Jyseleca 100 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore reumatológia pediatrická reumatológia
Indikačné obmedzenie úhrady
a) reumatológ na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov, u ktorých iná liečba nebola dostatočne účinná alebo majú kontraindikácie alebo intoleranciu k inej systémovej liečbe účinnými látkami skupín anti-TNF alfa alebo inhibítormi interleukínov. Filgotinib sa môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s metotrexátom. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne
b) gastroenterológ na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou u pacientov, ktorí nedostatočne odpovedali, prestali odpovedať alebo netolerovali biologický liek. Hradená liečba sa môže…
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Jyseleca 100 mg
Reumatoidná artritída
Liek Jyseleca je indikovaný na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej reumatoidnej artritídy dospelým pacientom, ktorí mali nedostatočnú odpoveď alebo ktorí netolerovali jedno alebo viac chorobu modifikujúcich antireumatík (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD). Liek Jyseleca sa môže používať ako monoterapia alebo v kombinácii s metotrexátom (MTX).
Ulcerózna kolitída
Liek Jyseleca je indikovaný na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou, ktorí nedostatočne odpovedali, stratili odpoveď alebo netolerovali konvenčnú liečbu alebo biologickú liečbu.
Liečbu filgotinibom má začať lekár so skúsenosťami s liečbou reumatoidnej artritídy alebo ulceróznej kolitídy.
Dávkovanie
Reumatoidná artritída
Odporúčaná dávka filgotinibu u dospelých pacientov je 200 mg jedenkrát denne.
U dospelých so zvýšeným rizikom VTE, MACE a malignity (pozri časť 4.4) je odporúčaná dávka 100 mg jedenkrát denne a v prípade nedostatočnej kontroly ochorenia ju možno zvýšiť na 200 mg jedenkrát denne. Pri dlhodobej liečbe sa má použiť najnižšia účinná dávka.
Ulcerózna kolitída Indukčná liečba
Odporúčaná dávka na indukčnú liečbu je 200 mg jedenkrát denne.
U pacientov s ulceróznou kolitídou, u ktorých sa počas prvých 10 týždňov liečby nepreukáže primeraný terapeutický prínos, môže ďalších 12 týždňov indukčnej liečby filgotinibom v dávke 200 mg jedenkrát denne priniesť ďalšie zmiernenie symptómov (pozri časť 5.1). U pacientov, ktorí nevykazujú žiadny terapeutický prínos po 22 týždňoch liečby, sa má užívanie filgotinibu ukončiť.
Udržiavacia liečba
Odporúčaná dávka na udržiavaciu liečbu je 200 mg jedenkrát denne.
U dospelých s vyšším rizikom VTE, MACE a malignity (pozri časť 4.4) je odporúčaná dávka na udržiavaciu liečbu 100 mg jedenkrát denne. V prípade vzplanutia ochorenia možno dávku zvýšiť na 200 mg jedenkrát denne. Pri dlhodobej liečbe sa má použiť najnižšia účinná dávka.
Laboratórne monitorovanie a začatie alebo prerušenie dávkovania
Tabuľka 1 obsahuje pokyny na laboratórne monitorovanie a na začatie alebo prerušenie dávkovania. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, liečba sa má prerušiť, až kým nebude infekcia kontrolovaná (pozri časť 4.4).
Tabuľka 1: Laboratórne merania a pokyny na monitorovanie
| Laboratórne meranie | Úkon | Pokyny na monitorovanie |
| Absolútny počet neutrofilov (ANC) | Ak je hodnota ANC< 1 × 109 buniek/l, liečba sa nemá začať alebo sa má prerušiť. Liečbu možno znova začať, keď sa hodnota ANCvráti nad túto hodnotu | Pred začatím liečby a následne podľa štandardnej starostlivosti o pacienta |
| Absolútny počet lymfocytov (ALC) | Ak je hodnota ALC< 0,5 × 109 buniek/l, liečba sa nemá začať alebo sa má prerušiť. Liečbu možno znova začať, keď sa hodnota ALCvráti nad túto hodnotu | |
| Hemoglobín (Hb) | Ak je hodnota Hb < 8 g/dl, liečba sa nemá začať alebo sa má prerušiť. Liečbu možno znova začať, keď sa hodnota Hbvráti nad túto hodnotu | |
| Parametre lipidov | Pacientov je potrebné liečiť podľa medzinárodných klinických usmernení prehyperlipidémiu | 12 týždňov po začatí liečby a následne podľa medzinárodných klinických usmernení prehyperlipidémiu |
Osobitné populácie
Starší ľudia Reumatoidná artritída
U pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 65 rokov a starších je odporúčaná dávka 100 mg
jedenkrát denne a v prípade nedostatočnej kontroly ochorenia ju možno zvýšiť na 200 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4). Pri dlhodobej liečbe sa má použiť najnižšia účinná dávka.
Ulcerózna kolitída
U pacientov s ulceróznou kolitídou vo veku 65 rokov a starších je odporúčaná dávka 200 mg jedenkrát denne na indukčnú liečbu a 100 mg jedenkrát denne na udržiavaciu liečbu (pozri časť 4.4). V prípade vzplanutia ochorenia možno dávku zvýšiť na 200 mg jedenkrát denne. Pri dlhodobej liečbe sa má použiť najnižšia účinná dávka. Filgotinib sa neodporúča u pacientov vo veku 75 rokov a starších, pretože pre túto populáciu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 60 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 15 až
< 60 ml/min) sa odporúča dávka 100 mg filgotinibu jedenkrát denne. Filgotinib sa neskúmal u pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (CrCl < 15 ml/min), preto sa jeho použitie u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A alebo B) sa nevyžaduje úprava dávky. Filgotinib sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C), preto sa jeho použitie u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť filgotinibu u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Liek Jyseleca možno užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Neskúmalo sa, či sa tablety môžu lámať, drviť alebo žuvať, a odporúča sa tablety prehĺtať celé.
Filgotinib sa má používať len v prípade, že nie sú k dispozícii žiadne vhodné alternatívy liečby, u pacientov:
-
vo veku 65 rokov a starších;
-
s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo s inými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi v anamnéze (napr. osoby, ktoré fajčia v súčasnosti alebo ktoré boli dlhodobými fajčiarmi v minulosti);
-
s rizikovými faktormi pre malignitu (napr. s malignitou v súčasnosti alebo v anamnéze).
Imunosupresíva
Kombinácia filgotinibu s inými silnými imunosupresívami, ako sú cyklosporín, takrolimus, biologické lieky alebo iné inhibítory Janusových kináz (JAK), sa neodporúča, pretože nemožno vylúčiť riziko aditívnej imunosupresie.
Infekcie
U pacientov užívajúcich filgotinib boli hlásené infekcie vrátane závažných infekcií. Najčastejšie hlásenou závažnou infekciou pri užívaní filgotinibu bola pneumónia (pozri časť 4.8). Spomedzi oportúnnych infekcií boli pri užívaní filgotinibu hlásené TBC, kandidóza pažeráka a kryptokokóza.
Pred začatím liečby filgotinibom je nutné zvážiť riziká a prínosy liečby u pacientov:
-
s chronickou alebo rekurentnou infekciou,
-
ktorí boli vystavení TBC,
-
so závažnou alebo oportúnnou infekciou v anamnéze,
-
ktorí bývali v oblastiach s endemickou TBC alebo endemickými mykózami alebo do nich cestovali, alebo
-
so základnými ochoreniami, ktoré môžu byť predispozíciou infekcie.
Pacientov je potrebné pozorne monitorovať z hľadiska rozvoja prejavov a príznakov infekcií počas liečby filgotinibom a po nej. Ak sa počas liečby filgotinibom rozvinie infekcia, pacient má byť pozorne monitorovaný a liečba filgotinibom sa má dočasne prerušiť, ak pacient neodpovedá na štandardnú antimikrobiálnu liečbu. Liečba filgotinibom sa môže obnoviť, keď je infekcia kontrolovaná.
Keďže u starších osôb a v diabetickej populácii existuje celkovo vyšší výskyt infekcií, pri liečbe starších osôb a pacientov s diabetom je potrebná opatrnosť. U pacientov vo veku 65 rokov a starších sa má filgotinib používať len v prípade, že nie sú k dispozícii žiadne vhodné alternatívy liečby (pozri časť 4.2).
Tuberkulóza
Pred začatím liečby filgotinibom je nutné pacientov vyšetriť na TBC. Filgotinib sa nemá podávať pacientom s aktívnou TBC (pozri časť 4.3). U pacientov s latentnou TBC sa má pred podaním filgotinibu začať štandardná antimykobakteriálna liečba.
Pacientov je potrebné monitorovať z hľadiska vzniku prejavov a príznakov TBC vrátane pacientov, ktorí mali pred začatím liečby negatívny test na latentnú TBC infekciu.
Reaktivácia vírusu
V klinických štúdiách bola hlásená reaktivácia vírusu vrátane prípadov reaktivácie vírusu herpes (napr. herpes zoster) (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách reumatoidnej artritídy sa ukázalo, že riziko výskytu herpesu zoster je vyššie u žien, u ázijských pacientov, u pacientov vo veku ≥ 50 rokov, u pacientov s herpesom zoster v anamnéze, u pacientov s chronickým ochorením pľúc v anamnéze
a u pacientov liečených filgotinibom 200 mg jedenkrát denne. Ak sa u pacienta rozvinie herpes zoster, liečba filgotinibom sa má dočasne prerušiť, až kým sa epizóda nevyrieši.
Pred začatím liečby filgotinibom aj počas nej sa má vykonávať vyšetrenie vírusovej hepatitídy
a monitorovanie jej reaktivácie v súlade s klinickými usmerneniami. Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti pozitívni na protilátku proti hepatitíde C aj na RNA vírusu hepatitídy C. Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti pozitívni na povrchový antigén hepatitídy B alebo na DNA vírusu hepatitídy B.
Malignita
U pacientov užívajúcich inhibítory JAK vrátane filgotinibu boli hlásené lymfóm a iné malignity. V rozsiahlej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii tofacitinibu (iný inhibítor JAK)
u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s aspoň jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom sa pri použití tofacitinibu pozorovala vyššia miera malignít, najmä rakoviny pľúc, lymfómu a nemelanómovej rakoviny kože (NMSC) v porovnaní s inhibítormi TNF.
U pacientov vo veku 65 rokov a starších, u pacientov, ktorí sú v súčasnosti alebo ktorí boli v minulosti dlhodobými fajčiarmi, alebo ktorí majú iné rizikové faktory pre malignitu (napr. malignita
v súčasnosti alebo v anamnéze), sa má filgotinib používať len v prípade, že k dispozícii nie sú žiadne vhodné alternatívy liečby.
Nemelanómová rakovina kože
U pacientov liečených filgotinibom bola hlásená nemelanómová rakovina kože (NMSC). Pravidelné vyšetrenie kože sa odporúča u všetkých pacientov, najmä u pacientov so zvýšeným rizikom rakoviny kože.
Hematologické abnormality
U ≤ 1 % pacientov v klinických štúdiách reumatoidnej artritídy a u < 3 % pacientov v klinických štúdiách ulceróznej kolitídy boli hlásené hodnoty ANC < 1 × 109 buniek/l (pozri časť 4.8) a ALC
< 0,5 × 109 buniek/l. Liečba sa nemá začať alebo sa má dočasne prerušiť u pacientov s hodnotami ANC < 1 × 109 buniek/l, ALC < 0,5 × 109 buniek/l alebo hemoglobínu < 8 g/dl pozorovanými počas bežnej liečby pacientov (pozri časť 4.2).
Vakcinácie
Použitie živých vakcín počas liečby filgotinibom alebo bezprostredne pred ňou sa neodporúča. Odporúča sa obnoviť imunizácie vrátane profylaktických vakcinácií proti herpesu zoster v súlade s aktuálnymi usmerneniami pre imunizáciu pred začatím liečby filgotinibom sa odporúča obnoviť imunizácie v súlade s aktuálnymi usmerneniami pre imunizáciu.
Lipidy
Liečba filgotinibom bola spojená so zvýšením parametrov lipidov závislým od dávky vrátane hladín celkového cholesterolu a lipoproteínu s vysokou hustotou (HDL), zatiaľ čo hladina lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) sa zvýšila mierne (pozri časť 4.8). U väčšiny pacientov, v prípade ktorých sa v priebehu užívania filgotinibu začala liečba statínmi, sa hladina LDL cholesterolu vrátila na úroveň pred liečbou. Účinok zvýšenia týchto parametrov lipidov na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol stanovený (pozri časť 4.2 pre pokyny na monitorovanie).
Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE)
U pacientov užívajúcich filgotinib sa pozorovali udalosti MACE.
V rozsiahlej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii tofacitinibu (iný inhibítor JAK) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s aspoň jedným ďalším
kardiovaskulárnym rizikovým faktorom sa pri použití tofacitinibu pozorovala vyššia miera závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE) definovaných ako kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu (IM) a nefatálna mŕtvica v porovnaní s inhibítormi TNF.
Preto u pacientov vo veku 65 rokov a starších, u pacientov, ktorí sú v súčasnosti alebo ktorí boli
v minulosti dlhodobými fajčiarmi, a u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením
alebo s inými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi v anamnéze sa má filgotinib používať len v prípade, že nie sú k dispozícii žiadne vhodné alternatívy liečby.
Žilový tromboembolizmus (VTE)
U pacientov užívajúcich inhibítory JAK vrátane filgotinibu boli hlásené udalosti hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE).
V rozsiahlej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii tofacitinibu (iný inhibítor JAK) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s aspoň jedným ďalším
kardiovaskulárnym rizikovým faktorom sa pri použití tofacitinibu pozorovala vyššia miera VTE vrátane hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) v závislosti od dávky v porovnaní s inhibítormi TNF.
U pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi alebo s rizikovými faktormi pre malignitu (pozri aj časť 4.4 „Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE)“ a „Malignita“) sa má filgotinib používať len v prípade, že nie sú k dispozícii žiadne vhodné alternatívy liečby.
U pacientov so známymi rizikovými faktormi pre VTE inými ako kardiovaskulárne rizikové faktory alebo rizikové faktory pre malignitu sa má filgotinib používať opatrne. Rizikové faktory pre VTE iné ako kardiovaskulárne rizikové faktory alebo rizikové faktory pre malignitu zahŕňajú VTE v anamnéze, pacientov podstupujúcich rozsiahly chirurgický zákrok, imobilizáciu, používanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie alebo náhradnej hormonálnej liečby, dedičnú poruchu zrážania krvi.
Pacientov je potrebné počas liečby filgotinibom pravidelne vyhodnocovať na posúdenie zmien rizika VTE.
Pacientov s prejavmi a príznakmi VTE je potrebné urýchlene vyhodnotiť a u pacientov s podozrením na VTE sa má ukončiť liečba filgotinibom bez ohľadu na dávku.
Použitie u pacientov vo veku 65 rokov a starších
Vzhľadom na zvýšené riziko MACE, malignít, závažných infekcií a mortality z akejkoľvek príčiny u pacientov vo veku 65 rokov a starších, ktoré sa pozorovalo v rozsiahlej randomizovanej štúdii tofacitinibu (iný inhibítor JAK), sa má filgotinib používať u týchto pacientov len v prípade, že nie sú k dispozícii žiadne vhodné alternatívy liečby.
Obsah laktózy
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Účinok iných liekov na filgotinib
Filgotinib sa primárne metabolizuje karboxylesterázou 2 (CES2), čo môže byť in vitro inhibované liekmi, ako je fenofibrát, karvedilol, diltiazem alebo simvastatín. Klinický význam tejto interakcie nie je známy.
Účinok filgotinibu na iné lieky
Filgotinib nie je klinicky relevantným inhibítorom ani induktorom väčšiny enzýmov alebo transportérov, ktoré sa bežne podieľajú na interakciách, ako sú enzýmy cytochrómu P450 (CYP) a UDP-glukuronozyltransferázy (UGT).
Pokiaľ ide o potenciál filgotinibu indukovať CYP2B6, in vitro štúdie nie sú presvedčivé. In vivo
indukciu nemožno vylúčiť.
Pokiaľ ide o potenciál filgotinibu indukovať alebo inhibovať CYP1A2, in vitro štúdie nie sú presvedčivé. Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie na preskúmanie interakcií so substrátmi CYP1A2, a preto nie je známy potenciálny in vivo účinok súbežnej indukcie a inhibície CYP1A2 filgotinibom. Keď sa filgotinib podáva súbežne so substrátmi CYP1A2 s úzkym terapeutickým indexom, odporúča sa opatrnosť.
V klinickej farmakologickej štúdii sa nezistil žiadny účinok na farmakokinetiku antikoncepčnej kombinácie etynilestradiolu a levonorgestrelu pri spoločnom podávaní s filgotinibom, preto sa nevyžaduje úprava dávky perorálnej antikoncepcie.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby filgotinibom a aspoň 1 týždeň po jej skončení používať účinnú antikoncepciu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití filgotinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Na základe zistení u zvierat môže filgotinib spôsobiť poškodenie plodu, a preto je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa filgotinib vylučuje do ľudského mlieka. Nemožno vylúčiť riziko pre novorodencov/dojčatá. Preto sa liek Jyseleca nemá používať počas dojčenia.
Fertilita
V štúdiách na zvieratách sa pozorovala znížená fertilita, narušená spermatogenéza a histopatologické účinky na samčie reprodukčné orgány (pozri časť 5.3). Údaje z dvoch špecializovaných klinických štúdií 2. fázy (MANTA a MANTA RAy, n = 240) zameraných na hodnotenie ľudskej testikulárnej bezpečnosti u mužov so zápalovými artritickými ochoreniami a zápalovými ochoreniami čriev neodhalili rozdiel medzi liečebnými skupinami v podiele pacientov, u ktorých došlo k 50 % alebo väčšiemu poklesu v parametroch spermy v 13. týždni (zlúčený primárny koncový ukazovateľ: filgotinib 6,7 %, placebo 8,3 %) a v 26. týždni oproti východiskovej hodnote. Údaje ďalej nepreukázali žiadne relevantné zmeny v hladinách pohlavných hormónov ani zmenu v parametroch spermy oproti východiskovej hodnote naprieč liečebnými skupinami. Celkovo tieto klinické údaje nenasvedčovali účinkom na funkciu semenníkov súvisiacim s filgotinibom.
Štúdie na zvieratách nepreukázali účinky na fertilitu u samíc.
Filgotinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, že počas liečby liekom Jyseleca boli hlásené závraty a vertigo (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Reumatoidná artritída
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú nevoľnosť (3,5 %), infekcia horných dýchacích ciest (upper respiratory tract infection, URTI, 3,3 %), infekcia močových ciest (urinary tract infection, UTI,
1,7 %), závraty (1,2 %) a lymfopénia (1,0 %).
Ulcerózna kolitída
Vo všeobecnosti bol celkový profil bezpečnosti pozorovaný u pacientov s ulceróznou kolitídou liečených filgotinibom zvyčajne konzistentný s profilom bezpečnosti pozorovaným u pacientov s reumatoidnou artritídou.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie sú založené na klinických štúdiách (tabuľka 2). Nežiaduce reakcie sú ďalej zoradené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované takto: časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie
| Frekvencia a | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | |
| Časté | Infekcia močových ciest (UTI)Infekcia horných dýchacích ciest (URTI) |
| Menej časté | Herpes zoster Pneumónia Sepsa |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Časté | Lymfopénia |
| Menej časté | Neutropénia |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Menej časté | Hypercholesterolémia |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | Závraty |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| Menej časté | Vertigo |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Časté | Nevoľnosť |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Časté | Zvýšená hladina fosforu v krvi |
| Menej časté | Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi |
a Frekvencia založená na placebom kontrolovanom období pred záchrannou liečbou (12. týždeň) zlúčenom zo štúdií FINCH 1 a 2, a DARWIN 1 a 2 u pacientov s reumatoidnou artritídou užívajúcich filgotinib 200 mg. Frekvencie hlásené v štúdii SELECTION u pacientov s ulceróznou kolitídou užívajúcich filgotinib 200 mg boli vo všeobecnosti konzistentné s frekvenciami hlásenými v štúdiách reumatoidnej artritídy.
Laboratórne zmeny
Kreatinín
Pri liečbe filgotinibom došlo k zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére. V 24. týždni v štúdiách 3. fázy (FINCH 1, 2 a 3) bol priemerný (SD) nárast hladiny kreatinínu v sére oproti východiskovej hodnote 0,07 (0,12) a 0,04 (0,11) mg/dl pre filgotinib 200 mg, resp. 100 mg. Priemerné hodnoty kreatinínu zostali v normálnom rozsahu.
Lipidy
Liečba filgotinibom bola spojená so zvýšením hladín celkového cholesterolu a HDL závislým od dávky, kým hladiny LDL sa zvýšili mierne. Pomery LDL/HDL sa zvyčajne nezmenili. Zmeny v lipidoch sa pozorovali v priebehu prvých 12 týždňov liečby filgotinibom a potom zostali stabilné.
Hladina fosfátov v sére
Počas liečby filgotinibom sa pozorovalo zvyčajne mierne, prechodné alebo občasné zníženie sérových hladín fosfátov závislé od dávky, ktoré ustúpilo bez prerušenia liečby. V 24. týždni štúdií 3. fázy (FINCH 1, 2 a 3) boli hlásené sérové hodnoty fosfátov nižšie ako 2,2 mg/dl (dolný limit normálu)
u 5,3 % účastníkov užívajúcich filgotinib 200 mg a u 3,8 % účastníkov užívajúcich filgotinib 100 mg; neboli hlásené hodnoty nižšie ako 1,0 mg/dl.
V placebom kontrolovaných štúdiách 3. fázy so základnými liekmi DMARD (FINCH 1 a FINCH 2) do 12. týždňa boli hlásené sérové hladiny fosfátov nižšie ako 2,2 mg/dl u 1,6 % účastníkov v skupine s placebom, u 3,1 % účastníkov v skupine s filgotinibom 200 mg a u 2,4 % účastníkov v skupine
s filgotinibom 100 mg.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie
Reumatoidná artritída
V placebom kontrolovaných štúdiách so základnými liekmi DMARD (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 a DARWIN 2) bola frekvencia infekcie počas 12 týždňov v skupine s filgotinibom 200 mg 18,1 % v porovnaní s 13,3 % v skupine s placebom. V štúdii FINCH 3 kontrolovanej MTX
bola frekvencia infekcie počas 24 týždňov v skupine s monoterapiou filgotinibom 200 mg 25,2 % a v skupine s filgotinibom 200 mg plus MTX bola 23,1 % v porovnaní s 24,5 % v skupine s MTX. Celková miera výskytu upravená s ohľadom na expozíciu (exposure-adjusted incidence rate, EAIR) pre infekcie v skupine s filgotinibom 200 mg vo všetkých siedmich klinických štúdiách 2. a 3. fázy (2 267 pacientov) bola 26,5 na 100 pacientorokov expozície (patient-years of exposure, PYE).
V placebom kontrolovaných štúdiách so základnými liekmi DMARD bola frekvencia závažnej infekcie počas 12 týždňov v skupine s filgotinibom 200 mg 1,0 % v porovnaní s 0,6 % v skupine s placebom. V štúdii FINCH 3 kontrolovanej MTX bola frekvencia závažnej infekcie počas 24 týždňov v skupine s monoterapiou filgotinibom 200 mg 1,4 % a v skupine s filgotinibom 200 mg plus MTX bola 1,0 % v porovnaní s 1,0 % v skupine s MTX. Celková miera EAIR pre závažné infekcie v skupine s filgotinibom 200 mg vo všetkých siedmich klinických štúdiách 2. a 3. fázy (2 267 pacientov) bola 1,7 na 100 PYE. Najčastejšou závažnou infekciou bola pneumónia. Miera EAIR pre závažné infekcie zostala pri dlhodobej expozícii stabilná.
V klinických štúdiách reumatoidnej artritídy bol u pacientov vo veku 65 rokov a starších výskyt závažných infekcií vyšší.
V placebom kontrolovaných štúdiách so základnými liekmi DMARD boli frekvencie nežiaducich reakcií na liek vo forme infekcií počas 12 týždňov pre filgotinib 200 mg v porovnaní s placebom: URTI (3,3 % oproti 1,8 %), UTI (1,7 % oproti 0,9 %), pneumónia (0,6 % oproti 0,4 %) a herpes zoster (0,1 % oproti 0,3 %). Väčšina udalostí herpes zoster zahŕňala jeden dermatóm a nebola závažná.
Celková miera EAIR pre herpes zoster vo všetkých siedmich klinických štúdiách 2. a 3. fázy (celkovo
2 267 pacientov pre dávku 200 mg a 1 647 pacientov pre dávku 100 mg) bola 1,6 na 100 PYE v skupine s dávkou 200 mg a 1,1 na 100 PYE v skupine s dávkou 100 mg.
Ulcerózna kolitída
Druhy závažných infekcií v klinických štúdiách ulceróznej kolitídy boli zvyčajne podobné ako tie, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách reumatoidnej artritídy so skupinami liečenými filgonitibom v monoterapii.
V dvoch placebom kontrolovaných štúdiách indukčnej liečby bola frekvencia závažných infekcií
0,6 % v skupine užívajúcej filgotinib 200 mg; 1,1 % v skupine užívajúcej filgotinib 100 mg a 1,1 % v skupine užívajúcej placebo. V placebom kontrolovanej štúdii udržiavacej liečby bola frekvencia závažných infekcií v skupine užívajúcej filgotinib 200 mg 1 % v porovnaní s 0 % v skupine užívajúcej placebo. V štúdii udržiavacej liečby so skupinou užívajúcou filgotinib 100 mg bola frekvencia závažných infekcií 1,7 % v porovnaní s 2,2 % v skupine užívajúcej placebo.
Oportúnne infekcie (okrem TBC)
V placebom kontrolovaných štúdiách reumatoidnej artritídy so základnými liekmi DMARD sa nevyskytli žiadne oportúnne infekcie počas 12 týždňov v skupine s filgotinibom 200 mg ani v skupine s placebom. V štúdii FINCH 3 kontrolovanej MTX bola frekvencia oportúnnych infekcií počas
24 týždňov v skupine s monoterapiou filgotinibom 200 mg 0 %, v skupine s filgotinibom 200 mg plus MTX bola 0,2 % a v skupine s MTX bola 0 %. Celková miera EAIR pre oportúnne infekcie v skupine s filgotinibom 200 mg vo všetkých siedmich klinických štúdiách reumatoidnej artritídy 2. a 3. fázy
(2 267 pacientov) bola 0,1 na 100 PYE.
Nevoľnosť
Nevoľnosť bola zvyčajne prechodná a bola hlásená v priebehu prvých 24 týždňov liečby filgotinibom.
Kreatínfosfokináza
Zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK) závislé od dávky sa vyskytlo v priebehu prvých 12 týždňov liečby filgotinibom a potom zostalo stabilné. V 24. týždni bol priemerný (SD) nárast hladiny CPK oproti východiskovej hodnote v štúdiách 3. fázy (FINCH 1, 2 a 3) -16 (449), 61 (260) a 33 (80) U/l pre placebo, filgotinib 200 mg, resp. 100 mg.
V placebom kontrolovaných štúdiách 3. fázy so základnými liekmi DMARD (FINCH 1 a FINCH 2) trvajúcich 12 týždňov boli pozorované zvýšenia hladiny CPK > 5 × horný limit normálu (upper limit of normal, ULN) u 0,5 %, 0,3 % a 0,3 % pacientov v skupinách s placebom, filgotinibom 200 mg, resp. filgotinibom 100 mg. Väčšina zvýšení > 5 × ULN si nevyžadovala prerušenie liečby.
Skúsenosti z dlhodobých rozšírených štúdií
Reumatoidná artritída
V dlhodobej rozšírenej štúdii DARWIN 3 pacienti zaradení zo štúdie DARWIN 1 (N = 497) užívali filgotinib jedenkrát denne s mediánom trvania 5,3 roka a pacienti zaradení zo štúdie DARWIN 2 (N = 242) užívali filgotinib jedenkrát denne s mediánom trvania 5,6 roka. V dlhodobej rozšírenej štúdii FINCH 4 užívalo filgotinib 200 mg jedenkrát denne 1 530 pacientov a filgotinib 100 mg
jedenkrát denne užívalo 1 199 pacientov, s mediánom trvania 1,5 roka. Profil bezpečnosti filgotinibu bol podobný ako v štúdiách 2. a 3. fázy.
Ulcerózna kolitída
V dlhodobej rozšírenej štúdii (SELECTION LTE) u pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdie SELECTION, užívali pacienti filgotinib 200 mg (N = 871) s mediánom trvania 55 týždňov, filgotinib 100 mg
(N = 157) s mediánom trvania 36 týždňov alebo placebo (N = 133) s mediánom trvania 32 týždňov. Profil bezpečnosti filgotinibu bol podobný ako v štúdiách indukčnej a udržiavacej liečby SELECTION.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Filgotinib sa podával v klinických štúdiách vo forme jednorazového podania a podávania jedenkrát denne v množstve až 450 mg bez toxicity obmedzujúcej dávku. Nežiaduce reakcie boli porovnateľné ako pri nižších dávkach a neboli identifikované žiadne špecifické toxicity. Farmakokinetické údaje po jednorazovej dávke 100 mg filgotinibu u zdravých účastníkov nasvedčujú tomu, že približne 50 % podanej dávky sa eliminuje v priebehu 24 hodín od podania a 90 % dávky sa eliminuje v priebehu 72 hodín. V prípade predávkovania sa odporúča monitorovať pacienta z hľadiska prejavov a príznakov nežiaducich reakcií. Liečba predávkovania filgotinibom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane monitorovania životných funkcií a pozorovania klinického stavu pacienta. Nie je známe, či filgotinib možno odstrániť dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Jyseleca 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory Janusovej kinázy (JAK), ATC kód: L04AF04
Mechanizmus účinku
Filgotinib je reverzibilný inhibítor rodiny JAK kompetitívny s adenozíntrifosfátom (ATP). JAK sú vnútrobunkové enzýmy, ktoré prenášajú signály vznikajúce interakciami receptorov cytokínu alebo rastového faktora na bunkovej membráne. JAK1 je dôležitý pri sprostredkovaní signálov zápalových cytokínov, JAK2 pri sprostredkovaní myelopoézy a erytropoézy a JAK3 hrá rozhodujúcu úlohu pri homeostáze imunitných buniek a pri lymfopoéze. V signálnej dráhe JAK fosforylujú a aktivujú transduktory signálov a aktivátory transkripcie (signal transducers and activators of transcription, STAT), ktoré modulujú vnútrobunkové procesy vrátane génovej expresie. Filgotinib moduluje tieto signálne dráhy tým, že bráni fosforylácii a aktivácii STAT. V biochemických testoch filgotinib preferenčne inhiboval aktivitu JAK1 a vykazoval > 5-násobne vyššiu potenciu filgotinibu pre JAK1 v porovnaní s JAK2, JAK3 a TYK2. V ľudských bunkových testoch filgotinib preferenčne inhiboval signálnu dráhu heterodimérnych cytokínových receptorov sprostredkovanú pomocou JAK1/JAK3 pre interleukín (IL)-2, IL-4 a IL-15, IL-6 sprostredkovaný pomocou JAK1/2 a interferóny 1. typu sprostredkované pomocou JAK1/TYK2 s funkčnou selektivitou proti cytokínovým receptorom, ktoré signalizujú prostredníctvom párov JAK2 or JAK2/TYK2. GS-829845, primárny metabolit filgotinibu, bol približne 10-násobne menej aktívny ako filgotinib v testoch in vitro, pričom vykazoval podobnú inhibičnú aktivitu preferenčne k JAK1. V in vivo potkaňom modeli bol celkový farmakodynamický účinok prevažne závislý od metabolitu.
Farmakodynamické účinky
Inhibícia fosforylácie STAT1 indukovanej IL-6
Podávanie filgotinibu viedlo k inhibícii fosforylácie STAT1 indukovanej IL-6 závislej od dávky v celej krvi od zdravých účastníkov. Podávanie filgotinibu nemalo vplyv na fosforyláciu STAT5 indukovanú GM-CSF spojenú s JAK2.
Imunoglobulíny
V štúdiách FINCH 1, 2 a 3 zostali medián a medzikvartilové rozsahy pre hodnoty IgG, IgM a IgA v sére do veľkej miery v normálnych referenčných rozsahoch počas 24 týždňov liečby filgotinibom
u pacientov s reumatoidnou artritídou a počas 58 týždňov liečby u pacientov s ulceróznou kolitídou.
Hematologické účinky
V štúdiách FINCH 1, 2 a 3 bola liečba filgotinibom u pacientov s reumatoidnou artritídou spojená s malým prechodným nárastom priemernej hodnoty ALC, ktorá zostala v normálnom referenčnom rozsahu a postupne sa vrátila na východiskovú úroveň alebo do jej blízkosti v priebehu pokračujúcej liečby do 12. týždňa. V štúdiách FINCH 1, 2 a 3 zostali hodnoty mediánu hemoglobínu stabilné v normálnom rozsahu počas 24 týždňov liečby filgotinibom. Mierne zníženie mediánu počtu krvných doštičiek sa vyskytlo v priebehu prvých 4 týždňov liečby filgotinibom a potom zostalo stabilné počas 24 týždňov. Hodnoty mediánu počtu krvných doštičiek zostali v normálnom rozsahu.
V štúdii SELECTION u pacientov s ulceróznou kolitídou zostali hodnoty mediánu hemoglobínu stabilné počas 58 týždňov liečby filgotinibom.
C-reaktívny proteín
Zníženie hladiny C-reaktívneho proteínu (CRP) v sére sa pozorovalo už po 2 týždňoch od začiatku liečby filgotinibom a zachovalo sa počas 24 týždňov liečby u pacientov s reumatoidnou artritídou a počas 58 týždňov liečby u pacientov s ulceróznou kolitídou.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Reumatoidná artritída
Účinnosť a bezpečnosť filgotinibu podávaného jedenkrát denne sa hodnotili v troch štúdiách 3. fázy (FINCH 1, 2 a 3). Boli to randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické štúdie u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou diagnostikovanou podľa kritérií Amerického kolégia reumatológie (American College of Rheumatology, ACR)/Európskej ligy proti reumatizmu (European League Against Rheumatism, EULAR) z roku 2010.
FINCH 1 bola 52-týždňová štúdia u 1 755 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na MTX. Pacienti užívali filgotinib 200 mg jedenkrát denne, filgotinib 100 mg jedenkrát denne, adalimumab každé 2 týždne alebo placebo, všetky pridané k stabilnej základnej liečbe MTX. V 24. týždni boli pacienti užívajúci placebo znova randomizovaní do skupín s filgotinibom 100 mg alebo 200 mg jedenkrát denne až do 52. týždňa. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 12. týždni.
FINCH 2 bola 24-týždňová štúdia u 448 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na bDMARD. Pacienti užívali filgotinib 200 mg jedenkrát denne, filgotinib 100 mg jedenkrát denne alebo placebo, vždy spolu s pokračujúcou stabilnou základnou dávkou konvenčného syntetického lieku DMARD (conventional synthetic DMARD, csDMARD: MTX, hydroxychlorochín, sulfasalazín alebo leflunomid). Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 12. týždni.
FINCH 3 bola 52-týždňová štúdia u 1 249 pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí predtým neboli liečení MTX. Pacienti užívali filgotinib 200 mg jedenkrát denne plus MTX jedenkrát týždenne, filgotinib 100 mg jedenkrát denne plus MTX jedenkrát týždenne, filgotinib 200 mg (monoterapia) jedenkrát denne alebo MTX (monoterapia) jedenkrát týždenne. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 24. týždni.
Klinická odpoveď
Vyššia miera odpovede v porovnaní s placebom alebo MTX sa pozorovala v 2. týždni pre ACR20 a odpovede sa zachovali až do 52. týždňa.
Liečba filgotinibom 200 mg viedla k zlepšeniam všetkých jednotlivých komponentov ACR vrátane počtu citlivých a opuchnutých kĺbov, celkových hodnotení pacientom a lekárom, indexu postihnutia v rámci dotazníka na posúdenie zdravotného stavu (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), hodnotenia bolesti a vysokocitlivého CRP v porovnaní s placebom alebo MTX. V dvoch štúdiách 3. fázy (FINCH 1 a FINCH 2) sa porovnávanie (oproti placebu) vykonávalo popri MTX alebo csDMARD (pozri vyššie).
Nízka aktivita a remisia ochorenia
V štúdiách 3. fázy významne vyšší podiel pacientov liečených filgotinibom 200 mg plus MTX alebo iným liekom csDMARD dosiahol nízku aktivitu a/alebo remisiu ochorenia (DAS28-CRP ≤ 3,2 a DAS28-CRP < 2,6) v 12. a 24. týždni v porovnaní s placebom alebo MTX. Filgotinib 200 mg bol neinferiórny voči adalimumabu v 12. týždni pre DAS28-CRP ≤ 3,2 v štúdii FINCH 1 (tabuľka 3).
Tabuľka 3: Klinická odpoveď v 12., 24. a 52. týždni v štúdiách FINCH 1, 2 a 3
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 2 bDMARD-IR | FINCH 3Predtým neliečení MTX | |||||||||
| Liečba | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL200 mg | FIL100 mg | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | FIL200 mg mono | MTX |
| + MTX | + csDMARD | ||||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 147 | 153 | 148 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Týždeň | |||||||||||
| ACR20 (percento pacientov) | |||||||||||
| 12 | 77***¶ | 70*** | 71 | 50 | 66*** | 58*** | 31 | 77††† | 72†† | 71†† | 59 |
| 24 | 78††† | 78††† | 74 | 59 | 69††† | 55††† | 34 | 81*** | 80* | 78 | 71 |
| 52 | 78 | 76 | 74 | − | − | − | − | 75††† | 73†† | 75††† | 62 |
| ACR50 (percento pacientov) | |||||||||||
| 12 | 47†††¶¶¶ | 36††† | 35 | 20 | 43††† | 32††† | 15 | 53††† | 44††† | 46††† | 28 |
| 24 | 58††† | 53††† | 52 | 33 | 46††† | 35†† | 19 | 62††† | 57†† | 58†† | 46 |
| 52 | 62 | 59 | 59 | − | − | − | − | 62††† | 59†† | 61††† | 48 |
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 2 bDMARD-IR | FINCH 3Predtým neliečení MTX | |||||||||
| Liečba | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL200 mg | FIL100 mg | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | FIL200 mg mono | MTX |
| + MTX | + csDMARD | ||||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 147 | 153 | 148 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| ACR70 (percento pacientov) | |||||||||||
| 12 | 26†††¶¶¶ | 19††† | 14 | 7 | 22††† | 14† | 7 | 33††† | 27††† | 29††† | 13 |
| 24 | 36†††¶ | 30††† | 30 | 15 | 32††† | 20†† | 8 | 44††† | 40††† | 40††† | 26 |
| 52 | 44 | 38 | 39 | − | − | − | − | 48††† | 40†† | 45††† | 30 |
| DAS28-CRP ≤ 3,2 (percento pacientov) | |||||||||||
| 12 | 50***### | 39*** | 43 | 23 | 41*** | 37*** | 16 | 56††† | 50††† | 48††† | 29 |
| 24 | 61†††§§§¶¶ | 53†††§§§ | 50 | 34 | 48††† | 38††† | 21 | 69††† | 63††† | 60††† | 46 |
| 52 | 66¶ | 59 | 59 | − | − | − | − | 69††† | 60†† | 66††† | 48 |
| DAS28-CRP < 2,6 (percento pacientov) | |||||||||||
| 12 | 34†††§§§¶¶¶ | 24†††§§ | 24 | 9 | 22††† | 25††† | 8 | 40††† | 32††† | 30††† | 17 |
| 24 | 48***§§§¶¶¶ | 35***§§§ | 36 | 16 | 31††† | 26†† | 12 | 54*** | 43*** | 42††† | 29 |
| 52 | 54¶ | 43 | 46 | − | − | − | − | 53††† | 43†† | 46††† | 31 |
| CDAI, zmena oproti východiskovej hodnote (priemerná) | |||||||||||
| 12 | −26,0††† | −23,3††† | −23,5 | −20,3 | −26,2††† | −23,8††† | −17,3 | −27,8††† | −26,1††† | −27,5††† | −22,7 |
| 24 | −30,6††† | −28,6††† | −28,4 | −26,3 | −30,9††† | −27,8†† | −25,4 | −31,3††† | −30,0††† | −31,3††† | −28,2 |
| 52 | −32,9 | −30,9 | −31,6 | − | − | − | − | −33,8††† | −31,9† | −33,6††† | −31,2 |
ADA: adalimumab; bDMARD: biologický liek DMARD; csDMARD: konvenčný syntetický liek DMARD; DMARD: chorobu modifikujúce antireumatikum ; FIL: filgotinib; IR: účastník s nedostatočnou odpoveďou; mono: monoterapia; MTX: metotrexát; PBO: placebo.
* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 oproti placebu (oproti MTX v štúdii FINCH 3) (štatisticky významný rozdiel s úpravou s ohľadom na multiplicitu).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 oproti placebu (oproti MTX v štúdii FINCH 3) (nominálna hodnota p).
# p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 oproti adalimumabu v štúdii FINCH 1 (test neinferiority, štatisticky významný rozdiel s úpravou s ohľadom na multiplicitu) (analyzované iba pre párové porovnania DAS28-CRP ≤ 3,2 a < 2,6).
§ p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 oproti adalimumabu v štúdii FINCH 1 (test neinferiority, nominálna hodnota p) (analyzované iba pre párové porovnania DAS28-CRP ≤ 3,2 a < 2,6).
¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 oproti adalimumabu v štúdii FINCH 1 (test superiority, nominálna hodnota p) (analyzované iba pre párové porovnania ACR20/50/70 a DAS28-CRP ≤ 3,2 a < 2,6).
Poznámka: Porovnania sa vykonávali popri stabilnej základnej liečbe MTX (FINCH 1) alebo csDMARD (FINCH 2).
Rádiografická odpoveď
Inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov sa hodnotila pomocou modifikovaného celkového Sharpovho skóre (modified Total Sharp Score, mTSS) a jeho komponentov, teda skóre erózie a skóre zužovania kĺbového priestoru, v 24. a 52. týždni v štúdiách FINCH 1 a FINCH 3.
U pacientov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na MTX, viedla liečba filgotinibom plus MTX k štatisticky významnej inhibícii progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov v porovnaní s placebom plus MTX v 24. týždni (tabuľka 4). Analýzy skóre erózie a skóre zužovania priestoru kĺbov boli v súlade s celkovým skóre.
Tabuľka 4: Rádiografická odpoveď v 24. a 52. týždni v štúdiách FINCH 1 a 3
| FINCH 1 MTX-IR | FINCH 3Predtým neliečení MTX | |||||||
| Liečba | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | FIL200 mg mono | MTX |
| + MTX | ||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Týždeň | ||||||||
| Modifikované celkové Sharpovo skóre (mTSS), priemerná (SD) zmena oproti východiskovej hodnote | ||||||||
| 24 | 0,13 | 0,17 | 0,16 | 0,37 | 0,21 | 0,22 | −0,04 | 0,51 |
| (0,94)*** | (0,91)*** | (0,95) | (1,42) | (1,68) | (1,53) | (1,71)†† | (2,89) | |
| 52 | 0,21 | 0,50 | 0,58 | − | 0,31 | 0,23 | 0,33 | 0,81 |
| (1,43) | (2,10) | (3,62) | (1,81)††† | (1,11)†† | (1,90)†† | (3,09) | ||
| Podiel pacientov bez rádiografickej progresie a | ||||||||
| 24 | 88 %** | 86 % | 86 % | 81 % | 81 %† | 77 % | 83 %† | 72 % |
| 52 | 88 % | 81 % | 82 % | − | 81 %†† | 76 % | 77 % | 71 % |
ADA: adalimumab; FIL: filgotinib; IR: účastník s nedostatočnou odpoveďou; mono: monoterapia; MTX: metotrexát; PBO: placebo.
a Stav bez progresie definovaný ako zmena mTSS ≤ 0.
-
p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 oproti placebu (štatisticky významný rozdiel s úpravou s ohľadom na multiplicitu).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 oproti placebu (oproti MTX v štúdii FINCH 3) (nominálna hodnota p).
Odpoveď fyzickej funkcie a výsledky súvisiace so zdravotným stavom
Liečba filgotinibom 200 mg viedla k významnému zlepšeniu fyzickej funkcie meranej ako zmena HAQ-DI oproti východiskovej hodnote (tabuľka 5).
Tabuľka 5: Priemerná zmena HAQ-DI oproti východiskovej hodnote v 12., 24. a 52. týždni v štúdiách FINCH 1, 2 a 3
Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote FINCH 1 MTX-IR FINCH 2 bDMARD-IR FINCH 3Predtým neliečení MTX Liečba FIL200 mg FIL100 mg ADA PBO FIL200 mg FIL100 mg PBO FIL200 mg+ MTX FIL100 mg+ MTX FIL200 mg mono MTX + MTX + csDMARD N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416 Týždeň Index postihnutia v rámci dotazníka na posúdenie zdravotného stavu (HAQ-DI) Východiskové skóre 1,59 1,55 1,59 1,63 1,70 1,64 1,65 1,52 1,56 1,56 1,60 12 −0,69*** −0,56*** −0,61 −0,42 –0,55*** –0,48*** –0,23 −0,85††† –0,77††† –0,76††† −0,61 24 −0,82††† –0,75††† −0,78 –0,62 –0,75††† –0,60†† −0,42 –0,94*** –0,90** –0,89† −0,79 52 −0,93 −0,85 −0,85 − − − − −1,00††† −0,97 –0,95† −0,88 ADA: adalimumab; bDMARD: biologický liek DMARD; csDMARD: konvenčný syntetický liek DMARD; DMARD: chorobu modifikujúce antireumatikum ; FIL: filgotinib; IR: účastník s nedostatočnou odpoveďou; mono: monoterapia; MTX: metotrexát; PBO: placebo.
-
p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 oproti placebu (štatisticky významný rozdiel s úpravou s ohľadom na multiplicitu).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 oproti placebu (oproti MTX v štúdii FINCH 3) (nominálna hodnota p).
Výsledky súvisiace so zdravotným stavom sa hodnotili pomocou krátkeho formulára prieskumu zdravotného stavu (Short Form, SF-36). U pacientov liečených filgotinibom 200 mg plus MTX alebo iný liek csDMARD sa preukázalo číselne väčšie zlepšenie v súhrnnom skóre fyzických zložiek SF-36, ako aj funkčného hodnotenia liečby chronického ochorenia – únava (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, FACIT-Fatigue) oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom plus MTX/csDMARD alebo MTX v 12. a 24. týždni.
Dlhodobá účinnosť
DARWIN 3 bola dlhodobá otvorená rozšírená štúdia zahŕňajúca pacientov, ktorí sa zúčastnili na jednej z pôvodných štúdií DARWIN 1 alebo DARWIN 2 (filgotinib oproti placebu, s MTX alebo bez neho) a pre ktorých by bola liečba filgotinibom naďalej prínosom podľa skúšajúceho lekára. Celkovo sa zúčastnilo 739 pacientov. Priemerné trvanie sledovania bolo 5,4 roka s maximom 8 rokov. Súbežné používanie MTX v ktoromkoľvek časovom bode počas štúdie DARWIN 3 bolo hlásené u 70 % účastníkov.
Miery odpovede ACR20/50/70 v 396. týždni boli 87,3 %/65,4 %/47,8 % v uvedenom poradí u pacientov, ktorí naďalej užívali filgotinib s MTX alebo bez neho (N = 228/739). Miery klinickej remisie DAS28 (CRP) ≤ 3,2 s nízkou aktivitou ochorenia a DAS28 (CRP) < 2,6 v 396. týždni boli 75,5 % a 62,8 % v uvedenom poradí u pacientov, ktorí naďalej užívali filgotinib s MTX alebo bez neho (N = 196/739).
Ulcerózna kolitída
Účinnosť a bezpečnosť filgotinibu podávaného jedenkrát denne sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii kombinovanej fázy 2b/3 (SELECTION) u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou (skóre kliniky Mayo 6 až 12; endoskopické subskóre ≥ 2; subskóre rektálneho krvácania ≥ 1; subskóre frekvencie stolice ≥ 1 a subskóre na stupnici globálneho posúdenia lekárom ≥ 2). Štúdia SELECTION zahŕňala dve štúdie indukčnej liečby (UC-1 a UC-2), po ktorých nasledovala štúdia udržiavacej liečby (UC-3) v celkovom trvaní
58 týždňov liečby. Pacienti mohli užívať stabilné dávky súbežne užívaných liekov na ulceróznu kolitídu vrátane perorálnych aminosalicylátov, perorálnych kortikosteroidov (dávka ekvivalentná prednizónu do 30 mg/deň) a imunomodulátorov (azatioprin, 6-MP alebo metotrexát).
UC-1 bola 11-týždňová štúdia indukčnej liečby u 659 pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí nedostávali biologickú liečbu a mali nedostatočnú odpoveď, stratili odpoveď alebo netolerovali liečbu kortikosteroidmi alebo imunomodulátormi. Pacienti dostávali filgotinib 200 mg jedenkrát denne
(N = 245), filgotinib 100 mg jedenkrát denne (N = 277) alebo placebo (N = 137). Vo východiskovom stave malo 56 % pacientov endoskopické subskóre 3, 24 % pacientov dostávalo iba perorálne kortikosteroidy, 23 % pacientov iba imunomodulátory, 7 % pacientov kortikosteroidy
a imunomodulátory a 47 % pacientov nedostávalo kortikosteroidy ani imunomodulátory.
UC-2 bola 11-týždňová štúdia indukčnej liečby u 689 pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí dostávali biologickú liečbu a mali nedostatočnú odpoveď, stratili odpoveď alebo netolerovali liečbu blokátormi tumor nekrotizujúceho faktora (tumor necrotizing factor, TNF) alebo vedolizumabu. Pacienti dostávali filgotinib 200 mg jedenkrát denne (N = 262), filgotinib 100 mg jedenkrát denne (N = 285) alebo placebo (N = 142). Vo východiskovom stave malo 78 % pacientov endoskopické subskóre 3, u 85 % pacientov zlyhala predchádzajúca liečba aspoň jedným blokátorom TNF, u 52 % pacientov zlyhala liečba vedolizumabom a u 43 % pacientov zlyhala liečba aspoň jedným blokátorom TNF alebo vedolizumabom; 36 % pacientov dostávalo iba perorálne kortikosteroidy, 13 % pacientov iba imunomodulátory, 10 % pacientov kortikosteroidy a imunomodulátory a 41 % pacientov nedostávalo kortikosteroidy ani imunomodulátory.
Primárnym ukazovateľom v štúdii UC-1 a UC-2 bol podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu v
10. týždni. Klinická remisia bola definovaná ako endoskopické subskóre MCS 0 alebo 1 (endoskopické subskóre 0 definované ako normálne alebo neaktívne ochorenie a subskóre 1 definované ako prítomnosť erytému, redukcia cievnej kresby a žiadna fragilita), subskóre rektálneho krvácania 0 (žiadne rektálne krvácanie) a pokles subskóre frekvencie stolice aspoň o jeden bod oproti východiskovému stavu na dosiahnutie hodnoty 0 alebo 1. Medzi kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti patrili remisia MCS, endoskopická remisia a histologická remisia v 10. týždni.
UC-3 bola 47-týždňová štúdia udržiavacej liečby u 558 pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí dosiahli klinickú odpoveď alebo remisiu v 10. týždni pri použití filgotinibu v UC-1 (N = 320) alebo UC-2 (N = 238). Klinická odpoveď bola definovaná ako zníženie MCS o ≥ 3 body a ≥ 30 % zníženie oproti východiskovému stavu so sprievodným znížením subskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 bod alebo absolútneho subskóre rektálneho krvácania na hodnotu 0 alebo 1. Pacienti boli znova randomizovaní v 11. týždni na podávanie indukčnej dávky filgotinibu alebo placeba do 58. týždňa.
Tak ako v štúdiách UC-1 a UC-2, pacienti mohli užívať stabilné dávky perorálnych aminosalicylátov alebo imunomodulátorov. Vyžadovalo sa však postupné znižovanie dávky kortikosteroidov tri týždne po vstupe do tejto štúdie. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu v 58. týždni. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti bola remisia MCS, pretrvávajúca klinická remisia, 6-mesačná klinická remisia bez užívania kortikosteroidov, endoskopická remisia a histologická remisia v 58. týždni.
Klinické výsledky
V štúdiách UC-1 a UC-2 dosiahol v 10. týždni klinickú remisiu výrazne vyšší podiel pacientov, ktorí dostávali filgotinib 200 mg, v porovaní s placebom (tabuľka 6.) Výrazne vyšší podiel pacientov, ktorí nedostávali biologickú liečbu (UC-1) a ktorí dostávali filgotinib 200 mg, dosiahol remisiu MCS, endoskopickú remisiu a histologickú remisiu v 10. týždni v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (tabuľka 6).
Účinnosť v skupine užívajúcej filgotinib 100 mg v porovnaní so skupinou užívajúcou placebo nebola
v 10. týždni štatisticky významná v UC-1, ani v UC-2.
Tabuľka 6: Podiel pacientov spĺňajúcich koncové ukazovatele účinnosti v 10. týždni v štúdiách indukčnej liečby UC-1 a UC-2
| Koncový ukazovateľn (%) | UC-1Predtým neliečení biologickými liekmiN = 659 | UC-2Liečení biologickými liekmi aN = 689 | ||||
| FIL200 mgN = 245 | Placebo N = 137 | Rozdiel vliečbe a 95 % IS | FIL200 mgN = 262 | Placebo N = 142 | Rozdiel vliečbe a 95 % IS | |
| Klinickáremisia b | 64(26,1 %) | 21(15,3 %) | 10,8 %(2,1 %, 19,5 %)p = 0,0157 | 30(11,5 %) | 6(4,2 %) | 7,2 %(1,6 %,12,8 %)p = 0,0103 |
| Neúspešné TNF aj vedolizumabc | - | - | - | 8/120 (6,7 %) | 1/64 (1,6 %) | - |
| Remisia MCS d | 60(24,5 %) | 17(12,4 %) | 12,1 %(3,8 %, 20,4 %)p = 0,0053 | 25(9,5 %) | 6(4,2 %) | 5,3 %(−0,1 %,10,7 %) |
| Endoskopickáremisia e | 30(12,2 %) | 5(3,6 %) | 8,6 %(2,9 %, 14,3 %)p = 0,0047 | 9(3,4 %) | 3(2,1 %) | 1,3 %(−2,5 %,5,1 %) |
| Histologickáremisia f | 86(35,1 %) | 22(16,1 %) | 19,0 %(9,9 %, 28,2 %)p < 0,0001 | 52(19,8 %) | 12(8,5 %) | 11,4 %(4,2 %,18,6 %) |
IS: Interval spoľahlivosti; FIL: filgotinib; MCS: skóre kliniky Mayo
-
Liečení biologickými liekmi = pacienti, ktorí mali v minulosti neprimeranú odpoveď, stratili odpoveď alebo netolerovali liečbu TNF blokátorom alebo vedolizumabom.
-
Primárny koncový ukazovateľ. Klinická remisia bola definovaná ako endoskopické subskóre MCS
0 alebo 1 (endoskopické subskóre 0 definované ako normálne alebo neaktívne ochorenie
a subskóre 1 definované ako prítomnosť erytému, redukcia cievnej kresby a žiadna fragilita), subskóre rektálneho krvácania 0 (žiadne rektálne krvácanie) a pokles subskóre frekvencie stolice aspoň o 1 bod oproti začiatku na dosiahnutie hodnoty 0 alebo 1.
-
Analýza podskupín založená na pacientoch s neúspešnou liečbou TNF blokátorom alebo vedolizumabom v minulosti.
-
Remisia MCS bola definovaná ako MCS ≤ 2 bez individuálneho subskóre > 1.
-
Endoskopická remisia bola definovaná ako endoskopické subskóre MCS 0.
-
Histologická remisia bola vyhodnotená pomocou histologických skóre Geboesa a definovaná ako stupeň 0 z ≤ 0.3, stupeň 1 z ≤ 1.1, stupeň 2a z ≤ 2A.3, stupeň 2b z 2B.0, stupeň 3 z 3.0, stupeň 4 zo
4.0 a stupeň 5 z 5.0.
Podiel pacientov v štúdiách UC-1 a UC-2, ktorí v 10. týždni dosiahli klinickú odpoveď, bol 66,5 % a 53,1 % pre pacientov užívajúcich filgotinib 200 mg v porovnaní so 46,7 % a 17,6 % pre pacientov užívajúcich placebo.
V štúdii udržiavacej liečby (UC-3) dosiahol v 58. týždni klinickú remisiu výraznejšie vyšší podiel pacientov užívajúcich filgotinib 200 mg alebo filgotinib 100 mg v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo. Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu, je uvedený v tabuľke 7. Remisiu MCS, pretrvávajúcu klinickú remisiu, 6-mesačnú klinickú remisiu bez užívania kortikosteroidov, endoskopickú remisiu a histologickú remisiu dosiahol v 58. týždni výrazne vyšší podiel pacientov užívajúcich filgotinib 200 mg v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.
Kľúčové sekundárne výsledky účinnosti pre liečbu filgotinibom 100 mg v porovnaní s placebom neboli v 58. týždni štatisticky významné.
Tabuľka 7: Podiel pacientov spĺňajúcich koncové ukazovatele účinnosti v 58. týždni štúdie udržiavacej liečby UC-3
| Koncový ukazovateľn (%) | Indukčná liečba s FIL 200 mg | ||
| FIL 200 mgN = 199 | Placebo N = 98 | Rozdiel v liečbea 95 % IS | |
| Klinická remisia a b | 74(37,2 %) | 11(11,2 %) | 26,0 %(16,0 %, 35,9 %)p < 0,0001 |
| Predtým neliečení biologickými liekmi | 52/107 (48,6 %) | 9/54 (16,7 %) | - |
| Liečení biologickými liekmi | 22/92 (23,9 %) | 2/44 (4,5 %) | - |
| Remisia MCS c | 69(34,7 %) | 9(9,2 %) | 25,5 %(16,0 %, 35,0 %)p < 0,0001 |
| Pretrvávajúca klinickáremisia d b | 36(18,1 %) | 5(5,1 %) | 13,0 %(5,3 %, 20,6 %)p = 0,0024 |
| Predtým neliečení biologickými liekmi | 25/107 (23,4 %) | 4/54 (7,4 %) | - |
| Liečení biologickými liekmi | 11/92 (12,0 %) | 1/44 (2,3 %) | - |
| 6-mesačná klinická remisia bez užívania kortikosteroidov e b | 25/92 (27,2 %) | 3/47 (6,4 %) | 20,8 %(7,7 %, 33,9 %)p = 0,0055 |
| Predtým neliečení biologickými liekmi | 18/43 (41,9 %) | 2/22 (9,1 %) | - |
| Liečení biologickými liekmi | 7/49 (14,3 %) | 1/25 (4,0 %) | - |
| Endoskopická remisia f | 31(15,6 %) | 6(6,1 %) | 9,5 %(1,8 %, 17,1 %)p = 0,0157 |
| Histologická remisia g | 76(38,2 %) | 13(13,3 %) | 24,9 %(14,6 %, 35,2 %)p < 0,0001 |
IS: Interval spoľahlivosti; FIL: filgotinib; MCS: skóre kliniky Mayo.
-
Primárny koncový ukazovateľ. Klinická remisia bola definovaná ako endoskopické subskóre MCS
0 alebo 1 (endoskopické subskóre 0 definované ako normálne alebo neaktívne ochorenie
a subskóre 1 definované ako prítomnosť erytému, redukcia cievnej kresby a žiadna fragilita), subskóre rektálneho krvácania 0 (žiadne rektálne krvácanie) a pokles subskóre frekvencie stolice aspoň o 1 bod od začiatku indukčnej liečby na dosiahnutie hodnoty 0 alebo 1.
-
Analýza podskupín založená na účasti pacientov v UC-1 (predtým neliečení biologickými liekmi) alebo UC-2 (liečení biologickými liekmi, TNF blokátorom a/alebo vedolizumabom).
-
Remisia MCS bola definovaná ako MCS ≤ 2 bez individuálneho subskóre > 1.
-
Pretrvávajúca klinická remisia bola definovaná ako klinická remisia v 10. aj 58. týždni.
-
6-mesačná klinická remisia bez užívania kortikosteroidov bola definovaná ako klinická remisia v
58. týždni u pacientov, ktorí užívali kortikosteroidy na začiatku UC-3 a ktorí nedostávali kortikosteroidy aspoň 6 mesiacov pred 58. týždňom.
-
Endoskopická remisia bola definovaná ako endoskopické subskóre MCS 0.
-
Histologická remisia bola vyhodnotená pomocou histologických skóre Geboesa a definovaná ako stupeň 0 z ≤ 0.3, stupeň 1 z ≤ 1.1, stupeň 2a z ≤ 2A.3, stupeň 2b z 2B.0, stupeň 3 z 3.0, stupeň 4 zo 4.0 a stupeň 5 z 5.0.
Endoskopická odpoveď
Endoskopická odpoveď bola definovaná ako endoskopické subskóre 0 alebo 1. Podiel pacientov
v štúdiách UC-1 a UC-2, ktorí dosiahli v 10. týždni endoskopickú odpoveď, bol 33,9 % a 17,2 % pre pacientov, ktorí užívali filgotinib 200 mg, v porovnaní s 20,4 % a 7,7 %, pre pacientov užívajúcich placebo. V štúdii UC-3 dosiahlo v 58. týždni endoskopickú odpoveď 40,7 % pacientov užívajúcich filgotinib 200 mg v porovnaní s 15,3 % pacientov užívajúcich placebo.
Výsledky kvality života súvisiacej so zdravím (Health-related quality of life, HRQoL)
Pacienti užívajúci filgotinib 200 mg uvádzali zvýšenie (zlepšenie) celkového skóre a skóre všetkých štyroch oblastí v dotazníku zápalového ochorenia čriev ([Inflammatory Bowel Disease Questionnaire,
IBDQ], črevné symptómy, systémové funkcie, emocionálne funkcie a sociálne funkcie) v 10. týždni
v štúdiách UC-1 a UC-2 a v 58. týždni v štúdii UC-3.
Dlhodobá rozšírená štúdia
Pacienti, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď alebo remisiu v 10. týždni štúdie UC-1 alebo UC-2, mali možnosť dostávať odslepený filgotinib 200 mg v štúdii SELECTION LTE. Po 12 týždňoch ďalšej liečby filgotinibom 200 mg v štúdii SELECTION LTE bol podiel pacientov zo štúdie UC-1 dosahujúcich čiastočnú remisiu MCS 17,1 % (12/70) a podiel pacientov zo štúdie UC-2 dosahujúcich čiastočnú remisiu MCS bol 16,7 % (15/90). Čiastočnú odpoveď MCS dosiahlo 65,7 % (46/70) a
62,2 % (56/90) pacientov. Čiastočná remisia MCS bola definovaná ako čiastočné MCS ≤ 1 a čiastočná odpoveď MCS bola definovaná ako zníženie čiastočného MCS o ≥ 2 a aspoň 30 % zníženie skóre oproti východiskovému stavu indukčnej liečby so sprievodným znížením subskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 alebo absolútneho subskóre rektálneho krvácania na hodnotu 0 alebo 1.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s filgotinibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu chronickej idiopatickej artritídy (vrátane reumatoidnej artritídy, ankylozujúcej spondylartritídy, psoriatickej artritídy a juvenilnej idiopatickej artritídy) a ulceróznej kolitídy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po perorálnom podaní bol filgotinib rýchlo absorbovaný a jeho medián maximálnej koncentrácie v plazme sa pozoroval 2 až 3 hodiny po dávke v prípade viacnásobného dávkovania. Medián maximálnych koncentrácií jeho primárneho metabolitu GS-829845 v plazme sa pozoroval 5 hodín po dávke v prípade viacnásobného dávkovania. Expozície (AUC) a hodnoty Cmax filgotinibu a GS-829845 u zdravých dospelých účastníkov a pacientov s reumatoidnou artritídou a ulceróznou kolitídou boli podobné. Expozície (AUC) a hodnoty Cmax filgotinibu a GS-829845 sú úmerné dávke v celom terapeutickom rozsahu dávky. Koncentrácia filgotinibu v rovnovážnom stave sa dosiahla do 2 – 3 dní so zanedbateľnou akumuláciou po podávaní jedenkrát denne. Koncentrácia GS-829845 v rovnovážnom stave sa dosiahla do 4 dní s približne 2-násobnou akumuláciou po podávaní filgotinibu jedenkrát denne.
Nezistili sa klinicky relevantné rozdiely v expozícii, keď sa filgotinib podával s jedlom s vysokým alebo nízkym obsahom tuku v porovnaní so stavom nalačno. Filgotinib možno podávať s jedlom alebo bez jedla.
Expozície filgotinibu a GS-829845 v rovnovážnom stave sú uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 8: Farmakokinetické parametre filgotinibu a GS-829845 pri viacnásobnom dávkovaní po perorálnom podaní filgotinibu 200 mg s jedlom alebo bez jedla u populácií pacientov
| Reumatoidná artritída a | Ulcerózna kolitída b | |||
| Parameter Priemer (% CV) | Filgotinib c | GS-829845 d | Filgotinib | GS-829845 |
| Cmax (µg/ml) | 2,15 (48,1) | 4,43 (29,3) | 2,12 (50,3) e | 4,02 (30,5) e |
| AUCtau (µg·h/ml) | 6,77 (43,7) | 83,2 (27,3) | 6,15 (28,1) f | 72,1 (33,9) g |
CV: koeficient variácie.
-
Z intenzívnych FK analýz v štúdiách FINCH 1, FINCH 2 a FINCH 3 u pacientov s reumatoidnou artritídou užívajúcich 200 mg filgotinibu jedenkrát denne.
-
Z intenzívnej FK analýzy štúdie SELECTION u pacientov s ulceróznou kolitídou užívajúcich
200 mg filgotinibu jedenkrát denne.
-
N = 37
-
N = 33
-
N = 13
-
N = 12
-
N = 11
Distribúcia
Viazanie filgotinibu a GS-829845 na bielkoviny ľudskej plazmy je nízke (55 – 59 %, resp. 39 – 44 %). Pomer krvi k plazme pre filgotinib bol v rozsahu 0,85 až 1,1, čo nenasvedčuje preferenčnej distribúcii filgotinibu a GS-829845 do krvných buniek. Filgotinib a GS-829845 sú substráty transportéra P-gp.
Biotransformácia
Filgotinib sa vo veľkej miere metabolizuje, pričom približne 9,4 % a 4,5 % perorálne podanej dávky sa vylúči ako nezmenený filgotinib v moči, resp. v stolici. Filgotinib sa primárne metabolizuje prostredníctvom CES2 a v menšej miere prostredníctvom CES1. CES2 a CES1 vytvárajú GS-829845, účinný cirkulujúci metabolit, ktorý je približne 10-násobne slabší ako materská zlúčenina. V klinickej farmakologickej štúdii filgotinib a GS-829845 predstavovali väčšinu rádioaktivity cirkulujúcej v plazme (2,9 %, resp. 92 %). Žiadne iné významné metabolity neboli identifikované.
Keďže k účinnosti prispieva filgotinib aj GS-829845, ich expozície sa spojili do jedného parametra, AUCeff. AUCeff je súhrnom AUC filgotinibu a GS-829845 korigovaným z hľadiska ich príslušných molekulových hmotností a potencií.
Eliminácia
Približne 87 % podanej dávky bolo eliminovaných v moči ako filgotinib a jeho metabolity, zatiaľ čo približne 15 % dávky bolo eliminovaných v stolici. GS-829845 predstavoval približne 54 % a 8,9 % dávky vylúčenej v moči, resp. v stolici. Priemerné konečné polčasy filgotinibu a GS-829845 boli približne 7, resp. 19 hodín.
Ďalšie osobitné populácie
Hmotnosť, pohlavie, rasa a vek
Telesná hmotnosť, pohlavie, rasa ani vek nemali klinický relevantný vplyv na farmakokinetiku (AUC) filgotinibu alebo GS-829845.
Starší ľudia
Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely v priemerných expozíciách (AUC a Cmax) filgotinibu a
GS-829845 medzi staršími pacientmi vo veku ≥ 65 rokov v porovnaní s dospelými pacientmi vo veku
< 65 rokov.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika filgotinibu a GS-829845 nebola ovplyvnená u účastníkov s ľahkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 60 až < 90 ml/min). Nárasty expozícií (AUC) filgotinibu, GS-829845 a spojenej hodnoty AUCeff (≤ 2-násobok) sa pozorovali u účastníkov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 30 až < 60 ml/min). U účastníkov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl 15 až
< 30 ml/min) sa expozícia filgotinibu (AUC) zvýšila 2,2-násobne a expozícia GS-829845 sa významne zvýšila 3,5-násobne, čo viedlo k 3-násobnému zvýšeniu AUCeff. Farmakokinetika filgotinibu sa neskúmala u účastníkov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (CrCl < 15 ml/min).
Porucha funkcie pečene
Klinicky významné zmeny v expozíciách (AUC) filgotinibu a GS-829845 individuálne alebo v ich spojenej expozícii (AUCeff) sa nepozorovali u účastníkov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B). Farmakokinetika filgotinibu sa neskúmala u účastníkov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C).
Účinok filgotinibu na iné lieky
Potenciálne interakcie medzi filgotinibom a súbežne podávanými liekmi sú uvedené ďalej v tabuľke 9 (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“ a žiadna zmena ako „↔“; ak nie je uvedené inak, hranice žiadneho účinku sú 70 – 143 %).
Tabuľka 9: Interakčné štúdie s filgotinibom 1
| Liek podľa terapeutických oblastí/možného mechanizmuúčinku | Účinky na hladiny liekov.Priemerná percentuálna zmena vAUC, Cmax | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania sfilgotinibom |
| ANTIINFEKTÍVA | ||
| Antimykobakteriálne lieky | ||
| Rifampicín (600 mg jedenkrát denne)2 | Filgotinib:AUC: ↓ 27 %Cmax: ↓ 26 % | Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky. |
| (indukcia P-gp) | ||
| GS-829845: AUC: ↓ 38 %Cmax: ↓ 19 % | ||
| AUCeff 6: ↓ 33 % | ||
| Antimykotiká | ||
| Itrakonazol (200 mg jedna dávka)3 | Filgotinib:AUC: ↑ 45 %Cmax: ↑ 64 % | Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky. |
| (inhibícia P-gp) | ||
| GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| AUCeff: ↑ 21 % | ||
| LIEKY NA ZNÍŽENIE ŽALÚDOČNEJ KYSELINY | ||
| Famotidín (40 mg dvakrát denne)2 | Filgotinib:AUC: ↔Cmax: ↔ | Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky. |
| (zvyšuje pH v žalúdku) | ||
| GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| Liek podľa terapeutickýchoblastí/možného mechanizmu účinku | Účinky na hladiny liekov.Priemerná percentuálna zmena vAUC, Cmax | Odporúčanie týkajúce sasúbežného podávania s filgotinibom |
| Omeprazol (40 mg jedenkrát denne)2(zvyšuje pH v žalúdku) | Filgotinib:AUC: ↔Cmax: ↓ 27 %GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky. |
| INHIBÍTORY HMG-CoA REDUKTÁZY | ||
| Atorvastatín (jednorazová dávka40 mg)4 | Atorvastatín: AUC: ↔Cmax: ↓ 18 % | Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky. |
| (inhibícia CYP3A4/OATP/BCRP) | 2-hydroxy-atorvastatín:AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| Pravastatín (jednorazová dávka40 mg)4(inhibícia OATP) | Pravastatín: AUC: ↔Cmax: ↑ 25 % | Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky. |
| Rosuvastatín (jednorazová dávka 10 mg)4(inhibícia OATP a BCRP) | Rosuvastatín: AUC: ↑ 42 %Cmax: ↑ 68 % | Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky. |
| PERORÁLNE ANTIDIABETIKÁ | ||
| Metformín (850 mg jedna dávka)4 | Metformín: AUC: ↔Cmax: ↔ | Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky. |
| (inhibícia OCT2, MATE1 aMATE-2K) | ||
| PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA | ||
| Etinylestradiol (0,03 mg jedna dávka)/levonorgestrel (0,15 mg jedna dávka)4 | Etinylestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔ | Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky. |
| Levonorgestrel: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ | ||
| Midazolam (2 mg jedna dávka)4,5 | Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔ | Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky. |
| (inhibícia CYP3A4) | ||
| 1’OH-midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
GS-829845: primárny metabolit filgotinibu.
-
Všetky interakčné štúdie sa uskutočnili u zdravých dobrovoľníkov.
-
Štúdia sa uskutočnila s jednou 200 mg dávkou filgotinibu.
-
Štúdia sa uskutočnila s jednou 100 mg dávkou filgotinibu.
-
Štúdia sa uskutočnila s filgotinibom v dávke 200 mg jedenkrát denne.
-
Hranice biologickej rovnocennosti sú 80 – 125 % pre midazolam a 1’OH-midazolam.
-
Keďže k účinnosti prispieva filgotinib aj GS-829845, ich expozície sa spojili do jedného parametra, AUCeff. AUCeff je súhrnom AUC filgotinibu a GS-829845 upraveným z hľadiska ich príslušných molekulových hmotností a potencií.
Potenciál filgotinibu ovplyvniť iné lieky
Údaje in vitro nasvedčujú tomu, že filgotinib a GS-829845 neinhibujú aktivitu týchto látok: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 pri
klinicky relevantných koncentráciách. Potenciál filgotinibu indukovať in vivo metabolizmus sprostredkovaný konštitutívnym androstanovým receptorom (CAR) CYP2B6 nie je známy. Z in vitro údajov nemožno vyvodiť žiadny záver, pokiaľ ide o potenciál filgotinibu inhibovať alebo indukovať CYP1A2. In vivo údaje nepreukázali inhibíciu ani indukciu metabolizmu sprostredkovaného CYP3A4.
Štúdie in vitro nasvedčujú tomu, že filgotinib a GS-829845 nie sú inhibítormi P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 ani OAT4 pri klinicky významných koncentráciách.
Farmaceutické informácie - Jyseleca 100 mg
Jadro tablety
celulóza, mikrokryštalická laktóza, monohydrát škrob, predželatinovaný oxid kremičitý, koloidný kyselina fumarová
stearát horečnatý Filmový obal
polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol
mastenec
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu uchovávajte pevne uzavretú.
Fľaše z bieleho polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE), uzavreté polypropylénovým (PP) skrutkovacím viečkom s detskou poistkou vystlaným indukčne utesnenou hliníkovou fóliou. Každá fľaša obsahuje nádobku alebo vrecko so silikagélovým vysúšadlom.
K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: vonkajšie škatule obsahujúce 1 fľašu s 30 filmom
obalenými tabletami a vonkajšie škatule obsahujúce 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.