ITVISMA 1,2X10^14VG Injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ITVISMA 1,2X10^14VG
Itvisma je indikována k léčbě 5q spinální svalové atrofie (SMA) s bialelickou mutací genu SMN1 u
pacientů ve věku od 2 let.
Léčba má být zahájena a aplikována v klinických centrech a pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů se SMA
Před podáním přípravku Itvisma je nutné provést základní laboratorní testy, mimo jiné zejména:
- test na protilátky proti AAV9 za použití vhodně validovaného testu (viz bod 4.4),
- testy jaterních funkcí: alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), celkový bilirubin (viz bod 4.4),
- kreatinin a
- kompletní krevní obraz (včetně hemoglobinu a počtu trombocytů) (viz bod 4.4).
Doporučuje se, aby pacienti byli klinicky stabilní ve svém celkovém zdravotním stavu před podáním přípravku (viz bod 4.4). Profil přínosu a rizika přípravku Itvisma u pacientů s respiračním selháním, na trvalé ventilaci a/nebo neschopnými polykání není stanoven.
Protože léčba přetrvává v nedělících se buňkách, pacienti dříve léčeni onasemnogenem abeparvovekem (jakoukoli cestou podání) nemají být léčeni přípravkem Itvisma (viz bod 5.1).
Dávkování
Přípravek Itvisma se podává jako jednorázová dávka 1,2 × 1014 vg.
Imunomodulační režim
Pro zmírnění imunitní odpovědi na přípravek se doporučuje imunomodulace kortikosteroidy. Po léčbě může dojít ke zvýšení jaterních aminotransferáz nebo snížení počtu trombocytů (viz body 4.4 a 4.8). Pokud je to možné, má být vakcinační režim pacienta upraven tak, aby vyhovoval současnému podávání kortikosteroidů před a po injekci přípravku Itvisma (viz bod 4.5).
Tabulka 1 ukazuje doporučený imunomodulační režim před a po injekci přípravku.
Tabulka 1 Doporučený imunomodulační režim před injekcí a po ní
| Před injekcí | 24 hodin před podáním přípravku Itvisma |
Prednisolon perorálně v dávce 1 mg/kg/den (nebo ekvivalentní dávka) |
| Po injekci | 30 dnů (včetně dne podání přípravku Itvisma) |
Prednisolon perorálně v dávce 1 mg/kg/den (nebo ekvivalentní dávka) |
|
A dále 28 dnů: U pacientů bez významného nálezu (výsledek klinického vyšetření je normální a hodnoty celkového bilirubinu a ALT a AST jsou na konci 30denního období pod dvojnásobkem horní hranice normálu (ULN)): nebo |
Postupné vysazování systémově podávaných kortikosteroidů. Dávku prednisonu (nebo ekvivalentního přípravku, pokud se používá jiný kortikosteroid) postupně snižujte, např. o 0,20 mg/kg/den týdně po dobu nejméně 4 týdnů v případě perorálního prednisonu |
|
| U pacientů s abnormálními hodnotami jaterních funkcí po uplynutí 30 dní: pokračovat, dokud hodnoty AST a ALT neklesnou pod 2 × ULN a výsledky všech ostatních vyšetření (např. celkový bilirubin) se nevrátí do normálního rozmezí; dále pak postupné vysazování po dobu 28 dní nebo déle v případě potřeby. |
Systémové kortikosteroidy (ekvivalentní dávka k prednisolonu podávanému perorálně v dávce1 mg/kg/den) Postupné vysazování systémově podávaných kortikosteroidů |
Pokud kdykoli pacienti adekvátně nereagují na ekvivalent 1 mg/kg/den perorálně podávaného prednisolonu, je třeba zvážit, na základě klinického stavu pacienta, okamžitou konzultaci s gastroenterologem nebo hepatologem a úpravu doporučeného imunomodulačního režimu, včetně zvýšení dávky, delšího trvání režimu nebo pozvolnějšího snižování dávky kortikosteroidů (viz bod 4.4). Pokud není léčba perorálními kortikosteroidy tolerována nebo není účinná, mohou být intravenózní kortikosteroidy považovány za klinicky indikované.
Pokud lékař použije namísto prednisolonu jiný kortikosteroid, je třeba po 30 dnech použít podobné úvahy a postup pro snížení dávky.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost přípravku Itvisma nebyly u pacientů s poruchou funkce ledvin stanoveny.
Nemá se zvažovat úprava dávky.
Porucha funkce jater
Léčbu přípravkem Itvisma je třeba u pacientů s poruchou funkce jater pečlivě zvážit (viz bod 4.4).
Nemá se zvažovat úprava dávky.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Itvisma u dětí ve věku do 2 let nebyly stanoveny. Stávající dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.1, avšak u dětí ve věku od 6 měsíců do < 2 let nelze stanovit žádné doporučení ohledně dávkování. U dětí mladších 6 měsíců nejsou k dispozici žádné údaje.
Dospělá populace
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií u pacientů ve věku 18 let a starších.
Způsob podání
Intratekální podání.
Léčba má být prováděna intratekálně pomocí lumbální punkce zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s prováděním lumbální punkce.
- Bezprostředně před podáním dávky natáhněte obsah lahvičky do injekční stříkačky, odstraňte vzduch ze stříkačky, zkontrolujte, zda je v injekční stříkačce dávka 3 ml, injekční stříkačku uzavřete krytem a přeneste ji k místu aplikace u pacienta
- Pokud to vyžaduje klinický stav pacienta, je třeba zvážit sedativa.
- Lze zvážit použití zobrazovacích metod k navedení intratekální injekce přípravku.
- Před a po intratekální injekci má být pacient vyšetřen, zda nevykazuje potenciální stavy související s lumbální punkcí, aby se předešlo závažným komplikacím výkonu.
- Před podáním přípravku odstraňte 3 ml mozkomíšního moku (CSF) pomocí jehly pro lumbální punkci.
- Itvisma se podává jako jednorázová bolusová intratekální injekce přibližně během 1 až 2 minut.
- Po intratekální injekci se doporučuje umístění do Trendelenburgovy polohy (v závislosti na klinickém stavu pacienta).
Podrobný návod k přípravě, zacházení, postupu při náhodné expozici a likvidaci léčivého přípravku je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Důvody k odložení léčby
Vzhledem k riziku závažné imunitní odpovědi se doporučuje, aby pacienti byli klinicky stabilní ve svém celkovém zdravotním stavu (např. hydratace a nutriční stav, absence infekce, respirační stav) před podáním přípravku. Léčba přípravkem Itvisma má být u pacientů s akutní nebo nekontrolovanou chronickou infekcí (např. respirační), odložena, dokud infekce neustoupí a pacient nebude klinicky stabilní. Klinické známky nebo příznaky infekce nemají být v době injekce přípravku patrné.
Předchozí imunita proti AAV9
V klinických studiích s přípravkem Itvisma museli mít pacienti výchozí sérové titry protilátek proti AAV9 ≤1:50. Bezpečnost a účinnost přípravku Itvisma u pacientů se zvýšenými titry protilátek proti AAV9 nebyly u lidí hodnoceny.
Hepatotoxicita
Hepatotoxicita, která se obvykle projevuje zvýšením hladiny ALT a/nebo AST, se vyskytla při intratekální injekci onasemnogenu abeparvoveku (viz bod 4.8). Aby se eliminovalo možné zvýšení hladiny aminotransferáz, mají být všem pacientům před a po intratekální injekci podány systémové kortikosteroidy. Imunitně podmíněná hepatotoxicita může vyžadovat úpravu imunomodulačního režimu včetně jeho delšího trvání, zvýšení dávky nebo pozvolnějšího snižování dávky kortikosteroidů (viz bod 4.2).
Pacienti s již existující poruchou funkce jater nebo akutní virovou infekcí jater mohou mít vyšší riziko poškození jater. Pacienti se zvýšenými testy jaterní funkce nebyli studováni v klinických studiích
s intratekální injekcí onasemnogenu abeparvoveku.
Před intratekální injekcí onasemnogenu abeparvoveku je třeba jaterní funkci všech pacientů posoudit klinickým vyšetřením a laboratorními testy. Jaterní funkce je třeba sledovat nejméně 3 měsíce po intratekálním podání onasemnogenu abeparvoveku v dalších časových rozmezích na základě klinické indikace. Hodnoty AST, ALT a celkového bilirubinu je třeba kontrolovat každý týden v prvním měsíci po intratekálním podání onasemnogenu abeparvoveku a během celého období snižování dávky kortikosteroidů. Pokud je pacient klinicky stabilní s nevýraznými nálezy na konci období postupného snižování dávky kortikosteroidů, jaterní funkce mají být nadále sledovány každé dva týdny po dobu dalšího měsíce. O snižování dávky systémových kortikosteroidů se nemá uvažovat, dokud není hladina AST/ALT nižší než 2 × ULN (viz bod 4.2).
Pacienti se zhoršenými výsledky jaterních testů a/nebo se známkami či příznaky akutního onemocnění mají být okamžitě klinicky vyšetřeni a pečlivě sledováni. V případě podezření na poškození jater se doporučuje další vyšetření (např. albumin, protrombinový čas, PTT a INR). V případě potřeby se doporučuje rychlá konzultace s gastroenterologem nebo hepatologem.
Trombocytopenie
Přechodný pokles počtu trombocytů se většinou objevil první týden po podání intratekální injekce onasemnogenu abeparvoveku. Ve většině případů byly počty trombocytů >75 ×109/l a vrátily se na výchozí hodnotu do dvou týdnů po intratekální injekci onasemnogenu abeparvoveku.
Před podáním intratekální injekce onasemnogenu abeparvoveku je třeba stanovit počty trombocytů a ty pak pravidelně sledovat, a to první měsíc alespoň každý týden a na základě klinického doporučení, dokud se počet trombocytů nevrátí na výchozí hodnotu.
Trombotická mikroangiopatie
Může se vyskytnout trombotická mikroangiopatie (TMA). TMA se vyznačuje trombocytopenií, mikroangiopatickou hemolytickou anemií a akutním poškozením ledvin. Jedním z faktorů může být souběžná aktivace imunitního systému (např. infekce, vakcinace).
Doporučuje se rychlá pozornost k známkám a příznakům TMA, protože TMA může vést k život ohrožujícím nebo fatálním následkům.
Trombocytopenie je klíčovým projevem TMA, proto je třeba pravidelně sledovat počty trombocytů po intratekální injekci onasemnogenu abeparvoveku, stejně jako známky a příznaky TMA, jako je hypertenze, snadná tvorba modřin, epileptické záchvaty (křeče) nebo snížený výdej moči. V případě, že se tyto známky a příznaky objeví v přítomnosti trombocytopenie, je třeba neprodleně provést další diagnostické vyšetření hemolytické anemie a renální dysfunkce. Pokud se objeví klinické známky, příznaky a/nebo laboratorní nálezy odpovídající TMA, je nezbytné se okamžitě poradit s hematologem a/nebo nefrologem, aby byl TMA léčen dle klinické indikace. Pacienti a pečovatelé mají být informováni o známkách a příznacích TMA a mají být poučeni, aby vyhledali neodkladnou lékařskou péči, pokud se takové příznaky objeví.
Periferní senzorická neuropatie
Při intratekální injekci onasemnogenu abeparvoveku se vyskytla periferní senzorická neuropatie. Podání intratekální injekce onasemnogenu abeparvoveku může vést k senzorickým příznakům (např. necitlivost, brnění, mravenčení nebo bolest v pažích, rukou, nohou a/nebo chodidlech), které se
v klinických studiích projevily přibližně tři týdny po injekci. Příznaky vyžadující léčbu dalšími
terapeutickými postupy mohou přetrvávat, ale mohou se také časem zlepšovat (viz bod 4.8). Senzorické příznaky naznačující periferní senzorickou neuropatii se mohou také objevit jako součást přirozeného průběhu SMA.
Na základě klinického obrazu pacienta je třeba zvážit kompletní neurologické vyšetření a další testy a/nebo léčbu symptomů. Pacienti a pečovatelé mají být informováni o známkách a příznacích periferní senzorické neuropatie a mají být poučeni, aby v případě výskytu takových příznaků neprodleně informovali svého lékaře.
Riziko tumorogenity v důsledku integrace vektorů
Existuje teoretické riziko tumorogenity v důsledku možné integrace DNA vektoru AAV onasemnogenu abeparvoveku do genomu hostitele.
Intratekální injekce onasemnogenu abeparvoveku je složena z nereplikujícího se vektoru AAV9, jehož DNA přetrvává převážně v epizomální formě. U genových terapií AAV byla hlášena náhodná integrace rekombinantní DNA vektoru AAV do lidské DNA. Klinický význam jednotlivých případů integrace není znám, ale uznává se, že jednotlivé případy integrace mohou potenciálně přispívat
k riziku tumorogenity.
Dosud nebyly hlášeny žádné případy malignit související s léčbou onasemnogenem abeparvovekem podávaným intratekálně. V případě tumoru má být kontaktován držitel rozhodnutí o registraci
s žádostí o pokyny k odběru vzorků pacientů pro testování. Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk
Pacienti léčení onasemnogenem abeparvovekem podávaným intratekální injekcí nemají darovat krev,
orgány, tkáně nebo buňky k transplantaci. Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku ve 3 ml dávky, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vakcinace
Pokud to bude možné, harmonogram vakcinace je třeba upravit tak, aby umožnil podávání kortikosteroidů před intratekální injekcí onasemnogenu abeparvoveku a po ní. Doporučuje se sezónní profylaxe proti respiračnímu syncytiálnímu viru RSV. Pacientům léčeným kortikosteroidy v dávce způsobující imunosupresi (tj. ≥ 2 týdny dávky 20 mg nebo 2 mg/kg tělesné hmotnosti prednisolonu denně nebo jeho ekvivalent) nemají být podávány některé živé vakcíny, například spalničky, příušnice a zarděnky (MMR) a varicella.
Těhotenství
Údaje o podávání onasemnogenu abeparvoveku těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Není známo, zda má onasemnogen abeparvovek potenciál přecházet na plod u lidí. Proto ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, mají být léčeny přípravkem Itvisma pouze po důkladném posouzení poměru přínosů a rizik.
Kojení
Nejsou k dispozici žádné informace o přítomnosti onasemnogenu abeparvoveku v lidském mateřském mléce, o účincích na kojené dítě ani o účincích na tvorbu mateřského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu onasemnogenu abeparvoveku na lidskou fertilitu. Ve studiích fertility na zvířatech neměl onasemnogen abeparvovek vliv na fertilitu samců ani samic myší při dávkách až 1,1 × 1014 vg/kg podávaných intravenózně (viz bod 5.3).
Intratekální injekce onasemnogenu abeparvoveku má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pacienti, u nichž se objeví závratě (viz bod 4.8), se mají vyvarovat řízení a obsluhy strojů.
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní údaje popsané v tomto bodě pocházejí od 127 pacientů ze studií COAV101B12301, COAV101B12302 a COAV101A12102 z 52týdenního období následného sledování (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky po podání přípravku Itvisma byly infekce horních cest dýchacích (41,7 %), pyrexie (36,2 %), zvracení (28,3 %), bolest hlavy (13,4 %) a zvýšení hladiny jaterních enzymů (9,4 %). Mezi nejčastěji hlášené závažné nežádoucí účinky patřilo zvracení (2,4 %), zvýšení hladin jaterních enzymů (1,6 %), bolest hlavy (1,6 %) a pyrexie (1,6 %). Hlášené nežádoucí účinky byly ve všech studiích podobné.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly identifikovány u přípravku Itvisma u pacientů léčených intratekální injekcí v doporučené dávce jsou uvedeny v tabulce 2. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence výskytu a třídy orgánových systémů MedDRA. Kategorie frekvence jsou odvozeny dle následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 2 Tabulkový seznam nežádoucích účinků přípravku Itvisma
| Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů/preferované terminologie MedDRA afrekvence | |
| Infekce a infestace | |
| Velmi časté | Infekce horních cest dýchacícha) |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Časté | Trombocytopenieb) |
| Poruchy nervového systému | |
| Velmi časté | Bolest hlavyc) |
| Časté | Závraťc) |
| Časté | Periferní senzorická neuropatied) |
| Časté | Hypestezie |
| Časté | Parestezie |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Velmi časté | Zvracení |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Časté | Zvýšení hladiny jaterních enzymůe) |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Velmi časté | Pyrexie |
| a) Infekce horních cest dýchacích zahrnuje infekci horních cest dýchacích, virovou infekci horních cest dýchacích, rýmu a bolest orofaryngu.b) Trombocytopenie zahrnuje trombocytopenii a snížený počet trombocytů.c) Nežádoucí účinky považované za související s lumbální punkcí.d) Periferní senzorická neuropatie zahrnuje periferní senzorickou neuropatii a periferní neuropatii.e) Zvýšení hladiny jaterních enzymů zahrnuje zvýšení hladiny jaterních enzymů, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, hepatitidu, zvýšení hladin aminotransferáz a abnormální funkci jater. | |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Periferní senzorická neuropatie
V klinických studiích byly pozorovány případy periferní senzorické neuropatie (1,6 %) přibližně do tří týdnů po podání přípravku Itvisma. Pacienti trpěli hypestezií a parestezií. Tyto případy vyžadovaly dlouhodobou léčbu symptomů a některé symptomy na konci studie ještě zcela nevymizely.
Abnormality jaterních laboratorních hodnot
V klinických studiích byli všichni pacienti léčeni profylaxí kortikosteroidy. Většina pacientů dostávala doporučený imunomodulační režim s mediánem trvání přibližně 60 dní (viz bod 4.2). Zvýšení AST nebo ALT > 3 × ULN bylo po podání přípravku Itvisma pozorováno u 4,7 % pacientů. Zvýšení sérových aminotransferáz se po léčbě prednisolonem upravilo a pacienti se zotavili bez klinických následků.
Imunogenita
V klinických studiích COAV101B12301 a COAV101B12302 došlo u všech pacientů po jednorázové injekci přípravku Itvisma ke zvýšení sérových titrů protilátek proti AAV9 oproti výchozímu stavu.
Medián sérových titrů protilátek proti AAV9 byl 12 měsíců po injekci přípravku Itvisma v obou studiích > 1:800 000. Ve sledované populaci nebyla během 12měsíčního sledovacího období po podání dávky zaznamenána žádná jasná souvislost mezi hladinou protilátek proti AAV9 po podání a nálezy týkajícími se bezpečnosti nebo ztrátou účinnosti.
Během 12měsíčního období po injekci přípravku Itvisma ve studiích COAV101B12301 a
COAV101B12302 byly pozitivní protilátky proti SMN pozorovány u 5/75 (6,7 %), respektive
2/27 (7,4 %) pacientů léčených přípravkem Itvisma. Nelze stanovit jasnou souvislost mezi pozitivní protilátkovou odpovědí proti SMN a bezpečností nebo účinností přípravku Itvisma během 12měsíčního období sledování po podání dávky.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - ITVISMA 1,2X10^14VG
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému, ATC kód: M09AX09
Mechanismus účinku
Onasemnogen abeparvovek je genová terapie navržená pro zavedení funkční kopie genu regulujícího přežití motorického neuronu (SMN1, survival motor neuron) do transdukčních buněk k řešení monogenní základní příčiny spinální svalové atrofie (SMA). Očekává se, že pokud bude zajištěn alternativní zdroj pro expresi SMN proteinů v motorických neuronech, podpoří se přežití a funkce transdukovaných motorických neuronů.
Onasemnogen abeparvovek je nereplikující se rekombinantní AAV vektor, který využívá kapsid viru
AAV9 k zavedení stabilního a plně funkčního lidského transgenu SMN. Gen SMN1 přítomný
v onasemnogenu abeparvoveku má setrvávat jako DNA epizom v jádru transdukovaných buněk a je stabilně exprimován v postmitotických buňkách. Transgen je zaveden do cílových buněk jako samostatně komplementární dvouvláknová molekula. Exprese transgenu je určována konstitutivním promotorem (cytomegalovirem podpořený kuřecí β-aktinový hybrid), který umožňuje kontinuální a setrvalou expresi SMN proteinu. Průkaz mechanismu účinku pochází převážně z neklinických studií.
Klinická účinnost a bezpečnost
Studie COAV101B12301 (STEER) fáze III u pacientů se SMA
Jedná se o 52týdenní randomizovanou dvojitě zaslepenou multicentrickou studii se simulovanou procedurou jako kontrolou.
Účinnost byla hodnocena u 126 pacientů se SMA ve věku od 2 do < 18 let, kteří dosud nebyli léčeni a byli schopni sedět, ale nikdy nebyli schopni samostatně chodit. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:2 a dostávali přípravek Itvisma (1,2 × 1014 vg) lumbální intratekální injekcí (n = 75) nebo simulovanou procedurou (n = 51). Randomizace byla stratifikována podle věku a skóre dle rozšířené Hammersmithovy funkční motorické škály (HFMSE) před léčbou při screeningu. Pacienti se zvýšeným (referenční hodnota >1:50) výchozím titrem sérových protilátek proti AAV9 byli vyloučeni.
Primárním cílovým parametrem byla změna celkového skóre HFMSE oproti výchozímu stavu na konci sledovaného období, definovaného jako průměr hodnocení ve 48. a 52. týdnu v celkové studijní populaci (věková skupina od 2 do < 18 let) s přípravkem Itvisma ve srovnání s placebovou léčbou.
Sekundárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s alespoň 3bodovým zlepšením celkového skóre HFMSE oproti výchozímu stavu na konci sledovaného období. HFMSE hodnotí motorické funkce u pacientů se SMA, kteří mají omezenou chůzi, a zahrnuje 33 stupňovaných položek hodnotících pohyby od sedu až po používání schodů. Každá položka je hodnocena od 0 do 2 s maximálním celkovým skóre 66. Vyšší skóre naznačuje lepší motorické funkce. Dalším sekundárním cílovým parametrem byla změna oproti výchozímu stavu v revidovaném modulu horních končetin (RULM) na konci sledovaného období. RULM je specifické hodnocení SMA používané k posouzení motorické funkce horních končetin (proximální a distální). RULM obsahuje 19 hodnocených položek (18
s hodnocením od 0 do 2 a 1 s hodnocením od 0 do 1) a maximální dosažitelné skóre je 37, přičemž vyšší skóre značí lepší motorické funkce.
Medián věku při screeningu byl 4,54 let (rozmezí: 2,0 až 16,5 let) a medián uváděného věku nástupu klinických známek a příznaků SMA byl 11 měsíců (rozmezí: 6 až 33 měsíců). Nejvyšší motorické milníky, kterých kdy pacienti dosáhli, zahrnovaly sezení, stání s oporou nebo bez ní nebo chůzi
s oporou. Na začátku studie bylo průměrné skóre HFMSE 17,97 ve skupině léčené přípravkem Itvisma a 18,17 ve skupině se simulovanou kontrolní procedurou. Průměrné výchozí skóre RULM bylo 16,52 ve skupině léčené přípravkem Itvisma a 17,42 ve skupině se simulovanou kontrolní skupinou. Vstupní demografické charakteristiky byly mezi skupinou s přípravkem Itvisma a skupinou se simulovanou kontrolní procedurou vyvážené.
Analýza primárního cílového parametru prokázala statisticky významné a klinicky významné zlepšení skóre HFMSE oproti výchozímu stavu na konci sledovaného období ve skupině léčené přípravkem Itvisma ve srovnání se skupinou se simulovanou kontrolní procedurou (tabulka 3 a obrázek 1).
Tabulka 3 Primární cílový parameter ve studii COAV101B12301
| Cílový parametr | Pacienti léčení přípravkemItvisma (n=75) | Pacienti se simulovanou procedurou (n=51) |
| Průměrné celkové výchozí skóre HFMSE(SD) | 17,97 (10,110) | 18,17 (9,756) |
| Průměrné celkové skóre HFMSE na koncisledovaného období1 (SD) | 20,49 (11,356) | 19,05 (10,132) |
| Změna celkového skóre HFMSE1 oproti výchozímu stavu na konci Období 1v celkové populaci studie (věková skupinaod 2 do < 18 let)1,2,3,4 | 2,39 (0,439) | 0,51 (0,532) |
| Odhad rozdílu oproti simulovanéproceduře(95% CI) | 1,88(0,51 – 3,25) | |
| SD = Směrodatná odchylka1 Konec sledovaného období byl stanoven jako průměr hodnocení z 48. a 52. týdne.2 Hodnoceno s použitím populace pro úplnou analýzu (FAS), která zahrnovala všechny účastníky, kterým byl podáván přípravek Itvisma nebo kteří podstoupili simulovanou proceduru.3 Průměr podle metody nejmenších čtverců (LS) (standardní chyba průměru [SEM])4 Analýza opakovaných měření pomocí smíšeného modelu (MMRM) s fixními efekty zahrnovala jako kovariát léčbu, plánovanou návštěvu, interakci léčby a návštěvy, strata a celkové skóre HFMSE vevýchozím stavu. | ||
Přípravek Itvisma
Simulovaná procedura
2,39
0,51
Výchozí stav Týden 12
Týden 24
Konec sledování
Velikost vzorku při každé návštěvě
Simulovaná procedura
Přípravek Itvisma
Týden 36
Průměrná hodnota LS (± SEM) pro změnu
skóre HFMSE od výchozího stavu
Obrázek 1 Změna HFMSE oproti výchozímu stavu u pacientů ve věku od 2 do < 18 let ve studii COAV101B12301
Poznámka: Data představují průměr LS ± SEM; mezilehlé časové body jsou pouze popisné a nejsou kontrolovány z hlediska multiplicity.
Změna skóre RULM oproti výchozímu stavu na konci sledovaného období byla hodnocena ve skupině léčené přípravkem Itvisma a v kontrolní skupině se simulovanou procedurou. Průměrné zvýšení celkového skóre RULM od výchozího stavu do konce sledovaného období metodou nejmenších čtverců (LS) bylo 2,44 bodu ve skupině léčené přípravkem Itvisma a 0,92 bodu v kontrolní skupině se simulovanou procedurou. Rozdíl v léčbě ve výši 1,52 bodu ve prospěch skupiny léčené přípravkem Itvisma nedosáhl statistické významnosti (95% CI: 0,34; 2,71) při hladině alfa 0,0025 dle předem plánované strategie vícenásobného testování.
Procento pacientů s alespoň tříbodovým zlepšením celkového skóre HFMSE od výchozího stavu do konce sledovaného období bylo numericky vyšší ve skupině léčené přípravkem Itvisma (39,2 %) než v kontrolní skupině se simulovanou procedurou (26,0 %), ačkoli rozdíl nedosáhl statistické významnosti (poměr šancí (OR): 2,03; 95% CI: 0,9; 4,57).
U 67 ze 75 pacientů ze studie COAV101B12301, kteří dostávali přípravek Itvisma, pokračovalo sledování ještě další 3 měsíce po skončení původního sledovaného období. Během celkového sledovaného období trvajícího až 15 měsíců po podání přípravku Itvisma se průměrné skóre HFMSE dále zvyšovalo, což svědčí o zlepšení a udržení motorických funkcí.
Studie COAV101B12302 (STRENGTH) fáze III u pacientů se SMA dříve léčených jinými terapiemi modifikujícími průběh SMA
Jedná se o otevřenou, jednoramennou, multicentrickou studii fáze III hodnotící intratekální podání přípravku Itvisma (1,2 × 10¹⁴ vg) u 27 pacientů se SMA ve věku od 2 do < 18 let (medián věku při screeningu: 7,0 roku; rozmezí: 2,3 až 17,6 roku), kteří ukončili předchozí léčbu SMA (nusinersen
n = 21, risdiplam n = 4, nusinersen a risdiplam [ne současně] n = 2). Před léčbou přípravkem Itvisma pacienti dříve dostávali nusinersen po průměrnou dobu 4,3 roku (rozmezí: 1,86 až 6,18 roku) a risdiplam po průměrnou dobu 3,0 roku (rozmezí: 0,39 až 6,28 roku). Všichni pacienti byli schopni sedět, ale nikdy nebyli schopni samostatné chůze. Výchozí motorické funkce pacientů zahrnovaly sezení, stání s oporou nebo bez opory a/nebo chůzi s oporou. Pacienti s elevovaným (> 1:50) výchozím titrem protilátek proti AAV9 v séru byli vyloučeni.
V 52. týdnu pacienti vykazovali celkovou stabilizaci motorických funkcí měřených pomocí HFMSE
(n = 21), s průměrnou (SD) změnou oproti výchozí hodnotě 0,17 (2,88), a RULM (n = 21),
s průměrnou (SD) změnou oproti výchozí hodnotě 0,29 (2,85). Po úpravě podle věkové skupiny při vstupu byla upravená průměrná (LS) změna oproti výchozí hodnotě do 52. týdne u celkového skóre HFMSE a RULM 1,05 a 0,59. Většina pacientů vykazovala zachování výchozích motorických milníků nebo dosažení vyšších motorických milníků v 52. týdnu.
COAV101A12102 (STRONG) studie fáze I/II u pacientů se SMA
Jedná se o otevřenou studii fáze I/II, ve které byl přípravek Itvisma (1,2 × 10¹⁴ vg) podán jako jednorázová intratekální injekce 25 pacientům ve věku od 6 měsíců do < 5 let v době podání. Všichni pacienti byli dosud neléčení a schopni samostatně sedět, ale nikdy nebyli schopni stát nebo chodit bez opory při vstupu do studie. Pacienti se zvýšeným titrem protilátek proti AAV9 v séru při vstupu
(> 1:50) byli vyloučeni. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin podle věku při podání
(6 měsíců až < 2 roky (n = 13); 2 až < 5 let (n = 12)). Medián věku při podání byl 17,7 měsíce (rozmezí: 7 až 23 měsíců) ve skupině 6 měsíců až < 2 roky a 33,7 měsíce (rozmezí: 26 až 55 měsíců) ve skupině 2 až < 5 let. Medián věku při nástupu klinických příznaků SMA byl 8,0 měsíce ve skupině 6 měsíců až < 2 roky a 8,5 měsíce ve skupině 2 až < 5 let.
Primárním ukazatelem účinnosti u pacientů ve věku od 2 do < 5 let byla změna výchozího stavu ve
skóre HFMSE po 12 měsících od podání přípravku Itvisma. Průměrné skóre HFMSE (SD) činilo
14,8 (9,98) na počátku studie a 21,3 (11,94) po 12 měsících sledování. Primární analýza v této věkové skupině ukázala průměrnou změnu HFMSE metodou nejmenších čtverců (95% interval spolehlivosti) od výchozího stavu do 12. měsíce ve výši 6,0 bodů (3,7; 8,3).
Primárním ukazatelem účinnosti u pacientů ve věku 6 měsíců až < 2 roky byla schopnost samostatně stát po dobu alespoň 3 sekund (Bayley Scales of Infant and Toddler Development (Bayley-III) – subtest hrubé motoriky, položka č. 40) při jakékoli návštěvě po výchozím stavu až do 12 měsíců po podání přípravku Itvisma. Primárního cíle nebylo dosaženo; 1 z 13 pacientů tento milník prokázal ve
12. měsíci.
Explorativní analýzy u pacientů ve věku 6 měsíců až < 2 roky ukazují zlepšení oproti výchozímu stavu
v hrubé a jemné motorice, měřené pomocí subtestů hrubé a jemné motoriky Bayley-III. Všech
13 pacientů vykázalo zlepšení oproti výchozímu stavu do 12. měsíce v celkovém skóre subtestů hrubé
a/nebo jemné motoriky s průměrnou změnou (SD) oproti výchozímu stavu 6,7 (6,46) a 12,7 (3,71)
v uvedeném pořadí. Dále v podskupině pacientů, kteří během studie dosáhli věku 2 let a měli alespoň sedm měsíců po zahájení studie data HFMSE (n = 6), všichni pacienti vykazovali zvýšení skóre HFMSE v rozmezí od 1 do 14 bodů (průměrná změna ± SD: 6,7 ± 4,72) od počátečního hodnocení HFMSE do konce 7. měsíce. Účinnost nebyla prokázána u věkové skupiny od 6 měsíců do 2 let.
Dvanáct z 25 pacientů ze studie COAV101A12102 bylo zařazeno do dlouhodobé studie trvající až 7,2 roku. K 30. červnu 2025 si většina pacientů udržela nebo dále zlepšila motorické funkce. Devět z 12 pacientů dostávalo v průběhu dlouhodobé studie souběžně léčbu nusinersenem nebo risdiplamem. Důvod souběžné léčby nusinersenem nebo risdiplamem není znám a nelze učinit závěr o účinku léčby u těchto pacientů.
Byly provedeny studie vylučování vektoru onasemnogenu abeparvoveku po intratekálním podání, které hodnotily množství vektorové DNA eliminované z těla prostřednictvím slin, moči, stolice a nosního sekretu.
Vektorová DNA onasemnogenu abeparvoveku byla po intratekálním podání detekovatelná ve vzorcích exkretů. Vylučování onasemnogenu abeparvoveku probíhalo primárně prostřednictvím stolice. Většina vektorové DNA (> 90 %) je vyloučena během 2 týdnů po podání dávky. Maximální vyloučené množství ve stolici bylo odhadnuto na 0,005 % až 0,03 % z celkové dávky. Maximální koncentrace ve stolici byla po intratekálním podání 1,2 × 10¹⁴ vg přípravku ve studii COAV101B12301 více než stokrát nižší ve srovnání s intravenózním podáním 1,1 × 10¹⁴ vg/kg (studie AVXS-101-CL-302 a AVXS-101-CL-303).
U pacientů ve věku od 6 měsíců do < 2 let se objem mozkomíšního moku zvyšuje 1,0 – až 1,6násobně. Na základě toho může být expozice onasemnogenu abeparvoveku v mozkomíšním moku u dětských pacientů ve věku od 6 měsíců do < 2 let až 1,6násobně vyšší ve srovnání s pacienty ve věku ≥ 2 let.
Farmaceutické údaje - ITVISMA 1,2X10^14VG
Trometamol Chlorid hořečnatý Chlorid sodný Poloxamer 188
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
Je třeba zabránit kontaktu léčivého přípravku se zdravotnickými prostředky vyrobenými z
polyvinylchloridu (PVC), bisfenolu A (BPA), bis(2-ethylhexyl)ftalátu (DEHP) nebo latexu.
2 roky
Po rozmrazení
Po rozmrazení se nesmí přípravek znovu zmrazovat.
Může se uchovávat v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C v původní krabičce po dobu 14 dnů. Před uložením přípravku do chladničky se musí na původní krabičce vyznačit datum příjmu.
Jakmile je dávka natažena do injekční stříkačky, může být uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C až 24 hodin, včetně maximálního 5hodinového limitu mimo chlazení během 24 hodin. Zlikvidujte injekční stříkačku obsahující vektor, pokud nebude aplikován během tohoto časového intervalu.
Uchovávejte a převážejte zmrazené (≤ -60 °C). Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C) okamžitě po přijetí. Uchovávejte v původní krabičce.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení jsou uvedeny v bodě 6.3.
Přípravek Itvisma se dodává v jednodávkové čiré injekční lahvičce (5 ml cyklický olefinový polymer) se zátkou (20 mm chlorbutylová pryž) a odtrhovacím hliníkovým uzávěrem s barevným plastovým víčkem. Jedna injekční lahvička má objem plnění 3 ml.
Jedna krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.
Rozmrazování
-
Přípravek Itvisma rozmrazujte v chladničce (2 °C až 8 °C) přibližně 4 hodiny, nebo při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C) přibližně 1 hodinu.
-
Před intratekální injekcí má přípravek Itvisma dosáhnout pokojové teploty.
-
Itvisma je čirý až mírně neprůhledný, bezbarvý až slabě bílý roztok. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud si po rozmrazení nebo před podáním všimnete jakýchkoli částic, zakalení nebo změny barvy.
-
Lahvičkou netřepejte.
-
Po rozmrazení se nesmí léčivý přípravek znovu zmrazovat.
-
Po rozmrazení se má přípravek Itvisma co nejdříve podat. Po natažení objemu dávky do injekční stříkačky může být uchováván v chladničce (2 °C až 8 °C) až 24 hodin, včetně maximálního limitu 5 hodin mimo chlazení v rámci 24 hodin. Zlikvidujte injekční stříkačku obsahující vektor, pokud nebude aplikován během této doby.
Opatření, která je třeba dodržet před zacházením nebo podáním léčivého přípravku
-
S přípravkem Itvisma je třeba zacházet asepticky, za sterilních podmínek.
-
Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované organismy (GMOs).
-
Při zacházení nebo podání přípravku Itvisma je nutno používat osobní ochranné prostředky (včetně rukavic, bezpečnostních brýlí, laboratorního pláště, rukávů).
-
Injekční lahvička musí být před použitím rozmrazena. Nepoužívejte přípravek Itvisma, pokud není rozmrazený.
-
Bezprostředně před podáním dávky natáhněte obsah lahvičky do injekční stříkačky, odstraňte vzduch ze stříkačky, zkontrolujte, zda je v injekční stříkačce dávka 3 ml, injekční stříkačku uzavřete krytem a přeneste ji k místu aplikace u pacienta.
-
Při sestavování injekční soupravy je nutné zajistit, aby povrch součástí, které přicházejí do styku s přípravkem Itvisma, byl vyroben z kompatibilních materiálů uvedených v tabulce 4. Součásti zařízení musí být označeny pro intratekální nebo neuraxiální použití.
Tabulka 4 Materiál a jednotlivé součásti injekční soupravy kompatibilní s přípravkem Itvisma
Součást Materiál Jehla 18 až 19 G pro natažení roztoku, délkamaximálně 40 mm Nerezová ocel 5 až 10ml injekční stříkačkaa Polypropylen Kryt injekční stříkačkya Polypropylen, polyethylen nebo metakrylát-akrylonitril-butadien-styren Spinální jehla 22 až 27 G, dlouhá maximálně156 mm Nerezová ocel a Nesmí být vyrobeno z polyvinylchloridu (PVC), bisfenolu A (BPA), bis(2-ethylhexyl)ftalátu (DEHP) ani latexu Opatření pro likvidaci a náhodnou expozici léčivému přípravku
-
Veškerý rozlitý přípravek Itvisma je nutno otřít gázovými tampóny a potřísněné místo dezinfikovat chlorovým roztokem a následně ubrousky s alkoholem. Veškerý materiál použitý při čištění je nutno vložit do dvou odpadních pytlů a zlikvidovat podle místních pokynů pro nakládání s biologickým odpadem.
-
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními pokyny pro nakládání s biologickým odpadem.
-
Všechny materiály, které mohly přijít do styku s přípravkem Itvisma (např. injekční lahvička, všechny materiály použité k podání injekce včetně sterilních roušek a jehel) musí být zlikvidovány v souladu s místními pokyny pro nakládání s biologickým odpadem.
-
Dbejte na to, aby nedošlo k náhodné expozici přípravkem Itvisma. Při náhodném zasažení kůže je postižené místo nutno důkladně očistit mýdlem a vodou po dobu nejméně 15 minut. Při náhodném zasažení očí je nutné postižené místo důkladně vyplachovat vodou po dobu nejméně 15 minut.