Přípravek Symtuza je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých a dospívajících (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotnostní nejméně 40 kg).Používání přípravku Symtuza se má řídit testováním genotypu (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou infekce virem HIV-1. Dávkování

Doporučený dávkovací režim u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších, s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, je jedna tableta užívaná jednou denně s jídlem.

Pacienti dosud neléčení antiretrovirovou terapií (ART)

Doporučený dávkovací režim je jedna potahovaná tableta přípravku Symtuza jednou denně užívaná s jídlem.

Pacienti již dříve léčení ART

U pacientů, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky, ale bez mutací souvisejících s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají plasmatické koncentrace RNA HIV-1 < 100 000 kopií/ml a počty CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10⁶/l, lze použít jednu potahovanou tabletu přípravku Symtuza jednou denně užívanou s jídlem (viz bod 5.1).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Pokyn ohledně vynechaných dávek

Pokud se skutečnost, že dávka přípravku Symtuza byla opomenuta, zjistí do 12 hodin od okamžiku, kdy se dávka obvykle užívá, je nutno pacienty poučit, aby předepsanou dávku přípravku Symtuza užili s jídlem co nejdříve. Pokud se skutečnost, že dávka byla opomenuta, zjistí za více než 12 hodin od okamžiku, kdy se obvykle užívá, užít se nemá a pacient má pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu.

Pokud pacient zvrací do 1 hodiny po užití léčivého přípravku, musí co nejdříve užít další dávku přípravku Symtuza s jídlem. Pokud pacient zvrací déle než 1 hodinu po užití léčivého přípravku, nemusí do dalšího pravidelně plánovaného času užít žádnou další dávku přípravku Symtuza.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

O této populaci jsou k dispozici omezené údaje, a proto se přípravek Symtuza má u pacientů starších 65 let věku používat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou (Child-Pughova třída A) nebo středně těžkou (Child-Pughova třída B) poruchou funkce jater není úprava dávkování přípravku Symtuza potřebná, nicméně u těchto pacientů je nutno přípravek Symtuza používat opatrně, protože složky přípravku Symtuza, darunavir a kobicistat, jsou metabolizovány v játrech.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C) nebyl přípravek Symtuza hodnocen, proto se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater přípravek Symtuza používat nesmí (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) podle Cockcroft-Gaultova vzorce (eGFRCG) ≥ 30 ml/min není úprava dávkování přípravku Symtuza potřebná.

U pacientů s eGFRCG < 30 ml/min se nemá léčba přípravkem Symtuza zahajovat, protože ohledně používání přípravku Symtuza u této populace nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 5.1 a 5.2).

U pacientů, u kterých během léčby eGFRCG poklesne pod 30 ml/min, se přípravek Symtuza má vysadit (viz body 5.1 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Symtuza u dětí ve věku 3 až 11 let nebo s tělesnou hmotností méně než 40 kg nebyly dosud stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje.

Přípravek Symtuza se nemá z bezpečnostních důvodů používat u pediatrických pacientů mladších 3 let (viz body 4.4 a 5.3).

Těhotenství a období po porodu

Léčba darunavirem/kobicistatem (dvě ze složek přípravku Symtuza) v těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz body 4.4 a 5.2). Proto se nemá léčba přípravkem Symtuza během těhotenství zahajovat, a ženy, které otěhotní v průběhu léčby mají být převedeny na alternativní režim (viz body 4.4 a 4.6).

Způsob podání

Přípravek Symtuza se užívá perorálně, jednou denně s jídlem (viz bod 5.2). Tableta se nemá drtit.

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C).

Současné podávání se silnými induktory CYP3A, jako jsou léčivé přípravky uvedené níže, kvůli potenciální ztrátě léčebného účinku (viz bod 4.5):

• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

• rifampicin

• lopinavir/ritonavir

• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

  Současné podávání s léčivými přípravky, jako jsou přípravky uvedené níže, kvůli potenciálu k závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (viz bod 4.5):

• alfuzosin

• amiodaron, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin

• kolchicin, pokud se používá u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz bod 4.5)

• rifampicin

• námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

• dapoxetin

• domperidon

• naloxegol

• pimozid, kvetiapin, sertindol, lurasidon (viz bod 4.5)

• elbasvir/grazoprevir

• triazolam, midazolam podávaný perorálně (upozornění na midazolam podávaný parenterálně viz bod 4.5)

• sildenafil – pokud se používá k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil

• simvastatin, lovastatin a lomitapid (viz bod 4.5)

• tikagrelor

Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

Přípravek Symtuza se nemá používat při léčbě již léčených pacientů s jednou nebo více mutacemi DRV-RAMs (viz bod 5.1) nebo s RNA HIV-1 ≥ 100 000 kopií/ml nebo počty CD4+ buněk

< 100 buněk x 10⁶/l.

Těhotenství

Bylo prokázáno, že léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg během druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici darunaviru se snížením hladin Cmin okolo 90 % (viz bod 5.2). Hladiny kobicistatu klesají a nemusí poskytovat dostatečnou potenciaci. Podstatné snížení expozice darunaviru může vést k virologickému selhání a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto se léčba přípravkem PREZISTA/kobicistatem nemá zahajovat během těhotenství a ženy, které během léčby přípravkem PREZISTA/kobicistatem otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz

body 4.2 a 4.6).

Pacienti současně infikovaní HIV a virem hepatitidy B nebo C

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení antiretrovirovou terapií jsou ohroženější závažnými a potenciálně fatálními nežádoucími účinky na játra.

Bezpečnost a účinnost přípravku Symtuza u pacientů současně infikovaných HIV-1 a virem hepatitidy C (HCV) nebyly stanoveny. Tenofovir-alafenamid je účinný proti viru hepatitidy B (HBV).

Při současné antivirové léčbě hepatitidy C prosím rovněž nahlédněte do příslušných souhrnů údajů o těchto léčivých přípravcích.

Vysazení léčby přípravkem Symtuza u pacientů současně infikovaných HIV a HBV může být spojeno s těžkými akutními exacerbacemi hepatitidy. Pacienty současně infikované HIV a HBV, kteří přípravek Symtuza vysadí, je po ukončení léčby nutno pečlivě sledovat jak klinicky, tak laboratorně po dobu nejméně několika měsíců. Pokud je to vhodné, může být potředné zahájit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilou chorobou jater nebo s cirhózou se vysazení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy, ke které po ukončení léčby dojde, může vést k jaterní dekompenzaci.

Přípravek Symtuza se nemá podávat současně s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil (ve formě např. fumarátu, fosfátu nebo sukcinátu), lamivudin nebo adefovir-dipivoxil, které se používají k léčbě infekce HBV.

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno, že nukleosidová a nukleotidová analoga mohou in vitro a in vivo způsobit poškození mitochondrií různého stupně. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů. Hlavními hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipázemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, abnormální chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo trvalé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů, i když je HIV negativní, musí být klinicky a laboratorně sledováno a plně vyšetřeno na možnou mitochondriální dysfunkci, pokud se objeví relevantní známky nebo příznaky. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Starší pacienti

Jelikož jsou ohledně používání přípravku Symtuza u pacientů ve věku 65 let a starších k dispozici pouze omezené údaje, je nutná opatrnost, přičemž se má vzít v potaz vyšší frekvence snížených jaterních funkcí a souběžných chorob nebo jiných terapií (viz body 4.2 a 5.2).

Hepatotoxicita

U darunaviru/ritonaviru byla hlášena hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během programu klinického vývoje darunaviru/ritonaviru (N = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií darunavirem/ritonavirem. Pacienti se stávající poruchou funkce jater, včetně chronické hepatitidy B nebo C, jsou abnormalitami jaterních funkcí, včetně těžkých a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játra, ohroženi více. Při současné antivirové terapii hepatitidy B nebo C si prosím přečtěte souhrny údajů o daných přípravcích.

Před zahájením léčby přípravkem Symtuza je nutno provést příslušné laboratorní testy, přičemž pacienty je nutno během léčby sledovat. U pacientů se základní chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří před léčbou měli zvýšené hladiny aminotransferáz, je nutno zvážit intenzivnější sledování AST/ALT, zvláště během prvních několika měsíců léčby přípravkem Symtuza.

Pokud se u pacientů užívajících přípravek Symtuza objeví důkazy nové dysfunkce jater nebo jejího zhoršení (včetně klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaků, jako jsou únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), musí se bezodkladně zvážit přerušení nebo ukončení léčby (viz bod 5.3).

Nefrotoxicita

Po uvedení na trh byly u přípravků obsahujících tenofovir-alafenamid hlášeny případy poruchy funkce ledvin, včetně akutního renálního selhání a proximální renální tubulopatie. Potenciální riziko nefrotoxicity vznikající v důsledku chronické expozice nízkým dávkám tenofoviru v důsledku podávání tenofovir-alafenamidu nelze vyloučit (viz bod 5.3). Doporučuje se, aby byla u všech pacientů před léčbou nebo při zahájení léčby přípravkem Symtuza vyhodnocena funkce ledvin a aby byla u všech pacientů dle klinické potřeby sledována také v průběhu léčby. Pokud u pacientů dojde ke klinicky významnému zhoršení funkce ledvin nebo se vyskytnou příznaky proximální renální tubulopatie, se má zvážit přerušení léčby přípravkem Symtuza.

Porucha funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu. Tento účinek na sérový kreatinin, vedoucí ke snížení odhadované clearance kreatininu, je nutno vzít v úvahu, pokud se přípravek Symtuza podává pacientům, u kterých se odhadovaná clearance kreatininu používá jako vodítko při léčbě, včetně úpravy dávkování současně podávaných léčivých přípravků. Více informací naleznete v souhrnu údajů o přípravku s obsahem kobicistatu.

Pacienti s komorbiditami

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Symtuza nebo jeho složek nebyly u pacientů s těžkými základními poruchami jater stanoveny. Proto je přípravek Symtuza u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován. V důsledku zvýšení plasmatických koncentrací nenavázaného darunaviru se přípravek Symtuza musí u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater používat opatrně (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Pacienti s hemofilií

Existují hlášení zvýšeného krvácení, zahrnující spontánní hematomy na kůži a hemartros, u pacientů s hemofilií typu A a B léčených inhibitory proteázy HIV. Některým pacientům byl podáván další faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů se v léčbě inhibitory proteázy HIV pokračovalo nebo byla obnovena, pokud došlo k jejímu přerušení. Byla navržena příčinná souvislost, i když mechanismus účinku nebyl objasněn. Proto je nutno, aby pacienti s hemofilií o možnosti zvýšené krvácivosti věděli.

Závažné kožní reakce

Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (N = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny závažné kožní reakce, které byly doprovázeny horečkou a/nebo zvýšeními hladin aminotransferáz. Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) a Stevensův-Johnsonův syndrom, a během postmarketingového používání byla hlášena toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. Pokud se vyvinou známky nebo příznaky těžkých kožní reakcí, je nutno léčbu přípravek Symtuza okamžitě ukončit. Tyto známky nebo příznaky zahrnují závažnou vyrážku nebo vyrážku doprovázenou vysokou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v dutině ústní, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eozinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované.

Alergie na sulfonamidy

Darunavir obsahuje sulfonamidovou skupinu. Přípravek Symtuza se musí u pacientů se známou alergií na sulfonamidy používat opatrně.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby může dojít k nárůstu tělesné hmotnosti a ke zvýšení hladin lipidů a glukózy v krvi. Takovéto změny mohou být zčásti spojeny s potlačením nemoci a s životním stylem. Ohledně lipidů existují v některých případech důkazy vlivu léčby, zatímco pro zvyšování tělesné hmotnosti žádné silné důkazy o vztahu mezi ním a určitou léčbou neexistují. Ohledně sledování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedená doporučení k léčbš HIV. Poruchy lipidů je nutno léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza

I když se má za to, že etiologie je multifaktoriální (včetně užívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, silné imunosuprese, vyššího indexu tělesné hmotnosti), byly zejména u pacientů s pokročilou chorobou HIV a/nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové léčbě (CART) hlášeny případy osteonekrózy. Pacienty je nutno poučit, aby při bolestech kloubů, ztuhlosti kloubů nebo pohybových obtížích vyhledali lékařskou pomoc.

Imunorestituční zánětlivý syndrom (IRIS, Immune reconstitution inflammatory syndrome)

U pacientů infikovaných HIV, léčených CART, byl hlášen IRIS. U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí v době zahájení CART, se může vyskytnout zánětlivá reakce

na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii (dříve známým jako Pneumocystis carini). Mají být vyhodnoceny všechny příznaky zánětu a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. V klinických hodnoceních darunaviru podávaného spolu s nízkými dávkami ritonaviru byla navíc pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster. Při IRIS byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je

Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), hlášená doba do jejich nástupu však byla velmi různá, přičemž tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Oportunní infekce

U pacientů léčených přípravkem Symtuza nebo jakoukoli jinou antiretrovirovou léčbou se mohou nadále rozvíjet oportunní infekce a další komplikace infekce HIV, a proto je musí stále pečlivě klinicky sledovat lékaři se zkušenostmi s léčbou pacientů s chorobami souvisejícími s HIV.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Současné podávání dalších léčivých přípravků

Přípravek Symtuza je indikován k použití jako kompletní režim k léčbě infekce HIV-1 a s dalšími antiretrovirovými přípravky se nemá podávat (viz bod 4.5). Přípravek Symtuza se nemá podávat současně s léčivými přípravky vyžadujícími farmakokinetickou potenciaci ritonavirem nebo kobicistatem. Přípravek Symtuza se nemá podávat současně s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil (ve formě fumarátu, fosfátu nebo sukcinátu), lamivudin nebo adefovir-dipivoxil, které se používají k léčbě infekce HBV.

Pediatrická populace

Přípravek Symtuza se nedoporučuje používat u pacientů mladších 3 let věku (viz body 4.2 a 5.3).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

S přípravkem Symtuza nebyla provedena žádná klinická hodnocení stanovující interakce. Interakce, které se mohou objevit u přípravku Symtuza, jsou dány interakcemi, které byly zjištěny ve studiích jednotlivých složek přípravku Symtuza, tj. darunaviru (v kombinaci s nízkými dávkami ritonaviru), kobicistatu, emtricitabinu nebo tenofovir-alafenamidu.

Darunavir a kobicistat

Darunavir je inhibitorem CYP3A, slabým inhibitorem CYP2D6 a inhibitorem P-gp. Kobicistat je inhibitorem CYP3A, a slabým inhibitorem CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportéry P-glykoproteinu (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Nepředpokládá se, že by kobicistat inhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19. Nepředpokládá se, že by kobicistat indukoval CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 nebo P-gp (MDR1).

Současné podávání přípravku Symtuza a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A nebo transportovaných P-glykoproteinem (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3 může vést ke zvýšené systémové expozici těmto léčivým přípravkům, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické účinky a nežádoucí účinky (viz bod 4.3 nebo tabulka uvedená níže).

Přípravek Symtuza se nesmí kombinovat s léčivými přípravky, jejichž clearance je silně závislá na CYP3A, a u kterých je zvýšená systémová expozice spojena se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami (úzký terapeutický index).

Současné podávání přípravku Symtuza s léčivými přípravky, jejichž aktivní metabolit(y) se vytváří (vytvářejí) prostřednictvím CYP3A, může vést ke sníženým plasmatickým koncentracím tohoto aktivního metabolitu (těchto aktivních metabolitů), což může potenciálně vést ke ztrátě jejich terapeutického účinku. Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí uvedené níže.

Darunavir a kobicistat se metabolizují prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A, by se očekávalo, že zvýší clearance darunaviru a kobicistatu, což povede ke sníženým plasmatickým koncentracím darunaviru a kobicistatu (např. efavirenz, karbamazepin,

fenytoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, třezalka tečkovaná) (viz bod 4.3 a tabulka interakcí dále).

Současné podávání přípravku Symtuza a dalších léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může snížit clearance darunaviru a kobicistatu a může vést ke zvýšeným plasmatickým koncentracím darunaviru a kobicistatu (např. azolová antimykotika, jako je klotrimazol). Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí uvedené dále.

Narozdíl od ritonaviru není kobicistat induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Pokud se přechází z ritonaviru jako látky optimalizující farmakokinetiku na tento režim s kobicistatem, je během prvních dvou týdnů léčby přípravkem Symtuza nutná opatrnost, zejména pokud byla dávky některého současně podávaného léčiva titrovány nebo upravovány podle používání ritonaviru.

Emtricitabin

Farmakokinetické interakční studie in vitro a klinické farmakokinetické interakční studie prokázaly, že potenciál emtricitabinu k interakcím s jinými léčivými přípravky zprostředkovaným CYP je nízký.

In vitro emtricitabin neinhiboval glukuronidační reakce nespecifického substrátu UGT. Současné podávání emtricitabinu s léčivými přípravky, které se eliminují aktivní tubulární sekrecí, může zvyšovat koncentrace emtricitabinu a/nebo současně podávaného léčivého přípravku. Léčivé přípravky, které snižují renální funkce, mohou koncentrace emtricitabinu zvyšovat.

Tenofovir-alafenamid

Tenofovir-alafenamid se transportuje P-glykoproteinem (P-gp) a proteinem rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein - BCRP). Léčivé přípravky, které silně ovlivňují aktivitu P-gp a BCRP, mohou vést ke změnám absorpce tenofovir-alafenamidu. Předpokládá se, že léčivé přípravky, které indukují aktivitu P-gp (např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) sníží absorpci tenofovir-alafenamidu, což povede ke sníženým plasmatickým koncentracím tenofovir-alafenamidu, což může rovněž vést ke ztrátě terapeutického účinku tenofovir-alafenamidu a rozvoji rezistence.

Předpokládá se, že současné podávání tenofovir-alafenamidu s jinými léčivými přípravky, které inhibují P-gp (např. kobicistat, ritonavir, cyklosporin), zvýší absorpci a plasmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu. Zda současné podávání tenofovir-alafenamidu a inhibitorů xanthinoxidázy (např. febuxostat) zvýší systémovou expozici tenofoviru není známo.

Tenofovir-alafenamid není in vitro inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. In vivo není inhibitorem CYP3A4. Tenofovir-alafenamid je in vitro substrátem OATP1B1 a OATP1B3. Distribuce tenofovir-alafenamidu v těle může být aktivitou OATP1B1 a OATP1B3 ovlivněna.

Tabulka interakcí

Předpokládané interakce mezi přípravkem Symtuza a potenciálními současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 dále a jsou založeny na studiích provedených se složkami přípravku Symtuza jako individuálními látkami nebo v kombinaci, nebo jde o potenciální interakce, ke kterým by mohlo dojít.

Klinická hodnocení interakcí komponent přípravku Symtuza byla provedena pouze u dospělých.

Interakční profil darunaviru závisí na tom, zda se používají ke zlepšení farmakokinetiky ritonavir nebo kobicistat; proto mohou být k používání darunaviru s dalšími léčivy poskytnuta různá doporučení.

Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku s obsahem darunaviru.

Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí nezahrnuje všechny a proto je nutné se seznámit s informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a spefických působení u každého z léčiv, které mají být podávány současně s přípravkem Symtuza.

Těhotenství

O používání přípravku Symtuza u těhotných žen neexistují žádné údaje nebo je k dispozici jen jejich omezené množství (méně než 300 ukončených těhotenství). Středně velký počet údajů o těhotných ženách (mezi 300 a 1 000 ukončených těhotenství) ukazuje, že darunavir, kobicistat ani tenofovir- alafenamid nemají žádné malformační účinky ani nevykazují fetální/neonatální toxicitu. Velký počet údajů o těhotných ženách (více než 1 000 exponovaných těhotenství) ukazuje, že emtricitabin není spojen s žádnými malformačními účinky ani fetální/neonatální toxicitou.

Studie na zvířatech neukazují na přímé ani nepřímé škodlivé účinky darunaviru ani emtricitabinu s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Studie na zvířatech neukazují na přímé škodlivé účinky kobicistatu ani tenofovir-alafenamidu s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba darunavirem/kobicistatem (dvě složky přípravku Symtuza) během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz bod 5.2), což může být spojeno se zvýšeným rizikem selhání léčby a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV na dítě. Léčba přípravkem Symtuza se během těhotenství nemá zahajovat, a ženy, které během léčby přípravkem Symtuza otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.6).

Kojení

Emtricitabin se vylučuje do lidského mléka. Není známo, zda se do lidského mateřského mléka vylučuje darunavir, kobicistat, nebo tenofovir-alafenamid. Studie na zvířatech prokázaly, že darunavir, kobicistat a tenofovir se do mléka vylučují. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky na potomstvo.

Ženy užívající přípravek Symtuza mají být poučeny, aby nekojily z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily.

Fertilita

O účincích darunaviru, kobicistatu, emtricitabinu ani tenofovir-alafenamidu na fertilitu nejsou

k dispozici žádné údaje. U zvířat nebyl žádný vliv na páření ani fertilitu pozorován (viz bod 5.3). Na základě studií na zvířatech se žádné účinky přípravku Symtuza na reprodukci ani fertilitu nepředpokládají.

Přípravek Symtuza má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti mají být informováni, že během léčby přípravkem Symtuza se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Symtuza je založen na údajích z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, komparativního klinického hodnocení fáze 2 GS-US-299-0102 (N= 103 u darunaviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu [D/C/F/TAF]), údaje ze 2 klinických hodnocení fáze 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N= 362 u D/C/F/TAF) a TMC114IFD3013

(EMERALD, N= 763 u D/C/F/TAF) a na všech dostupných údajích z klinických hodnocení a poregistračních údajích o jeho složkách. Jelikož přípravek Symtuza obsahuje darunavir, kobicistat, emtricitabin a tenofovir-alafenamid, lze očekávat nežádoucí účinky spojené s každou z jednotlivých složek.

Nejčastějšími (> 5 %) nežádoucími účinky hlášenými u dosud neléčených pacientů ve studiích fáze 2 (GS-US-299-0102) a fáze 3 (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analýza v 96. týdnu) byly průjem (22,6 %), bolest hlavy (13,1%), vyrážka (12,7 %), nauzea (9,7 %), únava (8,0 %) a bolest břicha

(5,8 %).

Nejčastějšími (> 5 %) nežádoucími účinky hlášenými u pacientů již léčených supresivní léčbou (studie EMERALD TMC114IFD3013, analýza v 96. týdnu) byly průjem (10,5 %), bolest hlavy (10,4 %), artralgie (7,7 %), bolest břicha (7,5 %), únava (5,9 %) a vyrážka (5,1 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů (SOC) a kategorie frekvence

v tabulce 2. Kategorie frekvencí jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).

Tabulka 2

a Další nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze s darunavirem/ritonavirem v jiných klinických hodnoceních nebo po registraci.

§ Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu k souhrnu údajů o přípravku (revize 2, září 2009) byla frekvence tohoto nežádoucího účinku v období po uvedení přípravku na trh stanovena pomocí „pravidla tří“.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka

Častým nežádoucím účinkem u pacientů léčených darunavirem je vyrážka. Vyrážka byla většinou mírná nebo středně závažná, často se objevovala během prvních čtyřech týdnů léčby a v jejím průběhu vymizela (viz bod 4.4). V klinických hodnoceních fáze 2/3 u dosud neléčených pacientů mělo 12,7 % (59/465) pacientů léčených přípravkem Symtuza vyrážku (většinou stupně 1); 1,5 % (7/465) pacientů v důsledku vyrážky léčbu vysadilo, z nich jeden kvůli vyrážce a hypersenzitivitě. Ve studii fáze 3 u pacientů již léčených supresivní léčbou (klinické hodnocení EMERALD TMC114IFD3013) mělo vyrážku 5,1 % (39/763) pacientů léčených přípravkem Symtuza (většinou stupně 1), žádný pacient kvůli vyrážce léčbu nevysadil.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby může dojít k nárůstu tělesné hmotnosti a zvýšení hladiny krevních lipidů a glukózy (viz bod 4.4).

V klinickém hodnocení přípravku Symtuza fáze 3 u dosud neléčených pacientů bylo ve 48. a 96. týdnu pozorováno zvýšení výchozích hodnot na lačno měřených lipidových parametrů celkového cholesterolu, přímého cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL) a cholesterolu

v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL) a triacylglycerolů (viz tabulka 3). Medián zvýšení výchozích hodnot byl ve 48. týdnu vyšší ve skupině D/C/F/TAF v porovnání se skupinou DRV/kobicistat (COBI)+F/ tenofovir disoproxil-fumarát (TDF).

Tabulka 3

p < 0,001 pro všechny 4 lipidové parametry při porovnávání D/C/F/TAF versus D/C + F/TDF ve 48. týdnu

* Po 48. týdnu nejsou k dispozici žádné srovnávací údaje

Muskuloskeletální abnormality

Při užívání inhibitorů HIV proteázy, zejména v kombinaci s NRTI, bylo hlášeno zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CPK), myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, pokročilou infekcí HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Frekvence tohoto jevu není známa (viz bod 4.4).

Imunorestituční zánětlivý syndrom

U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunitní deficiencí se může v době CART objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Rovněž byly hlášeny autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do nástupu je však proměnlivější, přičemž tyto příhody se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u pacientů s hemofilií

U pacientů s hemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy existují hlášení zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Snížení odhadované clearance kreatininu

Kobicistat zvyšuje hladinu sérového kreatininu, a to v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu bez ovlivnění renálních glomerulárních funkcí, podle hodnocení například pomocí Cystatinu C (Cyst C) jako markeru filtrace.

V klinickém hodnocení přípravku Symtuza fáze 3 u dosud neléčených pacientů se zvýšení hladiny sérového kreatininu a poklesy eGFRCG objevily při první kontrole v průběhu léčby (2. týden) a po 96 týdnů zůstaly stabilní. Ve 48. týdnu byly změny výchozích hodnot menší u D/C/F/TAF, než u D/C+F/TDF. Medián změny eGFRCG byl -5,5 ml/min u D/C/F/TAF a -12,0 ml/min u D/C+F/TDF

(p < 0,001). Pomocí Cyst C jako markeru filtrace byl medián změn odhadované rychlosti glomerulární filtrace vypočítaný pomocí vzorce CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) 4,0 ml/min/1,73 m², resp.

1,6 ml/min/1,73 m² (p < 0,001). V 96. týdnu byl u D/C/F/TAF medián změny eGFRCG -5,2 ml/min. Pomocí Cyst C jako markeru filtrace byl u D/C/F/TAF medián změny odhadované rychlosti glomerulární filtrace vypočítaný pomocí vzorce CKD-EPI (eGFRCKD-EPI Cyst C) (n = 22) +4,4 ml/min/1,73 m².

Pediatrická populace

Bezpečnost přípravku Symtuza nebyla u pediatrických pacientů hodnocena. Bezpečnost složek přípravku Symtuza však byla hodnocena v klinickém hodnoceníTMC114-C230 (N = 12) u darunaviru s ritonavirem a GS-US-292-0106 (N = 50) u fixní kombinace obsahující elvitegravir, kobicistat, emtricitabin a tenofovir-alafenamid. Údaje z těchto klinických hodnocení ukázaly, že celkový bezpečnostní profil složek přípravku Symtuza u pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělé populace (viz bod 5.1).

Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

O použití složek přípravku Symtuza u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C jsou k dispozici jen omezené informace.

Z 1 968 již léčených pacientů léčených darunavirem podávaným současně s ritonavirem 600/100 mg dvakrát denně bylo 236 pacientů současně infikováno virem hepatitidy B nebo C. U současně infikovaných pacientů bylo pravděpodobnější, že u nich budou výchozí hladiny aminotransferáz a zvýšení hladin aminotransferáz v průběhu léčby vyšší než u pacientů bez chronické virové hepatitidy. Bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu v kombinaci s elvitegravirem a kobicistatem v tabletě s fixní kombinací dávek byla hodnocena u přibližně 70 pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří byli současně léčeni pro infekci HIV v otevřeném klinickém hodnocení (GS-US-292-1249). Na základě těchto omezených zkušeností se bezpečnostní profil emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu u

pacientů koinfikovaných HIV/HBV jeví podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů infikovaných jen HIV-1 (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem Symtuza u lidí jsou omezené.

Pokud k předávkování dojde, musí být pacient sledován s ohledem na projevy toxicity (viz bod 4.8).

Specifické antidotum na předávkování přípravkem Symtuza neexistuje. Léčba předávkování přípravkem Symtuza sestává z obecných podpůrných opatření, včetně sledování životních funkcí a pozorování klinického stavu pacienta.

Jelikož jsou darunavir a kobicistat silně vázány na plasmatické proteiny, není pravděpodobné, že by se daly významně odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Emtricitabin hemodialýzou odstranit lze. Během 3hodinové dialýzy, pokud začne v průběhu 1,5 hodiny po podání emtricitabinu, se odstraní přibližně 30 % podaného emtricitabinu. Tenofovir se hemodialýzou odstraňuje účinně s extrakčním koeficientem přibližně 54 %. Zda lze emtricitabin nebo tenofovir odstranit peritoneální dialýzou, není známo.