IKERVIS 1MG/ML Oční kapky, emulze

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika, jiná oftalmologika, ATC kód: S01XA18.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Cyklosporin (rovněž známý jako cyklosporin A) je imunomodulátor tvořený cyklickým polypeptidem s imunosupresivními vlastnostmi. Prokázalo se, že prodlužuje přežití alogenních transplantátů u zvířat a významně zlepšil přežití všech typů štěpů při transplantaci solidních orgánů u člověka.

Rovněž se prokázalo, že cyklosporin má protizánětlivý účinek. Studie se zvířaty naznačují, že cyklosporin inhibuje rozvoj reakcí mediovaných buňami. Bylo prokázáno, že cyklosporin inhibuje tvorbu a/nebo uvolňování prozánětlivých cytokinů, včetně interleukinu 2 (IL-2) nebo T-buněčného růstového faktoru (TCGF) Je rovněž známo, že reguluje uvolňování protizánětlivých cytokinů směrem ke zvýšení. Ukazuje se, že cyklosporin blokuje lymfocyty spočívající ve fázi G0 nebo G1 buněčného cyklu. Veškeré dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin specificky a reverzibilně působí na lymfocyty a nepotlačuje hematopoezu ani nemá žádný účinek na funkci fagocytárních buněk.

U pacientů se syndromem suchého oka možná bude zapotřebí vzít v úvahu onemocnění se zánětlivým imunologickým mechanismem, kdy je po očním podání cyklosporin pasivně absorbován do infiltrátů T-lymfocytů v rohovce a spojivce a inaktivuje kalcineurinovou fosfatázu. Cyklosporinem indukovaná inaktivace kalcineurinu inhibuje defosforylaci transkripčního faktoru NF-AT a brání translokaci

NF-AT do jádra, čímž blokuje uvolnění prozánětlivých cytokinů, jako je IL-2. Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku IKERVIS byly hodnoceny ve dvou randomizovaných dvojitě maskovaných, vehikulem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů se syndromem suchého oka (suchou keratokonjunktivitidou), kteří splňovali kritéria Mezinárodního pracovního semináře pro suché oko (International Dry Eye Workshop).

Ve 12měsíční, pivotní, dvojitě maskované, vehikulem kontrolované klinické studii (studie SANSIKA), 246 pacientů se syndromem suchého oka (DED) se závažnou keratitidou (definovanou jako skóre barvení rohovky fluoresceinem (corneal fluorescein staining, CFS) 4 na modifikované Oxfordské stupnici), tito pacienti byli randomizováni k aplikaci jedné kapky přípravku IKERVIS, nebo vehikula denně před usnutím po 6 měsíců. Pacienti randomizovaní do skupiny s vehikulem byli převedeni na přípravek IKERVIS po 6 měsících. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří do 6. měsíce dosáhli nejméně dvoustupňového zlepšení keratitidy (CFS) a 30% zlepšení symptomů měřeného pomocí indexu poškození povrchu oka (Ocular Surface Disease Index, OSDI). Podíl respondérů ve skupině s přípravkem IKERVIS byl 28,6 % v porovnání s 23,1 % ve skupině

s vehikulem. Rozdíl nebyl statisticky signifikantní (p=0,326).

Závažnost keratitidy hodnocená barvením CFS se významně zvýšila od výchozího stavu do 6. měsíce přípravkem IKERVIS v porovnání s vehikulem (průměrná změna oproti výchozímu stavu byla -1,764 u přípravku IKERVIS vs.-1,418 s vehikulem, p=0,037). Podíl pacientů léčených přípravkem IKERVIS

s 3stupňovým zlepšením skóre CFS v 6. měsíci (ze 4 na 1) byl 28,8 % v porovnání s 9,6 % u subjektů hodnocení léčených vehikulem, ale jednalo se o analýzu post-hoc, která omezuje robustnost tohoto výsledku. Prospěšný účinek na keratitidu se udržovat v otevřené fázi studie od 6. do 12. měsíce.

Průměrná změna oproti výchozímu stavu na 100bodové škále OSDI byla −13,6 u přípravku IKERVIS a −14,1 u vehikula v 6. měsíci (p=0,858). Navíc nebylo u přípravku IKERVIS pozorováno žádné zlepšení v porovnání s vehikulem v 6. měsíci u jiných sekundárních cílových parametrů včetně skóre očních obtíží, Schirmerova testu, souběžného používání umělých slz, globálního hodnocení účinnosti zkoušejícím, doby rozložení slzné vrstvy, barvení lisaminovou zelení, skóre kvality života

a osmolarity slzné vrstvy.

Snížení zánětu povrchu oka hodnocené expresí humánního leukocitního antigenu-DR (HLA-DR)

(výzkumný cílový parametr) bylo pozorováno v 6. měsíci ve prospěch přípravku IKERVIS (p=0,021).

V 6měsíční, dvojitě maskované, vehikulem kontrolované, podpůrné klinické studii (studie SICCANOVE), 492 DED pacientů se středně až vysoce závažnou keratitidou (definovanou jako skóre CFS od 2 do 4) bylo rovněž randomizováno k aplikaci přípravku IKERVIS nebo vehikula denně před usnutím po 6 měsíců. Společné primární cílové parametry zahrnovaly změnu skóre CFS a změnu globálního skóre očních obtíží nesouvisejících s instilací hodnoceného léku a byly oba měřeny

v 6. měsíci. Byl pozorován malý, ale statisticky významný rozdíl ve zlepšení CFS mezi léčebnými skupinami v 6. měsíci ve prospěch přípravku IKERVIS (a to u průměrné změny oproti výchozímu stavu v CFS -1,05 u přípravku IKERVIS a -0,82 u vehikula, p=0,009). Průměrná změna oproti výchozímu stavu u skóre očních obtíží (hodnocená pomocí vizuální analogové škály) byl -12,82 u přípravku IKERVIS a -11,21 u vehikula (p=0.808).

V obou studiích nebylo pozorováno významné zlepšení příznaků po 6 měsících léčby u přípravku

IKERVIS v porovnání s vehikulem, ať již se použila vizuálních analogová škála, nebo OSDI.

V obou studiích měla Sjögrenův syndrom průměrně jedna třetina pacientů; pokud jde o celkovou populaci, bylo v této podskupině pacientů pozorováno statistické zlepšení CFS ve prospěch přípravku IKERVIS.

Při dokončení studie SANSIKA (12měsíční studie) byli pacienti požádáni o vstup do studie následující po studii SANSIKA. Tato studie byla otevřená, nerandomizovaná, jednoramenná, 24měsíční prodloužená studie původní studie Sansika. Ve studii následující po studii SANSIKA pacienti alternativně dostávali léčbu přípravkem IKERVIS nebo byli bez léčby v závislosti na skóre CFS (pacienti dostávali IKERVIS, když došlo ke zhoršení keratitidy).

Tato studie byla navržena ke sledování dlouhodobé účinnosti a míry relapsu u pacientů, kteří předtím dostávali přípravek IKERVIS.

Primárním cílem studie bylo vyhodnotit dobu trvání zlepšení po přerušení léčby přípravkem IKERVIS, jakmile se pacient zlepšil oproti výchozímu stavu ve studii SANSIKA (tj. zlepšení nejméně o 2 stupně na upravené Oxfordské stupnici).

Bylo zařazeno 67 pacientů (37,9 % ze 177 pacientů, kteří ukončili účast ve studii Sansika). Po 24měsíčním období nezaznamenalo 61,3 % z 62 pacientů zahrnutých do populace primární účinnosti relaps na základě skóre CFS. Procento pacientů, u nichž došlo k rekurenci závažné keratitidy bylo 35 % u pacientů léčených přípravkem IKERVIS 12 měsíců a 48 % pacientů léčených 6 měsíců ve studii SANSIKA.

Na základě prvního kvartilu (medián nebylo možné odhadnout kvůli malému počtu relapsů) doba do relapsu (zpět na stupeň CFS 4) byla ≤224 dnů u pacientů dříve léčených 12 měsíců přípravkem IKERVIS a ≤175 dnů u pacientů léčených 6 měsíců. Pacienti strávili více času na stupni 2 CFS (medián doby 12,7 týdne/rok) a stupni 1 (medián doby 6,6 týdnů/rok) než na stupni 3 CFS (medián doby 2,4 týdne/rok) stupních 4 a 5 CFS (medián doby 0 týdne/rok).

Hodnocení příznaků DED pomocí VAS ukázalo zhoršení diskomfortu pacienta od doby prvního přerušení léčby do doby jejího opětovného zahájení s výjimkou bolesti, která zůstala relativně nízká a stabilní. Medián globálního skóre VAS vzrostl od doby, kdy byla léčba poprvé zastavena (23,3 %) do doby obnovení léčby (45,1 %).

U jiných sekundárních cílových parametrů (TBUT, barvení lisaminovou zelení a Schirmerův test,

NEI,-VFQ a EQ-5d) nebyly v průběhu prodloužené studie pozorovány žádné signifikantní změny.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IKERVIS u všech podskupin pediatrické populace se syndromem suchého oka (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Formální farmakokinetické studie s přípravkem IKERVIS u lidí nebyly provedeny.

Koncentrace přípravku IKERVIS v krvi byly měřeny pomocí specifické analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografií a hmotnostní spektrometrií. Koncentrace cyklosporinu v plazmě byly měřeny u 374 pacientů ve dvou studiích účinnosti před podáním a za 6 měsíců (studie SICCANOVE

a studie SANSIKA) a za 12 měsíců léčby (studie SANSIKA). Po 6 měsících instilace do očí přípravku IKERVIS jednou za den mělo 327 pacientů hodnoty pod dolní mezí detekce (0,050 ng/ml)

a 35 pacientů bylo pod dolní mezí kvantifikace (0,100 ng/ml). Měřitelné hodnoty nepřekračující 0,206 ng/ml byly naměřeny u osmi pacientů a hodnoty byly považovány za zanedbatelné. Tři pacienti měli hodnoty nad horní mezí kvantifikace (5 ng/ml), ovšem pacienti již užívali cyklosporin perorálně ve stabilní dávce, což dovoloval protokol studie. Po 12 měsících léčby byly tyto hodnoty pod dolní mezí detekce u 56 pacientů a pod dolní mezí kvantifikace u 19 pacientů. Sedm pacientů mělo měřitelné hodnoty (od 0,105 do 1,27 ng/ml), ale všechny hodnoty byly považovány za zanedbatelné. Dva pacienti měli hodnoty nad horní mezí kvantifikace, ovšem pacienti již užívali cyklosporin perorálně ve stabilní dávce při zařazení studie.

Triacylglyceroly se středním řetězcem

Cetalkonium-chlorid Glycerol

Tyloxapol Poloxamer 188

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda pro injekci

Neuplatňuje se.

2 roky.

Po prvním otevření je použitelnost lahvičky 3 měsíce. Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Chraňte před mrazem. Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3

Přípravek IKERVIS je dodáván v bílé lahvičce z nízkohustotního polyethylenu (LDPE) s bílým

uzávěrem garantujícím neporušenost obalu.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku o objemu 5 ml s náplní 2,5 ml, krabička obsahující 1 lahvičku o objemu 11 ml s náplní 4,5 ml nebo krabička obsahující

1 lahvičku o objemu 11 ml s náplní 7 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

Návod k použití

Před podáním očních kapek

• Před otevřením lahvičky si pacient umyje ruce.

• Tento léčivý přípravek nemá použít, pokud si všimne, že je pečeť garantující neporušenost obalu na hrdle lahvičky porušená ještě před jejím prvním použitím.

• Při prvním použití lahvičky před vkápnutím kapky do oka si má pacient nacvičit použití lahvičky tak, že ji pomalu zmáčkne, aby vytlačil(a) jednu kapku mimo oko.

• Když si je jistý, že dokáže podat vždy jen jednu kapku, najde si pohodlnou pozici pro vkápnutí kapek (může sedět, ležet na zádech nebo stát před zrcadlem).

• Vždy, když otevře novou lahvičku, první kapku odkápne mimo pro aktivaci lahvičky.

  Podávání

  1. Lahvičku pacient lehce protřepe. Drží lahvičku přímo pod uzávěrem. Uzávěrem otočí pro otevření lahvičky. Špičkou lahvičky se nesmí ničeho dotknout, aby nedošlo ke kontaminaci emulze.

  2. Mírně zakloní hlavu a drží lahvičku nad okem.

  3. Stáhne dolní víčko od oka a podívá se směrem nahoru. Stiskne opatrně střed lahvičky a nechá kapku kápnout do oka. Může trvat pár vteřin, než po stisknutí lahvičky kapka spadne. Lahvičku nemá stlačovat příliš silně.

  4. Pacient zavře oko a asi na dvě minuty tlačí prstem na vnitřní koutek oka. Díky tomu se léčivý přípravek nedostane do jiných částí těla.

  5. Opakuje pokyny ve 2.–4. kroku pro podání kapky do druhého oka, pokud k tomu dostane pacient pokyn. V některých případech je potřeba léčit pouze jedno oko a lékař pacientovi poradí, zda se ho to týká a které oko vyžaduje léčbu.

  6. Po každém použití a před opětovným nakapáním je třeba lahvičkou jednou zatřepat směrem dolů, aniž se pacient dotkne hrotu kapátka, aby se z hrotu odstranily zbytky emulze. To je nezbytné k zajištění podání následných kapek.

  7. Pacient otře případnou přebývající emulzi z kůže okolo oka.

  Na konci doby použitelnosti přípravku by v lahvičce mohlo zůstat trochu emulze. Tento zbytek léčivého přípravku, který zůstal v lahvičce po ukončení léčby, se nepoužije.