Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen po menopauze, u nichž se poslední menstruace dostavila minimálně před 12 měsíci.

Prevence osteoporózy u žen po menopauze, u nichž je vysoké riziko budoucích zlomenin a které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci osteoporózy.

Starší populace

Zkušenosti s léčbou žen starších než 65 let jsou omezené.

Perorální podání

Estrogen a progestagen se podávají každý den bez přerušení. Užívá se jedna tableta denně 28 dní cyklu.

Přípravek Femoston conti se má užívat kontinuálně, bez přerušení mezi jednotlivými baleními.

Při zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu (viz také bod 4.4).

Kontinuální kombinovaná léčba může začít přípravkem Femoston conti (1 mg/5 mg) nebo Femoston mini

0,5 mg/2,5 mg, a to v závislosti na délce doby, která uplynula od menopauzy a na závažnosti symptomů. Podle klinické odpovědi pacientky může být dávkování dále upraveno.

Pacientky přecházející z jiného přípravku pro kontinuální sekvenční nebo cyklickou léčbu mají dokončit 28denní cyklus a pak přejít na přípravek Femoston conti.

Pacientky přecházející z přípravku pro kontinuální kombinovanou léčbu mohou začít léčbu kdykoli.

Pokud pacientka vynechala jednu dávku, má ji vzít co možná nejdříve. Pokud uplynulo již více než 12 hodin, má léčba pokračovat další tabletou, aniž by se nahrazovala vynechaná tableta. Pravděpodobnost krvácení z průniku nebo špinění může být zvýšena.

Přípravek Femoston conti lze užívat nezávisle na příjmu potravy.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Femoston conti u pediatrické populace v indikaci hormonální substituční terapie a prevence osteoporózy.

• Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu

• Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)

• Známé nebo suspektní progestagenně podmíněné novotvary (např. meningiom)

• Nediagnostikované krvácení z genitálií

• Neléčená hyperplazie endometria

• Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)

• Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)

• Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris,

  infarkt myokardu)

• Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily do normálu

• Porfyrie

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Meningeom nebo meningeom v anamnéze

Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substitucí má být zahájena pouze tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně a pokračovat v HRT pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky. Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařská vyšetření/kontroly

Před zahájením nebo obnovením HRT je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) se má řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsou mají hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže

„Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek.

Stavy vyžadující dohled

Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti nebo se zhoršil v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby přípravkem Femoston conti zhoršit. Jedná se především o následující:

• Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza

• Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)

• Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž karcinomem prsu v první linii

• Hypertenze

• Porucha funkce jater (např. adenom jater)

• Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj

• Cholelitiáza

• Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

• Systémový lupus erythematodes

• Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)

• Epilepsie

• Astma

• Otoskleróza.

  Meningeom

  Výskyt meningeomů (jednotlivých a mnohočetných) byl hlášen v souvislosti s používáním přípravku Femoston conti. Pacientky mají být v souladu s klinickou praxí sledovány s ohledem na známky a příznaky meningeomů. Pokud je pacientce diagnostikován meningeom, jakákoli léčba zahrnující přípravek Femoston conti musí být ukončena (viz bod 4.3). Po ukončení léčby bylo pozorováno zmenšení nádoru.

  Důvody pro okamžité vysazení léčby:

• Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:

• Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

• Významné zvýšení krevního tlaku

• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy

• Těhotenství.

  Hyperplazie a karcinom endometria

• U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.

• Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

• V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

  Karcinom prsu

  Celkové údaje prokazují na zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen- progestagen nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

  Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

• Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women´s Health Initiative (WHI) a metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví přibližně po 3 (1-4) letech léčby (viz bod 4.8).

  Léčba samotným estrogenem

• V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno

  malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

  Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

  HRT, především kombinovaná léčba estrogenem s progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

  Karcinom ovarií

  Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.

  Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

  Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s

  podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

  Žilní tromboembolismus

• HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

• U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).

• Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace,

  delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m²), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.

• Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

• U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch).

• Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny nebo pokud se jedná o

  „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.

• U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT.

• Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře obrátily ihned, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

  Ischemická choroba srdeční (CAD)

  Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.

  Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

  Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

  Samotný estrogen

  Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

  Ischemická mozková příhoda

  Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou, uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

  Hepatitida C

  V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s následujícími kombinovanými léčbami léčivými látkami: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj, glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Viz bod 4.5.

  Další stavy

• Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či renální dysfunkcí.

• Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triacylglycerolů v plasmě, což vedlo k pankreatitidě.

• Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

• Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými chromatograficky nebo radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin dalších proteinů v plasmě (angiotensinogen/reninový substrát, alpha-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

• Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

• Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento lék užívat.

Tato kombinace estrogenu s progestagenem není antikoncepční.

Studie interakcí nebyly provedeny.

Účinnost estrogenů a progestagenů může být zhoršena

• Metabolismus estrogenů a progestagenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu P450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7, jako jsou např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

• Ačkoliv je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory CYP450 3A4, A5, A7, vykazují naopak indukující vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony.

• Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat

  metabolismus estrogenů a progestagenů cestou CYP450 3A4.

• Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke změnám profilu děložního krvácení.

  Vliv HRT s estrogeny na jiné léčivé přípravky

  Při současném užívání hormonálních kontraceptiv obsahujících estrogeny byl prokázán významný pokles plazmatických hladin lamotriginu způsobený indukcí glukuronidace lamotriginu. To může snížit kontrolu epileptických záchvatů. Ačkoli potenciální interakce mezi hormonální substituční terapií a lamotriginem nebyla studována, předpokládá se, že existuje podobná interakce, která může vést ke snížení kontroly epileptických záchvatů u žen užívajících oba léčivé přípravky společně.

  Estrogeny mohou zasahovat do metabolismu jiných léků:

  Estrogeny samy o sobě mohou inhibovat aktivitu enzymů metabolizujících léky, patřících do skupiny CYP450, a to cestou kompetitivní inhibice. To je třeba zvážit zvláště u substrátů s úzkým terapeutickým indexem, jako je

  • takrolimus a cyklosporin A (CYP450 3A4, 3A3)

  • fentanyl (CYP450 3A4)

  • teofylin (CYP450 1A2).

  Klinicky to může vést ke zvýšení hladin příslušných látek v plasmě až do toxických koncentrací. Proto může být potřeba pečlivé sledování po delší období a nutnost snížení dávek takrolimu, fentanylu, cyklosporinu A a teofylinu.

  Další interakce

  Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem bylo pozorováno zvýšení ALT u žen užívajících

  léky obsahující ethinylestradiol, jako jsou CHC.

  Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s následujícími kombinovanými léčbami léčivými látkami: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj a glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.4).

Femoston conti není v těhotenství indikován. Pokud během léčby přípravkem Femoston conti žena otěhotní, je třeba léčbu neprodleně přerušit.

Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických studií relevantních pro neúmyslné vystavení

plodu účinkům kombinace estrogeny-progestageny neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické účinky. Pro kombinaci estradiol/dydrogesteron nejsou k dispozici žádné odpovídající údaje o použití u těhotných žen.

Kojení

Přípravek Femoston conti není indikován v období kojení.

Femoston conti nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientek léčených kombinací estradiol/dydrogesteron

v klinických studiích byly bolest hlavy, bolest břicha, bolest/citlivost prsů a bolest zad.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v níže uvedených frekvencích při klinických hodnoceních

(n=4929):

* další informace viz níže

Riziko karcinomu prsu

• U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

• Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.

• Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4)

• Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy prospektivních epidemiologických studií (MWS).

  Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií

  Odhad dodatečného rizika karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m²)

  Věk při zahájení HRT (roky)	Další případy na 1000 žen, kteréHRT nikdy neužívaly, v pětiletém období*(50-54 let)*	Poměr	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT po pětiletém období (95%CI)
  		HRT obsahující samotný estrogen
  50-65	13,3	1,2	2,7
  		Kombinace estrogen-progestagen
  50-65	13,3	1,6	8,0
  *Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2)Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

  Odhad dodatečného rizika vzniku rakoviny prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m²)

  Věk při zahájení HRT (roky)

  Incidence na 1000 žen, které HRT nikdy neužívaly, v desetiletém období (50-59 let)*

  Poměr rizik

  Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT, po desetiletém období

  		HRT obsahující samotný estrogen
  50	26,6	1,3	7,1
  		Kombinace estrogen-progestagen
  50	26,6	1,8	20,8
  *Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2) Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

  Americká studie WHI studie – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

  Věkové rozmezí(roky)	Incidence na 1000 žen ve skupině užívající placebo po dobu 5 let	Poměr rizik a 95%CI	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRT v pětiletém období(95%CI)
  		Samotné estrogeny (CEE)
  50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*1
  		Estrogen + progestagen (CEE+MPA)‡
  50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

  ‡Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.

  Riziko karcinomu endometria

  Postmenopauzální ženy s dělohou

  Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1 000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT.

  U žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko

  karcinomu endometria (viz bod 4.4).

  V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1 000 žen ve věku od 50 do 65 let.

  Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

  Karcinom ovarií

  Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).

  Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

  Riziko žilního tromboembolismu

  HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

  Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

  Věkové rozmezí(roky)

  Incidence na 1000 žen veskupině užívající placebopo dobu 5 let

  Poměr rizik a95%CI

  Další případy na 1000 žen, kteréužívaly HRT

  *¹ Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu

  Samotný perorální estrogen*2
  50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3 – 10)
  Perorální kombinace estrogen-progestagen
  50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)

  Riziko ischemické choroby srdeční (CAD)

  Riziko vzniku ischemické choroby srdeční u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci

  estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

  Riziko ischemické mozkové příhody

  Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen-progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.

  Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat, (viz bod 4.4).

  Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*³ při pětiletém užívání

  Věkové rozmezí (roky)	Incidence na 1000 žen ve skupině užívajícíplacebo po dobu 5 let	Poměr rizik a95%CI	Další případy na 1000 žen, které užívaly HRTpo dobu 5 let
  50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

  Další  nežádoucí  účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem (včetně

  estradiolu/dydrogesteronu):

  Neoplazmata benigní, maligní a nespecifikovaná

  Estrogenně podmíněná neoplazmata, jak benigní, tak maligní, např. karcinom endometria, karcinom vaječníků. Zvětšení velikosti progestagenně podmíněných novotvarů (např. meningiomu).

  Poruchy krve a lymfatického systému

  Hemolytická anemie

  Poruchy imunitního systému

  Systémový lupus erythematodes

  Poruchy metabolismu a výživy

  Hypertriacylglycerolemie

  Poruchy nervového systému

  Pravděpodobnost demence, chorea, exacerbace epilepsie

  Oční poruchy

  Změny zakřivení rohovky (strmost), nesnášenlivost kontaktních čoček

  Cévní poruchy

  Arteriální tromboembolismus

  Gastrointestinální poruchy

  Pankreatitida (u žen s preexistující hypertriacylglycerolemií)

  • 2 Studie u žen bez dělohy

  • 3 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

  Poruchy kůže a podkožní tkáně

  Erythema multiforme, erythema nodosum, chloasma nebo melasma, které mohou přetrvávat i po přerušení léčby.

  Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

  Křeče nohou

  Poruchy ledvin a močových cest

  Inkontinence moči

  Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů

  Fibrocystické změny prsů, eroze děložního hrdla

  Vrozené, familiární a genetické vady

  Zhoršená porfyrie

  Vyšetření

  Celkové zvýšení hladiny hormonů štítné žlázy

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

  Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

  100 41 Praha 10

  Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Jak estradiol, tak dydrogesteron jsou látky s nízkou toxicitou. Při předávkování se mohou objevit příznaky jako nauzea, zvracení, citlivost prsů, poruchy rovnováhy, bolest břicha, ospalost/únava a krvácení z vysazení. Je nepravděpodobné, že by bylo třeba nějaké specifické symptomatické léčby. Toto platí i pro předávkování u dětí.