Eplerenon je indikován:

• jako doplněk standardní terapie, včetně terapie beta blokátory, pro snížení rizika kardiovaskulární (KV) mortality a morbidity u stabilizovaných pacientů s dysfunkcí levé komory (LVEF ≤ 40 %) a s klinickými známkami srdečního selhání po nedávno prodělaném infarktu myokardu (IM).

• jako doplněk standardní terapie pro snížení rizika KV mortality a morbidity u dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním třídy New York Heart Association (NYHA) II a s dysfunkcí levé komory (LVEF ≤ 30 %) (viz bod 5.1).

Dávkování

Pro individuální úpravu dávky jsou dostupné tablety o síle 25 mg a 50 mg eplerenonu. Maximální dávka je 50 mg denně.

Pacienti se srdečním selháním po prodělaném IM

Doporučovaná udržovací dávka eplerenonu je 50 mg 1x denně. Léčba má být zahájena dávkou 25 mg 1x denně, která má být v průběhu nejlépe 4 následujících týdnů vytitrována do cílové denní dávky 50 mg, užívané 1x denně. Dávku je nutno titrovat s ohledem na plazmatickou hladinu draslíku (viz tabulka 1).

Léčba eplerenonem má být zahájena v rozmezí 3-14 dnů po prodělaném akutním IM.

Pacienti s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II

U pacientů s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II se začíná s dávkou 25 mg 1x denně, která je titrována na cílovou dávku 50 mg 1x denně nejlépe během 4 týdnů; je však nutné vzít v úvahu plazmatické hladiny draslíku (viz tabulka 1 a bod 4.4).

U pacientů s plazmatickou hladinou draslíku > 5,0 mmol/l nemá být léčba eplerenonem zahájena (viz bod 4.3).

Plazmatická hladina draslíku má být stanovena před zahájením léčby eplerenonem, v průběhu prvního týdne léčby a za měsíc po zahájení léčby nebo po každé úpravě dávky. V průběhu další léčby má být plazmatická hladina draslíku stanovována pravidelně podle potřeby.

Po zahájení léčby má být dávka upravena v závislosti na plazmatické hladině draslíku tak, jak znázorňuje

tabulka 1.

Tabulka 1: Úprava dávky po zahájení léčby.

Pokud bylo podávání eplerenonu zastaveno z důvodu plazmatické hladiny draslíku dosahující ≥

6,0 mmol/l, eplerenon může být znovu nasazen až tehdy, když plazmatické hodnoty draslíku poklesnou pod 5,0 mmol/l, a to v dávce 25 mg, podávané obden.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost eplerenonu u dětí a dospívajících nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje

jsou popsány v bodě 5.1 a 5.2.

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná počáteční úprava dávky. Vzhledem k věkem podmíněnému poklesu renálních funkcí je u starších pacientů vyšší riziko vzniku hyperkalemie. Toto riziko může být dále zvýšeno, je-li spolu se zvýšenou systémovou expozicí přítomna komorbidita, a to zejména lehká až středně těžká porucha funkce jater. Doporučuje se pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná počáteční úprava dávky. Pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku s úpravou dávek je doporučováno podle tabulky 1.

Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl 30-60 ml/min) začínají dávkou 25 mg obden, poté

je dávka upravena dle hladiny draslíku (viz tabulka 1). Je doporučováno pravidelné sledování

plazmatické hladiny draslíku (viz bod 4.4)

S podáváním eplerenonu u pacientů s CrCl < 50 ml/min se srdečním selháním po prodělaném IM nejsou zkušenosti. Užití eplerenonu u těchto pacientů musí být pečlivě zváženo. U pacientů s CrCl < 50 ml/min nebyly studovány dávky nad 25 mg denně.

Podávání u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Eplerenon nelze odstranit dialýzou.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná počáteční úprava dávky. Vzhledem ke zvýšené systémové expozici eplerenonu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater, je u těchto pacientů, a to zejména u starších, doporučováno časté a pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku (viz bod 4.4).

Souběžná léčba

V případě souběžné léčby mírnými až středně silnými inhibitory CYP3A4, např. amiodaronem, diltiazemem a verapamilem, může být léčba zahájena dávkou 25 mg 1x denně. Dávka nemá překročit 25 mg 1x denně (viz bod 4.5).

Eplerenon může být podáván s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Pacienti s plazmatickou hladinou draslíku > 5,0 mmol/l při zahájení léčby.

• Pacienti se závažnou renální insuficiencí (eGRF < 30 ml/min/1,73 m²).

• Pacienti se závažnou jaterní insuficiencí (třída C podle Child-Pugha).

• Pacienti užívající draslík šetřící diuretika nebo silné inhibitory enzymu CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klarithromycin, telithromycin a nefazodon) (viz bod 4.5).

• Kombinace inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB) s eplerenonem.

Hyperkalemie

V souvislosti s mechanismem účinku eplerenonu může v průběhu jeho užívání dojít ke vzniku hyperkalemie. Plazmatické hladiny draslíku mají být stanoveny u všech pacientů před zahájením léčby a při úpravě dávky. Během léčby je doporučováno pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku, zejména u pacientů s rizikem rozvoje hyperkalemie, jako jsou starší pacienti, pacienti s renální insuficiencí (viz bod 4.2) a pacienti s diabetem. Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie není užívání doplňků stravy obsahujících draslík po zahájení léčby eplerenonem doporučováno. Bylo zjištěno, že snížení dávky eplerenonu snižuje plazmatické hladiny draslíku. V jedné studii bylo

prokázáno, že přidání hydrochlorothiazidu k eplerenonu zamezuje zvýšení plazmatické hladiny draslíku.

Riziko hyperkalemie se může zvýšit při použití eplerenonu v kombinaci s inhibitorem ACE a/nebo

s ARB. Tato kombinace inhibitoru ACE a ARB s eplerenonem nesmí být použita (viz body 4.3 a 4.5).

Porucha funkce ledvin

Hladina draslíku má být pravidelně sledována u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně diabetické mikroalbuminurie. Riziko hyperkalemie se zvyšuje se snižující se funkcí ledvin. Ačkoli jsou údaje ze studie Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) u pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií omezeny počtem pacientů, byl u nich pozorován zvýšený výskyt hyperkalemie. Proto mají být tito pacienti léčeni s opatrností. Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo pozorováno zvýšení plazmatické hladiny draslíku nad 5,5 mmol/l (třída A a B podle Child-Pugha). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater mají být monitorovány hladiny iontů. Použití eplerenonu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno, a proto je u těchto pacientů jeho použití kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Induktory enzymu CYP3A4

Současné podávání eplerenonu se silnými induktory enzymu CYP3A4 není doporučováno (viz bod 4.5).

Lithium, cyklosporin, takrolimus nemají být v průběhu léčby eplerenonem užívány (viz bod 4.5).

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy, nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Farmakodynamické interakce

Draslík šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík

Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie nemá být eplerenon podáván pacientům užívajícím jiná draslík šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík (viz bod 4.3). Draslík šetřící diuretika také mohou zesilovat účinek antihypertenziv a jiných diuretik.

ACE inhibitory, ARBs

Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie je-li eplerenon podáván v kombinaci s inhibitorem ACE a/nebo ARB. Je doporučováno pečlivé sledování plazmatických hladin draslíku a renální funkce, speciálně u pacientů s rizikem porušené funkce ledvin, jako jsou např. starší pacienti. Trojkombinace inhibitoru ACE a ARB s eplerenonem nesmí být použita (viz body 4.3 a 4.4).

Lithium

Nebyly provedeny farmakologické studie lékových interakcí eplerenonu s lithiem. Nicméně u pacientů užívajících lithium současně s diuretiky a ACE inhibitory byla zjištěna toxicita lithia (viz bod 4.4).

Eplerenon proto nemá být podáván současně s lithiem. Pokud je tato kombinace nezbytná, mají být sledovány plazmatické hladiny lithia (viz bod 4.4).

Cyklosporin, takrolimus

Cyklosporin a takrolimus mohou způsobit poruchu funkce ledvin a zvyšují riziko vzniku hyperkalemie. Eplerenon se proto nemá podávat současně s cyklosporinem nebo takrolimem. Pokud je tato kombinace nezbytná, má být pečlivě sledována plazmatická hladina draslíku a renální funkce (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé látky (NSA)

U rizikových pacientů (starší pacienti, dehydratovaní pacienti, pacienti užívající diuretika, pacienti s poruchou funkce ledvin) se může objevit akutní selhání ledvin v důsledku snížené glomerulární filtrace (inhibice vazodilatačních prostaglandinů v důsledku nesteroidních protizánětlivých léků). Tyto účinky jsou obecně reverzibilní. Dále může dojít ke snížení antihypertenzního účinku. Hydratujte pacienta a sledujte funkci ledvin na začátku léčby a pravidelně během kombinace (viz body 4.2 a 4.4).

Trimethoprim

Souběžné podávání trimethoprimu s eplerenonem zvyšuje riziko vzniku hyperkalemie. Proto má být sledována plazmatická hladina draslíku a renální funkce, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin a u starších pacientů.

Alfa-1-blokátory (např. prazosin, alfuzosin)

Při kombinaci alfa-1 blokátorů s eplerenonem existuje riziko zvýšení hypotenzního účinku a/nebo posturální hypotenze. V průběhu současného podávání alfa-1 blokátorů se doporučuje sledování vzniku možné posturální hypotenze.

Tricyklická antidepresiva, neuroleptika, amifostin, baklofen

Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potencovat antihypertenzní účinek a riziko

posturální hypotenze.

Glukokortikoidy, tetrakosaktid

Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potenciálně snižovat antihypertenzní účinky eplerenonu (retence sodíku a tekutin).

Farmakokinetické interakce

Studie in vitro naznačují, že eplerenon neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6

nebo CYP3A4. Eplerenon není substrátem ani inhibitorem P-glykoproteinu.

Digoxin

Je-li digoxin podáván současně s eplerenonem, zvyšuje se jeho AUC o 16 % (90% CI: 4% - 30%).

Opatrnost si vyžaduje podávání digoxinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického rozmezí.

Warfarin

Při současném podávání warfarinu nebyly zaznamenány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Opatrnost si vyžaduje podávání warfarinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického rozmezí.

Substráty enzymu CYP3A4

Výsledky farmakokinetických studií s pokusnými substráty enzymu CYP3A4, tj. s midazolamem

a cisapridem, neprokázaly při podávání těchto léčivých látek současně s eplerenonem žádné významné

farmakokinetické interakce.

Inhibitory enzymu CYP3A4

• Silné inhibitory enzymu CYP3A4: Je-li eplerenon podáván současně s látkami inhibujícími enzym CYP3A4, může dojít k významným farmakokinetickým interakcím. Při současném podání eplerenonu se silným inhibitorem enzymu CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dvakrát denně) došlo ke 441% zvýšení AUC eplerenonu (viz bod 4.3). Současné užívání eplerenonu a silných inhibitorů enzymu CYP3A4, jako je např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klarithromycin, telithromycin

  a nefazodon, je kontraindikováno (viz bod 4.3).

• Mírné až střední inhibitory enzymu CYP3A4: Současné podávání erythromycinu, sachinaviru, amiodaronu, diltiazemu, verapamilu nebo flukonazolu vede k významným farmakokinetickým interakcím s řádovým zvýšením AUC pohybujícím se od 98 % do 187 %. Při současném podávání těchto inhibitorů enzymu CYP3A4 nemá denní dávka eplerenonu překročit 25 mg (viz bod 4.2).

Induktory enzymu CYP3A4

Současné podávání třezalky tečkované (silného induktoru enzymu CYP3A4) spolu s eplerenonem způsobilo 30% snížení AUC eplerenonu. Výraznější snížení AUC eplerenonu může nastat při použití silnějších induktorů enzymu CYP3A4 jako je rifampicin. Vzhledem k riziku snížené účinnosti eplerenonu při současném podávání silných induktorů enzymu CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka tečkovaná), není tato kombinace doporučována (viz bod 4.4).

Antacida

Na základě výsledků farmakokinetických klinických studií nejsou očekávány zvláštní interakce při současném použití antacid a eplerenonu.

Těhotenství

Potřebné údaje o použití eplerenonu u těhotných žen nejsou dostupné. Studie na zvířatech neprokázaly přímé nebo nepřímé nežádoucí účinky na průběh těhotenství, embryofetální vývoj, porod a postnatální vývoj dítěte (viz bod 5.3). Eplerenon má být těhotným ženám předepisován se zvýšenou opatrností.

Kojení

Není známo, zda se eplerenon po perorálním podání vylučuje do lidského mateřského mléka. Nicméně předklinické údaje ukázaly, že eplerenon a jeho metabolity jsou přítomny v mateřském mléce potkanů a že mláďata vystavená eplerenonu touto cestou se vyvíjela normálně. Vzhledem k neznámým potenciálním nežádoucím účinkům na kojence, je nutno zvážit, jestli se má přerušit kojení, nebo přerušit užívání léku matkou.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě u člověka.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Eplerenon nezpůsobuje ospalost nebo poruchu kognitivních funkcí, ale při řízení a obsluze strojů se má počítat s možným rizikem vzniku závratí, které se mohou v průběhu léčby vyskytnout.

Ve dvou studiích (EPHESUS a Eplerenon in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure Studie [EMPHASIS-HF]) byla celková incidence nežádoucích účinků zaznamenaná ve skupině léčené eplerenonem srovnatelná s incidencí nežádoucích účinků ve skupině s placebem.

Níže jsou uvedené ty nežádoucí účinky, u nichž existuje pravděpodobná příčinná souvislost s léčbou a jejich incidence zde byla vyšší v porovnání se skupinou užívající placebo nebo jsou závažné a jejich

incidence zde byla významně vyšší v porovnání se skupinou užívající placebo, nebo byly pozorovány po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny po orgánových systémech a s absolutní frekvencí. Frekvence výskytu jsou definovány jako:

Velmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

Méně časté (≥1/1 000 až <1/100) Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Frekvence nežádoucích účinků eplerenonu v placebem kontrolovaných studiích

Ve studii EPHESUS bylo zaznamenáno více případů cévní mozkové příhody u velmi starých pacientů (> 75 let věku). Nicméně v incidenci cévní mozkové příhody u této věkové kategorie nebyl statisticky významný rozdíl mezi skupinou pacientů léčených eplerenonem (30) a skupinou užívající placebo (22).

Ve studii EMPHASIS-HF bylo zaznamenáno 9 případů cévní mozkové příhody u starších (> 75 let věku) pacientů ve skupině užívající epleronon a 8 případů cévní mozkové příhody u pacientů ve skupině užívající placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nebyly hlášeny nežádoucí účinky spojené s předávkováním eplerenonu u lidí. Jako nejpravděpodobnější klinická manifestace předávkování by se dala očekávat hypotenze nebo hyperkalemie. Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou. Bylo prokázáno, že se eplerenon významně váže na aktivní uhlí. Hrozí-li symptomatická hypotenze, má být zahájena podpůrná léčba. V případě výskytu hyperkalemie má být zahájena standardní léčba.