TIVDAK 40MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Přípravek Tivdak v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientek s recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem děložního hrdla s progresí onemocnění během systémové terapie nebo po ní (viz bod 5.1).

Léčbu přípravkem Tivdak má zahájit a vést lékař se zkušenostmi v používání protinádorových terapií. Před první infuzí a podle klinické indikace má oftalmolog provést oftalmologické vyšetření, včetně vyšetření zrakové ostrosti a vyšetření štěrbinovou lampou (viz část „Péče o oči“ na konci tohoto bodu a bodu 4.4).

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Tivdak je 2 mg/kg (až do maximální dávky 200 mg u pacientek

s tělesnou hmotností ≥ 100 kg) jednou za 3 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Úpravy dávky

Doporučený plán snižování dávky přípravku Tivdak je uveden v tabulce 1. Přípravek Tivdak se má trvale vysadit u pacientek, které netolerují dávku 0,9 mg/kg.

Tabulka 1: Plán snižování dávky

Doporučené úpravy dávky při nežádoucích účincích jsou uvedeny v tabulce 2. Pacientky mají být co nejdříve odeslány k oftalmologovi k posouzení nových nebo zhoršujících se očních příznaků (viz bod 4.4).

Tabulka 2: Úpravy dávky

1. nebo

2. stupeň

1. nebo

2. stupeň

1. nebo

2. stupeň

1. nebo

2. stupeň

1. nebo

2. stupeň

* Toxicita byla hodnocena v souladu s terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky podle Národního ústavu pro výzkum rakoviny v USA verze 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v5.0), kde 1. stupeň je lehký, 2. stupeň je středně těžký, 3. stupeň je těžký a 4. stupeň je život ohrožující.

Vynechané dávky

Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Tivdak, má být podána co nejdříve. Plán podávání má být upraven tak, aby byl zachován odpovídající interval mezi dávkami.

Péče o oči

Pacientky mají dodržovat následující doporučení ke snížení rizika očních nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Vyšetření očí ošetřujícím zdravotnickým pracovníkem

Před každou infuzí má ošetřující zdravotnický pracovník zkontrolovat oči pacientky, včetně kontroly normálního pohybu očí, a dotázat se na jakékoli oční známky nebo příznaky. Při výskytu jakýchkoli očních známek nebo příznaků má být pacientka odeslána k oftalmologovi (viz bod 4.4).

Lokální kortikosteroidní oční kapky bez konzervačních látek (např. 0,1% dexamethason 3krát denně nebo jeho ekvivalent podle předpisu)

Pacientky mají být instruovány, aby si podávaly 1 kapku do každého oka 3krát denně, počínaje

1. dnem před každou infuzí, a pokračovaly v podávání podle předpisu po dobu 3 dnů po každé infuzi.

Lokální vazokonstrikční oční kapky bez konzervačních látek (např. 0,2%, brimonidin-tartarát 3 kapky do každého oka nebo jeho ekvivalent dle předpisu)

Kapky se mají podávat do každého oka bezprostředně před každou infuzí.

Studené obklady

Po podání očních kapek mají být před začátkem infuze aplikovány chladicí oční polštářky a ty mají být dále používány během infuze a po dobu 30 minut po infuzi.

Lokální zvlhčující oční kapky bez konzervačních látek

Pacientky mají být instruovány, aby si podávaly zvlhčující oční kapky několikrát denně během celé léčby a po dobu 30 dnů po poslední dávce přípravku Tivdak.

Kontaktní čočky

Pacientky mají být poučeny, aby se během celé léčby vyvarovaly nošení kontaktních čoček, pokud jim to nedoporučí jejich oftalmolog.

Zvláštní populace

Starší pacientky

U pacientek ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientek s lehkou [clearance kreatininu (Cl^cr) > 60–90 ml/min] a středně těžkou poruchou funkce ledvin (Cl^cr 30–60 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování. Tizotumab vedotin nebyl hodnocen u pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (Cl^cr 15 – < 30 ml/min) nebo v konečném stadiu renálního onemocnění (Cl^cr < 15 ml/min) (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientek s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1 až 1,5 × horní hranice normálních hodnot (ULN) a jakákoli aspartátaminotransferáza (AST), nebo celkový bilirubin ≤ ULN

a AST > ULN, jak je definováno pomocí kritérií pro poruchu funkce jater Národního ústavu pro výzkum rakoviny v USA), není nutná žádná úprava dávkování. Jelikož se ovšem očekává, že se expozice zvýší u pacientek s lehkou poruchou funkce jater, doporučuje se postupovat při léčbě pacientek s lehkou poruchou funkce jater opatrně. Tizotumab vedotin nebyl hodnocen u pacientek se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tivdak u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Tivdak je určen k intravenóznímu podání. Doporučenou dávku je nutno podat intravenózní infuzí během 30 minut. Tizotumab vedotin se nesmí podávat technikou i.v. push (podání rychlým vstříknutím do žíly) ani formou bolusové injekce.

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Oční nežádoucí účinky

U pacientek léčených tizotumabem vedotinem v rámci klinických studií s karcinomem děložního hrdla se vyskytly oční nežádoucí účinky (viz bod 4.8). Nejčastějšími očními nežádoucími účinky byly konjunktivitida, suché oko, keratitida a blefaritida.

Před první infuzí a podle klinické indikace mají být pacientky odeslány k oftalmologovi na kompletní oční vyšetření (včetně vyšetření zrakové ostrosti a vyšetření štěrbinovou lampou). Před každou infuzí má ošetřující zdravotnický pracovník zkontrolovat oči pacientky, včetně kontroly normálního pohybu očí, a dotázat se na jakékoli oční známky nebo příznaky. Pacientky mají být sledovány, zda se u nich nevyskytují nové nebo zhoršující se oční známky a příznaky, a pokud je to opodstatněné, mají být co nejdříve odeslány k oftalmologovi. Pacientky mají být instruovány, aby neprodleně hlásily jakékoli nové nebo zhoršující se oční známky nebo příznaky. V závislosti na závažnosti nežádoucího účinku má být podávání přípravku Tivdak pozastaveno, jeho dávka snížena nebo přípravek Tivdak trvale vysazen (viz bod 4.2).

Pacientky mají dodržovat doporučení uvedená v části „Péče o oči“ bodu 4.2, aby se snížilo riziko očních nežádoucích účinků (viz bod 4.2).

Periferní neuropatie

Při léčbě tizotumabem vedotinem se vyskytla periferní neuropatie, včetně příhod 3. stupně (viz bod 4.8).

Pacientky mají být sledovány, zda se u nich nevyskytují obecné příznaky neuropatie, jako jsou parestezie, brnění nebo pocit pálení, neuropatická bolest, svalová slabost nebo dysestezie. Pacientky, u kterých se vyskytne nová nebo zhoršující se periferní neuropatie, mohou vyžadovat přerušení podávání přípravku Tivdak, snížení jeho dávky nebo trvalé vysazení přípravku Tivdak (viz bod 4.2).

Závažné kožní nežádoucí účinky

U pacientek léčených tizotumabem vedotinem se mohou vyskytnout závažné kožní nežádoucí účinky, včetně příhod fatálního nebo život ohrožujícího SJS. Pacientky mají být sledovány, zda se u nich nevyskytují známky nebo příznaky závažných kožních nežádoucích účinků, které zahrnují terčovité léze, zhoršení kožních reakcí, tvorbu puchýřů nebo olupování kůže, bolestivé boláky v ústech, nosu, krku či genitální oblasti, horečku nebo příznaky podobající se chřipce a otok lymfatických uzlin.

Pokud se vyskytnou známky nebo příznaky závažných kožních nežádoucích účinků, podávání přípravku Tivdak má být okamžitě přerušeno, dokud nebude stanovena příčina reakce. Doporučuje se včasná konzultace s odborníkem, aby se zajistila vyšší přesnost diagnostiky a vhodná léčba. Přípravek Tivdak má být trvale vysazen při potvrzených kožních nežádoucích účincích 3. nebo 4. stupně, včetně SJS (viz bod 4.2).

Embryofetální toxicita

Na základě mechanismu účinku a zjištění ze studií na zvířatech může tizotumab vedotin způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotné ženě, včetně embryofetální toxicity a strukturálních malformací (viz body 4.6 a 5.3). Před zahájením léčby přípravkem Tivdak je třeba u žen ve fertilním věku ověřit jejich možné těhotenství. Ženy s reprodukčním potenciálem mají být poučeny, aby během léčby přípravkem Tivdak a po dobu 2 měsíců po poslední dávce používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Pacientky vyloučené z klinických studií

Z klinických studií byly vyloučeny pacientky s následujícími stavy: klinicky významné aktivní onemocnění povrchu očí, jakákoli předchozí epizoda jizevnaté konjunktivitidy nebo očního SJS, periferní neuropatie ≥ 2. stupně, klinicky významné problémy s krvácením nebo rizika krvácení či kardiovaskulární rizika (viz bod 5.1). Při absenci údajů se má tizotumab vedotin u těchto populací používat s opatrností po pečlivém individuálním zvážení možných přínosů/rizik.

Formální studie lékových interakcí s tizotumabem vedotinem nebyly provedeny. Inhibitory, substráty a induktory CYP3A4

Studie lékových interakcí Klinické studie

Silné inhibitory CYP3A4: Ketokonazol (silný inhibitor CYP3A4) podávaný současně s jiným konjugátem protilátka–léčivo (ADC), který obsahuje MMAE, zvýšil expozici MMAE, aniž by došlo ke změně expozice ADC. Současné používání silných inhibitorů CYP3A4 s tizotumabem vedotinem by pravděpodobně vedlo k podobným účinkům na nekonjugované MMAE a ADC. Při léčbě silnými inhibitory CYP3A4 je třeba postupovat opatrně. Při podávání tizotumabu vedotinu současně se silnými inhibitory CYP3A4 (např. boceprevirem, klarithromycinem, kobicistatem, indinavirem, itrakonazolem, nefazodonem, nelfinavirem, posakonazolem, ritonavirem, sachinavirem, telaprevirem, telithromycinem, vorikonazolem) se mají pacientky pečlivě sledovat z hlediska výskytu nežádoucích účinků.

Silné induktory CYP3A4: Rifampicin (silný induktor CYP3A4) podávaný současně s jiným ADC, který obsahuje MMAE, snížil expozici MMAE, aniž by došlo ke změně expozice ADC. Současné používání silných induktorů CYP3A4 s tizotumabem vedotinem by pravděpodobně vedlo k podobným účinkům na nekonjugované MMAE a ADC.

Citlivé substráty CYP3A4: Jiný ADC, který obsahuje MMAE a byl podáván současně s midazolamem (citlivým substrátem CYP3A4), neovlivnil expozici midazolamu. Stejně tak se neočekává, že by tizotumab vedotin ovlivnil expozici léků, které jsou metabolizovány enzymy CYP3A4.

Studie in vitro

Systémy transportérů: MMAE je substrátem P-glykoproteinu (P-gp), ale není inhibitorem P-gp.

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen a mužů

Před zahájením léčby přípravkem Tivdak je třeba u žen ve fertilním věku ověřit jejich možné těhotenství. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby během léčby a po dobu nejméně 2 měsíců po ukončení léčby používaly účinnou antikoncepci.

Muži s partnerkami s reprodukčním potenciálem mají být poučeni, aby během léčby a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce přípravku Tivdak používali účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání tizotumabu vedotinu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Na základě mechanismu účinku a zjištění ze studií na zvířatech by mohl tizotumab vedotin způsobit poškození embrya a plodu, pokud je podáván těhotné ženě, včetně embryofetální toxicity

a strukturálních malformací (viz bod 5.3).

Přípravek Tivdak lze v těhotenství podávat pouze, pokud klinický stav ženy vyžaduje léčbu tizotumabem vedotinem.

Kojení

Není známo, zda se tizotumab vedotin vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Tivdak a po dobu nejméně 3 týdnů po poslední

dávce přerušeno.

Fertilita

Na základě zjištění ze studií na zvířatech může tizotumab vedotin zhoršit fertilitu u mužů a žen (viz bod 5.3).

Tizotumab vedotin má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům, jako jsou oční nežádoucí účinky a periferní neuropatie (viz body 4.4 a 4.8), mají být pacientky poučeny, aby byly opatrné při řízení nebo obsluze strojů, dokud si nebudou jisté, že na ně přípravek Tivdak nemá nepříznivý vliv. Klinický stav pacientky má být zohledněn při posuzování její schopnosti vykonávat úkoly, které vyžadují úsudek nebo motorické či kognitivní dovednosti.

Souhrn bezpečnostního profilu

Pokud není uvedeno jinak, jsou frekvence nežádoucích účinků založeny na frekvencích nežádoucích příhod z jakékoli příčiny zjištěných u 425 pacientek, které byly v klinických studiích vystaveny alespoň jedné dávce tizotumabu vedotinu 2 mg/kg intravenózně během mediánu doby trvání

3,7 měsíce.

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 25 %) byly periferní neuropatie (39 %), nauzea (37 %), epistaxe (33 %), konjunktivitida (32 %), alopecie (31 %), anémie (27 %) a průjem (25 %).

Závažné (≥ 3. stupeň) nežádoucí účinky se vyskytly u 56 % pacientek. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) byly anémie (10 %), periferní neuropatie (6 %), únava (5 %), bolest břicha (3 %), neutropenie (3 %), zvracení (2 %), astenie (2 %) a průjem (2 %).

Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 37 % pacientek. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) byly bolest břicha (2 %), zácpa (2 %), pyrexie (2 %), periferní neuropatie (2 %) a zvracení (2 %). Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 2 % pacientů.

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby se vyskytly u 15 % pacientek léčených tizotumabem vedotinem; nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby (≥ 2 %) byly periferní neuropatie (7 %), konjunktivitida (2 %) a keratitida (2 %).

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení dávky se vyskytly u 37 % pacientek; nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení dávky (≥ 2 %) byly konjunktivitida (6 %), periferní neuropatie (6 %)

a keratitida (3 %).

Nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky se vyskytly u 25 % pacientek; nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky (≥ 2 %) byly periferní neuropatie (6 %), konjunktivitida (5 %)

a keratitida (3 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií s tizotumabem vedotinem jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů databáze MedDRA (viz tabulka 3). V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny podle kategorií frekvence: velmi časté

(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky

1Periferní neuropatie zahrnuje periferní senzorickou neuropatii, periferní neuropatii, parestezii, periferní senzomotorickou neuropatii, svalovou slabost, periferní motorickou neuropatii, hypestezii, poruchu chůze, neuralgii, pocit pálení, demyelinizační polyneuropatii, neurotoxicitu, polyneuropatii, ztrátu senzitivity a pocit pálení kůže.

2Suché oko zahrnuje suché oko a zvýšenou tvorbu slz.

3Iritace oka zahrnuje sekreci z oka, bolest oka, iritaci oka a edém oka.

4Nauzea zahrnuje nauzeu a dávení.

5Průjem zahrnuje průjem a gastroenteritidu.

6Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, břišní diskomfort, bolest dolní poloviny břicha a břišní citlivost.

7Vyrážka zahrnuje vyrážku, makulopapulózní vyrážku, erytém, ekzém, makulární vyrážku, akneiformní dermatitidu, pustulózní vyrážku, kopřivku, dermatitidu, alergickou dermatitidu, erytematózní vyrážku, podráždění kůže a toxické poškození kůže.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Oční nežádoucí účinky

Oční nežádoucí účinky se v rámci klinických studií vyskytly u 55 % z 425 pacientek s karcinomem děložního hrdla léčených tizotumabem vedotinem. Nejčastějšími očními nežádoucími účinky byly

konjunktivitida (32 %), suché oko (17 %), keratitida (12 %) a blefaritida (5 %). Oční nežádoucí účinky

3. stupně se vyskytly u 3 % pacientek. Případy ulcerativní keratitidy 3. stupně byly hlášeny u 1,2 % pacientek. Oční nežádoucí účinky 4. stupně se vyskytly u 0,2 % pacientek, včetně ulcerativní keratitidy.

Medián doby do nástupu první příhody očního nežádoucího účinku jakéhokoli stupně byl 1,2 měsíce (rozmezí: 0 až 17,1). Oční nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u 6 % pacientek, k přerušení dávky u 13 % pacientek a ke snížení dávky u 12 % pacientek. Z pacientek, u kterých se vyskytly oční nežádoucí účinky, mělo 59 % při posledním následném sledování úplné vyřešení a 31 % mělo částečné zlepšení. Z pacientek s přetrvávajícími očními nežádoucími účinky při posledním následném sledování mělo 28 % pacientek maximálně 1. stupeň, 10 % mělo maximálně 2. stupeň a 3 % měla maximálně 3. stupeň. U pacientek, u nichž došlo k vyřešení příhody, byl medián doby do vyřešení 0,59 měsíce (rozmezí: 0 až 12,6) (viz bod 4.4).

Periferní neuropatie

Periferní neuropatie se v rámci klinických studií vyskytla u 39 % z 425 pacientek s karcinomem děložního hrdla léčených tizotumabem vedotinem; 6 % bylo 3. stupně. Nejčastějšími příhodami periferní neuropatie všech stupňů byly periferní senzorická neuropatie (23 %), periferní neuropatie (5 %), parestezie (4 %), periferní senzomotorická neuropatie (3 %) a svalová slabost (3 %).

Medián doby do nástupu první příhody periferní neuropatie jakéhokoli stupně byl 2,4 měsíce (rozmezí: 0 až 11,3). Z pacientek, u kterých se vyskytla periferní neuropatie, mělo 18 % při posledním následném sledování úplné vyřešení a 21 % mělo částečné zlepšení. Z pacientek s přetrvávající periferní neuropatií při posledním následném sledování mělo 45 % pacientek maximálně 1. stupeň,

27 % mělo maximálně 2. stupeň a 10 % mělo maximálně 3. stupeň. U pacientek, u nichž došlo k vyřešení příhody, byl medián doby do vyřešení 0,72 měsíce (rozmezí: 0 až 20,7) (viz bod 4.4).

Závažné kožní nežádoucí účinky

Závažné kožní nežádoucí účinky se v rámci klinických studií vyskytly u 1,6 % z 425 pacientek

s karcinomem děložního hrdla léčených tizotumabem vedotinem, včetně erythema multiforme (0,7 %), bulózní dermatitidy (0,5 %) a SJS (0,5 %). Závažné kožní nežádoucí účinky ≥ 3. stupně se vyskytly

u 0,5 % pacientek, včetně 1 pacientky, která měla fatální výsledek.

Medián doby do nástupu první příhody závažného kožního nežádoucího účinku byl 0,2 měsíce (rozmezí: 0,1 až 0,9). Z pacientek, u kterých došlo k závažným kožním nežádoucím účinkům, mělo 43 % při posledním následném sledování úplné vyřešení. U pacientek, u nichž došlo k vyřešení příhody, byl medián doby do vyřešení 0,79 měsíce (rozmezí: 0,5 až 2,3).

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Nejčastějšími gastrointestinálními poruchami všech stupňů, které byly hlášeny u 425 pacientek

s karcinomem děložního hrdla léčených tizotumabem vedotinem, byly nauzea, průjem, zácpa, bolest břicha a zvracení. Nauzea se vyskytla u 37 % pacientek a byla ≥ 3. stupně u 1 % pacientek. Průjem se vyskytl u 25 % pacientek a byl ≥ 3. stupně u 2 % pacientek. Zácpa se vyskytla u 24 % pacientek a byla

≥ 3. stupně u 1 % pacientek. Bolest břicha se vyskytla u 22 % pacientek a byla ≥ 3. stupně u 3 % pacientek. Zvracení se vyskytlo u 20 % pacientek a bylo ≥ 3. stupně u 2 % pacientek.

Zvláštní populace

Starší pacientky

Z 425 pacientek s karcinomem děložního hrdla léčených tizotumabem vedotinem v rámci klinických studií bylo 60 (14 %) ve věku ≥ 65 let. Nežádoucí účinky ≥ 3. stupně se vyskytly u 60 % pacientek ve věku ≥ 65 let a u 55 % pacientek ve věku < 65 let. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 35 % pacientek ve věku ≥ 65 let a u 38 % pacientek ve věku < 65 let.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Na předávkování tizotumabem vedotinem neexistuje žádné známé antidotum. V případě předávkování má být pacientka pečlivě sledována kvůli nežádoucím účinkům a má být poskytnuta podpůrná léčba.