RYBELSUS 4MG Tableta

Přípravek Rybelsus je indikován k léčbě dospělých s nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem 2. typu ke zlepšení kontroly glykémie jako doplněk k dietním opatřením a cvičení

• jako monoterapie, pokud je metformin považován za nevhodný
• v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě diabetu.

Výsledky studie týkající se kombinací, účinků na kontrolu glykemie a na kardiovaskulární příhody a hodnocené populace viz body 4.4, 4.5 a 5.1.

Dávkování

Počáteční dávka semaglutidu je 1,5 mg jednou denně po dobu jednoho měsíce. Po jednom měsíci se má dávka zvýšit na udržovací dávku 4 mg jednou denně. V případě potřeby lze přechod na další udržovací dávku provést minimálně po jednom měsíci užívání současné dávky. Doporučené jednorázové denní udržovací dávky jsou 4 mg, 9 mg, 25 mg nebo 50 mg.

Maximální doporučená jednorázová dávka semaglutidu je 50 mg. Rybelsus má být vždy užíván jako jedna tableta jednou denně. Nemá se užívat více než jedna tableta jednou denně za účelem dosažení účinku vyšší dávky.

Přechod ze subkutánního na perorální semaglutid

Účinek přechodu mezi perorálním a subkutánním semaglutidem nelze snadno předvídat, protože perorální semaglutid vykazuje vyšší farmakokinetickou variabilitu v absorpci ve srovnání se subkutánním semaglutidem.

Pacienti léčení subkutánním semaglutidem 0,5 mg jednou týdně mohou být převedeni na perorální semaglutid 4 mg nebo 9 mg jednou denně.

Pacienti léčení subkutánním semaglutidem 1 mg jednou týdně mohou být převedeni na perorální semaglutid 9 mg nebo 25 mg jednou denně.

Pacienti léčení subkutánním semaglutidem 2 mg jednou týdně mohou být převedeni na perorální semaglutid 25 mg nebo 50 mg jednou denně.

Pacienti mohou začít užívat perorální semaglutid (Rybelsus) jeden týden po poslední dávce subkutánního semaglutidu.

V případě, že se semaglutid používá v kombinaci s metforminem a/nebo inhibitorem sodíko- glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i) nebo thiazolidindionem, může se pokračovat s aktuální dávkou metforminu a/nebo SGLT2i nebo thiazolidindionu.

V případě, že se semaglutid používá v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem, lze zvážit snížení dávky derivátů sulfonylurey nebo inzulinu, aby se zmenšilo riziko hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.8).

Selfmonitoring glukózy v krvi pro nastavení dávky semaglutidu není nutný. Selfmonitoring glukózy v krvi je nezbytný k nastavení dávky s deriváty sulfonylurey a inzulinem, zejména při zahájení léčby semaglutidem a při snížení inzulinu. Doporučuje se postupný přístup ke snižování inzulinu.

Vynechaná dávka

V případě vynechání dávky se má zapomenutá dávka vynechat a další dávka se má užít následující

den.

Starší pacienti

Z důvodu věku není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.

Zkušenosti s podáváním semaglutidu u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin jsou omezené. Při léčbě těchto pacientů perorálním semaglutidem je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Zkušenosti s podáváním semaglutidu pacientům s těžkou poruchou funkce jater jsou omezené. Při léčbě těchto pacientů semaglutidem je třeba dbát opatrnosti (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Rybelsus u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou

dostupné žádné údaje. Způsob podání

Rybelsus je tableta k perorálnímu podání jednou denně.

• Tento léčivý přípravek se má užívat na lačný žaludek po doporučené době nalačno alespoň

  8 hodin (viz bod 5.2).

• Tableta se má polykat celá a zapít douškem vody (až polovinou sklenice vody odpovídající

  120 ml). Tablety se nesmí dělit, drtit ani kousat, protože není známo, zda to má vliv na absorpci

  semaglutidu.

• Pacienti mají počkat nejméně 30 minut před jídlem, pitím nebo užitím jiných perorálních léčivých přípravků. Čekání kratší než 30 minut snižuje absorpci semaglutidu (viz body 4.5 a 5.2).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Všeobecné

Semaglutid se nesmí používat k léčbě diabetické ketoacidózy. Diabetická ketoacidóza byla hlášena u pacientů závislých na inzulinu, u nichž došlo k rychlému přerušení léčby nebo ke snížení dávky inzulinu při zahájení léčby agonistou receptoru GLP-1 (viz bod 4.2).

Nejsou žádné zkušenosti s léčbou pacientů s městnavým srdečním selháním třídy IV podle NYHA,

a proto se semaglutid u těchto pacientů nedoporučuje.

Zkušenosti s podáváním semaglutidu pacientům s bariatrickou operací nejsou k dispozici. Aspirace ve spojení s celkovou anestezií nebo hlubokou sedací

U pacientů, kterým byly podávány agonisté receptoru GLP-1 a kteří podstoupili celkovou anestezii nebo hlubokou sedaci, byly hlášeny případy plicní aspirace. Před provedením zákroků s celkovou anestezií nebo hlubokou sedací je proto zapotřebí zvážit zvýšené riziko reziduálního obsahu žaludku v důsledku opožděného vyprazdňování žaludku (viz bod 4.8).

Gastrointestinální účinky a dehydratace

Použití agonistů receptoru GLP-1 může být spojeno s gastrointestinálními nežádoucími účinky. To je potřeba zohlednit při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin, protože nauzea, zvracení a průjem mohou způsobit dehydrataci, což ve vzácných případech může vést ke zhoršení funkce ledvin

(viz bod 4.8). Pacienti léčení semaglutidem mají být poučeni o možném riziku dehydratace ve vztahu k vedlejším gastrointestinálním účinkům a mají učinit preventivní opatření, aby nedošlo ke ztrátě tekutin.

Akutní pankreatitida

Při použití agonistů receptoru GLP-1 byla pozorována akutní pankreatitida. Pacienty je třeba informovat o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy. Je-li podezření na pankreatitidu, je třeba semaglutid vysadit. Pokud je potvrzena, nesmí být léčba semaglutidem znovu zahájena.

Hypoglykemie

Pacienti léčení semaglutidem v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem mohou mít zvýšené riziko hypoglykemie (viz bod 4.8). Riziko hypoglykemie se může zmenšit snížením dávky derivátů sulfonylurey nebo inzulinu při zahájení léčby semaglutidem (viz bod 4.2).

Diabetická retinopatie

U pacientů s diabetickou retinopatií léčených inzulinem a subkutánním semaglutidem bylo pozorováno zvýšené riziko rozvoje komplikací diabetické retinopatie, riziko, které nelze vyloučit

u perorálně podávaného semaglutidu (viz bod 4.8). Při používání semaglutidu u pacientů s diabetickou retinopatií je třeba dbát opatrnosti. Tyto pacienty je třeba pečlivě monitorovat a léčit podle klinických doporučení. Rychlé zlepšení kontroly glykemie bylo spojeno s dočasným zhoršením diabetické retinopatie, avšak ani jiné mechanismy nelze vyloučit. Dlouhodobá glykemická kontrola snižuje riziko diabetické retinopatie.

Nejsou žádné zkušenosti s perorálním semaglutidem 25 mg a 50 mg u pacientů s diabetem 2. typu s nekontrolovanou nebo potenciálně nestabilní diabetickou retinopatií.

Nearteritická přední optická ischemická neuropatie (NAION)

Výsledky epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko vzniku nearteritické přední optické ischemické neuropatie (NAION) během léčby semaglutidem. Nebyl stanoven časový interval, kdy se NAION po zahájení léčby může rozvinout. Pokud dojde k náhlé ztrátě zraku, je třeba provést

oftalmologické vyšetření a v případě, že je NAION potvrzen, má být léčba semaglutidem ukončena

(viz bod 4.8).

Pacienti s gastroparézou

U pacientů s gastroparézou, kteří jsou léčeni semaglutidem, se mohou vyskytnout závažnější nebo těžší gastrointestinální nežádoucí účinky. Semaglutid má být u těchto pacientů používán s opatrností a v případě těžké gastroparézy se jeho použití nedoporučuje (viz bod 4.8).

Léčebná odpověď

Pro optimální účinek semaglutidu se doporučuje dodržování dávkovacího režimu. Pokud je léčebná odpověď semaglutidu nižší, než se očekávalo, má ošetřující lékař vědět, že absorpce semaglutidu je vysoce variabilní a může být minimální (2-4 % pacientů nebude mít žádnou expozici), a že absolutní biologická dostupnost semaglutidu je nízká.

Obsah sodíku

1,5 mg, 4 mg a 9 mg tablety: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

25 mg a 50 mg tablety: Tento léčivý přípravek obsahuje 23 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Semaglutid zpožďuje vyprazdňování žaludku, což může ovlivnit absorpci jiných perorálních léčivých přípravků.

Účinky semaglutidu na jiné léčivé přípravky

Thyroxin

Celková expozice (plocha pod křivkou (AUC)) thyroxinu (po úpravě na endogenní hladiny) byla po podání jednorázové dávky levothyroxinu zvýšena o 33 %. Maximální expozice (Cmax) byla beze změny. Při léčbě pacientů semaglutidem a současně levothyroxinem je třeba zvážit monitorování parametrů štítné žlázy.

Warfarin a další deriváty kumarinu

Semaglutid neměnil hodnoty AUC ani Cmax R- a S-warfarinu po jednorázové dávce warfarinu

a farmakodynamické účinky warfarinu měřené podle mezinárodně normalizovaného poměru (international normalised ratio, INR) nebyly ovlivněny v klinicky relevantní míře. Nicméně, při současném užívání acenokumarolu a semaglutidu byly hlášeny případy snížení INR. Po zahájení léčby semaglutidem se však u pacientů užívajících warfarin nebo jiné deriváty kumarinu doporučuje časté monitorování INR.

Rosuvastatin

AUC rosuvastatinu byla při souběžném podávání se semaglutidem zvýšena o 41 % [90 % CI: 24; 60]. Vzhledem k širokému terapeutickému indexu rosuvastatinu se rozsah změn v expozici nepovažuje za klinicky relevantní.

Digoxin, perorální antikoncepce, metformin, furosemid

Při souběžném podávání se semaglutidem nebyla pozorována žádná klinicky relevantní změna AUC ani Cmax digoxinu, perorální antikoncepce (obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel), metforminu, nebo furosemidu.

Interakce s léčivými přípravky s velmi nízkou biologickou dostupností (1 %) nebyly hodnoceny.

Účinky jiných léčivých přípravků na semaglutid

Omeprazol

Při užívání s omeprazolem nebyla pozorována žádná klinicky relevantní změna AUC ani Cmax

semaglutidu.

Ve studii hodnotící farmakokinetiku semaglutidu souběžně podávaného s pěti dalšími tabletami se AUC semaglutidu snížila o 34 % a Cmax o 32 %. Z toho vyplývá, že přítomnost několika tablet

v žaludku ovlivňuje absorpci semaglutidu, pokud jsou podány souběžně ve stejnou dobu. Po podání semaglutidu mají pacienti počkat 30 minut před užitím dalších perorálních léčivých přípravků (viz bod 4.2).

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby semaglutidem používat účinnou antikoncepci. Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Údaje o podávání semaglutidu těhotným ženám jsou omezené. Semaglutid se proto nemá v těhotenství používat. Pokud si pacientka přeje otěhotnět nebo otěhotní, léčba semaglutidem se musí přerušit. Vzhledem k dlouhému poločasu se má léčba semaglutidem přerušit nejméně 2 měsíce před plánovaným těhotenstvím (viz bod 5.2).

Kojení

V mateřském mléce kojících žen nebyly zjištěny žádné měřitelné koncentrace semaglutidu. Natrium-salkaprozát byl přítomen v mateřském mléce a některé jeho metabolity byly vylučovány

do mateřského mléka v nízkých koncentracích. Jelikož riziko pro kojené dítě nelze vyloučit, nemá se přípravek Rybelsus během kojení podávat.

Fertilita

Účinek semaglutidu na fertilitu u člověka není znám. Semaglutid neovlivnil fertilitu u samců potkanů. U samic potkanů bylo při dávkách, které byly spojeny s úbytkem tělesné hmotnosti u matky, pozorováno prodloužení říje a malý pokles počtu ovulací (viz bod 5.3).

Semaglutid nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně, zejména během zvyšování dávky se mohou vyskytnout závratě. Pokud se vyskytnou závratě, je třeba řídit nebo obsluhovat stroje s opatrností.

Při použití v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem je třeba pacienty poučit, aby přijali opatření k prevenci hypoglykemie během řízení a obsluhy strojů (viz bod 4.4).

Souhrn bezpečnostního profilu

V 10 studiích fáze 3a bylo 5 707 pacientů vystaveno semaglutidu samotnému nebo v kombinaci

s jinými léčivými přípravky ke snížení hladiny glukózy. Doba trvání léčby byla v rozsahu od 26 týdnů do 78 týdnů. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly gastrointestinální poruchy, včetně nauzey (velmi časté), průjmu (velmi časté) a zvracení (časté).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné ve studiích fáze 3 (dále popsáno v bodě 5.1)

a hlášeních po uvedení přípravku na trh u pacientů s diabetem mellitem 2. typu. Frekvence výskytu nežádoucích účinků (kromě komplikací diabetické retinopatie a dysestezie, viz poznámky pod čarou u tabulky 1) vycházejí ze souboru studií fáze 3a s výjimkou kardiovaskulární studie.

Účinky uvedené níže jsou řazeny podle třídy orgánových systémů a absolutní frekvence výskytu. Frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo: (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Frekvence nežádoucích účinků perorálního semaglutidu

1. Hypoglykemie definovaná jako hladina glukózy v krvi < 3,0 mmol/l nebo < 54 mg/dl.

2. Komplikace diabetické retinopatie se skládají z fotokoagulace sítnice, léčby intravitreálními přípravky, sklivcového krvácení a slepoty spojené s diabetem (méně časté). Frekvence výskytu vychází z kardiovaskulární studie se subkutánním semaglutidem; nelze však vyloučit, že zjištěné riziko komplikací diabetické retinopatie neplatí také pro přípravek Rybelsus.

3. Skupinový termín, který také zahrnuje nežádoucí účinky související s přecitlivělostí, jako je vyrážka a kopřivka.

4. Z postmarketingových sledování.

5. Frekvence je založena na výsledcích studie PIONEER PLUS pro 25 mg a 50 mg. Další informace naleznete v podnadpisu dysestezie níže. Ve studiích fáze 3a nebyly zaznamenány žádné nerovnováhy výskytu případů dysestezie u přípravku Rybelsus 3 mg, 7 mg a 14 mg (bioekvivalentní k 1,5 mg, 4 mg a 9 mg), avšak po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy výskytu.

6. Seskupený termín zahrnující PT „intestinální obstrukce“, „ileus“ a „obstrukce tenkého střeva“.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypoglykemie

Závažná hypoglykemie byla pozorována především, když byl semaglutid používán s deriváty sulfonylurey (< 0,1 % subjektů, < 0,001 příhod/pacientorok) nebo inzulinem (1,1 % subjektů, 0,013 příhod/pacientorok). Bylo pozorováno několik epizod (0,1 % subjektů, 0,001 příhod/pacientorok) při podávání semaglutidu v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky než s deriváty sulfonylurey.

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Při léčbě semaglutidem se u 15 % pacientů vyskytla nauzea, u 10 % pacientů průjem a u 7 % pacientů zvracení. Většina příhod byla lehká až středně závažná a měla krátkou dobu trvání. Příhody vedly

k přerušení léčby u 4 % subjektů. Příhody byly nejčastěji hlášeny v průběhu prvních měsíců léčby.

Ve studii PIONEER PLUS se při léčbě semaglutidem 25 mg a 50 mg objevila nauzea u 27 % a 27 %, průjem u 13 % a 14 % a zvracení u 17 % a 18 % pacientů, resp. Tyto příhody vedly k přerušení léčby u 6 % a 8 % pacientů, resp.

Většina příhod byla lehká až středně závažná a měla krátkou dobu trvání. Tyto příhody byly nejčastěji hlášeny během zvyšování dávky v prvních měsících léčby.

Pacienti s gastroparézou mohou při léčbě semaglutidem pociťovat závažnější nebo těžší gastrointestinální účinky.

Akutní pankreatitida potvrzená rozhodnutím byla hlášena v klinických studiích fáze 3a, semaglutid (<0,1 %) a komparátor (0,2 %). V kardiovaskulární studii PIONEER 6 byla frekvence výskytu akutní pankreatitidy potvrzené rozhodnutím 0,1 % u semaglutidu a 0,2 % u placeba (viz bod 4.4).

V kardiovaskulární studii fáze 3b SOUL byla frekvence výskytu akutní pankreatitidy potvrzená rozhodnutím 0,4 % u semaglutidu a 0,4 % u placeba.

Komplikace diabetické retinopatie

V 2leté klinické studii se subkutánním semaglutidem bylo hodnoceno 3 297 pacientů s diabetem

2. typu, s vysokým kardiovaskulárním rizikem, dlouhou dobou trvání diabetu a nedostatečně kontrolovanou hladinou glukózy v krvi. V této studii se posuzované příhody komplikací diabetické retinopatie vyskytly u více pacientů léčených subkutánním semaglutidem (3,0 %) v porovnání

s placebem (1,8 %). Tyto příhody byly pozorovány u pacientů na inzulinové léčbě se známou diabetickou retinopatií. Léčebný rozdíl se projevil záhy a přetrvával po celou dobu studie.

Systematické vyhodnocování komplikací diabetické retinopatie bylo prováděno pouze

v kardiovaskulární studii se subkutánním semaglutidem. V klinických studiích s přípravkem Rybelsus, které trvaly až 18 měsíců a zahrnovaly 6 352 pacientů s diabetem 2. typu, byly nežádoucí příhody související s diabetickou retinopatií hlášeny u obdobného podílu subjektů léčených semaglutidem

(4,2 %) a komparátory (3,8 %).

Nearteritická přední optická ischemická neuropatie (NAION)

Výsledky z několika rozsáhlých epidemiologických studií naznačují, že užívání semaglutidu

u dospělých pacientů s diabetem 2. typu je spojeno s přibližně dvojnásobným zvýšením rizika vzniku NAION. To odpovídá přibližně jednomu dalšímu případu na 10 000 pacientoroků léčby.

Imunogenita

V souladu s potenciálními imunogenními vlastnostmi léčivých přípravků obsahujících proteiny nebo peptidy se mohou u pacientů léčených semaglutidem tvořit protilátky. Podíl subjektů s pozitivními výsledky testů na protilátky proti semaglutidu v kterémkoli časovém bodě po zahájení léčby byl nízký (0,5 %) a žádné subjekty neměly na konci studie neutralizační protilátky proti semaglutidu ani protilátky proti semaglutidu s neutralizačním účinkem na endogenní GLP-1.

Zvýšená srdeční frekvence

Při použití agonistů receptoru GLP-1 byla pozorována zvýšená srdeční frekvence. Ve studiích fáze 3a byly u pacientů léčených přípravkem Rybelsus pozorovány průměrné změny o 0 až 4 tepy za minutu oproti výchozím 69 až 76 tepům za minutu.

Dysestezie

Příhody související s klinickým obrazem změněného kožního vnímání, jako je parestezie, bolest kůže, citlivá kůže, dysestezie a pocit pálení kůže, byly hlášeny u 2,1 % a 5,2 % pacientů léčených perorálním semaglutidem 25 mg a 50 mg, resp. Příhody byly lehké až středně závažné a většina pacientů se zotavila během pokračující léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Účinky předávkování semaglutidem v klinických studiích mohou být spojeny s gastrointestinálními poruchami. V případě předávkování musí být zahájena vhodná podpůrná léčba podle klinických známek a příznaků, které se u pacienta vyskytnou. Může být nutné příznaky sledovat a léčit po delší období s ohledem na dlouhý poločas semaglutidu, který je přibližně 1 týden (viz bod 5.2). Pro předávkování semaglutidem neexistuje žádné specifické antidotum.