PRAXBIND 2,5G/50ML Injekční/infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: všechny jiné terapeutické přípravky, antidota, ATC kód: V03AB37 Mechanismus účinku

Idarucizumab je specifická látka k reverzi účinku dabigatranu. Je to fragment humanizované monoklonální protilátky (Fab), který se s velmi vysokou afinitou váže na dabigatran; afinita jeho vazby je přibližně 300násobně vyšší než vazebná afinita dabigatranu na trombin. Komplex idarucizumab-dabigatran se vyznačuje rychlou asociací a extrémně pomalou disociací, proto je velmi stabilní. Idarucizumab se silně a specificky váže na dabigatran a jeho metabolity a neutralizuje jejich antikoagulační účinek.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamika idarucizumabu po podání dabigatran-etexilátu byla hodnocena u 141 subjektů ve studiích fáze I, v jejichž rámci byly hlášeny údaje pro reprezentativní podskupinu 6 zdravých subjektů ve věku 45 až 64 let, kterým byla podána dávka 5 g formou intravenózní infuze. Medián vrcholové expozice dabigatranu u hodnocených zdravých subjektů byl v rozmezí podávání 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně pacientům.

Účinek idarucizumabu na expozici a antikoagulační působení dabigatranu

Okamžitě po podání idarucizumabu se plazmatická koncentrace nevázaného dabigatranu snížila o více než 99 %, čímž bylo dosaženo hladiny bez antikoagulační aktivity.

Většina pacientů vykázala reverzi koncentrace dabigatranu v plazmě přetrvávající až 12 hodin

(≥ 90 %). U podskupiny pacientů byla zjištěna rekurence plazmatické hladiny nevázaného dabigatranu a souběžné zvýšení hodnot koagulačních časů; možnou příčinou je redistribuce dabigatranu z periferie. Došlo k tomu během 1–24 hodin po podání idarucizumabu, a to zejména v časových bodech

≥ 12 hodin.

Obrázek 1 – Hladina nevázaného dabigatranu v plazmě u reprezentativní skupiny zdravých subjektů (podání idarucizumabu nebo placeba v 0 h)

Dabigatran prodlužuje dobu srážení ukazatelů koagulace, jako je např. dTT, TT, aPTT a ECT, což dává přibližnou představu o intenzitě antikoagulace. Hodnota v normálním rozmezí po podání idarucizumabu udává, že pacient již není antikoagulován. Hodnota nad normálním rozmezím může značit zbytkový aktivní dabigatran nebo jiné klinické stavy, např. přítomnost jiných léčivých látek nebo transfuzní koagulopatii. Tyto testy byly použity k vyhodnocení antikoagulačního účinku dabigatranu. Úplná a trvalá reverze prodloužení doby srážení indukovaného dabigatranem byla zjištěna okamžitě po infuzi idarucizumabu a přetrvala po celou dobu sledování, tedy nejméně 24 h.

Obrázek 2 – Reverze prodloužení doby srážení indukovaného dabigatranem stanovená podle dTT u reprezentativní skupiny zdravých subjektů (podání idarucizumabu nebo placeba v 0 h)

Obrázek 3 – Reverze prodloužení doby srážení indukovaného dabigatranem stanovená podle ECT u reprezentativní skupiny zdravých subjektů (podání idarucizumabu nebo placeba v 0 h)

Parametry generování trombinu

Dabigatran výrazně ovlivňuje parametry endogenního potenciálu trombinu (ETP). Léčba idarucizumabem normalizovala jak poměr „lag time generování trombinu“ (čas od iniciace k prvnímu detekovatelnému generování trombinu), tak poměr času potřebného k dosažení maximální koncentrace vůči výchozím hodnotám při stanovení za 0,5 až 12 hodin po ukončení infuze idarucizumabu.

Samotný idarucizumab nevykazoval žádný prokoagulační účinek měřený jako ETP. To naznačuje, že idarucizumab nemá žádný protrombotický účinek.

Opakované podání dabigatran-etexilátu

Opakované podání dabigatran-etexilátu 24 hodin po infuzi idarucizumabu vedlo k očekávanému antikoagulačnímu účinku.

Předklinická farmakodynamika

Byl proveden model traumatu u prasat při použití tupého poranění jater po podání dabigatranu, kterým bylo dosaženo supraterapeutické koncentrace přibližně 10násobně přesahující hladiny v lidské plazmě. Idarucizumab účinně a rychle zvrátil život ohrožující krvácení do 15 minut po podání injekce. Při dávkách idarucizumabu přibližně 2,5 a 5 g přežila všechna prasata. Bez idarucizumabu byla mortalita u antikoagulované skupiny 100 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ke zhodnocení bezpečnosti, účinnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky idarucizumabu při podání samostatně nebo po podání dabigatran-etexilátu byly provedeny tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze I u 283 subjektů (224 léčených idarucizumabem). Hodnocená populace sestávala ze zdravých subjektů a subjektů se specifickými populačními parametry zahrnujícími věk, tělesnou hmotnost, rasu, pohlaví a poruchu funkce ledvin. Dávky idarucizumabu byly v těchto studiích v rozmezí od 20 mg do 8 g a délka infuze v rozmezí od 5 minut do 1 hodiny.

Reprezentativní hodnoty farmakokinetických a farmakodynamických parametrů byly stanoveny podle zdravých subjektů ve věku 45-64 let, kteří dostali 5 g idarucizumabu (viz body 5.1 a 5.2).

Byla provedena jedna prospektivní, otevřená, nerandomizovaná, nekontrolovaná studie

(RE-VERSE AD), kterou se hodnotila léčba dospělých pacientů, u kterých došlo k život ohrožujícímu nebo nekontrolovanému krvácení, které souviselo s dabigatranem (skupina A), nebo kteří vyžadovali neodkladný chirurgický nebo urgentní výkon (skupina B). Primárním cílovým parametrem byla maximální procentuální reverze antikoagulačního účinku dabigatranu během 4 hodin od podání idarucizumabu na základě dTT nebo ECT stanovených centrální laboratoří. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo obnovení hemostázy.

Studie RE-VERSE AD zahrnovala údaje od 503 pacientů: 301 pacientů se závažným krvácením (skupina A) a 202 pacientů, kteří vyžadovali neodkladný chirurgický/urgentní výkon (skupina B). Přibližně polovina pacientů v každé skupině byla mužského pohlaví. Medián věku byl 78 let a medián clearance kreatininu (CrCl) 52,6 ml/min. Dabigatranem v dávce 110 mg dvakrát denně bylo léčeno 61,5 % pacientů ve skupině A a 62,4 % pacientů ve skupině B.

Reverze byla hodnotitelná pouze u pacientů s prodlouženou dobou srážlivosti před léčbou idarucizumabem. U většiny pacientů ve skupině A i B bylo dosaženo úplné reverze antikoagulačního účinku dabigatranu (dTT: 98,7 %; ECT: 82,2 %; aPTT: 92,5 % hodnocených pacientů) během prvních 4 hodin po podání 5 g idarucizumabu. Projevy reverze účinku byly patrné okamžitě po podání.

Výchozí stav

Mezi jednotlivými injekčními lahvičkami

1 h 2 h 4 h 12 h 24 h

10./90. percentil

5./95. percentil

Horní hranice normálu

10-30 min

dTT [s]

Obrázek 4 – Reverze prodloužení doby srážení způsobeného dabigatranem stanovená podle dTT u pacientů ve studii RE-VERSE AD (n = 487)

Mezi jednotlivými injekčními lahvičkami

1 h 2 h 4 h 12 h 24 h

Čas po podání idarucizumabu

10./90. percentil

10-30 min

ECT [s]

Obrázek 5 – Reverze prodloužení doby srážení způsobeného dabigatranem stanovená podle ECT u pacientů ve studii RE-VERSE AD (n = 487)

Výchozí stav

Mezi jednotlivými injekčními lahvičkami

10-30 min 1 h

2 h

4 h

12 h 24 h

Čas po podání idarucizumabu

aPTT [s]

Obrázek 6 – Reverze prodloužení doby srážení způsobeného dabigatranem stanovená podle aPTT u pacientů ve studii RE-VERSE AD (n = 486)

Obnovení hemostázy bylo dosaženo u 80,3 % hodnotitelných pacientů se závažným krvácením a normální hemostázu vykazovalo 93,4 % pacientů, u kterých bylo třeba provést urgentní výkon.

Z celkového počtu 503 pacientů jich 101 zemřelo; všechna úmrtí souvisela buď s komplikacemi prvotní příhody nebo komorbiditami. Trombotické příhody byly hlášeny u 34 pacientů (23 ze

34 pacientů nebyla v okamžiku příhody podávána antitrombotická terapie) a ve všech těchto případech lze trombotickou příhodu přiřadit základnímu onemocnění pacienta. Byly hlášeny mírné příznaky potenciální hypersenzitivity (pyrexie, bronchospasmus, hyperventilace, vyrážka nebo pruritus).

Nebylo možné stanovit kauzální vztah s idarucizumabem. Pediatrická populace

Do otevřeného hodnocení bezpečnosti po intravenózním podání jednorázové dávky idarucizumabu byl zařazen jeden pediatrický pacient. Do tohoto hodnocení byli zařazeni pediatričtí pacienti z klinických hodnocení dabigatran-etexilátu při léčbě a sekundární prevenci žilní tromboembolie (VTE). Aby mohli být pacienti do hodnocení zařazeni, nezbytnou podmínkou u nich byla nutnost rychlé reverze antikoagulačního účinku dabigatranu. Pacient (ve věku 16-< 18 let) byl léčen dabigatran-etexilátem

v rámci sekundární prevence VTE kvůli přítomnosti klinického rizikového faktoru. Krvácivá příhoda vyžadovala chirurgickou intervenci a adekvátní hemostázu. Léčba 5 g idarucizumabu měla za následek rychlou a úplnou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu. Farmakokinetika idarucizumabu a její účinky na farmakodynamiku byly shodné s údaji získanými u dospělých.

Imunogenita

Vzorky séra 283 subjektů v klinických studiích fáze I (224 dobrovolníků léčených idarucizumabem) a 501 pacientů byly před léčbou a po ní testovány na protilátky proti idarucizumabu. Preexistující protilátky se zkříženou reaktivitou na idarucizumab byly zjištěny u přibližně 12 % (33/283) subjektů ve fázi I a u 3,8 % (19/501) pacientů. Nebyl pozorován žádný dopad na farmakokinetiku ani reverzní účinek idarucizumabu; nebyly pozorovány ani hypersenzitivní reakce.

U 4 % (10/224) subjektů ve fázi I a u 1,6 % (8/501) pacientů byly zjištěny potenciálně perzistentní protilátky proti idarucizumabu s nízkými titry vyplývající z léčby, což naznačuje nízký imunogenní potenciál idarucizumabu. U podskupiny 6 subjektů ve fázi I byl idarucizumab podán podruhé dva měsíce po prvním podání. U těchto subjektů nebyly před druhým podáním detekovány žádné protilátky proti idarucizumabu. U jednoho subjektu byly po druhém podání detekovány protilátky proti idarucizumabu vyplývající z léčby. Devíti pacientům byl idarucizumab podán opakovaně. Všem 9 pacientům byl idarucizumab znovu podán během 6 dnů po první dávce idarucizumabu. Žádný

z pacientů, jimž byl idarucizumab podán opakovaně, neměl pozitivní test na protilátky proti idarucizumabu.

Farmakokinetika idarucizumabu byla hodnocena u 224 subjektů ve studiích fáze I, přičemž prezentovány jsou údaje pro reprezentativní podskupinu 6 zdravých subjektů ve věku 45 až 64 let, kterým byla podána dávka 5 g formou intravenózní infuze.

Distribuce

Idarucizumab vykazoval multifázickou dispoziční kinetiku a omezenou extravaskulární distribuci. Po intravenózní infuzi dávky 5 g byl geometrický průměr distribučního objemu v ustáleném stavu (Vdss) 8,9 l (geometrický koeficient variace (gCV) 24,8 %).

Biotransformace

Bylo popsáno několik cest, které se mohou podílet na metabolismu protilátek. Všechny tyto cesty zahrnují biodegradaci protilátky na menší molekuly, tj. malé peptidy nebo aminokyseliny, které jsou následně reabsorbovány a inkorporovány do obecné syntézy bílkovin.

Eliminace

Idarucizumab byl rychle eliminován při celkové clearance 47,0 ml/min (gCV 18,4 %), počátečním poločasu (t1/2) 47 minut (gCV 11,4 %) a terminálním t1/2 10,3 h (gCV 18,9 %). Po intravenózním podání dávky 5 g idarucizumabu bylo v moči nalezeno 32,1 % (gCV 60,0 %) dávky během odběrového období 6 hodin a méně než 1 % v následujících 18 hodinách. Předpokládá se, že zbývající část dávky se eliminuje prostřednictvím katabolismu bílkovin, zejména v ledvinách.

Po léčbě idarucizumabem byla zjištěna proteinurie. Přechodná proteinurie je fyziologická reakce na nadbytek bílkovin procházejících ledvinami po bolusové/krátkodobé intravenózní aplikaci 5 g idarucizumabu. Přechodná proteinurie obvykle dosáhla maxima přibližně 4 hodiny po podání idarucizumabu a normalizovala se v průběhu 12-24 hodin. V jednotlivých případech přechodná proteinurie přetrvávala více než 24 hodin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Ve studiích fáze I byl přípravek Praxbind hodnocen u subjektů s clearance kreatininu v rozmezí 44 až 213 ml/min. Subjekty s clearance kreatininu pod 44 ml/min nebyly ve fázi I hodnoceny. V závislosti na stupni poruchy funkce ledvin byla celková clearance v porovnání se zdravými subjekty snížena, což vedlo ke zvýšené expozici idarucizumabu.

Na základě farmakokinetických údajů od 347 pacientů s různým stupněm funkce ledvin (medián CrCl 21 – 99 ml/min) se odhaduje, že průměrná expozice idarucizumabu (plocha pod křivkou

koncentrace-čas (AUC0-24 h)) se zvyšuje o 38 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCl 50 -< 80 ml/min), o 90 % u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (30 –< 50 ml/min)

a o 146 % u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (0 –< 30 ml/min). Jelikož dabigatran je také primárně vylučován ledvinami, lze vidět zvýšení expozice dabigatranu také v závislosti na zhoršování funkce ledvin.

Na základě těchto údajů a míry reverze antikoagulačního účinku dabigatranu u pacientů nemá porucha funkce ledvin vliv na reverzní účinek idarucizumabu.

Pacienti s poruchou funkce jater

Nebylo zjištěno, že by porucha funkce jater, posouzená na základě jaterního poškození stanoveného podle zvýšených jaterních testů, měla vliv na farmakokinetiku idarucizumabu.

Idarucizumab byl zkoumán u 58 pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater. V porovnání s 272 pacienty bez poruchy funkce jater došlo ke změně mediánu AUC idarucizumabu o -6 % u pacientů se zvýšenými hodnotami AST/ALT na 1 až < 2násobek horní hranice normy (ULN)

(n = 34), o 37 % u pacientů se zvýšenými hodnotami AST/ALT na 2 až < 3násobek ULN (n = 3) a o 10 % u pacientů se zvýšenými hodnotami AST/ALT na > 3násobek ULN (n = 21). Na základě farmakokinetických údajů od 12 pacientů s onemocněním jater byla hodnota AUC idarucizumabu zvýšena o 10 % v porovnání s pacienty bez onemocnění jater.

Starší pacienti/pohlaví/rasa

Podle populačních farmakokinetických analýz neměly věk, pohlaví ani rasa žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku idarucizumabu.

trihydrát natrium-acetátu (E 262) kyselina octová (E 260, pro úpravu pH) sorbitol (E 420)

polysorbát 20 (E 432) voda pro injekci

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

4 roky.

Chemická a fyzikální stabilita idarucizumabu po otevření před použitím byla prokázána na dobu 6 hodin při pokojové teplotě (až do 30 °C).

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat při pokojové teplotě (až do 30 °C) po dobu až 48 hodin, pokud je uchovávána v původním obalu, aby byla chráněna před světlem. Roztok nemá být vystaven světlu po dobu delší než 6 hodin (v neotevřené injekční lahvičce a/nebo po otevření před použitím).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

50 ml roztoku ve skleněné injekční lahvičce (sklo třídy I) s butylovou pryžovou zátkou, hliníkovým víčkem a štítkem s integrovaným držákem.

Velikost balení je 2 injekční lahvičky.

U parenterálních léčivých přípravků, jako je přípravek Praxbind, je před podáním nutné vizuálně zkontrolovat přítomnost pevných částic a změnu zbarvení.

Přípravek Praxbind nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. K podání přípravku Praxbind lze použít stávající intravenózní linku. Linku je nutné před infuzí a po ní propláchnout 0,9% injekčním roztokem (9 mg/ml) chloridu sodného. Stejným intravenózním přístupem se nesmí současně podávat žádná jiná infuze.

Přípravek Praxbind je určen pouze pro jednorázové použití a neobsahuje konzervanty (viz bod 6.3).

Nebyly pozorovány inkompatibility mezi přípravkem Praxbind a polyvinylchloridovými, polyethylenovými ani polyuretanovými infuzními soupravami ani polypropylenovými injekčními stříkačkami.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.