ATORVASTATIN VIATRIS 10MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ATORVASTATIN VIATRIS 10MG
Hypercholesterolemie:
Atorvastatin Viatris je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triacylglycerolů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.
Atorvastatin Viatris je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s
homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.
Dávkování
Před zahájením léčby atorvastatinem má mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atorvastatin Viatris.
Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a reakce pacienta na léčbu.
Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů nebo delším. Maximální dávka je 80 mg 1x denně.
Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie:
Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Atorvastatin Viatris 1x denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Tento efekt je při dlouhodobé terapii stálý.
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
Léčba se zahajuje přípravkem Atorvastatin Viatris v dávce 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a má být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být buď dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg 1x denně kombinovat se sekvestrantem žlučových kyselin.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).
U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10-80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin se u těchto pacientů má podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.
Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s cyklosporinem
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
Atorvastatin Viatris je nutné používat s opatrností u pacientů s poškozením jater (viz bod 4.4 a 5.2). Atorvastatin Viatris je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz bod 4.3).
Starší pacienti:
Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.
Pediatrická populace Hypercholesterolemie
O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.
U pacientů ve věku 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučená počáteční dávka atorvastatinu 10 mg denně (viz bod 5.1). Dávku lze zvýšit na 80 mg denně podle odpovědi a snášenlivosti. Dávka přípravku má být zvolena individuálně na základě doporučeného cíle léčby. Úpravy je třeba provádět s odstupem 4 týdnů nebo delším. Titrace dávky na 80 mg denně je podporována údaji ze studií u dospělých pacientů a omezenými klinickými údaji ze studií u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (viz body 4.8 a 5.1).
K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií u dětí ve věku 6-10 let odvozené z otevřených studií. Atorvastatin není indikován k léčbě pacientů mladších 10 let. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Jiné lékové formy / síly mohou být pro tuto populaci vhodnější. Způsob podání
Atorvastatin Viatris je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá
najednou, užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.
-
přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
-
u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot
-
v těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).
-
u pacientů léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C.
V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Atorvastatin Viatris musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.
Vliv na játra:
Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy.
Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku atorvastatinu snížit nebo léčbu ukončit (viz bod 4.8).
Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Atorvastatin Viatris s opatrností.
Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels,SPARCL):
V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby má být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).
Vliv na kosterní svalstvo:
Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK > desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.
Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, která přetrvává navzdory přerušení léčby statiny, pozitivními protilátkami proti HMG-CoA reduktáze a zlepšením při podávání imunosupresiv.
Před zahájením léčby:
Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:
-
poškození ledvin
-
hypotyreóza
-
osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění
-
svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze
-
jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu
-
u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících
faktorů pro rabdomyolýzu.
-
případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní
populace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).
V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování.
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám), léčba nemá být zahájena.
Měření kreatinkinázy:
Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK – toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, mají být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dnů.
Během léčby:
-
Pacient musí okamžitě oznámit výskyt bolesti svalů, křečí nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností nebo horečkou.
-
Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK.
-
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.
-
Jsou-li svalové příznaky závažné a jsou obtěžující v každodenním životě, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CK jsou nižší než ≤ 5x ULN.
-
Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.
-
Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo je- li diagnostikována příp. předpokládána rabdomyolýza.
Souběžná léčba jinými léčivými přípravky
Riziko rabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitoryCYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných derivátů kyseliny fibrové, antivirotik k léčbě hepatitidy C (HCV) (bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Pokud je to možné, má se namísto těchto léčivých přípravků zvážit jiná léčba, při které k interakcím nedochází.
V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. V případě silných inhibitorů CYP3A4 má být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).
Riziko myopatie a/nebo rhabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.5). Je třeba zvážit dočasné vysazení přípravku Atorvastatin Viatris u pacientů užívajících daptomycin, pokud přínos souběžného podávání nepřeváží riziko. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, mají se hladiny CK měřit 2-3krát týdně a pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky nebo příznaky, které by mohly znamenat myopatii.
Atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Atorvastatin Viatris a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.
Intersticiální onemocnění plic
V souvislosti s užíváním statinů, byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz. bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, ztráta hmotnosti, horečka). V případě podezření na vznik intersticiálního onemocnění plic u pacienta, musí být léčba statiny přerušena.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetogickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI> 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Pediatrická populace
V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení Tannerovy stupnice a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání (viz bod 4.8).
Pomocné látky
Atorvastatin Viatris obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Atorvastatin Viatris obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.
Účinek současně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P- gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2).
Současná podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4)
Inhibitory CYP3A4
Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Je-li to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.). V případech kdy souběžnému podání není možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).
Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.
Induktory CYP3A4
Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.
Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Cyklosporin a letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu. Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s cyklosporinem
(viz bod 4.4).
Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).
Ezetimib:
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta.
Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74) při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu. Hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.
Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).
Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.
Daptomycin
Při souběžném podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatinu) s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se odpovídající klinické sledování (viz bod 4.4).
Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky
Digoxin:
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.
Perorální kontraceptiva:
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatické koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.
Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.
Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v dětské populaci není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodě 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.
Lékové interakce
Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
| Souběžné podávané léčivé přípravky a dávkování | Atorvastatin | ||
| Dávka (mg) | PoměrAUC& | Klinické doporučení# | |
| Tipranavir 500 mg 2x denně/Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů(14. – 21. den) | 40 mg 1. den,10 mg 20. den | 9,4 | V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Je doporučeno klinické sledování pacientů. |
| Telaprevir 750 mg po 8hodinách, 10 dnů | 20 mg, jednorázová dávka | 7,9 | |
| Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,stabilní dávka | 10 mg 1x denně po dobu28 dnů | 8,7 | |
| Glecaprevir 400 mg 1x denně / Pibrentasvir 120 mg 1x denně, 7 dnů | 10 mg 1x denně po dobu 7 dnů | 8,3 | Souběžné podávání s přípravky obsahujícími glekaprevir nebo pibrentasvir je kontraindikováno(viz bod 4.3). |
| Lopinavir 400 mg 2x denně/Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů | 20 mg 1x denně po dobu 4 dnů | 5,9 | V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 20 mg je doporučeno klinickésledování pacientů. |
| Klarithromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů | 80 mg 1x denně po dobu 8 dnů | 4,5 | |
| Sachinavir 400 mg 2x denně/Ritonavir (300 mg 2x denně od5.-7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně8. den), 4. - 18. den, 30 min po podáníatorvastatinu | 40 mg 1x denně po dobu 4 dnů | 3,9 | V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinupřekračujících 40 mg, je |
| Darunavir 300 mg 2x denně/Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů | 10 mg 1x denně po dobu 4 dnů | 3,4 | |
| Itrakonazol 200 mg 1x denně, 4 dny | 40 mg jednorázová dávka | 3,3 | doporučeno klinické sledování pacientů. |
| Fosamprenavir 700 mg 2x denně/Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů | 10 mg 1x denně podobu 4 dnů | 2,5 | |
| Fosamprenavir 1400 mg 2x denně,14 dnů | 10 mg 1x denně podobu 4 dnů | 2,3 | |
| Boceprevir 800 mg 3x denně, 7 dnů | 40 mg, jednorázová dávka | 2,3 | Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů. Při současném podání s boceprevirem nemá denní dávka atorvastatinu překročit 20mg |
| Elbasvir 50 mg 1x denně / Grazoprevir 200 mg 1x denně, 13 dnů | 10 mg, jednorázová dávka | 1,95 | Během souběžného podávání s přípravky obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir nesmí dávkaatorvastatinu přesáhnout denní dávku 20 mg. |
| Letermovir 480 mg 1x denně, 10 dnů | 20 mg, jednorázová dávka | 3,29 | Během souběžného podávání s přípravky obsahujícími letermovir nesmí dávka atorvastatinu přesáhnout denní dávku 20mg. |
| Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů | 10 mg 1x denně po dobu 28 dnů | 1,74 | Žádné zvláštní doporučení. |
| Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dnů | 40 mg, jednorázová dávka | 1,51 | Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky diltiazemu, je doporučeno klinickésledování pacientů. |
| Grapefruitová šťáva, 240 ml 1x denně* | 40 mg, jednorázová dávka | 1,37 | Příjem velkého množství grapefruitové šťávy současně s atorvastatinemse nedoporučuje. |
| Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7dnů | 40 mg, jednorázová dávka | 1,35 | Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledovánípacientů. |
| Erythromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů | 10 mg, jednorázová dávka | 1,33 | Doporučuje se nižší maximální dávka a klinické sledovánípacientů. |
| Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka | 80 mg, jednorázová dávka | 1,18 | Žádné zvláštní doporučení. |
| Rifampicin 600 mg 1x denně, 7 dnů (souběžné podání) | 40 mg, jednorázová dávka | 1,12 | V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je souběžné podání atorvastatinus rifampicinemdoporučeno, s klinickým sledováním. |
| Rifampicin 600 mg 1x denně, 5 dnů (oddělené dávky) | 40 mg, jednorázová dávka | 0,20 |
| Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů | 40 mg, jednorázová dávka | 1,03 | Doporučuje se nižšízahajovací dávka aklinické sledování pacientů. |
| Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny | 10 mg 1x denně po dobu 2 týdnů | 1,00 | Žádné zvláštní doporučení. |
| Kolestipol 10 g 2x denně, 24 týdnů | 40 mg 1x denněpo dobu 8 týdnů | 0,74** | Žádné zvláštní doporučení. |
| Antacida obsahující hořčík a hydroxidyhliníku, 30 ml 4x denně, 17 dnů | 10 mg 1x denně po dobu 15 dnů | 0,66 | Žádné zvláštní doporučení. |
| Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů | 10 mg po dobu 3 dnů | 0,59 | Žádné zvláštní doporučení. |
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
-
Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních metabolitů HMG-CoA reduktázy (atorvastatinu a jeho metabolitů) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8-16 h po dávce.
Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků
Atorvastatin a dávkování Souběžně podávané léčivé přípravky Léčivý přípravek/ Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení 80 mg 1x denně po dobu 10 dnů Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů 1,15 Pacienti užívající Digoxin musí být klinicky sledováni. 40 mg 1x denně po dobu 22 dnů Perorální kontraceptiva1x denně, 2 měsíce- norethisteron 1 mg-ethinylestradiol 35 μg 1,281,19 Žádné zvláštní doporučení. 80 mg 1x denně po dobu 15 dnů * Fenazon, 600 mgjednorázová dávka 1,03 Žádné zvláštní doporučení. 10 mg, jednorázová dávka Tipranavir 500 mg 2x denně/ritonavir 200 mg 2x denně, 7 dnů 1,08 Žádné zvláštní doporučení 10 mg, 1x denně po 4 dny Fosamprenavir 1400mg, 2x denně, 14 dnů 0,73 Žádné zvláštní doporučení 10 mg, 1x denně po 4 dny Fosamprenavir 700 mg, 2x denně / ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů 0,99 Žádné zvláštní doporučení & Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
-
Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.
Těhotenství
Atorvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.
Z těchto důvodů atorvastatin nemá být užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba atorvastatinem má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není. (viz bod 4.3).
Kojení
Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy užívající atorvastatin kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).
Fertilita
Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).
V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2% pacientů ve srovnání se 4 % užívajících placebo.
Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil
nežádoucích účinků a atorvastatinu v následujícím přehledu.
Uvedeny jsou podle odhadované frekvence: časté (≥ 1/100, až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (≤1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánových systémů dleMedDRA | Nežádoucí účinek | Četnost výskytu |
| Infekce a infestace | nazofaryngitida | časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému | trombocytopenie | vzácné |
| Poruchy imunitního systému | alergické reakce | časté |
| anafylaxe | velmi vzácné | |
| Poruchy metabolismu a výživy | hyperglykemie | časté |
| hypoglykemie,nárůst tělesné hmotnosti, anorexie | méně časté | |
| Psychiatrické poruchy | noční můry,insomnie | méně časté |
| Poruchy nervového systému | bolest hlavy | časté |
| závrať, parestezie, hypestezie, dysgeuzie,amnézie | méně časté | |
| periferní neuropatie | vzácné | |
| myasthenia gravis | není známo | |
| Poruchy oka | zastřené vidění | méně časté |
| poruchy zraku | vzácné | |
| oční forma myastenie | není známo | |
| Poruchy ucha a labyrintu | tinnitus | méně časté |
| ztráta sluchu | velmi vzácné | |
| Cévní poruchy | Vaskulitida | vzácné |
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | faryngolaryngeální bolest, epistaxe | časté |
| Gastrointestinální poruchy | zácpa, flatulence, dyspepsie, nauzea,průjem | časté |
| zvracení,bolest horní i dolní části břicha, říhání,pankreatitida | méně časté | |
| Poruchy jater a žlučových cest | hepatitida | méně časté |
| cholestáza | vzácné | |
| jaterní selhání | velmi vzácné | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | kopřivka, kožní vyrážka, pruritus,alopecie | méně časté |
| angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy, lichenoidní léková reakce | vzácné | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | myalgie, artralgie,bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů,bolest zad | časté |
| bolest krku, svalová únava | méně časté | |
| myopatie, myositida,rhabdomyolýza, ruptura svalu, | vzácné |
| tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou | ||
| lupus-like syndrom | velmi vzácné | |
| imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod4.4) | není známo | |
| Poruchy reprodukčního systému achoroby prsu | gynekomastie | velmi vzácné |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | malátnost, astenie,bolest na hrudi, periferní otok, únava,horečka | méně časté |
| Vyšetření | abnormální jaterní funkční testy, zvýšení hladiny kreatinkinázy vkrvi | časté |
| přítomnost bílých krvinek v moči | méně časté |
Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlou 0,8% pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.
Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem 2,5% pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4% pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).
Skupinové účinky
V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Sexuální dysfunkce
Deprese
Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.4)
Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů
(glukosa nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).
Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti ve věku od 10 do 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný pacientům léčenými placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou skupinách byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil bezpečnosti a snášenlivosti byl u pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu atorvastatinu u dospělých pacientů.
Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 520 dětských pacientů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 121 pacientů bylo ve věku od 6 do 9 let, a 392 pacientů bylo ve věku od 10 do 17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí podobné jako u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
Speciální léčba při předávkování přípravkem Atorvastatin Viatris neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.
Farmakologické vlastnosti - ATORVASTATIN VIATRIS 10MG
Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AA05
Mechanismus účinku
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím urychluje absorpci a katabolismus LDL.
Farmakodynamické účinky
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.
Klinická účinnost a bezpečnost
V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a triacylglycerolů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1.
Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko
kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické 8-týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů,
z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení
LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.
Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s ICHS.V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.
Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.
Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l +/- 0,8 (78,9 mg/dl +/- 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l +/- 0,7 (150 mg/dl +/- 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l +/- 0,7 (110 mg/dl +/- 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l +/- 0,7 (150 mg/dl +/- 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení průměrné hodnoty celkového cholesterolu (TC) o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), průměrných hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu průměrné hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).
Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na
sílu nižších dávek.
Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.
Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.
Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru účinnosti (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).
Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná
anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6 mmol/l, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď
atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).
Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:
| Příhoda | Relativnípokles rizika (%) | Počet příhod(Atorvastatin vs Placebo) | Absolutní riziko | |
| pokles1 (%) | p-hodnota | |||
| Fatální ICHS nebo nefatálníIM | 36 % | 100 vs. 154 | 1,1 % | 0,0005 |
| Celkové kardiovaskulární příhody a revaskularizace | 20 % | 389 vs. 483 | 1,9 % | 0,0008 |
| Celkové koronární příhody | 29 % | 178 vs. 247 | 1,4 % | 0,0006 |
1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku. ICHS = ischemická choroba srdeční
IM = infarkt myokardu
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen), prospěšný účinek z použití atorvastatinu bylo možno sledovat u mužů, ale nemohl být stanoven u žen, pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření v době studie, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 let.
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:
| Příhoda | Relativnípokles rizika (%) | Počet příhod(Atorvastatin vs Placebo) | Absolutní riziko | |
| pokles1 (%) | p-hodnota | |||
| Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP) | 37 % | 83 vs. 127 | 3,2 % | 0,0010 |
| IM (fatální a nefatální AIM,němý IM) | 42 % | 38 vs. 64 | 1,9 % | 0,0070 |
| CMP (fatální a nefatální) | 48 % | 21 vs. 39 | 1,3 % | 0,0163 |
1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,9 roku. AIM = akutní infarkt myokardu ICHS
= ischemická choroba srdeční
IM = infarkt myokardu
CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass)
PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární
angioplastika)
CMP = cévní mozková příhoda
Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pacientově pohlaví, věku nebo vstupních hodnotách LDL-
C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině na placebu vs. 61 úmrtí ve skupině atorvastatinu, p=0,0592).
Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.
Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99 [sic] p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.
V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnání s placebem.
-
Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
-
Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71- 14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.
Pediatrická populace
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C≥4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera.
Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové
hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.
Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.
Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6-15 let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a výchozí hladina LDL-C ≥ 4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni 1 dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo u dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na 10 mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle < 3,35 mmol/l LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.
Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl. Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka 3.
Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška, tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.
| TABULKA 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (mmol/l) | ||||||
| Časový bod | N | TC (S.D.) | LDLC (S.D.) | HDLC (S.D.) | TG (S.D.) | Apo B (S.D.)# |
| Výchozíhodnota | 271 | 7,86(1,30) | 6.12(1,26) | 1,314(0,2663) | 0,93(0,47) | 1,42(0,28)** |
| 30. měsíc | 206 | 4,95(0,77)* | 3,25(0,67) | 1,327(0,2796) | 0,79(0,38)* | 0,90(0,17)* |
| 36. měsíc/ ukončení léčby | 240 | 5,12(,.86) | 3,45(0,81) | 1,308(0,2739) | 0,78(0,41) | 0,93(0,20)*** |
| TC = celkový cholesterol, LDL-C = LDL-cholesterol; HDL-C = HDL-cholesterol; TG = triglyceridy; Apo B = apolipoprotein B;„36. měsíc/ukončení léčby“ zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů, které ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také úplná 36měsíční data od subjektů, které dokončily 36měsíční účast;„*“ = N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207;„**“ = N pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270;„***“ = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto parametru bylo 243;„#“ = g/l pro Apo B. | ||||||
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let
Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k
významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.
Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).
Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36%.
Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (cmax) je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání mají potahované tablety s atorvastatinem, v porovnání s perorálním roztokem, 95- 99 % biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolizmu v játrech.
Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je vázán z víc než 98 % na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta- oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.
Eliminace
Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20-30 hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti:
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u
mladých dospělých jedinců, přičemž účinky na lipidy byly u obou skupin srovnatelné.
Pediatrická populace:
V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.
V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní
poklesy LDL-C a TC.
Pohlaví:
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC – plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.
Porucha funkce ledvin:
Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho
účinek na lipidy.
Porucha funkce jater:
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).
Polymorfizmus SLOC1B1:
Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.
Farmaceutické údaje - ATORVASTATIN VIATRIS 10MG
Jádro:
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Uhličitan sodný Mikrokrystalická celulosa Arginin
Laktóza
Sodná sůl kroskarmelosy Hyprolosa
Magnesium-stearát Potahová vrstva:
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Mastek
Makrogol
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Neprůhledný HDPE obal na tablety s PP uzávěrem s 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 a 500
potahovanými tabletami.
oPA/Alu/PVC/Alu blistry po 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabletách, kalendářní balení po 28 tabletách nebo vícečetné balení obsahující 98 tablet (2 balení po 49 tabletách).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.