DAURISMO 25MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - DAURISMO 25MG
Přípravek Daurismo je indikován v kombinaci s nízkodávkovaným cytarabinem k léčbě nově diagnostikované de novo nebo sekundární akutní myeloidní leukemie (AML) u dospělých pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro standardní indukční chemoterapii.
Přípravek Daurismo smí být předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou onkologickými léčivými přípravky, nebo pod jeho odborným dohledem.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku je 100 mg glasdegibu jednou denně v kombinaci s nízkodávkovaným cytarabinem (viz bod 5.1). Léčba glasdegibem má probíhat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos pro pacienta.
Zpožděné či vynechané dávky glasdegibu
Pokud dojde k vyzvracení podané dávky, nemá se podávat náhradní dávka; pacienti mají vyčkat až na další naplánovanou dávku. Pokud je dávka vynechána nebo není užita v obvyklou dobu, má se užít ihned, jakmile si pacient vzpomene, pokud neuplynulo více než 10 hodin od plánované doby podání. Pokud již tato doba uplynula, pacient již nemá vynechanou dávku užívat. Pacienti nesmí užít 2 dávky najednou, aby nahradili vynechanou dávku.
Úpravy dávky
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti mohou být nutné úpravy dávky. Pokud je nezbytné dávku snížit, má být dávka glasdegibu snížena na 50 mg užívaných perorálně jednou denně.
V tabulkách 1, 2, 3 a 4 jsou uvedeny pokyny pro úpravu dávky a postup při specifických nežádoucích účincích.
Počáteční dávku není třeba upravovat s ohledem na věk, rasu, pohlaví nebo tělesnou hmotnost pacienta (viz bod 5.2).
Vyhodnocení laboratorních hodnot a abnormalit QT intervalu před zahájením léčby
Před zahájením léčby a nejméně jednou týdně po dobu prvního měsíce má být vyhodnocen celkový krevní obraz, elektrolyty, renální funkce a funkce jater (viz bod 4.4). Hladinu sérové kreatininkinázy (CK) je třeba vyhodnotit před zahájením léčby a poté dle klinické indikace (např. v případě výskytu známek a příznaků postižení svalů; viz bod 4.4). Monitorování elektrokardiogramu (EKG) má být provedeno před zahájením léčby, přibližně jeden týden po zahájení léčby a poté jednou měsíčně po dobu následujících dvou měsíců, aby bylo možné posoudit prodloužení QT intervalu korigovaného vzhledem k srdeční frekvenci (QTc) (viz bod 4.4).
Tabulka 1. Úprava dávky a postup při nežádoucích účincích – prodloužení QT intervalu (prodloužení korigovaného QT intervalu na alespoň 2 samostatných elektrokardiogramech (EKG))
| Nežádoucí účinek: prodlouženíQT intervalu | Doporučení pro úpravu dávky a postup |
| Korigovaný QT interval 480 ms až 500 ms | Stanovte hladinu elektrolytů a doplňte je podle klinické potřeby.Zkontrolujte a upravte souběžně užívané léčivé přípravky se známými účinky prodlužujícími korigovaný QT interval (viz bod 4.5).Po úpravě prodloužení korigovaného QT intervalu na hodnotu menší než nebo rovnu 480 ms opakujte vyřešení EKG alespoň jednou týdně po dobu 2 týdnů. |
| Korigovaný QT interval větší než 500 ms | Stanovte hladinu elektrolytů a doplňte je podle klinické potřeby.Zkontrolujte a upravte souběžně užívané léčivé přípravky se známými účinky prodlužujícími korigovaný QT interval (viz bod 4.5).Přerušte léčbu přípravkem Daurismo.Znovu zahajte léčbu přípravkem Daurismo se sníženou dávkou 50 mg jednou denně, jakmile se korigovaný QT interval vrátí na hodnotuv rozsahu 30 ms od výchozí hodnoty či na hodnotu menší než nebo rovnu 480 ms.Po úpravě prodloužení korigovaného QT intervalu provádějte vyšetření EKG alespoň jednou týdně po dobu 2 týdnů.Pokud lze identifikovat alternativní etiologii prodloužení korigovaného QT intervalu, zvažte opětovné navýšení dávky přípravku Daurismo na 100 mg denně. |
| Prodloužení korigovaného QT intervalu a život ohrožující arytmie | Trvale ukončete léčbu přípravkem Daurismo. |
Tabulka 2. Úprava dávky a postup při zvýšení hladiny CK a při nežádoucích příhodách týkajících se svalů
| Nežádoucí účinek: závažnost zvýšení hladiny CK | Doporučení pro úpravu dávky a postup |
| Stupeň 1[zvýšení hladiny CK> ULN – 2,5x ULN] | Pokračujte v léčbě přípravkem Daurismo se stejnou dávkoua monitorujte hladiny CK každý týden až do dosažení výchozího stavu a poté je monitorujte jednou měsíčně. Sledujte změny svalových příznaků až do dosažení výchozího stavu.Pravidelně kontrolujte renální funkce (sérový kreatinin) a zajistěte, aby byl pacient adekvátně hydratován. |
| Stupeň 2 bez poruchy funkce ledvin(sérový kreatinin ≤ ULN) [zvýšení hladiny CK> 2,5x ULN – 5x ULN] | Přerušte léčbu přípravkem Daurismo a monitorujte hladiny CK jednou týdně až do dosažení výchozího stavu.Sledujte změny svalových příznaků až do dosažení výchozího stavu. Po dosažení výchozího stavu pokračujte v léčbě přípravkem Daurismo se stejnou dávkou a provádějte měření hladiny CK jednou měsíčně. |
| Pravidelně kontrolujte renální funkce (sérový kreatinin) a zajistěte, aby byl pacient adekvátně hydratován. | |
| Pokud se příznaky vyskytnou znovu, přerušte léčbu přípravkem Daurismo až do dosažení výchozího stavu. Znovu zahajte léčbu přípravkem Daurismo v dávce 50 mg denně a následujte stejná doporučení pro monitorování. Pokud příznaky přetrvávají, zvažte přerušení léčby přípravkem Daurismo. | |
| Stupeň 3 nebo 4 bez poruchy funkce ledvin (sérový kreatinin ≤ ULN) [stupeň 3 (zvýšení hladiny CK > 5x ULN – 10x ULN)][stupeň 4 (zvýšení hladiny CK > 10x ULN)] | Přerušte léčbu přípravkem Daurismo a monitorujte hladiny CK jednou týdně až do dosažení výchozího stavu. Sledujte změny svalových příznaků až do dosažení výchozího stavu.Pravidelně kontrolujte renální funkci (sérový kreatinin) a zajistěte, aby byl pacient adekvátně hydratován.Pokud není renální funkce poškozena a CK dosáhne výchozí hladiny, zvažte pokračování v léčbě přípravkem Daurismo v dávce 50 mg denně. Po opětovném zahájení podávání přípravku Daurismo měřte hladiny CK po dobu 2 měsíců každý týden a poté jednou měsíčně. |
| Stupeň 2, 3 nebo 4s poruchou funkce ledvin (sérový kreatinin > ULN podle CTCAE 4.0) | Pokud je renální funkce poškozena, přerušte léčbu přípravkem Daurismo a zajistěte, aby byl pacient adekvátně hydratován, a posuďte jiné sekundární příčiny poruchy funkce ledvin.Monitorujte hladiny CK a sérového kreatininu jednou týdně až do dosažení výchozího stavu. |
| Sledujte změny svalových příznaků až do dosažení výchozího stavu. | |
| Pokud se hladina CK a sérového kreatininu navrátí do výchozího stavu, zvažte pokračování v léčbě přípravkem Daurismo v dávce50 mg denně a provádějte měření hladiny CK po dobu 2 měsíců každý týden a poté jednou měsíčně; jinak léčbu trvale ukončete. |
Vysvětlivky: CK = kreatinkináza; ULN = horní hranice normálních hodnot; CTCAE = běžná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Tabulka 3. Úprava dávky a postup při nežádoucích účincích – hematologická toxicita
| Nežádoucí účinek: hematologická toxicita | Doporučení pro úpravu dávky a postup |
| Počet trombocytů nižší než 10 x 109/l po dobu delší než 42 dnů za nepřítomnosti onemocnění | Trvale ukončete léčbu přípravkem Daurismo a nízkodávkovaným cytarabinem. |
| Počet neutrofilů nižší než 0,5 x 109/l po dobu delší než 42 dnů za nepřítomnosti onemocnění | Trvale ukončete léčbu přípravkem Daurismo a nízkodávkovaným cytarabinem. |
Tabulka 4. Úprava dávky a postup při nežádoucích účincích – nehematologická toxicita
| Nežádoucí účinek: nehematologická toxicita | Doporučení pro úpravu dávky a postupPokud je nežádoucí účinek připisován nízkodávkovanému cytarabinu a nikoli přípravku Daurismo, lze upravit dávku nízkodávkovaného cytarabinu, zatímco přípravek Daurismo se má nadále podávat ve stejném dávkování. |
| Stupeň 3* | Přerušte léčbu přípravkem Daurismo a/nebo nízkodávkovaným cytarabinem, dokud nedojde ke zlepšení příznaků na stupeň ≤ 1 nebo k jejich navrácení do výchozího stavu.Znovu zahajte léčbu přípravkem Daurismo ve stejné dávce nebo se sníženou dávkou 50 mg.Znovu zahajte léčbu nízkodávkovaným cytarabinem ve stejné dávce nebo se sníženou dávkou 15 mg nebo 10 mg.Pokud dojde k opětovnému projevu toxicity, přerušte léčbu přípravkem Daurismo a/nebo nízkodávkovaným cytarabinem.† |
| Stupeň 4* | Vysaďte léčbu přípravkem Daurismo, dokud nedojde ke zlepšení příznaků na stupeň ≤ 1 nebo k jejich navrácení do výchozího stavu.Po zotavení buď znovu zahajte léčbu přípravkem Daurismo v dávce 50 mg, anebo léčbu přerušte dle úsudku předepisujícího lékaře. |
* Klasifikace dle kritérií CTCAE 4.0: Stupeň 1 je mírný, stupeň 2 je středně závažný, stupeň 3 je závažný, stupeň 4 je život ohrožující.
† Pokud se lékař rozhodne trvale ukončit léčbu nízkodávkovaným cytarabinem, má se rovněž přerušit léčba přípravkem Daurismo; výjimkou jsou případy, kdy daný pacient vykazuje klinický prospěch a toleruje léčbu přípravkem Daurismo.
Vysvětlivky: CTCAE = běžná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Úprava dávky při souběžném použití se středně silnými induktory CYP3A4
Souběžnému použití přípravku Daurismo se středně silnými induktory CYP3A4 je třeba se vyhnout. Pokud se souběžnému použití středně silných induktorů CYP3A4 není možné vyhnout, dávka přípravku Daurismo má být zvýšena dle tolerance pacienta, jak je uvedeno v tabulce 5. Po přerušení podávání středně silného induktoru CYP3A4 po dobu 7 dnů má být obnoveno podávání přípravku Daurismo v takové dávce, jež byla užívána před zahájením podávání středně silného induktoru CYP3A4 (viz bod 4.5).
Tabulka 5. Doporučení pro úpravu dávky přípravku Daurismo při souběžném použití se středně silnými induktory CYP3A4
| Stávající dávka | Upravená dávka |
| 100 mg perorálně jednou denně | 200 mg perorálně jednou denně |
| 50 mg perorálně jednou denně | 100 mg perorálně jednou denně |
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nejsou doporučeny žádné úpravy dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nejsou doporučeny žádné úpravy dávky. U pacientů vyžadujících hemodialýzu nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 5.2).
Starší pacienti (≥ 65 let)
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Daurismo u pediatrické populace (< 18 let) nebyla stanovena. Přípravek Daurismo se nemá používat u pediatrické populace, neboť se neočekává významný terapeutický přínos oproti stávající léčbě pediatrických pacientů (viz bod 5.1).
Způsob podání
Přípravek Daurismo je určen k perorálnímu podání. Lze jej užívat s jídlem nebo bez jídla. Pacienty je třeba vést k tomu, aby svoji dávku užívali každý den vždy přibližně ve stejnou dobu.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Embryofetální toxicita
Na základě mechanismu účinku a zjištění ze studií embryofetální vývojové toxicity u zvířat lze vyvodit, že přípravek Daurismo může způsobit embryofetální úmrtí či závažné vrozené vady, je-li podáván těhotné ženě. Těhotné ženy je třeba poučit o potenciálním riziku pro plod (viz bod 4.6).
Přípravek Daurismo se nemá podávat v těhotenství ani u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Před zahájením léčby přípravkem Daurismo je třeba u pacientek ve fertilním věku vyloučit těhotenství. Ženy ve fertilním věku je třeba poučit o tom, aby během léčby přípravkem Daurismo a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce vždy používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).
Muži
Glasdegib může být přítomen ve spermatu. Pacienty, kteří mají partnerku, je třeba poučit o možném riziku expozice spermatem a o tom, aby po celou dobu léčby přípravkem Daurismo a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce používali účinnou antikoncepci, včetně kondomu (se spermicidním přípravkem, je-li to možné), a to i v případě, že mají provedenou vazektomii, aby bylo zabráněno expozici těhotné partnerky nebo partnerky ve fertilním věku (viz bod 4.6).
Pokud pacientka nebo partnerka pacienta otěhotní či má podezření na těhotenství během léčby přípravkem Daurismo nebo během 30 dnů po poslední dávce, musí o tom neprodleně informovat svého lékaře (viz bod 4.6).
Na základě neklinických bezpečnostních zjištění lze vyvodit, že glasdegib má potenciál ovlivnit reprodukční funkci u mužů. Muži mají před zahájením léčby přípravkem Daurismo vyhledat radu o účinné ochraně fertility (viz bod 4.6).
Prodloužení QT intervalu
V randomizované studii (studii 1) pacientů s AML a vysoce rizikovým MDS (myelodysplastickým syndromem) léčených buď přípravkem Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem, anebo samotným nízkodávkovaným cytarabinem, bylo hlášeno prodloužení QT intervalu stupně 3/4 u 3,5% pacientů léčených přípravkem Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem v porovnání s 2,4% pacienty léčených samotným nízkodávkovaným cytarabinem.
Před zahájením léčby přípravkem Daurismo, nejméně jednou týdně po dobu prvního měsíce a dále jednou měsíčně po dobu trvání terapie mají být vyhodnoceny hladiny elektrolytů. Elektrolytové abnormality je třeba upravit.
Je třeba posoudit souběžně užívané léčivé přípravky. K léčivým přípravkům, které mají známé účinky prodlužující QT interval a/nebo potenciál silného inhibitoru CYP3A4, je třeba zvážit alternativy.
Monitorování EKG má být provedeno před zahájením léčby přípravkem Daurismo, přibližně jeden týden po zahájení léčby a poté jednou měsíčně po dobu následujících dvou měsíců, aby bylo možné posoudit prodloužení QTc intervalu. U pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT, městnavým srdečním selháním, elektrolytovými abnormalitami nebo u těch, kteří užívají léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QTc interval, se doporučuje častější monitorování EKG. Pokud je výsledek vyšetření EKG abnormální, pak se má měření zopakovat. Abnormality je třeba okamžitě řešit a má se zvážit úprava dávky (viz body 4.2 a 4.5).
Monitorování krevního obrazu a funkce jater
Před zahájením léčby a nejméně jednou týdně po dobu prvního měsíce má být vyhodnocen celkový krevní obraz a funkce jater. Poté mají být funkce jater a krevní obraz monitorovány dle klinické indikace, ale nejméně jednou měsíčně. V případě jaterní nebo hematologické toxicity může být nutné upravit dávku (viz bod 4.2).
Nežádoucí příhody týkající se svalů
Ve studii 1 byly pozorovány svalové spazmy u 22,6 % pacientů léčených přípravkem Daurismo
s nízkodávkovaným cytarabinem v porovnání s 4,8% pacientů léčených samotným nízkodávkovaným cytarabinem.
Všichni pacienti, kteří zahajují terapii přípravkem Daurismo, musí být informováni o riziku nežádoucích příhod týkajících se svalů. Pacienti musí být poučeni o tom, že mají ihned hlásit jakoukoli nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů, která se objeví během léčby přípravkem Daurismo, nebo pokud příznaky přetrvávají i po jejím přerušení.
Hladinu sérové CK je třeba vyhodnotit před zahájením léčby přípravkem Daurismo a poté podle klinické potřeby (např. v případě výskytu známek a příznaků postižení svalů). Při zvýšení hladiny CK vysokého stupně se doporučuje postupovat dle současných standardů lékařské praxe a dodržovat příslušné doporučené léčebné postupy. Je třeba řídit se doporučením pro úpravu dávky nebo léčby (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Pacienti s již existující poruchou funkce ledvin nebo rizikovými faktory pro renální dysfunkci mají být pečlivě sledováni. Renální funkce má být vyhodnocena před zahájením léčby přípravkem Daurismo
a nejméně jednou týdně po dobu prvního měsíce terapie. Elektrolyty a renální funkce mají být po dobu léčby monitorovány jednou měsíčně (viz bod 4.2).
Pomocné látky
Intolerance laktózy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku glasdegibu
V prostředí in vitro je CYP3A4 zodpovědný za většinu deplece glasdegibu a přispívá k tvorbě dalších méně významných oxidačních metabolitů, přičemž CYP2C8 a UGT1A9 rovněž hrají v metabolismu glasdegibu menší roli.
Látky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci glasdegibu Inhibitory CYP3A4
Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný v dávce 400 mg jednou denně po dobu 7 dnů, zvýšil průměrnou plochu pod křivkou (AUCinf) 2,4násobně a maximální plazmatickou koncentraci (Cmax)
o 40 % po perorálním podání jednorázové dávky 200 mg glasdegibu u zdravých subjektů. Při souběžném podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. boceprevirem, kobicistatem, konivaptanem, itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, telaprevirem, troleandomycinem, vorikonazolem, ritonavirem, grapefruitem či grapefruitovou šťávou) je třeba opatrnosti, protože může dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace glasdegibu. Je-li to možné, doporučuje se alternativní souběžně užívaný léčivý přípravek s žádným nebo s minimálním potenciálem inhibice CYP3A4 (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky měnící žaludeční pH
Souběžné podání jednorázové dávky 100 mg glasdegibu na lačno s více dávkami inhibitoru protonové pumpy (IPP), rabeprazolu, nevedlo ke změně plazmatické expozice glasdegibu (poměr AUCinf:
100,6 %). Souběžné podávání glasdegibu s látkami snižujícími kyselost (včetně IPP, antagonistů H2- receptorů a lokálně působících antacid) je povoleno.
Látky, které mohou snížit plazmatickou koncentraci glasdegibu Induktory CYP3A4
Rifampicin, silný induktor CYP3A4, podávaný v dávce 600 mg jednou denně po dobu 11 dnů, snížil průměrnou AUCinf o 70 % a Cmax o 35 % po podání jednorázové dávky 100 mg glasdegibu u zdravých subjektů. Souběžnému použití se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, enzalutamidem, mitotanem, fenytoinem a třezalkou tečkovanou) je třeba zamezit, protože by to pravděpodobně vedlo ke snížení plazmatické koncentrace glasdegibu.
Simulace za použití fyziologicky založeného farmakokinetického modelování naznačují, že souběžné podávání efavirenzu (středně silného induktoru CYP3A4) s glasdegibem snížilo AUCinf glasdegibu
o 55 % a Cmax o 25 %. Souběžnému použití středně silných induktorů CYP3A4 (např. bosentanu, efavirenzu, etravirinu, modafinilu, nafcilinu) je třeba zamezit, protože mohou rovněž snížit plazmatické koncentrace glasdegibu (viz bod 4.4). Pokud nelze souběžnému použití středně silných induktorů CYP3A4 zamezit, je třeba dávku přípravku Daurismo zvýšit (viz bod 4.2).
Vliv glasdegibu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Farmakodynamické interakce
Léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval
Glasdegib může prodloužit QT interval. Proto je třeba pečlivě zvážit souběžné použití glasdegibu
s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval nebo indukují torsades de pointes (jako jsou amiodaron, disopyramid, dofetilid, ibutilid, sotalol, chinidin, droperidol, haloperidol, methadon, moxifloxacin, pimozid) (viz body 4.2 a 4.4).
Farmakokinetické interakce
Transportéry léčiv
Studie in vitro ukázaly, že glasdegib může mít potenciál inhibovat transport zprostředkovaný P- glykoproteinem (P-gp, gastrointestinální [GI] trakt) a proteinem rezistence nádorového onemocnění prsu (BCRP, systémově a v místě GI traktu) při klinicky relevantních koncentracích. Proto je třeba substráty P-gp (např. digoxin) nebo BCRP s úzkým terapeutickým indexem používat v kombinaci
s glasdegibem s opatrností.
Studie in vitro inhibice transportérů
Studie in vitro ukázaly, že glasdegib může mít potenciál inhibovat (MATE)1 a MATE2K při klinicky relevantních koncentracích.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Pokud je přípravek Daurismo používán u žen ve fertilním věku, pak mají být poučeny o nutnosti zamezit otěhotnění. Před zahájením léčby je třeba u pacientek ve fertilním věku vyloučit těhotenství. Pokud pacientka otěhotní během období, ve kterém užívá přípravek Daurismo, pak je třeba tuto pacientku poučit o potenciálním riziku pro plod.
Na základě mechanismu účinku a zjištění ze studií embryofetálního vývoje u zvířat lze vyvodit, že přípravek Daurismo může způsobit poškození plodu, je-li podáván těhotné ženě. Ženy ve fertilním věku užívající tento léčivý přípravek mají vždy používat účinnou antikoncepci, a to během léčby přípravkem Daurismo a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce. Pokud pacientka otěhotní či má podezření na těhotenství během léčby přípravkem Daurismo nebo během 30 dnů po poslední dávce, musí to ihned oznámit svému lékaři (viz bod 4.4).
Muži
Glasdegib může být přítomen ve spermatu. Pacienti nesmí darovat sperma během léčby přípravkem Daurismo a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce. Pacienty, kteří mají partnerku, je třeba poučit o možném riziku expozice spermatem a o tom, aby po celou dobu léčby přípravkem Daurismo a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce používali účinnou antikoncepci, včetně kondomu (se spermicidním přípravkem, je-li to možné), a to i v případě, že mají provedenou vazektomii, aby bylo zabráněno expozici těhotné partnerky nebo partnerky ve fertilním věku. Pacienti musí ihned informovat svého lékaře, pokud jejich partnerka otěhotní během období, ve kterém užívají přípravek Daurismo, nebo během 30 dnů po poslední dávce (viz bod 4.4).
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Daurismo těhotným ženám nejsou k dispozici. Na základě mechanismu účinku a zjištění ze studií embryofetální vývojové toxicity u zvířat lze vyvodit, že glasdegib může způsobit poškození plodu, je-li podáván těhotné ženě (viz bod 5.3). Přípravek Daurismo se nemá podávat v těhotenství ani u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci (viz bod 4.4).
Kojení
U lidí nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv glasdegibu na tvorbu mateřského mléka, jeho přítomnost v mateřském mléce nebo jeho účinky na kojené dítě. Není známo, zda se glasdegib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Vzhledem k riziku závažných nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku glasdegibu se kojení během léčby přípravkem Daurismo a nejméně jeden týden po poslední dávce nedoporučuje (viz bod 5.3).
Fertilita
Na základě neklinických bezpečnostních zjištění lze vyvodit, že glasdegib má potenciál ovlivnit reprodukční funkci u mužů. Muži by měli před zahájením léčby přípravkem Daurismo vyhledat radu o účinné ochraně fertility. Na základě mechanismu účinku lze vyvodit, že přípravek Daurismo může narušit fertilitu žen (viz bod 5.3).
Přípravek Daurismo má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti trpící při užívání přípravku Daurismo únavou nebo jinými příznaky (např. svalovými křečemi, bolestí, nauzeou), jež ovlivňují schopnost normálně reagovat, však mají při řízení nebo obsluhování strojů dbát opatrnosti.
Souhrn bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil přípravku Daurismo je založen na údajích z klinických studií, včetně studie 1 zahrnující 84 pacientů s AML (n = 75) a vysoce rizikovým MDS (n = 9). Medián expozice přípravku Daurismo v rámci souboru dat byl 75,5 dnů.
Nejčastěji hlášenými (≥ 20%) nežádoucími účinky u pacientů užívajících přípravek Daurismo byla anemie (45,2 %), hemoragie (45,2 %), febrilní neutropenie (35,7 %), nauzea (35,7 %), snížená chuť
k jídlu (33,3%), únava (30,9%), svalové spasmy (30,9%), trombocytopenie (30,9%), pyrexie (29,7%),
průjem (28,5 %), pneumonie (28,5%), dysgeuzie (26,1 %), periferní edém (26,1%), zácpa (25 %),
bolest břicha (25 %), vyrážka (25 %), dyspnoe (25 %), zvracení (21,4%) a úbytek hmotnosti (20,2%).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky u pacientů užívajících přípravek Daurismo byly svalové spazmy (4,7 %), únava (3,5%), febrilní neutropenie (3,5%), anemie (2,3%), trombocytopenie (2,3%) a prodloužený QT interval na elektrokardiogramu (2,3 %). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem vedoucím k trvalému přerušení léčby u pacientů, kteří užívali přípravek Daurismo, byla pnemonie (5,9%), febrilní neutropenie (3,5%) a nauzea (2,3 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 6 uvádí nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s přípravkem Daurismo. Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorií frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle všech stupňů v rámci dané frekvence.
Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích (n=84)
| Třída orgánového systému | Preferovaný termín | Všechny stupně | ||
| Frekvence | Všechny stupně (%) | Stupeň ≥ 3 (%) | ||
| Infekce a infestace | Pneumonie SepseMočové infekce | Velmi časté Časté Časté | 28,55,95,9 | 23,85,91,1 |
| Poruchy krve | Anemie | Velmi časté | 45,2 | 41,6 |
| a lymfatického | Febrilní neutropenie | Velmi časté | 35,7 | 35,7 |
| systému | Trombocytopenie Neutropenie | Velmi časté Velmi časté | 30,915,4 | 30,911,9 |
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť k jídlu | Velmi časté | 33,3 | 3,5 |
| Poruchy nervového systému | Dysgeuziea | Velmi časté | 26,1 | 0 |
| Srdeční poruchy | Prodloužený QT interval na elektrokardiogramub Fibrilace síní | ČastéČasté | 8,37,1 | 3,52,3 |
| Cévní poruchy | Krváceníc | Velmi časté | 45,2 | 11,9 |
| Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy | Dyspnoe | Velmi časté | 25 | 7,1 |
| Gastrointestinální | Nauzea | Velmi časté | 35,7 | 2,3 |
| poruchy | Průjem | Velmi časté | 28,5 | 4,7 |
| Zácpa | Velmi časté | 25 | 1,1 | |
| Bolest břichad | Velmi časté | 25 | 0 | |
| Zvracení | Velmi časté | 21,4 | 2,3 | |
| Stomatitida | Časté | 4,7 | 0 | |
| Poruchy kůže | Vyrážkae | Velmi časté | 25 | 2,3 |
| a podkožní tkáně | Alopecie | Velmi časté | 10,7 | 0 |
| Poruchy svalové | Svalové spazmyf | Velmi časté | 30,9 | 5,9 |
| a kosterní soustavya pojivové tkáně | Artralgie | Velmi časté | 11,9 | 0 |
| Celkové poruchy | Únava | Velmi časté | 30,9 | 14,2 |
| a reakce v místě | Snížená hmotnost | Velmi časté | 20,2 | 2,3 |
| aplikace | Pyrexie | Velmi časté | 29,7 | 2,3 |
| Periferní edém | Velmi časté | 26,1 | 0 | |
| Vyšetření | Snížený počet | Velmi časté | 16,6 | 16,6 |
| trombocytů | ||||
| Snížený počet | Velmi časté | 15,4 | 13 | |
| leukocytů | ||||
| Snížený počet | Velmi časté | 13 | 13 | |
| neutrofilů | ||||
a. Dysgeuzie zahrnuje následující preferované termíny: dysgeuzie, ageuzie.
b. Prodloužený QT interval na elektrokardiogramu zahrnuje následující preferované termíny: prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, komorová tachykardie.
c Krvácení zahrnuje následující preferované termíny: petechii, epistaxi, kontuzi, hematom, intrakraniální krvácení, purpuru, rektální krvácení, anální krvácení, ekchymózu, gastrointestinální krvácení, krvácení z dásně, hematurii, krvácení, krvácení úst, mozkové krvácení, krvácení spojivky, zhmoždění oka, oční krvácení, žaludeční krvácení, hematemézu, hemoptýzu, hemoroidální krvácení, hematom v místě implantace, podlitinu
v místě injekce, retroperitoneální hematom, subarachnoidální krvácení, trombotickou trombocytopenickou purpuru, krvácení do trachey, krvácení do močového traktu.
d. Bolest břicha zahrnuje následující preferované termíny: bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, bolest dolní poloviny břicha.
e. Vyrážka zahrnuje následující preferované termíny: erytém, pruritus, vyrážka, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka.
f. Svalové spazmy zahrnují následující preferované termíny: mimovolní svalové kontrakce, svalové spazmy, napětí svalu, muskuloskeletální bolest, myalgie.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Svalové spazmy
V rámci studie 1 byly hlášeny svalové spazmy (všech stupňů) u 22,6 % pacientů v rameni
s přípravkem Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem v porovnání s 4,8 % pacientů v rameni se samotným nízkodávkovaným cytarabinem. Svalové spazmy stupně 3 a 4 byly hlášeny u 4,7 % pacientů v rameni s přípravkem Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem v porovnání s žádným z pacientů v rameni se samotným nízkodávkovaným cytarabinem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Pro přípravek Daurismo neexistuje žádné specifické antidotum. Postup při předávkování přípravkem Daurismo má spočívat v symptomatické léčbě a monitorování EKG.
V rámci klinických studií byl glasdegib podán v dávce až 640 mg/den. Hlášené toxicity limitující dávku byly nauzea, zvracení, dehydratace, hypotenze, únava, závrať, hypoxie, pleurální výpotek a periferní edém.
Farmakologické vlastnosti - DAURISMO 25MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XJ03 Mechanismus účinku
Glasdegib je inhibitor signální transdukční dráhy Hedgehog (Hh), který se váže na transmembránový protein Smoothened (SMO), což vede ke snížení aktivity transkripčního faktoru onkogenu souvisejícího s gliomem (GLI) a downstream signalizace. Pro udržení populace leukemických kmenových buněk (LSC) je vyžadována signalizace dráhy Hh; navázáním glasdegibu na SMO
a inhibicí SMO se tedy snižují hladiny GLI1 v buňkách AML a leukemického iniciačního potenciálu buněk AML. Signalizace dráhy Hh je rovněž zapojena do rezistence k chemoterapii a cílené terapii. V preklinickém modelu AML glasdegib v kombinaci s nízkodávkovaným cytarabinem inhiboval růst tumoru ve větší míře než glasdegib či nízkodávkovaný cytarabin samotný. Mechanismus účinku této kombinace však není zcela objasněn.
Elektrofyziologické vyšetření srdce
U pacientů léčených přípravkem Daurismo v supraterapeutické dávce > 270 mg bylo pozorováno prodloužení QT intervalu korigovaného vzhledem k srdeční frekvenci (QTc). Vliv podání glasdegibu na QTc interval byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, 4cestně zkřížené, placebem
a moxifloxacinem kontrolované otevřené klinické studii s jednorázovou dávkou u 36 zdravých subjektů. Při terapeutických plazmatických koncentracích (dosažených pomocí jednorázové dávky 150 mg) byla největší změna QTc intervalu vztažená k placebu a výchozímu stavu 8,03 ms (90% IS:
5,85; 10,22 ms). Při přibližně dvojnásobné terapeutické koncentraci (supraterapeutická, dosažená pomocí jednorázové dávky 300 mg) byla změna QTc intervalu 13,43 ms (95% IS: 11,25; 15,61 ms). Moxifloxacin (400 mg), použitý jako pozitivní kontrola, vykazoval průměrnou změnu QTc intervalu oproti výchozímu stavu 13,87 ms. Žádný ze subjektů nesplnil kategorické kritérium absolutního QTc intervalu ≥ 480 ms nebo zvýšení oproti výchozímu stavu QTc intervalu o ≥ 30 ms po podání jakékoli léčby. Žádná z abnormalit EKG nebyla zkoušejícím považována za klinicky významnou ani nebyla hlášena jako nežádoucí příhoda (viz bod 4.4).
Po jednorázovém a opakovaném podání dávky byly navíc shromážděny sériové, třikrát provedené EKG za účelem vyhodnocení účinku samotného glasdegibu na QTc interval u 70 pacientů
s pokročilým nádorovým onemocněním (5 mg až 640 mg jednou denně). Na základě analýzy expozice a odpovědi byla odhadovaná průměrná změna v QTc intervalu oproti výchozímu stavu 5,30 ms (95% IS: 4,40; 6,24 ms) při průměrné pozorované Cmax v ustáleném stavu po podávání doporučené dávky glasdegibu 100 mg jednou denně.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přípravek Daurismo v kombinaci s nízkodávkovaným cytarabinem byl hodnocen v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 2 (studie 1) u celkem 132 pacientů. Ta zahrnovala 116 pacientů s dříve neléčenou de novo nebo sekundární AML, kteří nebyli způsobilí k léčbě intenzivní chemoterapií, což bylo definováno splněním alespoň jednoho z následujících kritérií: a) věk > 75 let,
b) závažné srdeční onemocnění, c) výchozí ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skóre 2, nebo d) výchozí sérový kreatinin > 1,3 mg/dl. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání přípravku Daurismo (100 mg perorálně jednou denně) s nízkodávkovaným cytarabinem (20 mg s.c. dvakrát denně v 1. až 10. den v rámci 28denního cyklu) (n = 78), nebo samotného nízkodávkovaného cytarabinu (n = 38), a to ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění či nepřijatelné toxicity. Pacienti byli při randomizaci stratifikováni dle prognostického rizikového faktoru (nízký/střední nebo vysoký) na základě cytogenetiky.
Demografické údaje a charakteristika onemocnění k výchozímu stavu jsou znázorněny v tabulce 7. Obě léčebná ramena byla obecně vyvážena s ohledem na demografické údaje a charakteristiku onemocnění k výchozímu stavu. V rámci obou ramen mělo 40 % pacientů s AML vysoké cytogenetické riziko a 60 % mělo nízké/střední cytogenetické riziko.
Účinnost byla stanovena na základě zlepšení v celkovém přežití (OS, definovaném od data randomizace až do úmrtí z jakékoli příčiny) v rameni s přípravkem Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem v porovnání se samotným nízkodávkovaným cytarabinem. Po následném sledování
s mediánem přibližně 20 měsíců, kdy byla pozorována 81% úmrtnost, vykazovalo u pacientů s AML rameno s přípravkem Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem superioritu v porovnání se samotným nízkodávkovaným cytarabinem (obrázek 1). Výsledky účinnosti jsou znázorněny
v tabulce 8.
Tabulka 7. Demografické údaje a charakteristika onemocnění u pacientů s AML k výchozímu stavu
| Demografické údaje a charakteristika onemocnění | Přípravek Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem(n = 78) | Samotný nízkodávkovaný cytarabin(n = 38) |
| Demografické údaje | ||
| VěkMedián (min., max.) (roky)≥ 75 let n (%) | 77 (64; 92)48 (62) | 76 (58; 83)23 (61) |
| Pohlaví, n (%)Muž Žena | 59 (76)19 (24) | 23 (61)15 (39) |
| Rasa, n (%)BíláČerná nebo afroamerická Asijská | 75 (96)1 (1)2 (3) | 38 (100)0 (0)0 (0) |
| Charakteristika onemocnění | ||
| Anamnéza onemocnění, n (%)De novo AML Sekundární AML | 38 (49)40 (51) | 18 (47)20 (53) |
| Dřívější použití hypometylačních látek (decitabinu či azacitidinu), n (%) | 11 (14) | 6 (16) |
| Skóre ECOGa, n (%)0 až 12 | 36 (46)41 (53) | 20 (53)18 (47) |
| Stav cytogenetického rizika, n (%)Nízké/střední Vysoké | 49 (63)29 (37) | 21 (55)17 (45) |
| Závažné srdeční onemocnění k výchozímustavu, n (%) | 52 (67) | 20 (53) |
| Sérový kreatinin k výchozímu stavu> 1,3 mg/dl, n (%) | 15 (19) | 5 (13) |
Vysvětlivky: AML = akutní myeloidní leukemie; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; n = počet pacientů.
a Výchozí skóre ECOG nebylo hlášeno u jednoho pacienta v rameni s přípravkem Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem.
Tabulka 8. Výsledky účinnosti v případě AML ze studie 1
| Cílový parametr / studijní populace | Přípravek Daurismo s nízkodávkovanýmcytarabinem | Samotný nízkodávkovanýcytarabin |
| OS v rámci studijní populace s AML | n = 78 | n = 38 |
| Medián doby přežití, měsíce (95% IS) | 8,3 (4,7; 12,2) | 4,3 (1,9; 5,7) |
| Poměr rizik (95% IS)a | 0,463 (0,299; 0,717) | |
| p-hodnotab | 0,0002 | |
| OS v rámci studijní populace s de novoAML | n = 38 | n = 18 |
| Medián doby přežití, měsíce (95% IS) | 6,6 (3,7; 12,4) | 4,3 (1,3; 10,7) |
| Poměr rizik (95% IS)a | 0,670 (0,362; 1,239) | |
| p-hodnotab | 0,0991 | |
| OS v rámci studijní populace se sekundární AML | n = 40 | n = 20 |
| Medián doby přežití, měsíce (95% IS) | 9,1 (4,4; 16,5) | 4,1 (1,5; 6,4) |
| Poměr rizik (95% IS)a | 0,287 (0,151; 0,548) | |
| p-hodnotab | < 0,0001 | |
| Skupina s nízkým/středním cytogenetickým rizikem | n = 49 | n = 21 |
| Medián doby přežití, měsíce (95% IS) | 11,1 (7,1; 14,9) | 4,4 (1,8; 8,7) |
| Poměr rizik (95% IS)a | 0,417 (0,233; 0,744) | |
| p-hodnotab | 0,0011 | |
| Skupina s vysokým cytogenetickýmrizikem | n = 29 | n = 17 |
| Medián doby přežití, měsíce (95% IS) | 4,4 (3,4; 9,1) | 3,1 (1,1; 6,4) |
| Poměr rizik (95% IS)a | 0,528 (0,273; 1,022) | |
| p-hodnotab | 0,0269 | |
Vysvětlivky: AML = akutní myeloidní leukemie; IS = interval spolehlivost; n = počet pacientů; OS = celkové přežití.
a. Poměr rizik (přípravek Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem / samotný nízkodávkovaný cytarabin) na základě Coxova modelu proporcionálního rizika stratifikovaného podle prognózy.
b. 1stranná p-hodnota stratifikovaného log-rank testu založeného na cytogenetickém riziku.
Obrázek 1. Kaplan-Meierův graf celkového přežití u pacientů s AML
Vysvětlivky: IS = interval spolehlivosti; LDAC = nízkodávkovaný cytarabin; OS = celkové přežití.
Zlepšení v OS bylo konzistentní napříč předem specifikovanými podskupinami dle cytogenetického rizika.
Na základě odpovědi hlášené zkoušejícím bylo u pacientů s AML v rameni s přípravkem Daurismo
s nízkodávkovaným cytarabinem dosaženo početně vyšší míry úplné odpovědi (CR) (definované jako absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/μl, počet trombocytů ≥ 100 000/μl, < 5 % blastů v kostní dřeni, nezávislost na transfuzi a žádné extramedulární onemocnění) (17,9 % [95% IS: 9,4 %, 26,5 %]) oproti rameni se samotným nízkodávkovaným cytarabinem (2,6 % [95% IS: 0,0 %, 7,7 %]).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Daurismo u všech podskupin pediatrické populace v léčbě AML (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Absorpce
Po podání jednorázové dávky 100 mg glasdegibu je rychle dosaženo maximální koncentrace v plazmě, a to s mediánem Tmax 2 hodiny. Po opakovaném podávání dávky 100 mg jednou denně až do ustáleného stavu se medián Tmax glasdegibu pohyboval v rozmezí přibližně od 1,3 hodiny do
1,8 hodiny.
Vliv potravy
Po perorálním podání tablet glasdegibu je průměrná absolutní biologická dostupnost 77,1 %
v porovnání s intravenózním podáním. Podávání glasdegibu spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku a kalorií mělo za následek o 16 % nižší expozici (AUCinf) ve srovnání s nočním lačněním. Vliv potravy na farmakokinetiku glasdegibu není považován za klinicky relevantní. Glasdegib lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
Po podávání 100 mg glasdegibu jednou denně byl průměr (variační koeficient, CV%) glasdegibu Cmax 1 252 ng/ml (44 %) a AUCtau 17 210 ng•h/ml (54 %) u pacientů s nádorovým onemocněním.
Distribuce
Glasdegib se v prostředí in vitro z 91 % váže na proteiny lidské plazmy. Po jednorázové dávce 100 mg glasdegibu u pacientů s hematologickými malignitami byl průměr (CV%) zdánlivého distribučního objemu (Vz/F) roven 188 (20) l.
Biotransformace
Primární metabolické cesty glasdegibu zahrnují N-demetylaci, glukuronidaci, oxidaci
a dehydrogenaci. N-desmetylové metabolity glasdegibu dosahovaly 7,9 % a N-glukuronidové metabolity glasdegibu 7,2 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Ostatní metabolity v plazmě jednotlivě představovaly < 5 % cirkulující radioaktivity.
Studie interakcí in vitro
Inhibice a indukce CYP3A4 v prostředí in vitro
Studie in vitro ukázaly, že glasdegib je ovlivňován inhibitory a induktory CYP3A4. Pro další diskuzi o středně silných induktorech CYP3A4 viz bod 4.5. Silný inhibitor CYP3A4 zvýšil průměrnou plochu pod křivkou (AUCinf) ~2,4násobně a maximální plazmatickou koncentraci (Cmax) o 40 % po perorálním podání jednorázové dávky 200 mg glasdegibu u zdravých subjektů. Silný induktor CYP3A4 snížil průměrnou AUCinf o 70 % a Cmax o 35 % po podání jednorázové dávky 100 mg glasdegibu u zdravých subjektů. Je nutno se vyhnout použití glasdegibu se silnými induktory; při souběžném podávání glasdegibu se silnými inhibitory CYP3A4 je nutná opatrnost (viz bod 4.5).
Eliminace
Průměrný (± SD) plazmatický poločas glasdegibu byl u pacientů roven 17,4 ± 3,7 hodiny po jednorázové dávce 100 mg glasdegibu. Geometrický průměr perorální clearance po opakovaném podání dávky byl 6,45 l/h. Po perorálním podání 100 mg radioaktivně značené dávky glasdegibu zdravým subjektům bylo v moči zjištěno průměrně 48,9 % radioaktivity podané v dávce a ve stolici 41,7 %. Celková průměrná hmotnostní bilance radioaktivity podané v dávce v exkrementech byla 90,6 %. Nezměněný glasdegib byl hlavní složkou v lidské plazmě a představoval 69,4 % z celkové v léku obsažené látky. Nezměněný glasdegib zjištěný v moči představoval 17,2 % dávky a ve stolici 19,5 % dávky.
Linearita/nelinearita
Systémová expozice glasdegibu v ustáleném stavu (Cmax a AUCtau) se úměrně zvyšovala s dávkou v dávkovém rozmezí 5 mg až 600 mg jednou denně.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Údaje ze specializovaného farmakokinetického hodnocení ukázaly, že plazmatické expozice celkového glasdegibu (AUCinf a Cmax) byly mezi subjekty s normální funkcí jater a subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Child-Pugha) podobné, zatímco hodnota geometrického průměru AUCinf byla o 24 % nižší a hodnota geometrického průměru Cmax byla o 42 % nižší pro subjekty s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Child-Pugha) oproti skupině s normální funkcí jater. Expozice nevázaného glasdegibu (nevázaná AUCinf) se u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšila o 18 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater o 16 % oproti subjektům
s normální funkcí jater. Maximální expozice nevázaného glasdegibu (nevázaná Cmax) se oproti subjektům s normální funkcí jater zvýšila o 1 % v případě středně těžké poruchy funkce jater a o 11 % se snížila v případě těžké poruchy funkce jater. Tyto změny nejsou považovány za klinicky relevantní.
Porucha funkce ledvin
Údaje ze specializovaného farmakokinetického hodnocení u subjektů s různým stupněm poruchy renální funkce naznačují, že se celková expozice glasdegibu (AUCinf) zvýšila o 105 % v případě středně těžké poruchy funkce ledvin (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) a o 102 % v případě těžké poruchy funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min) oproti subjektům s normální renální funkcí (eGFR
≥ 90 ml/min). Maximální expozice glasdegibu (Cmax) se zvýšila o 37 % v případě subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 20 % v případě těžké poruchy funkce ledvin oproti subjektům
s normální renální funkcí. Tyto změny nejsou považovány za klinicky relevantní.
Starší pacienti
Z pacientů, kterým byla přiřazena léčba přípravkem Daurismo s nízkodávkovaným cytarabinem
(n = 88; studie 1), bylo 97,7 % pacientů starších 65 let a 60,2 % pacientů bylo starších 75 let. Studie 1 nezahrnovala dostatečný počet pacientů mladších 65 let, aby bylo možné stanovit rozdíly
v nežádoucích účincích hlášených u pacientů starších 65 let.
Věk, rasa, pohlaví a tělesná hmotnost
Jsou pouze omezene údaje u pacientů mladších 65 let. Populační farmakokinetické analýzy
u dospělých pacientů (n = 269) ukazují, že neexistuje žádný klinicky relevantní vliv věku, pohlaví, rasy ani tělesné hmotnosti na farmakokinetiku glasdegibu.
Farmaceutické údaje - DAURISMO 25MG
Jádro tablety
Sodná sůl karboxymethylškrobu Mikrokrystalická celulóza (E 460(i))
Hydrogenfosforečnan vápenatý (bezvodý) (E 341ii) Magnesium-stearát (E 470b)
Potahová vrstva
Monohydrát laktózy Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521)
Triacetin (E 1518)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172) (pouze tablety 100 mg)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
PVC (polyvinylchloridový) blistr zatavený hliníkovou fólií obsahující 10 potahovaných tablet nebo lahvička z polyetylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem obsahující 30 nebo 60 potahovaných tablet.
Daurismo 25 mg potahované tablety
Jedna krabička obsahuje 60 potahovaných tablet v 6 blistrech.
Jedna krabička obsahuje 60 potahovaných tablet v lahvičce z HDPE.
Daurismo 100 mg potahované tablety
Jedna krabička obsahuje 30 potahovaných tablet ve 3 blistrech. Jedna krabička obsahuje 30 potahovaných tablet v lahvičce z HDPE.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.