Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α), ATC kód: L04AB06.

GOBIVAZ je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Mechanizmus účinku

Golimumab je lidská monoklonální protilátka, která vytváří vysoce afinitní, stabilní komplexy se solubilními i transmembránovými bioaktivními formami lidského TNF-α, čímž brání vazbě TNF-α na jeho receptory.

Farmakodynamické účinky

Bylo prokázáno, že vazba lidského TNF golimumabem, neutralizuje TNF-α-indukovanou expresi adhezních molekul- E-selektinu, adhezních molekul cévních buněk VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) a mezibuněčných adhezních molekul ICAM-1 (intercellular adhesion molecule) na buněčném povrchu lidských endoteliálních buněk. In vitro golimumab také potlačoval

TNF-indukovanou sekreci interleukinu (IL)-6, IL-8 a faktoru stimulujícího kolonie

granulocytů-makrofágů (granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) lidskými endoteliálními buňkami.

Oproti placebu bylo pozorováno snížení hladin C-reaktivního proteinu (CRP) a léčba golimumabem vedla ve srovnání s kontrolní léčbou k významnému snížení sérových hladin IL-6, ICAM-1, MMP-3 (matrix-metaloproteinázy) a VEGF -vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor) oproti výchozím hodnotám. Navíc došlo ke snížení hladin TNF-α

u pacientů s RA a AS a snížily se i hladiny IL-8 u pacientů s PsA. Tyto změny byly pozorovány při prvním hodnocení (4. týden) po iniciální aplikaci golimumabu a obecně přetrvávaly až do

24. týdne.

Klinická účinnost

Revmatoidní artritida

Účinnost golimumabu byla prokázána ve třech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u více než 1500 pacientů ve věku

≥ 18 let, se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou podle kritérií Americké revmatologické společnosti (American College of Rheumatology, ACR), která před skríningem trvala alespoň po dobu 3 měsíců. Pacienti měli minimálně 4 oteklé a 4 citlivé klouby. Přípravek GOBIVAZ nebo placebo se podávaly subkutánně každé 4 týdny.

Klinické hodnocení GO-FORWARD hodnotilo 444 pacientů, kteří trpěli aktivní RA navzdory stabilní dávce MTX alespoň 15 mg/týden a nebyli dříve léčeni inhibitorem TNF. Pacienti byli randomizováni do skupin placebo + MTX, golimumab 50 mg + MTX, golimumab 100 mg + MTX nebo golimumab 100 mg + placebo. Pacienti, kteří dostávali placebo + MTX byli po 24. týdnu převedeni na golimumab 50 mg + MTX. V 52. týdnu vstoupili pacienti do otevřeného dlouhodobého prodloužení léčby.

Klinické hodnocení GO-AFTER posuzovalo 445 pacientů, kteří byli dříve léčeni jedním nebo více blokátory TNF, adalimumabem, etanerceptem nebo infliximabem. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem, golimumab 50 mg nebo golimumab 100 mg. Pacientům bylo dovoleno během klinického hodnocení pokračovat v souběžné léčbě nemoc modifikujícími antirevmatickými léčivy, a to MTX, sulfasalazinem (SSZ), a/nebo hydroxychlorochinem (HCQ). Za důvod přerušení předchozí anti-TNF léčby byla uváděna nedostatečná účinnost (58%), nesnášenlivost (13%), a/nebo jiné důvody než bezpečnost či účinnost (29%, většinou finanční důvody).

Do klinického hodnocení GE-BEFORE bylo zařazeno 637 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni MTX a rovněž nebyli v minulosti léčeni anti-TNF látkou. Pacienti byli randomizováni k léčbě placebem + MTX, golimumab 50 mg + MTX, golimumab 100 mg + MTX nebo golimumab 100 mg + placebem. V 52. týdnu vstoupili pacienti do otevřené dlouhodobé prodloužené fáze, ve které pacienti léčení placebem + MTX, kteří měli alespoň 1 bolestivý nebo oteklý kloub, byli převedeni na golimumab 50 mg + MTX.

(Ko)primárním cílovým parametrem klinického hodnocení GO-FORWARD bylo procento pacientů dosahujících ve 14. týdnu odpovědi ACR 20 a zlepšení v dotazníku na hodnocení zdraví (Health Assessment Questionnaire, HAQ) ve 24. týdnu. V klinickém hodnocení GO-AFTER bylo primárním cílovým parametrem procento pacientů, kteří ve 14. týdnu dosáhli odpovědi ACR 20. V klinickém hodnocení GO-BEFORE byly koprimárními cílovými faktory procento pacientů, kteří dosáhli

v 24. týdnu odpovědi ACR 50 a změna modifikovaného van der Heijde-Sharpova (vdH-S) skóre v 52. týdnu. Spolu s primárním cílovým parametrem/primárními cílovými parametry se prováděla

další hodnocení vlivu léčby golimumabu na známky a příznaky artritidy, na rentgenologickou odpověď, na fyzické funkce a se zdravím související kvalitu života.

Obecně vzato, mezi dávkovacími režimy golimumabu 50 mg a 100 mg se souběžně podávaným MTX nebyly do 104. týdne ve studiích GO-FORWARD a GO-BEFORE a do 24. týdne ve studii GO-AFTER pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v parametrech účinnosti. V každé ze studií RA mohli být pacienti podle designu studie v dlouhodobém prodloužení léčby podle rozhodnutí lékaře provádějícího studii převedeni mezi dávkami 50 a 100 mg golimumabu.

Známky a příznaky

Klíčové výsledky ACR pro dávku golimumabu 50 mg ve 14., 24. a 52. týdnu klinického hodnocení GO-FORWARD, GO-AFTER a GO-BEFORE jsou zobrazeny v tabulce 2 a popsány níže. Odpovědi byly zaznamenány při prvním hodnocení (4. týden) po iniciálním podání golimumabu.

V klinickém hodnocení GO-FORWARD bylo mezi 89 pacienty, kteří byli randomizováni k léčbě golimumabu 50 mg + MTX, ve 104. týdnu 48 pacientů stále na této léčbě. Z nich pak

40 pacientů mělo ve 104. týdnu odpověď ACR 20, 33 pacientů ACR 50 a 24 pacientů ACR 70. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených golimumabem byly mezi 104. a 256. týdnem pozorovány podobné míry odpovědi ACR 20/50/70.

V klinickém hodnocení GO-AFTER bylo procento pacientů dosahujících odpovědi ACR 20 vyšší mezi pacienty používajícími golimumab než mezi pacienty používajícími placebo, bez ohledu na udávaný důvod přerušení podávání jedné nebo více předchozích anti-TNF terapií.

Tabulka 2

Klíčové výsledky účinnosti z kontrolovaných částí klinických hodnocení GO-FORWARD, GO-AFTER a GO-BEFORE.

a n vyjadřuje randomizované pacienty, skutečný počet pacientů hodnotitelných pro každý z cílových parametrů se může v časových bodech lišit.

* p ≤ 0,001

NA: Neuplatňuje se

V klinickém hodnocení GO-BEFORE primární analýza u pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou (kombinované skupiny s golimumabem 50 a 100 mg + MTX oproti MTX v monoterapii pro ACR50) nebyla v 24. týdnu významná (p = 0,053). U celkové populace pacientů v 52. týdnu procento pacientů ve skupině s golimumabem 50 mg + MTX, kteří dosáhli odpověď ACR, bylo obecně vyšší, avšak nebylo významně odlišné při porovnání se skupinou léčenou monoterapií MTX (viz tabulka 2). Další analýzy byly provedeny v podskupinách reprezentativních pro určenou populaci pacientů s těžkou aktivní a progredující RA. V určené populaci byl pozorován obecně větší účinek léčby golimumabem 50 mg + MTX než monoterapie MTX.

V klinických hodnoceních GO-FORWARD a GO-AFTER byly klinicky významné a statisticky signifikantní odpovědi hodnocené dle stupnice aktivity onemocnění (Disease Activity Scale (DAS)

28) pozorovány v obou předem určených časových bodech, ve 14. týdnu a ve 24. týdnu (p ≤ 0,001). Mezi pacienty, kteří zůstali na léčbě golimumabem, ke které byli na začátku studie randomizováni, byly DAS28 odpovědí zachovány až do 104. týdne. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených golimumabem byly mezi 104. a 256. týdnem míry odpovědi DAS28 podobné.

V klinickém hodnocení GO-BEFORE byla sledována velká klinická odpověď, definovaná jako udržení odpovědi ACR 70 po dobu 6 měsíců. V 52. týdnu dosáhlo velké klinické odpovědi 15% pacientů ve skupině léčené golimumabem 50 mg + MTX, ve srovnání se 7% pacientů ze skupiny, které se podávalo placebo + MTX (p = 0,018). Ze 159 pacientů randomizovaných k léčbě golimumabem 50 mg + MTX, bylo ve 104. týdnu na této léčbě ještě 96 osob. Z nich mělo ve

104. týdnu 85 nemocných odpověď ACR 20, 66 pacientů odpověď ACR 50 a 53 pacientů mělo odpověď ACR 70. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených golimumabem byly mezi 104. a 256. týdnem pozorovány podobné míry odpovědi ACR 20/50/70.

Rentgenologická odpověď

V klinickém hodnocení GO-BEFORE byla k vyhodnocení stupně strukturálního poškození použita změna výchozího vdH-S skóre, což je složené skóre, které rentgenologicky měří počet a velikost kloubních erozí a stupeň zúžení kloubní štěrbiny na rukou/zápěstích a nohách. Hlavní výsledky

v 52. týdnu u pacientů léčených golimumabem 50 mg jsou uvedeny v tabulce 3.

Počet pacientů bez nových erozí nebo se změnou oproti výchozí hodnotě celkového vdH-S skóre ≤ 0

byl významně vyšší v léčebné skupině s golimumabem než v kontrolní skupině (p = 0,003). Rentgenologické účinky pozorované v 52. týdnu se udržely až do 104. týdne. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených golimumabem byly mezi 104. a 256. týdnem radiologické účinky podobné.

Tabulka 3

Průměrné (SD) rentgenologické změny celkového vdH-S skóre v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě v celkové populaci pacientů v klinickém hodnocení GO-BEFORE

a n = počet randomizovaných pacientů

* p = 0,015

** p = 0,044

Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím

V klinických hodnoceních GO-FORWARD a GO-AFTER se fyzické funkce a invalidita posuzovaly jako zvláštní cílový parametr pomocí indexu invalidity z dotazníku HAQ DI. V těchto klinických hodnoceních se při kontrole ve 24. týdnu ve srovnání s kontrolní skupinou prokázalo u golimumabu klinicky významné a statisticky signifikantní zlepšení v dotazníku HAQ DI oproti výchozímu stavu. Mezi pacienty, kteří zůstali na léčbě golimumabem, ke které byli na začátku studie randomizováni, bylo zlepšení v dotazníku HAQ DI zachováno až do 104. týdne. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených golimumabem bylo mezi 104. a 256. týdnem zlepšení v HAQ DI podobné.

V klinickém hodnocení GO-FORWARD bylo u pacientů léčených golimumabem prokázáno oproti placebu ve 24. týdnu klinicky významné a statisticky signifikantní zlepšení v kvalitě života související se zdravím, měřené pomocí skóre fyzikální složky dotazníku SF-36. Mezi pacienty, kteří zůstali na léčbě golimumabu, ke které byli na začátku studie randomizováni, bylo zlepšení fyzikální složky SF-36 zachováno až do 104. týdne. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených golimumabem bylo mezi 104. a 256. týdnem zlepšení fyzické složky dle SF-36 podobné. V klinických hodnoceních GO-FORWARD a GO-AFTER bylo pozorováno statisticky signifikantní zlepšení únavy měřené pomocí stupnice funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění únavy (functional assessment of chronic illness therapy-fatigue scale, FACIT-F).

Psoriatická artritida

Bezpečnost a účinnost golimumabu byla posuzována v multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení (GO-REVEAL) u 405 dospělých pacientů s aktivní PsA (≥ 3 oteklé klouby a ≥ 3 citlivé klouby) navzdory léčbě nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) nebo DMARD. Pacienti v tomto klinickém hodnocení měli PsA diagnostikovanou již alespoň 6 měsíců a měli minimálně mírné psoriatické onemocnění. Zařazeni byli pacienti se všemi podtypy psoriatické artritidy, včetně polyartikulární artritidy bez revmatoidních uzlíků (43%), asymetrické periferní artritidy (30%), artritidy distálních interfalangeálních (DIP) kloubů (15%), spondylitidy s periferní artritidou (11%) a mutilující artritidy (1%). Předchozí léčba inhibitorem TNF nebyla povolena. Golimumabu nebo placebo se podávaly subkutánně každé 4 týdny. Pacienti byli náhodně přiřazováni do skupiny s placebem, golimumab 50 mg nebo golimumab 100 mg. Pacienti používající placebo byli po 24. týdnu převedeni na golimumab 50 mg. V 52. týdnu pacienti vstoupili do otevřeného dlouhodobého prodloužení klinického hodnocení. Přibližně čtyřicet osm procent pacientů pokračovalo ve stabilní dávce methotrexátu (≤ 25 mg/týden). Ko-primárními cílovými parametry bylo procento pacientů dosahujících ve 14. týdnu odpovědi ACR 20 a změna celkového skóre vdH-S modifikovaného pro PsA oproti výchozímu stavu ve 24. týdnu.

Obecně vzato, nebyly do 104. týdne pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v parametrech účinnosti mezi dávkovacími režimy s golimumabem 50 mg a 100 mg. Podle designu studie mohli být

pacienti v dlouhodobém prodloužení léčby podle rozhodnutí lékaře provádějícího studii převedeni mezi dávkami 50 a 100 mg golimumabu.

Známky a příznaky

Klíčové výsledky pro dávku 50 mg ve 14. a 24. týdnu jsou zobrazeny v tabulce 4 a popsány níže.

Tabulka 4

Klíčové výsledky účinnosti z klinického hodnocení GO-REVEAL

* p < 0,05 pro všechna porovnávání;

1. n vyjadřuje randomizované pacienty, skutečnýpočetpacientů hodnotitelných prokaždý cílový parametr se můžev časových bodech lišit

2. Plocha kůže postižené psoriázou a index závažnosti

3. Založeno na podskupině pacientů se vstupní plochou postižené kůže -BSA (plocha tělesného povrchu- body surface area)

   ≥ 3%, 79 pacientech (69,9%) z placebové skupiny a 109 pacientech (74,3%) ze skupiny s golimumabem 50 mg.

   Odpovědi byly pozorovány při prvním hodnocení (4. týden) po první aplikaci golimumabu. Obdobné odpovědi ACR 20 byly ve 14. týdnu pozorovány u pacientů s podtypy PsA - polyartikulární artritidou bez revmatoidních uzlíků a asymetrickou periferní artritidou. Počet pacientů s jinými podtypy PsA byl pro smysluplné hodnocení příliš nízký. Odpovědi pozorované ve skupinách léčených golimumabem byly u pacientů, kteří současně užívali MTX, podobné jako u pacientů, kteří MTX souběžně neužívali. Ze 146 pacientů randomizovaných k golimumabu 50 mg zůstávalo na této léčbě ve 104. týdnu ještě 70 pacientů. Z těchto 70 pacientů mělo odpověď ACR 20/50/70 64, respektive 46 a 31 pacientů. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených golimumabem byly mezi 104. a 256. týdnem pozorovány podobné míry odpovědi ACR 20/50/70.

   Statisticky významné odpovědi v DAS28 byly pozorovány také ve 14. a 24. týdnu (p < 0,05).

   U pacientů léčených golimumabem bylo ve 24. týdnu zaznamenáno zlepšení v parametrech periferní aktivity charakteristických pro psoriatickou artritidu (např. v počtu oteklých kloubů, počtu bolestivých/citlivých kloubů, v daktilitidě a entezitidě). Léčba golimumabem vedla k významnému zlepšení ve fyzických funkcích posuzovaných pomocí dotazníku HAQ DI i k významnému zlepšení v kvalitě života související se zdravím, měřené pomocí souhrnného skóre fyzické a duševní složky dotazníku SF-36. U pacientů, kteří zůstali na léčbě golimumabem, ke které byli randomizováni na začátku klinického hodnocení, přetrvávaly odpovědi DAS28 a HAQ DI až do 104. týdne. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených golimumabem byly mezi 104. a 256. týdnem odpovědi DAS28 a HAQ DI podobné.

   Rentgenologická odpověď

   Strukturální poškození rukou a nohou bylo hodnoceno radiograficky podle změny ve skóre vdH-S, modifikovaného pro PsA přidáním distálních interfalangeálních (DIP) kloubů rukou, oproti výchozímu stavu.

   Léčba golimumabem 50 mg snižovala podle měření změny celkového modifikovaného vdH-S skóre ve 24. týdnu oproti léčbě placebem rychlost progrese poškození periferních kloubů (průměrné skóre ± standardní odchylka bylo v placebové skupině 0,27 ± 1,3, ve srovnání s -0,16 ± 1,3 ve skupině s golimumabem; p = 0,011). Ze 146 pacientů, kteří byli randomizováni k golimumabu 50 mg, byly k dispozici rentgenologické údaje z 52. týdne od 126 pacientů, ze kterých nebyla oproti výchozímu stavu prokázána žádná progrese u 77%. Ve 104. týdnu byly k dispozici rentgenologické údaje u 114 pacientů, ze kterých nebyla žádná progrese oproti výchozímu stavu prokázána u 77%. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených golimumabem nevykázaly mezi 104. a 256. týdnem žádnou progresi od výchozích hodnot podobné podíly pacientů.

   Axiální spondylartritida Ankylozující spondylitida

   Bezpečnost a účinnost golimumabu se posuzovaly v multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení (GO-RAISE) u 356 dospělých pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou (definovanou indexem aktivity ankylozující spondylitidy (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥ 4 a VAS (vizuální analogová škála)

   u celkové bolesti zad ≥ 4 na škále 0 až 10 cm). Pacienti zařazení do tohoto klinického hodnocení měli aktivní onemocnění navzdory probíhající nebo dřívější léčbě pomocí NSAID či DMARD a dříve nebyli blokátorem TNF léčeni. Golimumab nebo placebo se podávaly subkutánně každé 4 týdny.

   Pacienti byli náhodně přiřazováni do skupiny s placebem, golimumab 50 mg a k golimumab 100 mg a mohli pokračovat v souběžné terapii DMARD (MTX, SSZ a/nebo HCQ). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů dosahujících ve 14. týdnu odpovědi ASAS 20 (skóre Skupiny pro hodnocení ankylozující spondylitidy Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group). Údaje o účinnosti kontrolované placebem se shromažďovaly a analyzovaly až do 24. týdne.

   Klíčové výsledky pro dávku 50 mg jsou zobrazeny v tabulce 5 a popsány níže. Obecně vzato, nebyly do 24. týdne pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v parametrech účinnosti mezi dávkováním golimumabu po 50 mg a dávkováním po 100 mg. Podle designu studie mohli být pacienti

   v dlouhodobém prodloužení léčby podle rozhodnutí lékaře provádějícího studii převedeni mezi dávkami 50 a 100 mg golimumabu.

   Tabulka 5

   Klíčové výsledky účinnosti z klinického hodnocení GO-RAISE.

   	Placebo	Golimumab50 mg*
   na	78	138
   Respondéři, % pacientů
   ASAS 20
   14. týden	22%	59%
   24. týden	23%	56%
   ASAS 40
   14. týden	15%	45%
   24. týden	15%	44%
   ASAS 5/6
   14. týden	8%	50%
   24. týden	13%	49%

   * p < 0,001 pro všechna porovnávání

   a n vyjadřuje randomizované pacienty, skutečný počet pacientů hodnotitelných pro každý cílový parametr se může v časových bodech lišit.

   U pacientů setrvávajících ve studii a léčených golimumabem byly mezi 24. a 256. týdnem podíly pacientů s odpovědí ASAS 20 a ASAS 40 podobné.

   Ve 14. a 24. týdnu byly také zaznamenány statisticky signifikantní odpovědi v BASDAI 50, 70 a 90 (p

   ≤ 0,017). Zlepšení v klíčových parametrech aktivity onemocnění byla pozorována při prvním hodnocení (4. týden) po první aplikaci golimumabu a přetrvávala až do 24. týdne. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených golimumabem byly mezi 24. a 256. týdnem pozorovány podobné

   míry změny výchozích hodnot BASDAI. Konzistentní účinnost byla u pacientů při hodnocení ASAS 20 odpovědí ve 14. týdnu patrná bez ohledu na používání DMARDs (MTX, sulfasalazinu a/nebo hydroxychlorochinu), na stav antigenu HLA-B27 nebo na vstupní hladiny CRP.

   Léčba golimumabu vedla k signifikantnímu zlepšení fyzických funkcí, jak bylo hodnoceno změnami oproti výchozí hodnotě v BASFI ve 14. a 24. týdnu. Kvalita života související se zdravím, měřená pomocí skóre fyzické složky dotazníku SF-36, se také ve 14. a 24. týdnu významně zlepšila. U pacientů setrvávajících ve studii a léčených golimumabem byla mezi 24. a 256. týdnem zlepšení tělesných funkcí a kvality života podobná.

   Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu

   Studie GO-AHEAD

   Bezpečnost a účinnost golimumabu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (GO-AHEAD) u 197 dospělých pacientů s těžkou aktivní nr-AxSpA (definovaných jako pacienti, kteří splňovali kritéria klasifikace axiální spondylartritidy ASAS, ale nesplňovali modifikovaná Newyorská kritéria pro AS). Pacienti zařazení do této studie měli aktivní onemocnění (definované jako BASDAI ≥ 4 na vizuální analogové škále (VAS) pro celkovou bolest zad ≥ 4, vždy na stupnici 0 až 10 cm) navzdory současné nebo předchozí léčbě nesteroidními antirevmatiky a nebyli dosud léčeni žádnými biologickými léčivy, včetně anti-TNF terapie. Pacienti byli náhodně zařazeni do skupiny léčené placebem nebo golimumab 50 mg podávanými subkutánně každé 4 týdny. V 16. týdnu pacienti vstoupili do otevřeného období, kdy všichni dostávali golimumab 50 mg podávaný subkutánně každé 4 týdny až do 48. týdne s vyhodnocením účinnosti k 52. týdnu a se sledováním bezpečnosti do 60. týdne. Přibližně 93% pacientů, kteří na začátku otevřené prodloužené fáze (16. týden) dostávali přípravek GOBIVAZ, setrvalo na léčbě do konce studie (52. týden). Analýzy byly prováděny jak u populace Všichni léčení (All Treated - AT, N = 197), tak u populace Objektivní známky zánětu (Objective Signs of Inflammation - OSI, N = 158, definováno jako zvýšené CRP a/nebo průkaz sakroiliitidy na NMR při vstupu do studie). Údaje o placebem kontrolované účinnosti byly shromážděny a analyzovány do 16. týdne.

   Primárním kritériem hodnocení byl podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli odpovědi ASAS 20. Klíčové výsledky jsou uvedeny v tabulce 6 a jsou popsány níže.

   Tabulka 6

   Klíčové výsledky účinnosti z klinického hodnocení GO-AHEAD v 16. týdnu

   Zlepšení známek a příznaků
   	Populace Všichni léčení (AT)		e Objektivní známky zánětu (OSI)
   	Placebo	Golimumab50 mg	Placebo	Golimumab50 mg
   na	100	97	80	78
   Respondéři, % pacientů
   ASAS 20	40%	71%**	38%	77%**
   ASAS 40	23%	57%**	23%	60%**
   ASAS 5/6	23%	54%**	23%	63%**
   ASAS částečná remise	18%	33%*	19%	35%*
   ASDAS-C b < 1,3	13%	33%*	16%	35%*
   BASDAI 50	30%	58%**	29%	59%**
   Inhibice zánětu v sakroiliakálním (SI) skloubení měřená NMR
   	Placebo	Golimumab50 mg	Placebo	Golimumab50 mg
   n C	87	74	69	61
   Střední hodnota změny skóre SPARCCdNMR sakroiliakálníhoskloubení	-0,9	-5,3**	-1,2	-6,4**

   1. n odráží randomizované a léčené pacienty

   2. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (AT-Placebo, N = 90; AT- golimumab 50 mg, N = 88; OSI-Placebo, N = 71; OSI- golimumab 50 mg, N = 71)

   3. n odráží počet pacientů s výchozími údaji NMR a s údaji NMR v 16. týdnu

   4. SPARCC (Spondylarthritis Research Consortium of Canada)

   ** p < 0,0001 pro srovnání golimumabu s placebem

   * p < 0,05 pro srovnání golimumabu s placebem

   U pacientů léčených golimumabem 50 mg byla v porovnání s placebem v 16. týdnu prokázána statisticky významná zlepšení známek a příznaků těžké aktivní nr-AxSpA (tabulka 6). Zlepšení byla pozorována při prvním hodnocení (4. týden) po prvním podání golimumabu. U pacientů léčených golimumabem 50 mg vykázalo v 16. týdnu skóre SPARCC měřené pomocí NMR

   v porovnání s placebem statisticky významná snížení zánětu sakroiliakálního skloubení (tabulka 6). Celková bolest zad a noční bolest zad hodnocené pomocí VAS a aktivita nemoci měřená pomocí ASDAS-C rovněž v 16. týdnu u pacientů léčených golimumabem vykázaly v porovnání

   s placebem statisticky významná zlepšení výchozích hodnot (p < 0,0001).

   U pacientů léčených golimumabem 50 mg v porovnání s pacienty léčenými placebem byla prokázána statisticky významná zlepšení spinální mobility hodnocené pomocí BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) a ve fyzické funkci hodnocené pomocí BASFI (p < 0,0001). U pacientů léčených golimumabem došlo k významně více zlepšením kvality života souvisejícím se zdravím hodnoceným pomocí ASQoL, EQ-5D a fyzických a duševních složek SF-36, a došlo u nich k významně více zlepšením produktivity, hodnocené výraznějším snížením celkového zhoršení práce, a zhoršení aktivity hodnocené pomocí dotazníku WPAI, než u pacientů léčených placebem.

   U všech výše popsaných kritérií hodnocení byly v 16. týdnu statisticky významné výsledky rovněž prokázány u populace OSI.

   Jak v populaci AT, tak v populaci OSI, zlepšení známek a příznaků onemocnění, spinální mobility, tělesných funkcí, kvality života a produktivity, jež byla v 16. týdnu pozorována u pacientů léčených golimumabem 50 mg, přetrvala i u pacientů, kteří setrvali ve studii do 52. týdne.

   Studie GO-BACK

   Účinnost a bezpečnost pokračující léčby golimumabem (plná nebo redukovaná frekvence dávkování) ve srovnání s vysazením léčby byla hodnocena u dospělých pacientů (18 - 45 let) s aktivní nr-AxSpA, kteří vykazovali trvalou remisi během 10 měsíců léčby (podání 1x měsíčně) v otevřené studii s golimumabem (GO-BACK). Vhodní pacienti (kteří dosáhli klinické odpovědi do 4. měsíce

   a neaktivního stavu onemocnění (ASDAS < 1,3) v 7. a 10. měsíci) vstupující do dvojitě zaslepené fáze vysazení přípravku byli randomizováni do pokračující léčby golimumabem 1x měsíčně (plný léčebný režim, N = 63), léčby golimumabem každé 2 měsíce (redukovaný léčebný režim, N = 63) nebo léčby placebem 1x měsíčně (vysazení léčby, N = 62) po dobu přibližně 12 měsíců.

   Primárním cílovým parametrem hodnocení účinnosti byl podíl pacientů bez vzplanutí aktivity

   onemocnění. Pacienti, kteří zaznamenali vzplanutí nemoci, tj. měli ASDAS shromážděný ve 2 po sobě jdoucích hodnoceních, které v obou případech vykazovalo buď absolutní skóre ≥ 2,1, nebo nárůst po vysazení ≥ 1,1 vzhledem k 10. měsíci (konec otevřeného období), znovu zahájili otevřenou fázi přeléčení golimumabem 1x měsíčně k charakterizaci klinické odpovědi.

   Klinická odpověď po dvojitě zaslepeném vysazení léčby

   Ze 188 pacientů s neaktivním onemocněním, kteří dostali alespoň jednu dávku dvojitě zaslepené léčby, významně (p < 0,001) větší část pacientů nezaznamenala vzplanutí nemoci při pokračování léčby golimumabem v plném léčebném režimu (84,1 %), nebo redukovaném léčebném režimu (68,3 %) ve srovnání s vysazením léčby (33,9 %) (tabulka 7).

   Tabulka 7

   Analýza podílu účastníků bez vzplanutí nemoci^a

   Celá analyzovaná populace (Období 2 – dvojitě zaslepené)

   Léčba	n/N	%	Rozdíl v % vs. Placebo
   			Odhad (95% CI)b	Hodnota pb
   GLM SC QMT	53/63	84,1	50,2 (34,1; 63,6)	< 0,001
   GLM SC Q2MT	43/63	68,3	34,4 (17,0; 49,7)	< 0,001
   Placebo	21/62	33,9

   Celá analyzovaná populace zahrnuje všechny randomizované účastníky, kteří dosáhli neaktivního stavu onemocnění v období 1 a dostali alespoň jednu dávku léčby v zaslepené části studie.

   1. Definováno jako ASDAS při 2 po sobě jdoucích návštěvách, které v obou případech vykazovalo buď absolutní skóre

      ≥ 2,1, nebo nárůst po vysazení ≥ 1,1 vzhledem k 10. měsíci (návštěva 23).

   2. Četnost chyb typu I při vícenásobných srovnáních léčby (GLM SC QMT vs. Placebo a GLM SC Q2MT vs. Placebo) byla kontrolována pomocí sekvenčního (odstupňovaného) testovacího postupu. Odvozeno na základě stratifikované Miettinenovy a Nurminenovy metody s hladinou CRP (> 6 mg/l nebo ≤ 6 mg/l) jako stratifikačním faktorem.

   Účastníci, kteří ukončili období 2 předčasně a před „vzplanutím“, budou započítáni jako se „vzplanutím“.

   N = Celkový počet účastníků; n = počet účastníků bez vzplanutí; GLM = golimumab; SC = subkutánní podání, QMT = dávkování každý měsíc; Q2MT = dávkování každé dva měsíce.

   Rozdíl v čase do prvního vzplanutí nemoci mezi skupinou s vysazením léčby a kteroukoli ze skupin léčených golimumabem je znázorněn na obrázku 1 (log-rank p < 0,0001 pro každé srovnání). Ve skupině s placebem se vzplanutí nemoci objevilo přibližně 2 měsíce po vysazení golimumabu, přičemž k většině vzplanutí nemoci došlo do 4 měsíců po vysazení léčby (obrázek 1).

   Obrázek 1: Kaplanova-Meierova analýza času do prvního vzplanutí nemoci

   Klinická odpověď na přeléčení při vzplanutí nemoci

   Klinická odpověď byla definována jako zlepšení BASDAI o ≥ 2 nebo ≥ 50 % vzhledem k průměru 2 po sobě jdoucích BASDAI skóre připisovaných vzplanutí nemoci. Z 53 účastníků v režimech

   s redukovaným dávkováním nebo vysazením léčby, u kterých se potvrdilo vzplanutí nemoci,

   51 (96,2 %) dosáhlo klinické odpovědi na golimumab během prvních 3 měsíců po přeléčení, i když méně pacientů (71,7 %) ji dokázalo udržet po celé 3 měsíce.

   Ulcerózní kolitida

   Účinnost golimumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů.

   Indukční studie (PURSUIT-Induction) hodnotila pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6 až 12; endoskopické podskóre ≥ 2), kteří neměli adekvátní odpověď na konvenční léčbu nebo se u nich projevila nesnášenlivost na konvenční léčbu, nebo byli závislí na kortikosteroidech. V části studie k potvrzení dávky bylo 761 pacientů randomizováno k používání 400 mg golimumabu s.c. v 0. týdnu a 200 mg v 2. týdnu, 200 mg golimumabu s.c.

   v 0. týdnu a 100 mg v 2. týdnu, nebo placebo s.c. v 0. a 2. týdnu. Souběžné stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních látek byly povoleny. V této studii byla

   hodnocena účinnost golimumabu až do 6. týdne.

   Výsledky udržovací studie (PURSUIT-Maintenance) vycházely z hodnocení 456 pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi z předchozí indukce s golimumabem. Pacienti byli randomizováni k podávání golimumabu 50 mg, golimumabu 100 mg, nebo placeba subkutánně každé 4 týdny. Souběžné stabilní dávky perorálních aminosalicylátů a/nebo imunomodulačních látek byly povoleny. Dávky kortikosteroidů se měly snižovat na začátku udržovací studie. V této studii byla hodnocena účinnost golimumabu až do 54. týdne. Pacienti, kteří dokončili udržovací studii do 54. týdne, pokračovali v léčbě v prodloužené fázi, kdy účinnost byla hodnocena do 216. týdne. Hodnocení účinnosti v prodloužené části studie bylo založeno na změnách užívání kortikosteroidů, hodnocení aktivity nemoci pomocí Physician’s Global Assessment (PGA) a na zlepšení kvality života měřené pomocí Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ).

   Tabulka 8

   Hlavní výsledky účinnosti ze studií PURSUIT-Induction (indukční) a PURSUIT-Maintenance (udržovací)

   PURSUIT-Induction (indukční)
   	Placebon = 251	Golimumab 200/100 mg n = 253
   Procento pacientů
   Pacienti s klinickou odpovědí v 6. týdnua	30%	51%**
   Pacienti s klinickou remisí v 6. týdnub	6%	18%**
   Pacienti s hojením sliznic v 6. týdnuc	29%	42%*
   PURSUIT-Maintenance (udržovací)
   	Placebodn = 154	Golimumab50 mgn = 151	Golimumab100 mgn = 151
   Procento pacientů
   Udržování odpovědi (pacienti s klinickouodpovědí do 54. týdne)e	31%	47%*	50%**
   Trvalá remise (pacienti v klinické remisi v 30. týdnu i 54. týdnu)f	16%	23%g	28%*

   n = počet pacientů

   ** p ≤ 0,001

   * p ≤ 0,01

   1. definováno jako snížení skóre Mayo o ≥ 30% a ≥ 3 body od výchozího stavu, se současným poklesem podskóre rektálního krvácení o ≥ 1 nebo podskóre rektálního krvácení 0 nebo 1.

   2. Definováno jako skóre Mayo ≤ 2 body a žádné jednotlivé podskóre > 1

   3. Definováno jako endoskopické podskóre 0 nebo 1 ze skóre Mayo.

   4. Byla pouze provedena indukce golimumabem.

   5. U pacientů byla hodnocena aktivita onemocnění UC pomocí částečného skóre Mayo každé 4 týdny (ztráta odpovědi byla potvrzena endoskopicky). Tudíž pacient, který si udržel odpověď, byl ve stavu kontinuální klinické odpovědi při každém hodnocení až do 54. týdne.

   6. Pacient musel být v remisi v 30. i v 54. týdnu (aniž by vykazoval ztrátu odpovědi kdykoliv do 54. týdne), aby dosáhl trvalé remise.

   7. Mezi pacienty s nižší hmotností než 80 kg vykazovali trvalou klinickou remisi ve vyšší míře pacienti, kteří dostávali 50 mg udržovací léčbu, oproti těm, kteří dostávali placebo.

   Více pacientů léčených golimumabem vykázalo přetrvávající hojení sliznic (pacienti s hojením sliznic v 30. týdnu i v 54. týdnu) ve skupině dostávající 50 mg (42%, nominální p < 0,05) a skupině dostávající 100 mg (42%, p < 0,005), než tomu bylo u pacientů ve skupině dostávající placebo (27%).

   Mezi 54% pacientů (247/456), kteří dostávali souběžně kortikosteroidy na začátku udržovací studie PURSUIT-Maintenance, byl počet pacientů, kteří udržovali klinickou odpověď do 54. týdne a nedostávali souběžně kortikosteroidy v 54. týdnu, větší ve skupině dostávající 50 mg (38%, 30/78) a skupině dostávající 100 mg (30%, 25/82) než ve skupině dostávající placebo (21%, 18/87). Počet pacientů, kteří eliminovali kortikosteroidy do 54. týdne, byl větší ve skupině dostávající 50 mg (41%, 32/78) a skupině dostávající 100 mg (33%, 27/82) než ve skupině dostávající placebo (22%, 19/87).

   Mezi pacienty, kteří vstoupili do prodloužené fáze studie, byl až do 216. týdne podíl subjektů, které neužívaly kortikosteroidy, obecně zachován.

   Pacientům, kteří v indukčních studiích PURSUIT-Induction nedosáhli klinické odpovědi v 6. týdnu, byla v udržovací studii PURSUIT-Maintenance podávána dávka golimumabu 100 mg každé 4 týdny. Ve 14. týdnu 28% z těchto pacientů dosáhlo odpovědi definované parciálním Mayo skóre podle Maya (snížení o ≥ 3 body v porovnání se začátkem indukce). V 54. týdnu byly klinické výsledky pozorované u těchto pacientů podobné klinickým výsledkům hlášeným u pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi v 6. týdnu.

   V 6. týdnu golimumab výrazně zlepšil kvalitu života měřenou podle změny specifického hodnocení onemocnění od výchozího stavu v dotazníku pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ). Mezi pacienty, kteří dostávali udržovací léčbu golimumabem, bylo zlepšení kvality života měřené pomocí IBDQ udržováno do 54. týdne.

   Přibližně 63% pacientů, kteří na začátku prodloužené fáze studie (56. týden) dostávali golimumab, setrvalo na léčbě do konce studie (poslední podání golimumabu v 212. týdnu).

   Imunogenita

   Během léčby golimumabem se mohou objevit protilátky proti golimumabu. Tvorba protilátek proti golimumabu může být spojena se sníženou systémovou expozicí golimumabu, ale nebyla pozorována žádná zjevná souvislost tvorby protilátek s účinností. Přítomnost protilátek proti golimumabu může zvýšit riziko reakcí v místě vpichu (viz bod 4.8).

   Pediatrická populace

   Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida

   Bezpečnost a účinnost golimumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s vysazením léčiva (GO-KIDS) u 173 dětí (ve věku 2 až 17 let) s aktivní polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou s nejméně 5 aktivními klouby a s neadekvátní odpovědí na MTX. Do studie byly zařazeny děti s polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy (revmatoidní faktor pozitivní nebo negativní polyartritida, extendovaná oligoartritida, juvenilní psoriatická artritida nebo systémová juvenilní idiopatická artritida bez současných systémových symptomů). Výchozí medián počtu aktivních kloubů byl 12 a medián CRP byl

   0,17 mg/dl.

   První část studie sestávala ze 16 týdenní otevřené fáze, kdy 173 zařazených dětí dostávalo golimumab v dávce 30 mg/m² (maximálně 50 mg) subkutánně každé 4 týdny a MTX. Z nich 154 dětí, které v 16. týdnu dosáhly odpovědi ACR Ped 30, vstoupilo do druhé části studie, randomizované fáze s vysazením léčiva, a dostávalo golimumab v dávce 30 mg/m² (maximálně 50 mg) + MTX nebo placebo + MTX každé 4 týdny. Po vzplanutí nemoci děti dostávaly golimumab v dávce 30 mg/m² (maximálně 50 mg)

   + MTX. Ve 48. týdnu děti vstoupily do dlouhodobé prodloužené části studie. Děti v této studii již od 4. týdne vykázaly odpovědi ACR Ped 30, 50, 70 a 90.

   V 16. týdnu bylo 87% dětí respondéry ACR Ped 30 a 79% bylo respondéry ACR Ped 50, 66% ACR Ped 70 a 36% ACR Ped 90. V 16. týdnu mělo 34% dětí inaktivní chorobu definovanou jako přítomnost všech násedujících znaků: žádný kloub s aktivní artritidou; žádná horečka, vyrážka, serositida, splenomegalie, hepatomegalie nebo generalizovaná lymfadenopatie přiřaditelná juvenilní idiopatické artritidě; žádná aktivní uveitida; normální ESR (< 20 mm/hodinu) nebo CRP (< 1,0 mg/dl); lékařem globálně hodnocená aktivita nemoci (≤ 5 mm na VAS); trvání ranní ztuhlosti < 15 minut.

   V 16. týdnu vykázaly všechny složky ACR Ped klinicky relevantní zlepšení výchozích hodnot (viz tabulka 9).

   Tabulka 9

   Zlepšení výchozích hodnot složek ACR Ped v 16. týdnu^a

   	Medián procenta zlepšení
   	Golimumab 30 mg/m2nb = 173
   Lékařem globálně hodnocená nemoc (VASc 0-10 cm)	88%
   Subjektem/rodičem globálně hodnocená celková pohoda (VAS 0-10 cm)	67%
   Počet aktivních kloubů	92%
   Počet kloubů s omezeným rozsahem pohyblivosti	80%
   Tělesné funkce dle CHAQd	50%
   ESR (mm/h)e	33%

   1. výchozí hodnoty = nultý týden

   2. “n” odráží zařazené pacienty

   3. VAS: Visual Analogue Scale

   4. CHAQ: Child Health Assessment Questionaire

   5. ESR (mm/h): rychlost sedimentace erytrocytů (erythrocyte sedimentation rate) (milimetry za hodinu)

   Primárního kritéria hodnocení, podílu dětí, které byly v 16. týdnu respondéry ACR Ped 30

   a u kterých mezi 16. a 48. týdnem nedošlo ke vzplanutí nemoci, nebylo dosaženo. U většiny dětí ke vzplanutí nemoci mezi 16. a 48. týdnem nedošlo (59% ve skupině léčené golimumabem + MTX a 53% ve skupině léčené placebem + MTX, v uvedeném pořadí, p = 0,41).

   Předem specifikované analýzy podskupin vyhodnocující primární kritérium podle výchozích hodnot

   CRP (≥ 1 mg/dl vs < 1 mg/dl) prokázaly vyšší výskyt vzplanutí nemoci u subjektů léčených placebem

   + MTX, než u těch, které byly léčeny golimumabem + MTX u subjektů s výchozí CRP ≥ 1 mg/dl (87% vs 40% p = 0,0068).

   Ve 48. týdnu bylo 53% dětí ze skupiny léčené golimumabem + MTX a 55% dětí ze skupiny léčené placebem + MTX respondéry ACR Ped 30, přičemž 40% dětí ze skupiny léčené golimumab + MTX a 28% dětí ze skupiny léčené placebem + MTX dosáhlo inaktivní nemoci.

   Pediatrická populace

   Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

   s golimumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s ulcerózní kolitidou (informace o použití u dětí – viz bod 4.2).

Absorpce

Po jednorázovém subkutánním podání golimumabu zdravým subjektům nebo pacientům s RA činil medián doby do dosažení maximálních sérových koncentrací (T^max) 2 až 6 dní. Po subkutánní injekci 50 mg golimumabu zdravým subjektům byla střední hodnota maximální sérové koncentrace (C^max) ^3,1

µg/ml ± standardní odchylka 1,4 µg/ml.

Po jednorázové subkutánní injekci golimumabu 100 mg bylo dosaženo podobné absorpce z horní části paže, břicha i stehna, se střední absolutní biologickou dostupností 51%. Vzhledem k tomu, že golimumab po subkutánní aplikaci měl farmakokinetické vlastnosti přibližně úměrné dávce, očekává se, že absolutní biologická dostupnost dávky 50 mg nebo 200 mg golimumabu bude podobná.

Distribuce

Po podání jednorázové intravenózní dávky byl střední distribuční objem 115 ± 19 ml/kg.

Eliminace

Systémová clearance golimumabu byla odhadnuta v rozmezí 6,9 ± 2,0 ml/den/kg. Hodnota terminálního poločasu byla stanovena zhruba 12 ± 3 dní u zdravých subjektů a obdobné hodnoty byly pozorovány u pacientů s RA, PsA, AS nebo UC.

Když se 50 mg golimumabu podávalo subkutánně pacientům s RA, PsA nebo AS každé 4 týdny, sérové koncentrace dosahovaly ustáleného stavu do 12. týdne. Při souběžném podávání MTX s 50 mg golimumabu subkutánně každé 4 týdny u pacientů s aktivní RA navzdory léčbě MTX byla střední hodnota minimální sérové koncentrace v ustáleném stavu přibližně 0,6 µg/ml ± standardní odchylka 0,4 µg/ml, u pacientů s aktivní PsA to bylo asi 0,5 ± 0,4 µg/ml a u pacientů s AS 0,8 ± 0,4 µg/ml. Po subkutánním podávání 50 mg golimumabu každé 4 týdny byly střední hodnoty ustálených sérových koncentrací golimumabu u pacientů s nr-AxSpA podobné středním hodnotám pozorovaným u pacientů s AS.

U pacientů s RA, PsA nebo AS, kterým nebyl souběžně podáván MTX, byly oproti těm, kterým byl podáván golimumab s MTX, nalezeny přibližně o 30% nižší minimální koncentrace golimumabu

v ustáleném stavu. U omezeného počtu pacientů s RA léčených golimumabem, podávaným

subkutánně po dobu 6 měsíců, snížilo souběžné podávání MTX zdánlivou clearance golimumabu o přibližně 36%. Populační farmakokinetická analýza však naznačila, že souběžné užívání NSAIDs, perorálních kortikosteroidů nebo sulfasalazinu neovlivnilo zdánlivou clearance golimumabu.

Po indukčních dávkách 200 mg golimumabu v 0. týdnu a 100 mg golimumabu v 2. týdnu a následných udržovacích dávkách 50 mg nebo 100 mg golimumabu subkutánně každé 4 týdny u pacientů s UC dosáhly sérové koncentrace golimumabu ustáleného stavu přibližně 14 týdnů po zahájení léčby. Léčba golimumabem podávaným subkutánně každé 4 týdny během udržovacího období vedla ke středním hodnotám minimálních rovnovážných sérových koncentrací přibližně 0,9 ± 0,5 µg/ml pro dávku

50 mg golimumabu a 1,8 ± 1,1 µg/ml pro dávku 100 mg golimumabu.

U pacientů s UC léčených 50 mg nebo 100 mg golimumabu podávaného subkutánně každé 4 týdny nemělo souběžné užívání imunomodulátorů zásadní vliv na minimální rovnovážné hladiny golimumabu.

Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky proti golimumabu, měli obecně nízké minimální sérové koncentrace golimumabu v ustáleném stavu (viz bod 5.1).

Linearita

Golimumab u pacientů s RA po podání jednorázové intravenózní dávky v rozmezí 0,1 až 10,0 mg/kg dosáhl farmakokinetiky přibližně úměrné dávce. Po jednorázové s.c. dávce u zdravých subjektů byla také pozorována farmakokinetika přibližně proporční dávce v dávkovém rozmezí 50 mg až 400 mg.

Vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku

S přibývající hmotností byla tendence ke zvyšování zdánlivé clearance golimumabu (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetika golimumabu byla stanovena u 173 dětí s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věkovém rozmezí od 2 do 17 let. Ve studii polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy měly děti, které dostávaly golimumab v dávce 30 mg/m² (maximálně 50 mg) subkutánně každé

4 týdny, medián rovnovážných minimálních koncentrací golimumabu, který byl ve všech věkových skupinách podobný, a který byl rovněž podobný mediánu pozorovanému u dospělých pacientů s RA léčených 50 mg golimumabu každé 4 týdny nebo mírně vyšší.

Populační farmakokinetické/farmakodynamické modelování a simulace u dětí s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou potvrdily vztah mezi sérovými expozicemi golimumabu a klinickou účinností a podporují názor, že dávkovací režim golimumabu 50 mg každé 4 týdny u dětí

s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou s tělesnou hmotností nejméně 40 kg dosahuje podobných expozic, u jakých se prokázalo, že jsou účinné u dospělých.

Sorbitol

L-histidin

Monohydrát L-histidin -hydrochloridu Poloxamer 188

Voda pro injekci.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

2 roky

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Předplněné pero nebo předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byly chráněny před světlem.

Přípravek GOBIVAZ lze jednorázově uchovávat při teplotě do 25 °C až po dobu 30 dní, pokud tato doba nepřekročí původní datum použitelnosti uvedené na krabičce. Nové datum použitelnosti musí být

napsáno na krabičku (až 30 dní od doby vyndání z lednice).

Jakmile byl přípravek GOBIVAZ uchováván při pokojové teplotě, nesmí být vrácen do lednice. Pokud přípravek GOBIVAZ není použit během 30 dní uchovávání při pokojové teplotě, musí být zlikvidován.

GOBIVAZ 50 mg injekční roztok v předplněném peru

Roztok 0,5 ml v předplněné injekční stříkačce (sklo typu 1), s fixně připevněnou jehlou (nerezová ocel) a krytkou jehly v předplněném peru. Přípravek GOBIVAZ je dostupný v baleních obsahujících 1 předplněné pero a v baleních s více kusy obsahujících 3 (3 balení po 1) předplněná pera.

GOBIVAZ 50 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Roztok 0,5 ml v předplněné injekční stříkačce (sklo typu 1), s fixně připevněnou jehlou (nerezová ocel) a krytkou jehly. Přípravek GOBIVAZ je dostupný v baleních obsahujících 1 předplněnou injekční stříkačku a v baleních s více kusy obsahujících 3 (3 balení po 1) předplněné injekční stříkačky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Přípravek GOBIVAZ se dodává v předplněném peru na jedno použití nebo v předplněné injekční stříkačce na jedno použití. Každé balení je opatřeno návodem k použití, který podrobně popisuje používání pera nebo injekční stříkačky. Po vyjmutí předplněného pera nebo předplněné injekční stříkačky z chladničky se musí před podáním přípravku GOBIVAZ počkat 30 minut, až dosáhne pokojové teploty. Perem ani injekční stříkačkou se nesmí třepat.

Roztok je čirý až mírně opaleskující, bezbarvý až lehce nažloutlý a může obsahovat několik malých, průsvitných nebo bílých částic bílkoviny. Tento vzhled není neobvyklý u roztoků obsahujících bílkovinu. Přípravek GOBIVAZ se nemá podávat, pokud je barva roztoku změněná, roztok je zakalený nebo pokud obsahuje viditelné cizí částice.

Úplné pokyny k přípravě a podávání přípravku GOBIVAZ v předplněném peru nebo předplněné injekční stříkačce jsou obsaženy v příbalové informaci.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.