môže sa vyžadovať zníženie dávky. |
| Repaglinid (substrát CYP2C8 a OATP1B1) | Repaglinid: AUCinf: ↓ 8 % Cmax: ↓ 14 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Repaglinid: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Pioglitazón(mierny induktor CYP3A4/5) | Neskúmali sa.Môže sa znížiť koncentrácia isavukonazolu.(indukcia CYP3A4/5) | Súbežnému podávaniu sa má vyhnúť, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikom. |
| Antikoagulanciá | ||
| Dabigatran-etexilát (substrát P-gp) | Neskúmali sa.Môže sa zvýšiť koncentrácia dabigatran-etexilátu.(inhibícia P-gp) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Dabigatran-etexilát má úzky terapeutický index a má samonitorovať a podľa potreby sa má znížiť dávka. |
| Súbežne podávaný liek podľa terapeutickej oblasti | Účinky na koncentráciu lieku/ zmena geometrického priemeru (%) hodnôt AUC,Cmax(spôsob účinku) | Odporúčanie v súvislosti so súbežným podávaním |
| Warfarín(substrát CYP2C9) | S-warfarín AUCinf: ↑ 11 % Cmax: ↓ 12 %R-warfarínAUCinf: ↑ 20 % Cmax: ↓ 7 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Warfarín: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Antiretrovirotiká | ||
| Lopinavir 400 mg/ritonavir100 mg(silné inhibítory a substráty CYP3A4/5) | Lopinavir: AUCtau: ↓ 27 % Cmax: ↓ 23 % Cmin, ss: ↓ 16 %a) Ritonavir: AUCtau: ↓ 31 % Cmax: ↓ 33 %(mechanizmus neznámy) Isavukonazol:AUCtau: ↑ 96 %Cmax: ↑ 74 %(inhibícia CYP3A4/5) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu. Odporúča sa postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie.Lopinavir/ritonavir: nie je potrebná žiadna úprava dávky lopinaviru 400 mg/ritonaviru 100 mg podávanej každých 12 hodín, ale vyžaduje sa pozorné monitorovanie prípadného výskytu nedostatočnej antivirotickej účinnosti. |
| Ritonavir (v dávkach > 200 mg každých 12 hodín)(silný induktor CYP3A4/5) | Neskúmali sa.Ritonavir vo vysokých dávkach môže výrazne znížiť koncentráciu isavukonazolu.(indukcia CYP3A4/5) | Súbežné podávanie isavukonazolu a vysokých dávok ritonaviru(> 200 mg každých 12 hodín) je kontraindikované. |
| Efavirenz(stredne silný induktor CYP3A4/5 a substrát CYP2B6) | Neskúmali sa.Môže sa znížiť koncentrácia efavirenzu.(indukcia CYP2B6)Môže sa výrazne znížiť koncentrácia isavukonazolu.(indukcia CYP3A4/5) | Súbežné podávanie isavukonazolu a efavirenzu je kontraindikované. |
| Etravirín(stredne silný induktor CYP3A4/5) | Neskúmali sa.Môže sa výrazne znížiť koncentrácia isavukonazolu.(indukcia CYP3A4/5) | Súbežné podávanie isavukonazolu a etravirínu je kontraindikované. |
| Indinavir(silný inhibítor a substrát CYP3A4/5) | Indinavir:b) AUCinf: ↓ 36 % Cmax: ↓ 52 %(mechanizmus neznámy)Môže sa zvýšiť koncentrácia isavukonazolu. | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu. Odporúča sa postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie.Indinavir: pozornémonitorovanie prípadného výskytu nedostatočnej |
| Súbežne podávaný liek podľa terapeutickej oblasti | Účinky na koncentráciu lieku/ zmena geometrického priemeru (%) hodnôt AUC,Cmax(spôsob účinku) | Odporúčanie v súvislosti so súbežným podávaním |
| (inhibícia CYP3A4/5) | antivirotickej účinnosti a podľa potreby zvýšenie dávky. | |
| Sachinavir(silný inhibítor CYP3A4) | Neskúmali sa.Môžu sa znížiť (ako sa pozorovalo v prípade lopinaviru/ritonaviru) alebo zvýšiť koncentrácie sachinaviru.(inhibícia CYP3A4)Môže sa zvýšiť koncentrácia isavukonazolu.(inhibícia CYP3A4/5) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu. Odporúča sa postupovať opatrne, lebo sa môžu zvýšiť nežiaduce liekové reakcie.Sachinavir: pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a/alebo nedostatočnej antivirotickej účinnosti a podľa potreby úprava dávky. |
| Iné inhibítory proteáz (napr. fosamprenavir)(silné alebo stredne silné inhibítory a substráty CYP3A4/5) | Neskúmali sa.Môžu sa znížiť (ako sa pozorovalo v prípade lopinaviru/ritonaviru) alebo zvýšiť koncentrácie inhibítorov proteáz.(inhibícia CYP3A4)Môže sa zvýšiť koncentrácia isavukonazolu.(inhibícia CYP3A4/5) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Inhibítory proteáz: pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a/alebo nedostatočnej antivírusovej účinnosti a podľa potreby úprava dávky. |
| Iné NNRTI (napr. nevirapín) (induktory a substráty CYP3A4/5 a 2B6) | Neskúmali sa.Môžu sa znížiť (indukcia CYP2B6 isavukonazolom) alebo zvýšiť koncentrácie NNRTI.(inhibícia CYP3A4/5) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.NNRTI: pozorné monitorovanie prípadného výskytu toxicity lieku a/alebo nedostatočnej antivirotickej účinnosti a podľapotreby úprava dávky. |
| Antacidá | ||
| Esomeprazol(substrát CYP2C19 a ↑ pH žalúdka) | Isavukonazol: AUCtau: ↑ 8 % Cmax: ↑ 5 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Esomeprazol: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Omeprazol(substrát CYP2C19 a ↑ pH žalúdka) | Omeprazol: AUCinf: ↓ 11 % Cmax: ↓ 23 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Omeprazol: nevyžaduje sa žiadnaúprava dávky. |
| Hypolipidemiká | ||
| Atorvastatín a iné statíny (substráty CYP3A4, napr. simvastatín, lovastatín, rosuvastatín)(substráty CYP3A4/5 a/alebo BCRP) | Atorvastatín:AUCinf: ↑ 37 % Cmax: ↑ 3 %Iné statíny sa neskúmali. Môžu sa zvýšiť koncentrácie statínov.(inhibícia CYP3A4/5 alebo BCRP) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Na základe výsledkovs atorvastatínom sa nevyžaduje žiadna úprava dávky statínov. Odporúča sa monitorovanie nežiaducich reakcií typických prestatíny. |
| Súbežne podávaný liek podľa terapeutickej oblasti | Účinky na koncentráciu lieku/ zmena geometrického priemeru (%) hodnôt AUC,Cmax(spôsob účinku) | Odporúčanie v súvislosti so súbežným podávaním |
| Antiarytmiká | ||
| Digoxín (substrát P-gp) | Digoxín: AUCinf: ↑ 25 % Cmax: ↑ 33 %(inhibícia P-gp) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Digoxín: má sa monitorovať koncentrácia digoxínu v sérea má sa použiť na titráciu dávky digoxínu. |
| Perorálne kontraceptíva | ||
| Etinylestradiol a noretindrón (substráty CYP3A4/5) | Etinylestradiol AUCinf: ↑ 8 % Cmax: ↑ 14 % NoretindrónAUCinf: ↑ 16 % Cmax: ↑ 6 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Etinylestradiol a noretindrón: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Antitusiká | ||
| Dextrometorfán (substrát CYP2D6) | Dextrometorfán: AUCinf: ↑ 18 % Cmax: ↑ 17 %Dextrorfán (účinný metabolit): AUCinf: ↑ 4 %Cmax: ↓ 2 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Dextrometorfán: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Benzodiazepíny | ||
| Midazolam(substrát CYP3A4/5) | Perorálny midazolam: AUCinf: ↑ 103 % Cmax: ↑ 72 %(inhibícia CYP3A4/5) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Midazolam: odporúča sa pozorné monitorovanie klinických prejavov a príznakov a podľapotreby zníženie dávky. |
| Antiuratiká | ||
| Kolchicín (substrát P-gp) | Neskúmali sa.Môže sa zvýšiť koncentrácia kolchicínu.(inhibícia P-gp) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Kolchicín má úzky terapeutický index a má sa monitorovať a podľa potreby samá znížiť dávka. |
| Prírodné produkty | ||
| Kofeín(substrát CYP1A2) | Kofeín: AUCinf: ↑ 4 % Cmax: ↓ 1 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Kofeín: nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Produkty, ktoré pomáhajú prestať fajčiť | ||
| Bupropión (substrát CYP2B6) | Bupropión: AUCinf: ↓ 42 % Cmax: ↓ 31 %(indukcia CYP2B6) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky isavukonazolu.Bupropión: podľa potreby zvýšenie dávky. |
NNRTI – nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, P-gp – P-glykoproteín.
a) % zníženie priemerných hodnôt minimálnej hladiny
b) Indinavir sa skúmal len po jednorazovej dávke 400 mg isavukonazolu.
AUCinf = plocha pod profilmi koncentrácie v plazme v čase extrapolovanými do nekonečna, AUCtau =
plocha pod krivkami koncentrácie v plazme v čase počas 24-hodinového intervalu v rovnovážnom stave, Cmax = maximálna koncentrácia v plazme, Cmin,ss = minimálne hladiny v rovnovážnom stave.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití CRESEMBY u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.
CRESEMBA sa nesmie používať počas gravidity s výnimkou pacientok so závažnými alebo potenciálne život ohrozujúcimi plesňovými infekciami, u ktorých sa isavukonazol môže použiť, ak očakávané prínosy prevažujú nad možnými rizikami pre plod.
Ženy vo fertilnom veku
Neodporúča sa používať CRESEMBU u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie isavukonazolu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3).
Riziko u novorodencov a dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby CRESEMBOU prerušené. Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku isavukonazolu na fertilitu u človeka. Štúdie na zvieratách nepreukázali narušenie fertility u samcov ani samíc potkana (pozri časť 5.3).
Isavukonazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti sa majú vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhovaniu strojov, ak sa u nich vyskytnú príznaky stavu zmätenosti, ospalosti, synkopy a/alebo závratu.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou u dospelých boli zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch (7,9 %), nauzea (7,4 %), vracanie (5,5 %), dyspnoe (3,2 %), bolesť brucha
(2,7 %), hnačka (2,7 %), reakcia v mieste injekcie (2,2 %), bolesť hlavy (2,0 %), hypokaliémia (1,7 %) a vyrážka (1,7 %).
Nežiaduce reakcie, ktoré najčastejšie viedli k trvalému prerušeniu liečby isavukonazolom u dospelých, boli stav zmätenosti (0,7 %), akútne zlyhanie obličiek (0,7 %), zvýšená hladina bilirubínu v krvi
(0,5 %), kŕče (0,5 %), dyspnoe (0,5 %), epilepsia (0,5 %), respiračné zlyhanie (0,5 %) a vracanie (0,5 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tabuľke 4 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas liečby invazívnych plesňových infekcií isavukonazolom u dospelých, podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), neznáme (z dostupných údajov).
V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 4: Zhrnutie nežiaducich reakcií na základe triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a frekvencie
| Trieda orgánovýchsystémov | Nežiaduce liekové reakcie |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Menej časté | Neutropénia, trombocytopénia^, pancytopénia, leukopénia^, anémia^ |
| Poruchy imunitného systému | |
| Menej časté | Precitlivenosť^ |
| Neznáme | Anafylaktická reakcia* |
| Triedaorgánových systémov | Nežiaduce liekové reakcie |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Časté | Hypokaliémia, znížená chuť do jedla |
| Menej časté | Hypomagneziémia, hypoglykémia, hypoalbuminémia, podvýživa^, hyponatriémia |
| Psychické poruchy | |
| Časté | Delírium^# |
| Menej časté | Depresia, nespavosť^ |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | Bolesť hlavy, somnolencia |
| Menej časté | Kŕče^, synkopa, závrat, parestézia^,encefalopatia, presynkopa, periférna neuropatia, dysgeuzia |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| Menej časté | Vertigo |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Menej časté | Atriálna fibrilácia, tachykardia, bradykardia^, palpitácieAtriálny flutter, skrátený interval QT na elektrokardiograme, supraventrikulárna tachykardia, ventrikulárne extrasystoly, supraventrikulárne extrasystoly |
| Poruchy ciev | |
| Časté | Tromboflebitída^ |
| Menej časté | Obehový kolaps, hypotenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Časté | Dyspnoe^, akútne respiračné zlyhanie^ |
| Menej časté | Bronchospazmus, tachypnoe, hemoptýza, epistaxa |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Časté | Vracanie, hnačka, nauzea, bolesť brucha^ |
| Menej časté | Dyspepsia, zápcha, abdominálna distenzia |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Časté | Zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch^# |
| Menej časté | Hepatomegália, hepatitída |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Časté | Vyrážka^, pruritus |
| Menej časté | Petechie, alopécia, lieková erupcia, dermatitída^ |
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce liekové reakcie |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Menej časté | Bolesť chrbta |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Časté | Zlyhanie obličiek |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Časté | Bolesť v hrudníku^, únava |
| Menej časté | Periférny edém^, celkový pocit choroby, asténia |
^ Znamená, že došlo k zoskupeniu vhodných preferovaných termínov do jedného lekárskeho pojmu.
*NR identifikovaná po uvedení lieku na trh.
# Pozri ďalej časť Opis vybraných nežiaducich reakcií.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Delírium zahŕňa reakcie stavu zmätenosti.
Zvýšené hodnoty v pečeňových chemických testoch zahŕňajú prípady zvýšenej hladiny alanínaminotransferázy, zvýšenej hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenej hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenej hladiny laktátovej dehydrogenázy v krvi, zvýšenej hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšenej hladiny pečeňového enzýmu, abnormálnej funkcie pečene, hyperbilirubinémie, abnormálnych výsledkov funkčného pečeňového testu
a zvýšených hladín transamináz. Laboratórne účinky
V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 516 pacientov
s invazívnym plesňovým ochorením spôsobeným druhmi rodu Aspergillus alebo inými vláknitými plesňami boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových transamináz (alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy) > 3 × horná hranica normálu (ULN) na konci liečby v rámci štúdie u 4,4 % pacientov, ktorí dostávali isavukonazol. Výrazné zvýšenia hladín pečeňových transamináz
> 10 × ULN sa vyskytli u 1,2 % pacientov liečených isavukonazolom. Pediatrická populácia
Klinická bezpečnosť isavukonazolu sa hodnotila u 77 pediatrických pacientov, ktorí dostali najmenej jednu intravenóznu alebo perorálnu dávku isavukonazolu. To zahŕňalo 46 pediatrických pacientov, ktorí dostali isavukonazol vo forme jednorazovej dávky, a ktorí dostali ako profylaxiu aj iné antimykotiká, a 31 pacientov s podozrením na invazívnu aspergilózu alebo mukormykózu alebo
s potvrdenou invazívnou aspergilózou alebo mukormykózou, ktorí dostávali isavuconazol ako primárnu liečbu až do 181 dní. Celkovo bol bezpečnostný profil isavukonazolu v pediatrickej populácii podobný bezpečnostnému profilu u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky
Príznaky, ktoré sa častejšie vyskytovali pri vyšších ako terapeutických dávkach isavukonazolu (zodpovedajúcich dávke isavukonazolu 600 mg/deň) vyhodnocovaných v štúdii intervalu QT ako v skupine s terapeutickou dávkou (zodpovedajúcou dávke isavukonazolu 200 mg/deň), zahŕňali:
bolesť hlavy, závrat, parestéziu, somnolenciu, poruchu pozornosti, dysgeuziu, sucho v ústach, hnačku, orálnu hypestéziu, vracanie, nával horúčavy, úzkosť, nepokoj, palpitácie, tachykardiu, fotofóbiu
a artralgiu.
Postup pri predávkovaní
Isavukonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. Neexistuje špecifické antidotum proti isavukonazolu. V prípade predávkovania sa má začať podporná liečba.
Farmakologické vlastnosti - CRESEMBA 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, triazolové a tetrazolové deriváty, ATC kód: J02AC05.
Mechanizmus účinku
Isavukonazol je účinná látka, ktorá sa vytvorí po perorálnom alebo intravenóznom podaní isavukonazónium-sulfátu (pozri časť 5.2).
Isavukonazol vykazuje fungicídny účinok blokovaním syntézy ergosterolu, kľúčovej zložky bunkovej membrány plesní, prostredníctvom inhibície enzýmu lanosterol 14-alfa-demetylázy závislého od cytochrómu P-450, ktorý je zodpovedný za premenu lanosterolu na ergosterol. To vedie k hromadeniu metylovaných sterolových prekurzorov a úbytku ergosterolu v bunkovej membráne, čím sa oslabuje štruktúra a funkcia bunkovej membrány plesní.
Mikrobiológia
V zvieracích modeloch s diseminovanou a pľúcnou aspergilózou je dôležitým farmakodynamickým indexom z hľadiska účinnosti expozícia vydelená minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC) (AUC/MIC).
Nemožno stanoviť žiadnu jasnú koreláciu medzi hodnotou MIC in vitro a klinickou odpoveďou pre rôzne druhy (Aspergillus a Mucorales).
Koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu druhov rodu Aspergillus a rodov/druhov radu Mucorales in vitro boli veľmi variabilné. Vo všeobecnosti sú koncentrácie isavukonazolu potrebné na inhibíciu druhov radu Mucorales vyššie ako koncentrácie potrebné na inhibíciu väčšiny druhov rodu Aspergillus.
Klinická účinnosť sa preukázala pri týchto druhoch rodu Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus,
A. niger a A. terreus (pozri ďalej).
Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie
Znížená citlivosť na triazolové antimykotiká bola spojená s mutáciami v plesňových génoch cyp51A a cyp51B, ktoré kódujú cieľový proteín lanosterol 14-alfa-demetylázu podieľajúcu sa na biosyntéze ergosterolu. Boli hlásené plesňové kmene so zníženou citlivosťou na isavukonazol in vitro a nemožno vylúčiť krížovú rezistenciu s vorikonazolom a inými triazolovými antimykotikami.
Tabuľka 5: Hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
| Druhy Aspergillus | Hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC; minimum inhibitory concentration)(mg/l) | |
| ≤ C (citlivé) | > R (rezistentné) | |
| Aspergillus flavus | 1 | 2 |
| Aspergillus fumigatus | 1 | 2 |
| Aspergillus nidulans | 0,25 | 0,25 |
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
V súčasnosti nie je k dispozícii dostatok údajov na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre iné druhy rodu Aspergillus.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Liečba invazívnej aspergilózy
Bezpečnosť a účinnosť isavukonazolu na liečbu dospelých pacientov s invazívnou aspergilózou sa hodnotili v dvojito zaslepenej, aktívne-kontrolovanej klinickej štúdii u 516 pacientov s invazívnym mykotickým ochorením spôsobeným druhmi rodu Aspergillus alebo inými vláknitými hubami.
V populácii s liečebným zámerom (ITT; intent-to-treat) 258 pacientov dostávalo isavukonazol a 258 pacientov dostávalo vorikonazol. Isavukonazol sa podával intravenózne (v dávke zodpovedajúcej 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodín počas prvých 48 hodín, potom nasledovala intravenózna alebo perorálna liečba jedenkrát denne (v dávke zodpovedajúcej 200 mg isavukonazolu). Maximálne trvanie liečby definované v protokole bolo 84 dní. Medián trvania liečby bol 45 dní.
Celkovú odpoveď na konci liečby (EOT; end-of-treatment) v populácii myITT (pacienti
s preukázanou alebo pravdepodobnou invazívnou aspergilózou na základe cytológie, histológie, kultivácie alebo galaktomananového testu) posudzoval nezávislý zaslepený výbor pre preskúmanie údajov. Populácia myITT sa skladala zo 123 pacientov dostávajúcich isavukonazol a 108 pacientov dostávajúcich vorikonazol. Celková odpoveď v tejto populácii bola n = 43 (35 %) pre isavukonazol a n = 42 (38,9 %) pre vorikonazol. Upravený rozdiel medzi liečbami (vorikonazol – isavukonazol) bol 4,0% (95 % interval spoľahlivosti: −7,9; 15,9).
Mortalita zo všetkých príčin v 42. deň bola v tejto populácii 18,7 % pre isavukonazol a 22,2 % pre vorikonazol. Upravený rozdiel medzi liečbami (isavukonazol – vorikonazol) bol –2,7 % (95 % interval spoľahlivosti: −12,9; 7,5).
Liečba mukormykózy
V otvorenej nekontrolovanej štúdii 37 dospelých pacientov s preukázanou alebo pravdepodobnou mukormykózou dostávalo isavukonazol v rovnakom režime dávkovania, ako sa použil na liečbu invazívnej aspergilózy. Medián trvania liečby bol 84 dní pre celkovú populáciu pacientov s mukormykózou a 102 dní pre 21 pacientov, u ktorých sa mukormykóza predtým neliečila. V prípade pacientov s pravdepodobnou alebo preukázanou mukormykózou definovanou nezávislým výborom pre preskúmanie údajov bola mortalita zo všetkých príčin v 84. deň 43,2 % (16/37) pre celkovú populáciu pacientov, 42,9 % (9/21) pre pacientov s mukormykózou dostávajúcich isavukonazol ako primárnu liečbu a 43,8 % (7/16) pre pacientov s mukormykózou dostávajúcich isavukonazol, ktorí nereagovali na predchádzajúcu antimykotickú liečbu (hlavne liečbu založenú na amfotericíne B) alebo ju netolerovali. Celková úspešnosť na konci liečby na základe posúdenia výborom pre preskúmanie údajov bola 11/35 (31,4 %), pričom 5 pacientov sa považovalo za úplne vyliečených a 6 pacienti za čiastočne vyliečených. Stabilná odpoveď sa pozorovala u ďalších 10/35 pacientov (28,6 %). Spomedzi 9 pacientov s mukormykózou spôsobenou rodom Rhizopus spp. sa u 4 pacientov preukázala priaznivá odpoveď na isavukonazol. U 5 pacientov s mukormykózou spôsobenou rodom Rhizopus spp. sa
nepozorovala žiadna priaznivá odpoveď. Klinické skúsenosti s inými druhmi sú veľmi obmedzené (Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).
Pediatrická populácia
Klinická bezpečnosť isavukonazolu sa hodnotila u 77 pediatrických pacientov, ktorí dostali najmenej jednu intravenóznu alebo perorálnu dávku isavukonazolu, vrátane 31 pediatrických pacientov, ktorí dostali isavukonazol v klinickej štúdii na liečbu invazívnej aspergilózy alebo mukormykózy.
Isavukonazol bol bezpečný a dobre tolerovaný na liečbu invazívnej aspergilózy a mukormykózy počas zamýšľaného trvania liečby.
Isavukonazónium-sulfát je prekurzor rozpustný vo vode, ktorý možno podávať ako intravenóznu infúziu alebo perorálne ako tvrdé kapsuly. Po podaní sa isavukonazónium-sulfát rýchlo hydrolyzuje plazmatickými esterázami na účinnú látku isavukonazol. Koncentrácia prekurzora v plazme je veľmi nízka a je zistiteľná len veľmi krátko po intravenóznom podaní.
Absorpcia
Po perorálnom podaní CRESEMBY zdravým dospelým pacientom sa účinná látka isavukonazol absorbuje a dosiahne maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) približne 2 – 3 hodiny po jednorazovom a viacnásobnom podaní (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6: Farmakokinetické parametre isavukonazolu v rovnovážnom stave po perorálnom podaní CRESEMBY u zdravých dospelých
| ParameterŠtatistika | Isavukonazol 200 mg(n = 37) | Isavukonazol 600 mg(n = 32) |
| Cmax (mg/l) | ||
| Priemer | 7,5 | 20,0 |
| SD | 1,9 | 3,6 |
| CV % | 25,2 | 17,9 |
| tmax (h) | ||
| Medián | 3,0 | 4,0 |
| Rozsah | 2,0 – 4,0 | 2,0 – 4,0 |
| AUC (h•mg/l) | ||
| Priemer | 121,4 | 352,8 |
| SD | 35,8 | 72,0 |
| CV % | 29,5 | 20,4 |
Ako je uvedené v tabuľke 7 ďalej, absolútna biologická dostupnosť isavukonazolu po perorálnom podaní jednorazovej dávky CRESEMBY je 98 %. Na základe týchto údajov je zrejmé, že je možné intravenózne a perorálne dávkovanie striedať.
Tabuľka 7: Farmakokinetické porovnanie perorálnej a intravenóznej dávky (priemer) u dospelých
| Isavukonazol 400 mgperorálne | Isavukonazol 400 mg i.v. | |
| AUC (h•mg/l) | 189,5 | 194,0 |
| CV % | 36,5 | 37,2 |
| Polčas (h) | 110 | 115 |
Účinok jedla na absorpciu
Perorálne podanie CRESEMBY zodpovedajúcej 400 mg isavukonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tukov znížilo hodnotu Cmax isavukonazolu o 9 % a zvýšilo hodnotu AUC o 9 %.
CRESEMBA sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Distribúcia
Isavukonazol sa výrazne distribuuje s priemerným distribučným objemom v rovnovážnom stave (Vss) približne 450 l. Isavukonazol sa vo veľkej miere (> 99 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, prevažne na albumín.
Biotransformácia
Štúdie in vitro/in vivo nasvedčujú tomu, že enzýmy CYP3A4, CYP3A5 a následne aj uridíndifosfát- glukuronozyltransferázy (UGT) sa podieľajú na metabolizme isavukonazolu.
Po jednorazových dávkach [kyano-14C] isavukonazónium a [pyridinylmetyl-14C] isavukonazónium- sulfátu u ľudí bolo okrem účinnej látky (isavukonazolu) a neúčinného produktu štiepenia identifikovaných niekoľko menej významných metabolitov. Okrem účinnej látky isavukonazolu sa nepozoroval žiadny jednotlivý metabolit s hodnotou AUC > 10 % celkového rádioaktívne označeného materiálu.
Eliminácia
Po perorálnom podaní rádioaktívne označeného isavukonazónium-sulfátu zdravým pacientom sa priemerne 46,1 % rádioaktívnej dávky získalo zo stolice a 45,5 % z moču.
Obličkami sa vylúčilo menej než 1 % nezmeneného isavukonazolu z podanej dávky.
Neúčinný produkt štiepenia sa primárne eliminuje metabolizmom a následným vylúčením metabolitov obličkami.
Linearita/nelinearita
Štúdie u zdravých pacientov preukázali, že farmakokinetika isavukonazolu je úmerná dávke až do 600 mg denne.
Farmakokinetika v osobitných populáciách
Pediatrickí pacienti
Pediatrické dávkovacie režimy sa potvrdili použitím modelu populačnej farmakokinetiky (popPK) vyvinutého na základe údajov z troch klinických štúdií (N = 97); tieto zahŕňali dve klinické štúdie
(N = 73), ktoré sa vykonali u pediatrických pacientov vo veku 1 až < 18 rokov, z ktorých 31 dostávalo isavukonazol na liečbu invazívnej aspergilózy alebo mukormykózy.
Predpokladané expozície isavukonazolu u pediatrických pacientov v ustálenom stave na základe rôznych vekových skupín, telesnej hmotnosti, cesty podania a dávky sú uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 8: Hodnoty AUC (h•mg/l) pre isavukonazol v ustálenom stave podľa vekovej skupiny, hmotnosti, cesty podania a dávky
| veková skupina(roky) | cesta podania | hmotnosť(kg) | dávka | AUCss (h•mg/l) |
| 1 – < 3 | intravenózna | < 37 | 5,4mg/kg | 108 (29 – 469) |
| 3 – < 6 | intravenózna | < 37 | 5,4mg/kg | 123 (27 – 513) |
| 6 – < 18 | intravenózna | < 37 | 5,4mg/kg | 138 (31 – 602) |
| 6 – < 18 | perorálna | 16 – 17 | 80 mg | 116 (31 – 539) |
| 6 – < 18 | perorálna | 18 – 24 | 120mg | 129 (33 – 474) |
| 6 – < 18 | perorálna | 25 – 31 | 160mg | 140 (36 – 442) |
| 6 – < 18 | perorálna | 32 – 36 | 180mg | 137 (27 – 677) |
| 6 – < 18 | intravenóznaa perorálna | ≥ 37 | 200mg | 113 (27 – 488) |
| ≥ 18 | intravenózna a perorálna | ≥ 37 | 200mg | 101 (10 – 343) |
Predpokladané expozície u pediatrických pacientov bez ohľadu na cestu podania a vekovú skupinu boli porovnateľné s expozíciami v ustálenom stave (AUCss) z klinickej štúdie uskutočnenej
u dospelých pacientov s infekciami spôsobenými druhmi Aspergillus a inými vláknitými hubami (priemerné AUCss = 101,2 h•mg/l so štandardnou odchýlkou (SD) = 55,9, pozri tabuľku 8).
Predpokladané expozície v pediatrickom dávkovacom režime boli nižšie ako expozície u dospelých, ktorí dostávali viaceré denné supraterapeutické dávky 600 mg isavukonazolu (tabuľka 6), a u ktorých bol vyšší výskyt nežiaducich udalostí (pozri časť 4.9).
Porucha funkcie obličiek
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné zmeny v celkových hodnotách Cmax a AUC isavukonazolu u dospelých pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek
v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Spomedzi 403 pacientov, ktorí dostávali isavukonazol v štúdiách fázy 3, 79 (20 %) pacientov malo odhadovanú mieru glomerulárnej filtrácie (GFR) nižšiu ako 60 ml/min/1,73 m2. U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov
s ochorením obličiek v poslednom štádiu sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Isavukonazol nie je ľahko dialyzovateľný (pozri časť 4.2).
U pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Po podaní jednorazovej dávky 100 mg isavukonazolu 32 dospelým pacientom s miernou (Child-Pugh trieda A) pečeňovou nedostatočnosťou a 32 pacientom so stredne závažnou (Child-Pugh trieda B) pečeňovou nedostatočnosťou (16 intravenóznych a 16 perorálnych pacientov v každej triede podľa Child-Pugh klasifikácie) sa systémová expozícia vypočítaná ako priemer najmenších štvorcov (AUC) zvýšila o 64 % v skupine Child-Pugh trieda A a o 84 % v skupine Child-Pugh trieda B v porovnaní s 32 zdravými pacientmi zodpovedajúceho veku a hmotnosti s normálnou funkciou pečene. Priemerné koncentrácie v plazme (Cmax) boli o 2 % nižšie v skupine Child-Pugh trieda A a o 30 % nižšie v skupine Child-Pugh trieda B. V populačnom farmakokinetickom hodnotení isavukonazolu u zdravých pacientov a pacientov s miernou alebo stredne závažnou dysfunkciou pečene sa preukázalo, že populácie s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene mali o 40 % a 48 % v uvedenom poradí nižšie hodnoty klírensu (CL) isavukonazolu ako zdravá populácia.
U dospelých pacientov s miernou až strednej závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.
Isavukonazol sa neskúmal u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C). Použitie u týchto pacientov sa neodporúča, pokiaľ sa potenciálny prínos nepovažuje za prevažujúci nad rizikami (pozri časti 4.2 a 4.4).
U pediatrických pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - CRESEMBA 100 mg
CRESEMBA 40 mg tvrdé kapsuly:
Obsah kapsuly
citrónan horečnatý (bezvodný) celulóza, mikrokryštalická (E460) mastenec (E553b)
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý kyselina stearová
Obal kapsuly hypromelóza
červený oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171)
Potlačový atrament šelak (E904) propylénglykol (E1520) hydroxid draselný
čierny oxid železitý (E172) CRESEMBA 100 mg tvrdé kapsuly:
Obsah kapsuly
citrónan horečnatý (bezvodý) celulóza, mikrokryštalická (E460) mastenec (E553b)
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý kyselina stearová
Obal kapsuly hypromelóza
červený oxid železitý (E172) (len telo kapsuly) oxid titaničitý (E171)
gelánová guma octan draselný edetan disodný laurylsíran sodný
Potlačový atrament šelak (E904)
propylénglykol (E1520) hydroxid draselný
čierny oxid železitý (E172)
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
CRESEMBA 40 mg tvrdé kapsuly:
35 tvrdých kapsúl (v siedmich hliníkových blistroch), pričom každá jamka s kapsulou je spojená s jamkou s vysúšadlom.
CRESEMBA 100 mg tvrdé kapsuly:
14 tvrdých kapsúl (v dvoch hliníkových blistroch), pričom každá jamka s kapsulou je spojená s jamkou s vysúšadlom.
Špeciálne upozornenia na likvidáciu
Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.