Autoři
Inklisiran – praktický návod
Inklisiran je nové dlouhodobě působící parenterální hypolipidemikum. Tato malá interferující RNA (siRNA) inhibuje jaterní tvorbu proproteinových konvertáz subtilisin/kexinového typu 9 (PCSK9). PCSK9 je proteáza, která po vazbě na LDL receptor navozuje degradaci LDL receptoru v lysosomech. Inhibicí tvorby PCSK9 dochází ke snížení degradace LDL receptorů, stoupá jejich recyklace, což má za následek snížení LDL cholesterolu (LDL-C) (1).
Získejte kreditní body za absolvování kurzu
Účinnost a bezpečnost léčby inklisiranem hodnotí program klinických studií ORION. Studie fáze II a III prokázaly, že inklisiran snižuje LDL-C cca o 50 % při dávkování jednou za 6 měsíců a že je efektivní jak u pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASKVO), tak u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem včetně pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) (2). V současné době probíhají další klinické studie fáze III, které přinesou důkazy o dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léčby inklisiranem, a studie ORION-4, zaměřená na zhodnocení ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality (3). Výsledky očekáváme v roce 2026. Přes absenci těchto dat byl inklisiran koncem roku 2020 schválen Evropskou lékovou agenturou a zaregistrován pod obchodním názvem LEQVIO®. Přípravek je indikován jako doplněk k dietním opatřením u osob s heterozygotní FH nebo osob s nefamiliární hypercholesterolémií či smíšenou dyslipidémií ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku s manifestním aterosklerotickým onemocněním, u kterých platí, že jejich stávající vysoce intenzivní hypolipidemická léčba nebyla dostatečně účinná (4).
LDL cholesterol – hlavní rizikový faktor pro vznik aterosklerózy
Lineární souvislost mezi intenzitou a délkou expozice cévního řečiště koncentraci LDL-C a rizikem ASKVO byla prokázána ve více než 200 studiích s více než 2 miliony účastníků a se sledováním přes 20 milionů paciento-roků. (5). Aktuální cíle pro snížení kardiovaskulárního rizika jsou stanoveny v doporučených postupech ESC z roku 2021.
Tabulka 1 - Cílové hodnoty pro různé kategorie pacientů (upraveno podle 6)
| Kategorie pacienta | Preventivní cíl | Intenzifikovaný přídatný cíl |
| Zdánlivě zdraví jedinci | Pro TK a lipidy: zahájení farmakoterapie na základě stanovení KV rizika nebo STK > 160 mmHg | |
| < 50 let | Zanechání kouření a optimalizace životního stylu STK < 140 mmHg a až k 130 mmHg, pokud je tolerováno LDL-C < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) | STK < 130 mmHg, pokud je tolerovano LDL-C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) a ≥ 50 % redukce LDL-Cu vysoce rizikových pacientů LDL-C < 1,4 mmol/l (55 mg/dl) a ≥ 50 % redukce LDL-C u velmi vysoce rizikových pacientů |
| 50–69 let | Zanechání kouření a optimalizace životního stylu STK < 140 mmHg a až k 130 mmHg, pokud je tolerováno LDL-C < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) | STK < 130 mmHg, pokud je tolerovano LDL-C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) a ≥ 50 % redukce LDL-C u vysoce rizikových pacientů LDL-C < 1,4 mmol/l (55 mg/dl) a ≥ 50 % redukce LDL-C u velmi vysoce rizikových pacientů |
| ≥ 70 let | Zanechání kouření a optimalizace životního stylu STK < 140 mmHg, pokud je tolerováno LDL-C < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) | |
| Pacienti s CKD | Zanechání kouření a optimalizace životního stylu STK < 140 mmHg a až k 130 mmHg, pokud je tolerováno LDL-C < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) a ≥ 50 % redukce LDL-C Jinak dle anamnézy ASKVO a DM | LDL-C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) u vysoce rizikových pacientů a < 1,4 mmol/l (55 mg/dl) u velmi vysoce rizikových pacientů |
| Pacienti s FH | Zanechání kouření a optimalizace životního stylu STK < 140 mm Hg a až k 130 mmHg, pokud je tolerováno LDL-C < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) a ≥ 50 % redukce LDL-C Jinak dle anamnézy ASKVO a DM | LDL-C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) u vysoce rizikových pacientů a < 1,4 mmol/l (55 mg/dl) u velmi vysoce rizikových pacientů |
| Pacienti s DM 2. typu | ||
| Dobře kontrolovaný a krátce trvající DM (tj. < 10 let), bez známek TOD a bez dalších rizikových faktorů ASKVO | Zanechání kouření a optimalizace životního stylu | |
| Bez manifestního ASKVO nebo závažné TOD | Zanechání kouření a optimalizace životního stylu STK < 140 mmHg a až k 130 mmHg, pokud je tolerováno LDL-C < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) HbA1c < 53 mmol/mol (7,0 %) | |
| S manifestním ASKVO a/nebo zavažným TOD | Zanecháni kouření a optimalizace životního stylu STK < 140 mmHg a až k 130 mmHg, pokud je tolerováno LDL-C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) HbA1c < 64 mmol/mol (8,0 %) Inhibitor SGLT2 nebo GLP1-RA KVO: protidestičková léčba | STK < 130 mm Hg, pokud je tolerováno LDL-C < 1,4 mmol/l (55 mg/dl) a ≥ 50 % redukce LDL-C Inhibitor SGLT2 nebo GLP-1 RA, pokud ještě nedostávají Můžou být zváženy nove léčebné metody: duálni antitrombotická léčba, kolchicin, icosapent ethyl |
| ASKVO – kardiovaskularni onemocněni na podkladě aterosklerozy; CKD – chronicke onemocněni ledvin; DAPT – duálni protidestičková léčba; DM – diabetes mellitus; DTK – diastolicky krevni tlak; FH – familiární hypercholesterolémie; GLP-1 RA – agonisté receptoru pro glukagonu podobny peptid1; HbA1c – glykovaný hemoglobin; KVO – kardiovaskularní onemocněni; LDL-C – cholesterol v lipoproteinu o nízke hustotě; SGLT2 – sodíko-glukózové kotransportéry 2; STK – systolický krevní tlak (v ordinaci); TK – krevní tlak; TOD – poškození cilových organů (target organ damage) | ||
Čím níže, tím lépe
Metaanalýza 26 randomizovaných studií, které porovnávaly menší a větší redukci LDL-C i při velmi nízkých výchozích hodnotách LDL-C neprokázala nepříznivé účinky dalšího snižování LDL-C, například zvýšení nekardiovaskulární mortality nebo incidence malignity (7). Metaanalýza dlouhodobých studií rovněž neprokázala souvislost mezi léčbou statiny a zvýšeným rizikem rozvoje demence. Naopak – pacienti léčeni statiny vykazovali o 29 % nižší riziko incidentní demence (8). Samotnými vysokými dávkami statinů lze koncentraci LDL-C snížit v průměru o 50 %, kombinací statinu a ezetimibu o 65 %, samotnými inhibitory PCSK9 o 60 %, v kombinaci s vysokými dávkami statinů o 75 %, a v kombinaci se statinem a ezetimibem o 85 % (9). I přes dostupné široké možnosti hypolipidemické terapie výsledky observačních studií ukazují, že cílových hodnot LDL-C dosahují pořád nedostatečné počty pacientů. Dle průřezové observační studie DaVinci cílových hodnot LDL-C definovanou v doporučených postupech ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2019 dosahovalo 33 % pacientů (10). Současná snaha je zavést do praxe léčbu co nejvíce posilující adherenci pacienta k terapii. Využití inklisiranu v klinické praxi přináší neoddiskutovatelný benefit pro pacienty zejména díky níže nastaveným hodnotám LDL-C v indikačních kritériích a možností posílení hypolipidemické terapie ambulantními specialisty.
Praktické aspekty preskripce
Inklisiran pod firemním názvem LEQVIO® je v ČR hrazen od 1.4.2023 v odbornostech vnitřní lékařství, kardiologie, dětská kardiologie a angiologie, od 1.12.2023 dále v odbornostech diabetologie, neurologie, endokrinologie a J9 (specializované pracoviště pro léčbu hyperlipoproteinémie) (11). Léčivý přípravek LEQVIO® je indikován u pacientů adherujících k dietním opatřením i ke stávající hypolipidemické léčbě s familiární hypercholesterolémií (FH) v primární prevenci při LDL-c 3,1 mmol/l a více, v sekundární prevenci u pacientů s FH a KVO při LDL 2,5 mmol/l a více a u pacientů s nefamiliární hypercholesteolémii či smíšené dyslipidemii ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku s manifestním ASKVO při LDL 2,0 mmol/l a více. Dávkování dle souhrnu údajů o léčivém přípravku probíhá jako jednorázová subkutánní injekce v podobě jedné počáteční dávky, další po 3 měsících a poté každých 6 měsíců. Efekt terapie inklisiranem je pravidelně hodnocen, prvně zaznamenán v klinické dokumentaci při druhé aplikaci (tedy přibližně 90 dní od zahájení léčby) a dále pak ve 24. týdnu (+/- 4 týdny) terapie. Posílení hypolipidemické terapie inklisiranem bez využití ezetimibu je taky prakticky možné. Nevyužití ezetimibu v rámci stávající hypolipidemické terapie musí být medicínsky zdůvodněno ve zdravotnické dokumentaci pacientů. Relevantním medicínským důvodem pro nepodání ezetimibu v kombinaci se statiny (kromě jeho kontraindikace nebo nesnášenlivosti), může být u nových pacientů, vyžadujících vysoce intenzivní hypolipidemickou léčbu, např. počáteční hladina LDL-C více než 50 % nad cílovou hladinou pro léčbu dle jejich KV rizika. Pro skupinu pacientů, kteří již jsou na maximálně tolerované statinové léčbě, ale bez kombinace s ezetimibem, i když tento by pro ně mohl být indikován, může být relevantním medicínským důvodem pro nepodání ezetimibu fakt, že stávající dosažená hladina LDL – cholesterolu je stále o více jak 20 % vyšší než cílová hladina pro léčbu dle jejich kardiovaskulárního rizika. Prakticky to znamená, že nemocný patřící do skupin definovaných úhradovou podmínkou léčený maximální tolerovanou dávkou statinu s hodnotami LDL-C nad uvedené limity výše nemusí být léčen ezetimibem a může (při splnění všech uvedených podmínek) být rovnou indikován k podávání inklisiranu. Úhrada inklisiranu je ukončena při prokazatelné nespolupráci pacienta, či neúčinnosti léčby spočívající v nedostatečném snížení LDL cholesterolu o alespoň 40 % při současném nedosažení cílové hodnoty LDL-cholesterolu nejpozději před podáním třetí dávky (pokud již nebyla prokázána ve třetím či šestém měsíci léčby) (11). Kontraindikací k aplikaci LEQVIO® je přecitlivělost na složky přípravku. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje, doporučuje se opatrnost. U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu selhání ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou zkušenosti omezené, doporučuje se opatrnost (4).
Inklisiran je zdravotní pojišťovnou hrazený ve formě zvlášť účtovaného léčivého přípravku (ZULP). Jedná se o léčivo, které je aplikováno pacientovi přímo v ordinaci lékaře. Podání léčiva je vykázáno spolu s výkonem příslušné parenterální aplikace dle metodiky pro pořizování a předávání dokladů. Inklisiran je podáván ve formě předplněné injekční stříkačky zdravotnickým pracovníkem. Jeho aplikace může být zahrnutá do pravidelného rutinního vyšetření. Dávku není nutné titrovat a není potřeba zaškolení pacienta v aplikaci injekce. Lék lze skladovat při pokojové teplotě. (4)
Intervaly léčby v délce šesti měsíců při dlouhodobé terapii umožňují kontinuitu v péči o pacienta. Podání dávky zdravotnickými pracovníky a interval aplikace můžou znamenat možnou podporu adherence (12).
Kazuistika
Jedná se o pacienta - muže narozeného v roce 1958, který byl odeslán do ambulance preventivní kardiologie pro smíšenou dyslipidemii a intoleranci statinů a ezetimibu. V době prvního vyšetření se pacient již léčí pro ischemickou chorobu dolních končetin, má arteriální hypertenzi na trojkombinaci antihypertenziv, má nadváhu a paroxysmální fibrilaci síní pro kterou užívá chronicky antikoagulační léčbu. Z rodinné anamnézy je pozoruhodný rodinný výskyt vysokých hladin cholesterolu které byly již zachyceny u matky, sestry a dcery, přičemž matka prodělala v 60letech cévní mozkovou příhodu. Pacient je nekuřák. Na následujícím grafu je znázorněn vývoj parametrů lipidového spektra po první a druhé aplikaci inklisiranu.
Pokles LDL-C ze vstupních 3,1 mmol/l na 1,4 mmol/l představuje pokles o 55 % a tedy splňuje kritérium účinnosti léčby. I když po daném poklesu pacient nedosahuje cílových hodnot pro LDL-C, z literatury je známo, že každý pokles LDL-C o 1 mmol/l snižuje kardiovaskulární riziko o 20–25 % a pro pacienta je táto bezpečná a dobře tolerovaná terapie jistě přínosná.
