TYENNE 162MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu: ATC kód: L04AC07

Přípravek Tyenne je biosimilární léčivý přípravek. Podrobné informace jsou k dispozici na webových

stránkách Evropské lékové agentury; https://www.emea.europa.eu

Mechanismus účinku

Tocilizumab se váže specificky jak na rozpustnou, tak i na membránovou část receptorů IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). Bylo prokázáno, že tocilizumab inhibuje přenos signálu zprostředkovaného sIL-6R a mIL-6R. IL-6 je pleiotropní prozánětlivý́ cytokin produkovaný́ různými typy buněk včetně T- a B-buněk, monocytů a fibroblastů. IL-6 se účastní rozličných fyziologických procesů, jako je aktivace T-buněk, indukce sekrece imunoglobulinů, indukce syntézy jaterních proteinů akutní fáze a stimulace hemopoézy. IL-6 se podílí na patogenezi onemocnění včetně zánětlivých onemocnění, osteoporózy a neoplazií.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích RA s tocilizumabem byl pozorován rychlý́ pokles CRP, sedimentace erytrocytů (ESR), sérového amyloidu A (SAA) a fibrinogenu. V souladu s účinky na reaktanty akutní fáze byla léčba tocilizumabem spojena s poklesem počtu trombocytů k normálním hodnotám. Bylo pozorováno zvýšení hladin hemoglobinu, přestože tocilizumab snižuje posilující účinky IL-6 na produkci hepcidinu, což vede ke zvýšení dostupnosti železa. U léčených pacientů byl pozorován pokles hladin CRP k normálním hodnotám již ve 2. týdnu a pokles přetrvával po celou dobu léčby.

V klinické studii WA28119 s GCA byly zjištěny podobné rychlé poklesy CRP a ESR spolu s mírným zvýšením střední koncentrace hemoglobinu v erytrocytech. U zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván tocilizumab v dávkách od 2 do 28 mg/kg intravenózně a v dávkách od 81 do 162 mg subkutánně, klesal absolutní počet neutrofilů k nejnižším hodnotám 2 až 5 dnů po podání. Poté se počet neutrofilů vrátil k výchozím hodnotám způsobem závislým na dávce.

Pacienti s RA a GCA po podání tocilizumabu vykazují srovnatelné (se zdravými jedinci) snížení absolutního počtu neutrofilů (viz bod 4.8).

Subkutánní podání

Pacienti s RA

Klinická účinnost

Účinnost subkutánně podávaného tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA a radiografické odpovědi byla hodnocena ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Pro studii I (SC-I) bylo vyžadováno, aby byli pacienti starší 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, kteří měli alespoň 4 bolestivé a 4 oteklé klouby na začátku léčby. Všem pacientům byly současně podávány nebiologické DMARD. Pro studii II (SC-II) bylo vyžadováno, aby byli pacienti starší 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou

v souladu s kritérii ACR, kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů na začátku léčby. Přechod z intravenózní dávky 8 mg/kg podávané jednou za 4 týdny na subkutánní dávku 162 mg podávanou jednou týdně změní u pacienta expozici. Míra se liší podle tělesné hmotnosti pacienta (zvýšení u pacientů s nižší tělesnou hmotností a snížení u pacientů s vyšší tělesnou hmotností), ale klinický výsledek je v souladu s pozorovanými výsledky u pacientů léčených intravenózně.

Klinická odpověď

Studie SC-I hodnotila pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní RA, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD, kde přibližně 20 % mělo v minulosti nedostatečnou odpověď na alespoň jeden TNF inhibitor. Ve studii SC-I 1 262

pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 s dávkou 162 mg přípravku tocilizumabu podávaného subkutánně každý́ týden nebo s dávkou 8 mg/kg tocilizumabu podávaného intravenózně jednou za

1. týdny v kombinaci s nebiologickými DMARD. Primární cílový́ parametr účinnosti v této studii byl rozdíl v poměru pacientů, kteří dosáhli odpovědi podle ACR20 ve 24. týdnu. Výsledky ze studie SC-I jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Odpovědi dle ACR ve studii SC-I (% pacientů) ve 24. týdnu

DMARD - chorobu modifikující antirevmatické léky TCZ – tocilizumab

i.v. - intravenózní

s.c. - subkutánní

a - Per Protocol Population (populace podle protokolu)

Pacienti ve studii SC-I měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity onemocnění (DAS28) 6,6 v subkutánním rameni a 6,7 v intravenózním rameni. Ve 24. týdnu bylo u pacientů v obou ramenech pozorováno významné snížení (průměrné zlepšení) skóre DAS28 o 3,5 oproti skóre před začátkem léčby a se srovnatelným poměrem pacientů, kteří dosáhli DAS28 klinické remise (DAS28 < 2,6)

v subkutánním rameni (38,4 %) a v intravenózním rameni (36,9 %).

Radiografická odpověď

Radiografická odpověď po subkutánním podání tocilizumabu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, kontrolované, multicentrické studii u pacientů s aktivní RA (SC-II). Studie SC-II hodnotila pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní RA, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD, kde přibližně 20 % mělo v minulosti nedostatečnou odpověď na alespoň jeden TNF inhibitor. Bylo vyžadováno, aby byli pacienti starší

18 let s aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, a kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů na začátku léčby. Ve studii SC-II 656 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1

s dávkou 162 mg tocilizumabu subkutánně podávaného každý́ druhý týden nebo jim bylo podáváno placebo, v kombinaci s nebiologickými DMARD.

Ve studii SC-II byla inhibice strukturálního poškození kloubů hodnocena radiograficky a byla vyjádřena jako změna od úvodu studie ve van der Heijde modifikovaném průměru celkového Sharp skóre (mTSS). Ve 24. týdnu měla inhibice strukturálního poškození kloubů významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících subkutánně tocilizumab v porovnání s placebem (střední hodnota mTSS 0,62 versus 1,23, p=0,0149 van Elteren). Tyto výsledky jsou shodné

s výsledky pozorovanými u pacientů léčených přípravkem intravenózně podávaným tocilizumabem.

Ve studii SC-II ve 24. týdnu byly odpovědi u pacientů léčených subkutánně podávaným

tocilizumabem každý́ druhý týden ACR20 60,9 %, ACR50 39,8 % a ACR70 19,7 % ve srovnání

s placebem, kde odpovědi byly ACR20 31,5 %, ACR50 12,3 % a ACR70 5,0 %. Pacienti na začátku léčby měli průměr DAS28 6,7 v subkutánním rameni a 6,6 v rameni s placebem. Ve 24. týdnu bylo pozorováno výrazné snížení DAS28 oproti hodnotám na začátku léčby, a to o 3,1 v subkutánním rameni a o 1,7 v rameni s placebem. Skóre DAS28 < 2,6 bylo pozorováno u 32 % v subkutánním rameni a u 4,0 % v rameni s placebem.

Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života

Ve studii SC-I bylo průměrné snížení HAQ-DI 0,6 od začátku léčby až do 24. týdne v obou ramenech,

subkutánním i intravenózním. Poměr pacientů, kteří dosáhli klinicky relevantního zlepšení HAQ-DI ve

24. týdnu (změna od počátku léčby o ≥ 0,3 jednotek) byl také srovnatelný́ v subkutánním rameni (65,2 %) versus v intravenózním rameni (67,4 %) s váženým rozdílem v poměru 2,3 % (95% interval spolehlivosti 8,1; 3,4). U SF-36 byla průměrná změna 6,22 v subkutánním rameni a 6,54

v intravenózním rameni od začátku léčby do 24. týdne a fyzické složky skóre byly také podobné

v subkutánním rameni (9,49) a intravenózním rameni (9,65).

Ve studii SC-II bylo průměrné snížení HAQ-DI ve 24. týdnu od začátku léčby výrazně vyšší

u pacientů léčených subkutánně podávaným tocilizumabem každý́ druhý týden (0,4) v porovnání

s placebem (0,3). Poměr pacientů, kteří dosáhli klinicky relevantního zlepšení HAQ-DI ve 24. týdnu (změna od počátku léčby o ≥ 0,3 jednotek) byl vyšší u subkutánní léčby každý́ druhý týden (58 %) v porovnání s placebem (46,8 %). SF-36 (průměrná změna psychických a fyzických složek skóre) byla výrazně vyšší u skupiny se subkutánně podávaným tocilizumabem (6,5 a 5,3) než u skupiny s placebem (3,8 a 2,9).

Subkutánní podání

Pacienti se sJIA

Klinická účinnost

U pediatrických pacientů se sJIA ve věku od 1 do 17 let byla provedena 52týdenní otevřená, multicentrická studie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti (WA28118) ke stanovení vhodné subkutánní dávky tocilizumabu, která by měla srovnatelný́ farmakokinetický, farmakodynamický a bezpečnostní profil jako intravenózní režim.

Způsobilí pacienti dostávali po dobu 52 týdnů léčbu v dávkách vypočítaných na základě tělesné hmotnosti: pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg (n=26) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každý́ týden a pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg (n=25) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každých 10 dnů (n=8) nebo každé 2 týdny (n=17). Celkem 26 (51 %) z těchto 51 pacientů dosud nebylo léčeno a 25 (49 %) z těchto 51 pacientů používalo tocilizumab intravenózně a při zahájení studijní léčby bylo převedeno na subkutánní podání.

Výsledky průzkumu účinnosti prokázaly, že subkutánně podávaný́ tocilizumab zlepšil všechny zkoumané parametry účinnosti včetně skóre „Juvenile Arthritis Disease Activity Score“ (JADAS)-71 u pacientů bez předchozí léčby tocilizumabem a zachoval všechny zkoumané parametry účinnosti

u pacientů převedených z intravenózní na subkutánní léčbu, a to během celé studie u pacientů v obou skupinách tělesné hmotnosti (< 30 kg a ≥ 30 kg).

Subkutánní podání

Pacienti s pJIA

Klinická účinnost

U pediatrických pacientů s pJIA ve věku od 1 do 17 let byla provedena 52týdenní otevřená, multicentrická studie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti ke stanovení vhodné subkutánní dávky tocilizumabu, která měla srovnatelný́ farmakokinetický, farmakodynamický a bezpečnostní profil jako intravenózní režim.

Způsobilí pacienti dostávali po dobu 52 týdnů tocilizumab v dávkách vypočítaných podle tělesné

hmotnosti: pacienti s tělesnou hmotností ≥30 kg (n=25) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každé

1. týdny a pacienti s tělesnou hmotností <30 kg (n=27) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každé

2. týdny. Z těchto 52 pacientů dosud nebylo léčeno 37 (71 %) pacientů a 15 (29 %) pacientů dostávalo intravenózní léčbu a při zahájení studie bylo převedeno na subkutánní léčbu.

Režimy se subkutánním podáním tocilizumabu 162 mg každé 3 týdny v případě pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg a 162 mg každé 2 týdny v případě pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg zajišťují farmakokinetickou expozici a farmakodynamické odpovědi potvrzující výsledky účinnosti i bezpečnosti obdobné těm, kterých bylo dosaženo u režimů intravenózně podávaného tocilizumabu k léčbě pJIA.

Výsledky průzkumu účinnosti prokázaly, že subkutánně podávaný́ tocilizumab zlepšil medián skóre

„Juvenile Arthritis Disease Activity Score“ (JADAS)-71 u pacientů bez předchozí léčby a zachoval medián JADAS-71 u pacientů převedených z intravenózní na subkutánní léčbu, a to během celé studie u pacientů v obou skupinách tělesné hmotnosti (< 30 kg a ≥ 30 kg).

Subkutánní podání

Pacienti s GCA (subkutánní podání)

Klinická účinnost

Studie WA28119 byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie superiority fáze III, která hodnotila účinnost a bezpečnost tocilizumabu u pacientů s GCA.

Do studie bylo zařazeno 251 pacientů s novou nebo relabující GCA, kteří byli vždy zařazeni do jednoho ze čtyř léčebných ramen. Studie se skládala z 52týdenního zaslepeného období (část 1) a následujícího 104týdenního otevřeného prodlužovacího období (část 2). Část 2 měla za účel popsat dlouhodobou bezpečnost a udržení účinnosti po 52týdenní léčbě tocilizumabem, prozkoumat výskyt relapsu a potřebu léčby po 52 týdnech a získat informace o možném dlouhodobém steroidy šetřícím účinku léčivého přípravku.

Porovnávaly se dvě dávky subkutánně podávaného tocilizumabu (162 mg jednou týdně a 162 mg

každé dva týdny) a dvě různé kontrolní skupiny s placebem randomizované v poměru 2:1:1:1.

Všem pacientům byla poskytnuta základní léčba glukokortikoidem (prednisonem). Obě skupiny s tocilizumabem a jedna skupina s placebem absolvovaly předem stanovený režim postupného vysazení prednisonu během 26 týdnů, zatímco druhá skupina s placebem absolvovala předem

stanovený režim postupného vysazení prednisonu během 52 týdnů, aby se více přiblížila standardní praxi.

Délka léčby glukokortikoidy během vstupních vyšetření a před zahájením léčby tocilizumabem (nebo placebem) byla podobná ve všech 4 léčených skupinách (viz tabulka 3).

Tabulka 3: Délka léčby kortikosteroidy během vstupního vyšetření ve studii WA28119

s.c. - subkutánní

Primární cílový́ parametr účinnosti hodnocený na základě zastoupení pacientů, u kterých bylo bez steroidů dosaženo trvalé remise v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonem,

byl dosažen (tabulka 4).

Hlavní sekundární cílový́ parametr účinnosti, který́ také vycházel ze zastoupení pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé remise v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 52 týdnů postupně vysazovaném prednisonem, byl také dosažen (tabulka 4).

Byl zjištěn statisticky významný́ superiorní účinek tocilizumabu ve srovnání s placebem z hlediska dosažení trvalé remise bez steroidů v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonem.

Zastoupení pacientů, u kterých byla dosažena trvalá remise v týdnu 52, je uvedeno v tabulce 4.

Sekundární cílové parametry

Hodnocení doby do prvního relapsu GCA prokázalo významně nižší riziko relapsu ve skupině se subkutánně podávaným tocilizumabem jednou týdně ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem a placebem plus 52 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem a

ve skupině se subkutánně podávaným tocilizumabem každé dva týdny ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (při srovnání s hladinou významnosti 0,01).

Subkutánně podávaný tocilizumab v dávce jednou týdně dále vedl ke klinicky smysluplnému snížení rizika relapsu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem u pacientů, kteří byli do studie zařazeni s relabující GCA, i u pacientů s novou GCA (tabulka 4).

Kumulativní dávka glukokortikoidu

Kumulativní dávka prednisonu v týdnu 52 byla významně nižší v obou skupinách s tocilizumabem než v obou skupinách s placebem (tabulka 4). V samostatné analýze pacientů, kteří dostali záchranný́ prednison k léčbě relapsu GCA během prvních 52 týdnů, se kumulativní dávka prednisonu výrazně lišila. Medián dávek pro pacienty se záchrannou léčbou ve skupině s tocilizumabem podávaným jednou týdně a každé dva týdny byl 3 129,75 mg, resp. 3 847 mg. Obě hodnoty byly značně nižší než ve skupině s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (4 023,5 mg) a

s placebem plus 52 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (5 389,5 mg).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie WA28119

* p < 0,0001

** p < 0,005 (mez významnosti pro primární a hlavní sekundární testy superiority)

*** Deskriptivní p-hodnota < 0,005

prednisonu

1 Analýza doby (ve dnech) od klinické remise a prvním relapsem

2 Ke stanovení hodnot p se použila van Elterenova analýza neparametrických dat

§ Statistické analýzy nebyly prováděny

N/A – neuplatňuje se HR – poměr rizik

CI – interval spolehlivosti

s.c. - subkutánní

Výsledky ve vztahu ke kvalitě života

Ve studii WA28119 byly výsledky SF-36 rozděleny na souhrnná skóre fyzické složky (physical component score, PCS) a duševní složky (mental component score, MCS). Průměrná změna PCS z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla vyšší (odpovídající většímu zlepšení) ve skupinách

s tocilizumabem podávaným jednou týdně a každé dva týdny (4,10, resp. 2,76) než v obou skupinách s placebem (placebo plus 26 týdnů; -0,28, placebo plus 52 týdnů; -1,49), ačkoliv statisticky významný́ rozdíl (p=0,0024) byl prokázán pouze při srovnání skupiny tocilizumabem podávaným jednou týdně plus 26 týdnů postupně vysazovaný́ prednison a placebo plus 52 týdnů postupně vysazovaný́ prednison (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32). Průměrná změna MCS z výchozí hodnoty na hodnotu vtýdnu 52 byla u obou skupin s tocilizumabem podávaným jednou týdně a každé dva týdny (7,28, resp. 6,12) vyšší než u skupiny s placebem plus 52 týdnů postupně vysazovaný́ prednison (2,84) (ačkoliv se nejednalo o statisticky význam. rozdíly [p=0,0252 pro dávku jednou týdně, p=0,1468 pro dávku každé dva týdny]), a podobná jako u skupiny s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaný́ prednison (6,67).

Globální hodnocení pacienta (PGA) bylo provedeno pomocí vizuální analogové škály (VAS) 0–100

mm. Střední změna PGA VAS z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla nižší (odpovídající většímu zlepšení) ve skupinách s tocilizumabem podávaným jednou týdně a každé dva týdny (-19,0, resp. -25,3) než v obou skupinách s placebem (placebo plus 26 týdnů -3,4, placebo plus 52 týdnů -7,2), ačkoliv statisticky významný́ rozdíl byl prokázán pouze při srovnání skupiny s tocilizumabem podávaným každé dva týdny plus 26 týdnů postupně vysazovaný́ prednison s placebem (placebo plus 26 týdnů postupně vysazovaný́ prednison p=0,0059 a placebo plus 52 týdnů postupně vysazovaný́ prednison p=0,0081).

Pro všechny skupiny byly stanoveny změny skóre FACIT-Fatigue z výchozí hodnoty na hodnotu

v týdnu 52. Průměrné hodnoty (SD) změn skóre byly následující: tocilizumab podávaný jednou týdně

plus 26 týdnů 5,61 (10,115), tocilizumab podávaný každé dva týdny plus 26 týdnů 1,81 (8,836),

placebo plus 26 týdnů 0,26 (10,702) a placebo plus 52 týdnů -1,63 (6,753).

Změna skóre EQ5D z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla 0,10 (0,198) pro tocilizumab podávaný jednou týdně plus 26 týdnů, 0,05 (0,215) pro tocilizumab podávaný každé dva týdny plus 26 týdnů, 0,07 (0,293) pro placebo plus 26 týdnů a -0,02 (0,159) pro placebo plus 52 týdnů.

Vyšší skóre odpovídají zlepšení skóre FACIT-Fatigue i EQ5D. Intravenózní podání

Pacienti s RA

Klinická účinnost

Účinnost tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA byla hodnocena v 5 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Studie I-V zahrnovaly pacienty ≥ 18 let s aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii American College of Rheumatology (ACR), kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů v úvodu léčby.

Ve studii I byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve studiích II, III a V byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s MTX proti placebu a MTX. Ve studii IV byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s dalšími DMARD proti placebu a další DMARD. Primárním výstupem každé z pěti studií bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20 ve 24. týdnu.

Studie I hodnotila 673 pacientů, kteří nebyli v průběhu 6 týdnů před randomizací léčeni MTX a kteří nepřerušili předchozí léčbu MTX z důvodu klinicky závažných toxických nežádoucích účinků nebo nedostatečné klinické odpovědi. Většina pacientů (67 %) nebyla nikdy dříve MTX léčena. Dávky

8 mg/kg tocilizumabu byly podávány každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve srovnávací skupině byl podáván každý́ týden MTX (dávka titrovaná od 7,5 mg až k maximální dávce 20 mg týdně po dobu 8 týdnů).

Studie II, dvouletá studie s plánovanými analýzami v týdnu 24, týdnu 52 a týdnu 104 hodnotila

1 196 pacientů, kteří neměli dostatečnou klinickou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg nebo placebo jako zaslepená terapie po dobu 52 týdnů v kombinaci se stabilní dávkou MTX (10 mg až 25 mg týdně). Po týdnu 52 mohli všichni pacienti pokračovat v otevřené fázi léčby s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg. Z pacientů, kteří dokončili studii a kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem + MTX, pokračovalo 86 % pacientů v otevřené fázi léčby tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v roce 2. Primárním cílovým parametrem v týdnu 24 bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20.

V 52. týdnu a 104. týdnu byla druhým hlavním cílovým parametrem prevence poškození kloubů a zlepšení fyzických funkcí.

Studie III hodnotila 623 pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně).

Studie IV hodnotila 1220 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab

v dávce 8 mg/kg nebo placebo v kombinaci se stálou dávkou DMARD.

Studie V hodnotila 499 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně nebo netolerovali terapii jedním nebo více antagonisty TNF. Terapie antagonisty TNF byla ukončena před randomizací. Každé čtyři týdny byl pacientům prodáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně).

Klinická odpověď

Ve všech studiích měli pacienti léčení tocilizumabem v dávce 8 mg/kg statisticky významně vyšší odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 v 6. měsíci v porovnání s kontrolní skupinou (tabulka 5).

Ve studii I byla převaha tocilizumabu v dávce 8 mg/kg prokázána oproti aktivní kontrolní skupině s

MTX.

Léčebný efekt byl podobný u pacientů nezávisle na stavu revmatoidního faktoru, věku, pohlaví, rasy, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění. Čas k nástupu účinku byl rychlý́ (již v týdnu 2) a rozsah odpovědi se během léčby zlepšoval. Pokračování trvající odpovědi bylo pozorováno ještě po 3 letech v otevřených rozšířených studiích I - V.

U pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg bylo významné zlepšení zaznamenáno ve všech jednotlivých komponentách odpovědí ACR včetně: počtu bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení stavu pacientem i lékařem, skóre indexu disability, hodnocení bolesti a CRP v porovnání s pacienty dostávajícími placebo spolu s MTX nebo dalšími DMARD ve všech studiích.

Pacienti ve studiích I–V měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity ochrany (DAS28) 6,5–6,8. U pacientů léčených tocilizumabem bylo v porovnání s pacienty v kontrolované skupině (DAS28 1,3–2,1) pozorováno významné snížení (průměrné zlepšení) skóre DAS28 o 3,1–3,4 oproti skóre před začátkem léčby. Podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli klinické remise onemocnění podle DAS28 (DAS28 < 2,6), byl významně vyšší u pacientů léčených tocilizumabem (28–34 %) v porovnání s 1–12 % pacientů v kontrolní skupině. Ve studii II 65 % pacientů dosáhlo DAS28 < 2,6 ve 104. týdnu, v porovnání se 48 % v 52. týdnu a 33 % pacientů ve 24. týdnu.

V souhrnných analýzách studií II, III a IV bylo procento pacientů dosahujících odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 významně vyšší (59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) ve prospěch skupiny s tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD vs. tocilizumab 4 mg/kg s DMARD (p< 0,03). Podobně procento pacientů dosahujících remise DAS28 (DAS28< 2,6) bylo významně vyšší (31 % vs. 16 %) u pacientů léčených tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD než u pacientů léčených tocilizumabem 4 mg/kg

s DMARD (p< 0,0001).

Tabulka 5: Kontrolované studie, odpovědi dle ACR u placeba/MTX/DMARD (% pacientů)

TCZ – tocilizumab MTX – methotrexát PBO – placebo

DMARD – Antirevmatikum modifikující průběh onemocnění

** - p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

*** - p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Významná klinická odezva

Po 2 letech léčby tocilizumabem s MTX dosáhlo 14 % pacientů významné klinické odpovědi (udržení ACR70 odpovědi po dobu 24 týdnů nebo déle).

Radiografická odpověď

Ve studii II u pacientů bez dostatečné odpovědi na léčbu MTX byla inhibice strukturálního poškození kloubů hodnocena radiograficky a vyjádřena změnou modifikovaného Sharp skóre a jeho komponent, skóre eroze a skóre zužování kloubní štěrbiny. Inhibice kloubního strukturálního poškození měla významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících tocilizumab v porovnání s kontrolami (tabulka 6).

V otevřené prodloužené fázi studie II byla inhibice progrese strukturálního poškození kloubu

ve skupině s tocilizumabem a MTX udržována i v druhém roce léčby. Průměrná změna od výchozích hodnot byla v týdnu 104 v celkovém Sharp-Genant skóre významně nižší u pacientů randomizovaných do skupiny s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg a MTX (p < 0,0001) v porovnání s pacienty, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem a MTX.

Tabulka 6: Průměrné radiografické změny po týdnu 52 ve studii II

PBO – placebo MTX – methotrexát TCZ – tocilizumab

JSN – Zužování kloubní štěrbiny

* - p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

** - p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Po jednom roce léčby tocilizumabem a MTX nevykazovalo 85 % pacientů (n=348) žádnou progresi strukturálního poškození kloubů, jak je definována změnou v celkovém Sharp skóre rovnou 0 nebo nižší, v porovnání s 67 % pacientů ve skupině s placebem a MTX (n=290) (p ≤ 0,001). Tyto výsledky setrvávaly i po 2 letech léčby (83 %, n=353). Devadesát tři procenta (93 %; n=271) pacientů nevykazovalo žádnou progresi mezi týdnem 52 a týdnem 104.

Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života

Pacienti léčení tocilizumabem zaznamenávali zlepšení ve všech výsledcích hlášených pacienty (dotazník hodnotící zdraví a index funkční neschopnosti – HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index, zkrácený formulář 36 a dotazník funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění). Statisticky významné zlepšení ve skóre HAQ-DI byla pozorována u pacientů léčených tocilizumabem v porovnání s pacienty léčenými DMARD. V průběhu otevřené fáze studie II bylo zlepšení fyzických funkcí udržováno po dobu až 2 let. V týdnu 52 byla střední změna v HAQ-DI -0,58 ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX, ve srovnání s -0,39 ve skupině s placebem a MTX. Průměrná změna HAQ-DI byla ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX udržována i v týdnu 104 (-0,61).

Hladiny hemoglobinu

Statisticky významné zlepšení hladin hemoglobinu bylo pozorováno u tocilizumabu v porovnání

s tradičními DMARD (p <0,0001) v týdnu 24. Průměrné hladiny hemoglobinu vzrůstaly v týdnu 2 a

zůstávaly na normálních hodnotách během následujících 24 týdnů.

Tocilizumab versus adalimumab v monoterapii

Studie VI (WA19924), 24týdenní dvojitě zaslepená studie porovnávající monoterapii tocilizumabem s monoterapii adalimumabem, hodnotila 326 pacientů s RA, kteří netolerovali MTX nebo u kterých nebylo vhodné pokračovat v léčbě MTX (včetně pacientů, kteří na léčbu MTX reagovali

nedostatečně). Pacienti v rameni s tocilizumabem dostávali intravenózní infuzi tocilizumabu (8 mg/kg) každé 4 týdny a subkutánní injekci placeba každé 2 týdny. Pacienti v rameni s adalimumabem dostávali subkutánní injekci adalimumabu (40 mg) každé dva týdny a intravenózní infuzi placeba každé 4 týdny.

Statisticky významný́ superiorní účinek léčby byl pozorovaný́ ve prospěch tocilizumabu oproti adalimumabu, pokud jde o kontrolu aktivity onemocnění od počátku léčby do 24. týdne léčby u primárního cílového parametru změny DAS28 a u všech sekundárních cílových parametrů (tabulka 7).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti ze studie VI (WA19924)

a p-hodnota je upravena podle lokality a trvání RA u všech cílových parametrů a dále pro výchozí hodnoty u všech spojitých cílových parametrů

b Označení non-responder se používá pro chybějící údaje. Multiplicita kontrolována s použitím metody dle

Bonferroni-Holma

i.v. - intravenózní

s.c. - subkutánní ADA - adalimumab TCZ - tocilizumab

Celkový́ klinický profil nežádoucích příhod byl mezi tocilizumabem i adalimumabem obdobný́. Poměr pacientů se závažnými nežádoucími příhodami byl rovnoměrný́ mezi oběma léčebnými skupinami (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). Nežádoucí účinky v rameni s tocilizumabem odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu tocilizumabu a nežádoucí účinky byly hlášeny s podobnou četností ve srovnání s tabulkou 1. Vyšší incidence infekcí a infestací byla hlášena v rameni s tocilizumabem (48 % vs. 42 %), a to bez rozdílu v incidenci závažných infekcí (3,1 %). Obě studijní léčby vedly

ke stejnému vzorci změn laboratorních bezpečnostních parametrů (snížení počtu neutrofilů a trombocytů, zvýšení ALT, AST a lipidů), rozsah těchto změn a četnost zaznamenaných abnormalit však byly vyšší u tocilizumabu ve srovnání s adalimumabem. U 4 (2,5 %) pacientů v rameni

s tocilizumabem a 2 (1,2 26 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevil pokles počtu neutrofilů CTC stupně 3 nebo 4. U (6,8 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 5 (3,1 %) pacientů v rameni

s adalimumabem se objevilo zvýšení ALT CTC stupně 2 nebo vyšší. Průměrné zvýšen. LDL od výchoz.ch hodnot bylo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacientů v rameni s tocilizumabem a 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacientů v rameni s adalimumabem. Bezpečnost pozorovaná v rameni s tocilizumabem byla obdobná jako známý bezpečnostní profil tocilizumabu a nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky (viz tabulka 1).

Farmakokinetika tocilizumabu je charakterizována nelineární eliminací, která je kombinací lineární clearance a eliminace podle Michaelise a Mentenové. Nelineární část eliminace vede ke zvýšení expozice, které je větší než úměrné dávce. Farmakokinetické parametry přípravku tocilizumabu se v čase nemění. Vzhledem k závislosti celkové clearance na sérových koncentracích je i poločas tocilizumabu závislý́ na koncentraci a kolísá podle sérové koncentrace. Dosavadní populační farmakokinetické analýzy jakékoliv populace pacientů neprokázaly žádný́ vztah mezi zdánlivou clearance a přítomností protilátek proti lékům.

Intravenózní podání

Pacienti s RA

Farmakokinetika tocilizumabu byla určena za pomoci populace farmakokinetických analýz databází složených z 3 552 pacientů s RA léčených podáním hodinové infuze 4 nebo 8 mg/kg tocilizumabu každé 4 týdny po dobu 24 týdnů nebo podáním 162 mg tocilizumabu subkutánně buď jednou týdně, nebo každý́ druhý týden po dobu 24 týdnů.

Následující parametry (předpokládaný́ průměr ± SD, standardní odchylka) se odhadly pro dávku

8 mg/kg tocilizumabu podávanou jednou za 4 týdny: plochy pod křivkou plasmatických koncentrací (AUC) v ustáleném stavu=38 000±13 000 h × μg/ml, minimální koncentrace (Cmin)=15,9±13,1 μg/ml a maximální koncentrace (Cmax)=182±50,4 μg/ml a kumulační poměry pro AUC a Cmax byly malé, 1,32 resp. 1,09. Akumulační poměr byl vyšší u Cmin (2,49), což bylo očekáváno na základě přispění nelineární clearance při nižších koncentracích. Ustálený stav po prvním podání byl dosažen po

8 týdnech u AUC a po 20 týdnech u Cmin. AUC, Cmin a Cmax tocilizumabu vzrůstalo se stoupající tělesnou hmotností. Při tělesné hmotnosti ≥ 100 kg byl předpovídaný́ průměr (±SD) AUC tocilizumabu v ustáleném stavu 50 000±16 800 μg × h/ml, Cmin tocilizumabu 24,4±17,5 μg/ml a Cmax tocilizumabu 226±50,3 μg/ml, což jsou vyšší hodnoty, než hodnoty při průměrné expozici u souboru

pacientů (tj. všechny tělesné hmotnosti) uvedené výše. Křivka odpovědi na dávku se u tocilizumabu při vyšších expozicích zplošťuje, což vede k nižšímu nárůstu účinnosti pro každé další navýšení koncentrace, takže u pacientů léčených tocilizumabem v dávce > 800 mg nedochází již k žádnému smysluplnému zvýšení účinnosti. Proto nejsou dávky přesahující 800 mg/infuzi doporučovány (viz bod 4.2).

Distribuce

U pacientů s RA byl centrální distribuční objem 3,72 l a periferní distribuční objem 3,35 l, což vedlo

k distribučnímu objemu 7,07 l v ustáleném stavu.

Eliminace

Po intravenózním podání prochází tocilizumab bifázickou eliminací z cirkulace. Celková clearance tocilizumabu byla závislá na koncentraci a je součtem lineární a nelineární clearance. Lineární clearance byla odhadnuta jako parametr v populaci farmakokinetických analýz a byla 9,5 ml/h.

Na koncentraci závislá nelineární clearance hraje hlavní roli ve snižování koncentrací tocilizumabu. Jakmile je cesta nelineární clearance jednou saturována při vyšších koncentracích tocilizumabu, je clearance určována hlavně lineární clearancí.

Poločas (t1/2) tocilizumabu u pacientů s RA je závislý́ na koncentraci. V ustáleném stavu po podání dávky 8 mg/kg každé 4 týdny efektivní t1/2 klesá s poklesem koncentrace během dávkovacího intervalu od 18 do 6 dní.

Linearita

Farmakokinetické parametry tocilizumabu se postupem času nezměnily. Při dávkách 4 a 8 mg/kg podávaných jednou za 4 týdny bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné zvýšení hodnoty AUC a Cmin. Hodnota Cmax se zvyšovala úměrně dávce. V ustáleném stavu byla při dávce 8 mg/kg předpokládaná hodnota AUC 3,2 x a hodnota Cmin 30 x vyšší než při dávce 4 mg/kg.

Subkutánní podání

Pacienti s RA

Farmakokinetika tocilizumabu byla určena za pomoci farmakokinetické analýzy populace v databázi složené z 3 552 pacientů s RA léčených podáním 162 mg subkutánně každý́ týden, 162 mg subkutánně každý́ druhý týden a 4 nebo 8 mg/kg intravenózně každé 4 týdny po dobu 24 týdnů. Farmakokinetické parametry tocilizumabu byly s časem neměnné. U dávky 162 mg podané každý́ týden byl předpokládáný průměr (±SD) AUC v ustáleném stavu za 1. týden 7 970±3 432 h × μg/ml, Cmin tocilizumabu 43,0±19,8 μg/ml a Cmax tocilizumabu 49,8±21,0 μg/ml. Akumulační poměry byly pro AUC 6,32, Cmin 6,30 a Cmax 5,27. Ustálený stav byl dosažen po 12 týdnech u AUC, Cmin a Cmax.

U dávky 162 mg podané každý́ druhý týden byl předpokládáný průměr (±SD) AUC v ustáleném stavu

za 2. týden 3 430±2 660 h × μg/ml, Cmin tocilizumabu 5,7±6,8 μg/ml a Cmax tocilizumabu 13,2±8,8 μg/ml. Akumulační poměry byly pro AUC 2,67, Cmin 6,02 a Cmax 2,12. Ustálený stav byl dosažen po 12 týdnech u AUC, Cmin a po 10 týdnech u Cmax.

Absorpce

Po subkutánním podání u pacientů s RA byla doba k dosažení vrcholové koncentrace tocilizumabu

v séru tmax 2,8 dne. Biodostupnost subkutánní formy byla 79 %.

Eliminace

U subkutánního podání je na koncentraci závislý zdánlivý poločas (t1/2) až 13 dnů při podání 162 mg

každý́ týden a 5 dnů při podání 162 mg každý́ druhý týden pacientům s RA v ustáleném stavu.

Subkutánní podání

Pacienti se sJIA

Farmakokinetika tocilizumabu u pacientů se sJIA byla charakterizována populační farmakokinetickou

analýzou, která zahrnovala 140 pacientů léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé

2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 12 mg/kg podanou intravenózně každé 2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každý́ týden (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každých 10 dnů nebo každé 2 týdny (pacienti

s tělesnou hmotností < 30 kg).

Jsou k dispozici omezené údaje o expozicích po subkutánním podání tocilizumabu pacientům se sJIA mladším než 2 roky s tělesnou hmotností < 10 kg.

Pro subkutánní podání tocilizumabu musí mít pacienti se sJIA tělesnou hmotnost alespoň 10 kg (viz bod 4.2).

Tabulka 8: Predikované průměrné hodnoty ± SD pro farmakokinetické parametry v ustáleném stavu po subkutánním podání pacientům se sJIA

*τ = 1 týden, resp. 2 týdny u dvou subkutánních režimů

Po subkutánním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 v režimu 162 mg

každý́ týden i každé 2 týdny.

Absorpce

Po subkutánním podání byl u pacientů se sJIA absorpční poločas přibližně 2 dny a biologická dostupnost subkutánní lékové formy byla u pacientů se sJIA 95 %.

Distribuce

Centrální distribuční objem u pediatrických pacientů se sJIA byl 1,87 l, periferní distribuční objem byl

2,14 l; distribuční objem v ustáleném stavu tak činil 4,01 l.

Eliminace

Celková clearance tocilizumabu byla závislá na koncentraci a je součtem lineární a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr v populační farmakokinetické analýze jako 5,7 ml/hod u pediatrických pacientů se systémovou juvenilní idiopatickou artritidou. Účinný́ t1/2 po subkutánním podání tocilizumabu pacientům se sJIA je do 14 dnů v režimu 162 mg každý́ týden i každé 2 týdny během intervalu podávání v ustáleném stavu.

Subkutánní podání

Pacienti s pJIA

Farmakokinetika tocilizumabu u pacientů s pJIA byla charakterizována populační farmakokinetickou

analýzou, která zahrnovala 237 pacientů léčených dávkou 8 mg/kg podanou intravenózně každé 4 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), 10 mg/kg podanou intravenózně každé 4 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg), 162 mg podanou subkutánně každé 2 týdny (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg) nebo 162 mg podanou subkutánně každé 3 týdny (pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg).

Tabulka 9: Predikované průměrné hodnoty ± SD pro farmakokinetické parametry v ustáleném stavu po subkutánním podání pacientům s pJIA

*τ = 4 týdny u intravenózních režimů a 2 týdny, resp. 3 týdny u subkutánních režimů

Po intravenózním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 pro dávku 10 mg/kg (tělesná hmotnost < 30 kg) a do týdne 16 pro dávku 8 mg/kg (tělesná hmotnost ≥ 30 kg).

Po subkutánním podání bylo dosaženo přibližně 90 % ustáleného stavu do týdne 12 v režimu 162 mg

každé 2 týdny i každé 3 týdny.

Absorpce

Po subkutánním podání byl u pacientů s pJIA absorpční poločas přibližně 2 dny a biologická

dostupnost subkutánní lékové formy byla u pacientů s pJIA 96 %.

Distribuce

Centrální distribuční objem u pediatrických pacientů s pJIA byl 1,97 l, periferní distribuční objem byl

2,03 l; distribuční objem v ustáleném stavu tak činil 4,0 l.

Eliminace

Populační farmakokinetická analýza pacientů s pJIA prokázala vliv tělesného rozměru na lineární

clearance, a proto má být zváženo dávkování na základě tělesné hmotnosti (viz tabulka 9).

Účinný́ t1/2 po subkutánním podání tocilizumabu pacientům s pJIA je do 10 dnů u pacientů < 30 kg (162 mg subkutánně každé 3 týdny) a do 7 dnů u pacientů ≥ 30 kg (162 mg subkutánně každé 2 týdny) během intervalu podávání v ustáleném stavu. Tocilizumab prochází po intravenózním podání dvoufázovou eliminací z cirkulace. Celková clearance tocilizumabu byla závislá na koncentraci a je součtem lineární a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr

v populační farmakokinetické analýze a byla 6,25 ml/hod. Při nízkých koncentracích tocilizumabu hraje důležitou roli nelineární clearance závislá na koncentraci. Po saturování nelineárního eliminačního mechanismu při vyšších koncentracích je pro eliminaci rozhodující především lineární clearance.

Subkutánní podání

Pacienti s GCA

PK tocilizumabu u pacientů s GCA byla stanovena pomocí populačního PK modelu na základě souboru dat pro analýzu od 149 pacientů s GCA léčených 162 mg podanými subkutánně jednou týdně nebo 162 mg podanými subkutánně každé dva týdny. Model měl stejnou strukturu jako předchozí populační PK model vycházející z dat pro pacienty s RA (viz tabulka 10).

Tabulka 10: Predikované průměrné hodnoty ± SD pro PK parametry v ustáleném stavu po subkutánním podání pacientům s GCA

*τ = 1 týden, resp. 2 týdny u dvou subkutánních režimů

Profil v ustáleném stavu po podání tocilizumabu jednou týdně byl téměř plochý s minimálním kolísáním mezi minimálními a maximálními hodnotami na rozdíl od značného kolísání po podání tocilizumabu každé dva týdny. K dosažení přibližně 90 % ustáleného stavu (AUCτ) došlo v týdnu 14 u skupiny s podáváním každé dva týdny a do týdne 17 u podávání jednou týdně.

Na základě stávající charakterizace PK byly v této populaci zjištěny mírně vyšší (o 50 %) koncentrace v ustáleném stavu tocilizumabu ve vztahu k průměrným koncentracím ve velkém souboru dat

z populace s RA. Příčiny těchto rozdílů nejsou známy. PK rozdíly nejsou provázeny významnými rozdíly v PD parametrech, a klinická relevance tak není známa.

Vyšší expozice byla pozorována u pacientů s GCA s nižší tělesnou hmotností. V dávkovacím režimu 162 mg jednou týdně byl Cprůměr v ustáleném stavu o 51 % vyšší u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 60 kg v porovnání s pacienty s tělesnou hmotností v rozmezí mezi 60 až 100 kg. V dávkovacím režimu 162 mg každé dva týdny byl Cprůměr v ustáleném stavu o 129 % vyšší u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 60 kg v porovnání s pacienty s tělesnou hmotností v rozmezí mezi 60 až 100 kg. Existují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg (n=7).

Absorpce

Poločas absorpce t1/2 po subkutánním podání pacientům s GCA byl přibližně 4 dny. Biologická dostupnost subkutánní formy byla 0,8. Hodnoty mediánu Tmax byly 3 dny po podání tocilizumabu jednou týdně a 4,5 dne po podání tocilizumabu každé dva týdny.

Distribuce

Centrální distribuční objem u pacientů s GCA byl 4,09 l, periferní distribuční objem byl 3,37 l;

distribuční objem v ustáleném stavu tak činil 7,46 l.

Eliminace

Celková clearance tocilizumabu závisela na dávce a představuje součet lineární clearance a nelineární clearance. Lineární clearance byla stanovena odhadem jako parametr v populační farmakokinetické analýze jako 6,7 ml/h u pacientů s GCA.

Efektivní poločas t1/2 tocilizumabu u pacientů s GCA v ustáleném stavu kolísal mezi 18,3 a 18,9 dne pro režim 162 mg jednou týdně a mezi 4,2 a 7,9 dne pro režim 162 mg každé dva týdny. Při vysokých sérových koncentracích, kdy celkové clearance tocilizumabu dominuje lineární clearance, činil efektivní t1/2 odvozený od odhadovaných populačních parametrů přibližně 32 dny.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Žádné formální studie účinků poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku tocilizumabu nebyly provedeny. Většina pacientů s RA a GCA v populačních farmakokinetických analýzách měla normální renální funkce nebo lehkou poruchu funkce ledvin. Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu založená na Cockcroft-Gault < 80 ml/min a ≥ 50 ml/min) neovlivňovalo farmakokinetiku tocilizumabu.

Přibližně jedna třetina pacientů ve studii GCA měla středně těžkou poruchu funkce ledvin

ve výchozím stavu (odhadovaná clearance kreatininu 30–59 ml/min). U těchto pacientů nebyl zjištěn žádný́ vliv na expozici tocilizumabu.

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována žádná úprava

dávkování.

Porucha funkce jater

Žádné formální studie účinků poruchy funkce jater na farmakokinetiku tocilizumabu nebyly provedeny.

Věk, pohlaví a etnikum

Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s RA a GCA prokázaly, že věk, pohlaví ani etnikum neovlivňují farmakokinetiku tocilizumabu.

Výsledky PK populačních analýz u pacientů se sJIA a s pJIA potvrdily, že tělesná hmotnost je jedinou kovariancí, která má značný́ dopad na farmakokinetiku tocilizumabu včetně eliminace a absorpce, proto má být zváženo dávkování na základě tělesné hmotnosti (viz tabulky 8 a 9).

arginin histidin

kyselina mléčná chlorid sodný polysorbát 80 (E 433)

kyselina chlorovodíková (E 507) a/nebo hydroxid sodný (E 524) (pro úpravu pH) voda pro injekci

Vzhledem k tomu, že studie kompatibility nejsou k dispozici, tak nesmí být tento léčivý přípravek

mísen s jinými léčivými přípravky.

3 roky

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte předplněné stříkačky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Předplněné injekční stříkačky můžou být jednorázově uchovávány při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu až 14 dnů. Předplněné injekční stříkačky musí být chráněny před světlem a zlikvidovány, pokud nejsou použity do 14 dnů při pokojové teplotě (do 30 °C) nebo do původní doby použitelnosti, podle toho, co nastane dříve.

Datum a čas vyjmutí balení z chladničky musí být zaznamenány na krabičce. Pokud injekční stříkačka zůstane mimo chladničku déle než 14 dní, zlikvidujte ji. K ohřátí předplněné injekční stříkačky nepoužívejte vnější zdroje tepla, jako je horká voda.

0,9 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy 1) s nasazenou tenkostěnnou jehlou

z nerezové oceli o velikosti 27G ½ s bezlatexovým krytem, se zátkou (brombutylová pryž), s pevným

štítem a zarážkou pístu.

Velikosti balení po 1, 4 a 12 předplněných injekčních stříkačkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Přípravek Tyenne je dodáván v předplněné injekční stříkačce na jedno použití s ochrannou pojistkou jehly s rozšířenými nástavci na prsty. Po vyjmutí předplněné stříkačky z chladničky má být předplněná injekční stříkačka vytemperována na pokojovou teplotu, je nutno vyčkat 30 minut před podáním injekce. S předplněnou injekční stříkačkou se nesmí třepat.

Po odstranění víčka injekce musí být injekce podána ihned, aby se zabránilo vysychání léčivého přípravku a zablokování jehly. Pokud předplněná injekční stříkačka není po odstranění víčka použita ihned, musí se zlikvidovat (vyhodit) do nádoby na ostré předměty a musí být použita nová předplněná injekční stříkačka.

Pokud po vpíchnutí jehly nemůžete stlačit píst, musíte tuto injekční stříkačku vyhodit do nádoby na

ostré předměty a použít novou předplněnou injekční stříkačku.

Nepoužívejte v případě, že je léčivý přípravek zakalený nebo obsahuje částice, pokud je jakkoli odlišně zbarvený kromě bezbarvé až slabě nažloutlé barvy nebo pokud se jakákoli část předplněné injekční stříkačky zdá být poškozená.

Úplný́ návod na podání přípravku Tyenne v předplněné injekční stříkačce je uveden v příbalové

informaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.