IMULDOSA 45MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - IMULDOSA 45MG
Plaková psoriáza
Přípravek IMULDOSA je indikován k léčbě středně těžké až těžké plakové psoriázy u dospělých, u kterých selhaly jiné systémové léčby, včetně podávání cyklosporinu, methotrexátu (MTX) nebo PUVA (psoralen a ultrafialové záření A), nebo kteří tyto léčby netolerují nebo jsou u nich kontraindikovány (viz bod 5.1).
Plaková psoriáza u pediatrické populace
Přípravek IMULDOSA je indikován k léčbě středně těžké až těžké plakové psoriázy u dětských a dospívajících pacientů ve věku 6 let a starších, kteří jsou pod nedostatečnou kontrolou nebo netolerují jiné systémové léčby nebo fototerapii (viz bod 5.1).
Psoriatická artritida (PsA)
Přípravek IMULDOSA, samostatně nebo v kombinaci s MTX, je indikován k léčbě aktivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, pokud odpověď na předchozí léčbu nebiologickými chorobu
modifikujícími antirevmatickými léky (DMARD; disease-modifying anti-rheumatic drugs) nebyla dostatečná (viz bod 5.1).
Crohnova choroba u dospělých
Přípravek IMULDOSA je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, u kterých buď odpověď na konvenční terapii nebo na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) nebyla dostatečná nebo došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu nebo tito pacienti léčbu netolerovali.
Crohnova choroba u pediatrických pacientů
Přípravek IMULDOSA je indikován k léčbě pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, u kterých odpověď buď na konvenční terapii, nebo biologickou terapii nebyla dostatečná, anebo tito pacienti konvenční nebo biologickou léčbu netolerovali.
Přípravek IMULDOSA je určen k použití pod vedením a dohledem lékaře, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou stavů, pro které je přípravek IMULDOSA indikován.
Dávkování
Plaková psoriáza
Doporučené dávkování přípravku IMULDOSA je 45 mg aplikovaných subkutánně jako počáteční dávka, následovaných dávkou 45 mg za 4 týdny a dále pak každých 12 týdnů.
U pacientů, u kterých se nedostaví odpověď na léčbu do 28 týdnů, je nutno zvážit ukončení léčby.
Pacienti s tělesnou hmotností > 100 kg
U pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg je počáteční dávka 90 mg subkutánně, následovaná dávkou 90 mg o 4 týdny později a dále pak v intervalu 12 týdnů. U těchto byla dávka 45 mg také účinná, ale s dávkou 90 mg byla u těchto pacientů vyšší účinnost (viz bod 5.1, tabulka 3).
Psoriatická artritida (PsA)
Doporučené dávkování přípravku IMULDOSA je 45 mg aplikovaných subkutánně jako počáteční dávka, následovaných dávkou 45 mg za 4 týdny a dále pak každých 12 týdnů. Alternativně může být u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg použita dávka 90 mg.
U pacientů, u kterých se nedostaví odpověď na léčbu do 28 týdnů, je nutno zvážit ukončení léčby.
Starší pacienti (≥ 65 let)
Pro starší pacienty není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin a jater
U této populace pacientů nebyl ustekinumab studován, a proto nemůže být dáno žádné doporučení ohledně dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu u dětí s psoriázou mladších 6 let nebo u dětí s psoriatickou artritidou mladších 18 let nebyla stanovena.
Plaková psoriáza u pediatrické populace (6 let a starší)
Doporučená dávka přípravku IMULDOSA založená na tělesné hmotnosti vyšší než 60 kg je uvedena níže (tabulka 1). Přípravek IMULDOSA se má podávat v týdnu 0 a 4 a pak dále každých 12 týdnů.
Tabulka 1: Doporučená dávka přípravku IMULDOSA u pediatrické populace s
psoriázou
| Tělesná hmotnost v době dávkování | Doporučená dávka |
| < 60 kg* | - |
| ≥ 60 – ≤ 100 kg | 45 mg |
| > 100 kg | 90 mg |
| * Přípravek IMULDOSA není k dispozici pro pacienty, kteří vyžadují nižší než plnou 45mg dávku. Pokud jevyžadována jiná dávka, mají se použít jiné přípravky obsahující ustekinumab, které takovou možnost nabízejí. | |
Pro přípravek IMULDOSA neexistuje žádná forma dávky, která by u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 60 kg umožňovala dávkování podle tělesné hmotnosti. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 60 kg má být dávkování přesně stanoveno na základě mg/kg s použitím jiného přípravku obsahujícího ustekinumab, 45mg injekční roztok v lahvičkách, který poskytuje dávkování podle tělesné hmotnosti.
U pacientů, u kterých se nedostaví odpověď na léčbu do 28 týdnů, je nutno zvážit ukončení léčby. Crohnova choroba u dospělých
V léčebném režimu se první dávka přípravku IMULDOSA podává intravenózně. Ohledně dávkování
intravenózního režimu viz bod 4.2 SmPC přípravku IMULDOSA 130 mg koncentrát pro infuzní roztok.
K prvnímu subkutánnímu podání 90 mg přípravku IMULDOSA musí dojít v 8. týdnu po intravenózní dávce. Poté se doporučuje podávání každých 12 týdnů.
Pacienti, kteří v 8 týdnech nevykazují dostatečnou terapeutickou odpověď po první subkutánní dávce, mohou v této době dostat druhou subkutánní dávku (viz bod 5.1).
Pacienti, u kterých dojde ke ztrátě odpovědi na léčbu při dávkování jednou za 12 týdnů, mohou mít prospěch ze zvýšené frekvence podávání každých 8 týdnů (viz bod 5.1, bod 5.2).
Pacienti mohou následně obdržet dávku každých 8 týdnů nebo každých 12 týdnů na základě klinického zhodnocení (viz bod 5.1).
U pacientů, u kterých není pozorován žádný terapeutický přínos 16 týdnů po intravenózní indukční dávce nebo 16 týdnů po přechodu na udržovací dávku každých 8 týdnů, je nutno zvážit ukončení léčby.
Během léčby přípravkem IMULDOSA lze nadále podávat imunomodulátory a/nebo kortikosteroidy. U pacientů, kteří na léčbu přípravkem IMULDOSA odpověděli, lze kortikosteroidy v souladu se standardem léčby snížit nebo vysadit.
Pokud se při Crohnově chorobě léčba přeruší, je obnovení léčby subkutánním podáváním každých 8 týdnů bezpečné a účinné.
Starší osoby (≥ 65 let)
U starších pacientů není úprava dávkování nutná (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin a jater
U této populace pacientů nebyl ustekinumab studován, a proto nemůže být dáno žádné doporučení ohledně dávkování.
Pediatrická populace
Crohnova choroba u pediatrických pacientů (pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg)
V léčebném režimu se první dávka přípravku IMULDOSA podává intravenózně. Ohledně dávkování při intravenózním režimu viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku IMULDOSA 130 mg koncentrát pro infuzní roztok.
K prvnímu subkutánnímu podání 90 mg přípravku IMULDOSA má dojít v 8. týdnu po intravenózní dávce. Poté se doporučuje podávání každých 12 týdnů.
Pacienti, u kterých dojde ke ztrátě odpovědi na dávkování každých 12 týdnů, mohou mít prospěch ze zvýšené frekvence podávání každých 8 týdnů (viz bod 5.1, bod 5.2).
Pacientům lze následně přípravek podávat podle klinického posouzení každých 8 týdnů nebo každých 12 týdnů (viz bod 5.1).
U pacientů, u kterých není pozorován žádný terapeutický přínos 16 týdnů po intravenózní indukční dávce nebo 16 týdnů po úpravě dávky, je třeba zvážit ukončení léčby.
Během léčby přípravkem IMULDOSA lze pokračovat v léčbě imunomodulátory, 5-aminosalicyláty (5ASA), antibiotiky a/nebo kortikosteroidy. U pacientů, kteří odpověděli na léčbu přípravkem IMULDOSA, se tyto léky mohou v souladu se standardy péče snížit nebo vysadit.
Bezpečnost a účinnost přípravku IMULDOSA při léčbě Crohnovy choroby u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 40 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
45mg a 90mg předplněné injekční stříkačky přípravku IMULDOSA jsou určeny pouze k subkutánní injekci. Je-li to možné, nemají být jako místa vpichu injekce používány oblasti kůže postižené psoriázou.
Po náležitém zacvičení v technice subkutánní aplikace, a pokud to lékař uzná za vhodné, si mohou přípravek IMULDOSA aplikovat sami pacienti nebo jejich pečovatelé. U těchto pacientů má však lékař zajistit náležitou kontrolu. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být poučeni, aby si injikovali předepsané množství přípravku IMULDOSA podle návodu uvedeného v příbalové informaci.
Podrobné návody pro aplikaci jsou uvedeny v příbalové informaci.
Návod pro přípravu a zvláštní opatření pro zacházení jsou uvedena v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klinicky významná aktivní infekce (např. aktivní tuberkulóza, viz bod 4.4).
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Infekce
Ustekinumab může mít potenciál zvyšovat riziko infekcí a reaktivovat latentní infekce. V klinických studiích a v poregistrační observační studii u pacientů s psoriázou byly u pacientů léčených ustekinumabem pozorovány závažné bakteriální, mykotické a virové infekce (viz bod 4.8).
U pacientů léčených ustekinumabem byly hlášeny oportunní infekce včetně reaktivace tuberkulózy, dalších oportunních bakteriálních infekcí (včetně atypické mykobakteriální infekce, listeriové meningitidy, pneumonie vyvolané legionellou a nokardiózy), oportunních mykotických infekcí, oportunních virových infekcí (včetně encefalitidy vyvolané virem herpes simplex 2) a parazitárních infekcí (včetně oční toxoplazmózy).
Pokud se uvažuje o podávání přípravku IMULDOSA pacientům s chronickou infekcí nebo pacientům, kteří mají v anamnéze rekurentní infekce, je nezbytná zvýšená opatrnost (viz bod 4.3).
Před zahájením léčby přípravkem IMULDOSA musejí být pacienti vyšetřeni na tuberkulózu. Přípravek IMULDOSA nesmí být podán pacientům s aktivní tuberkulózou (viz bod 4.3). Léčba latentní tuberkulózy musí být zahájena před aplikací přípravku IMULDOSA. U pacientů s latentní nebo aktivní tuberkulózou v anamnéze, u kterých nemůže být potvrzena odpovídající léčba, je před zahájením léčby přípravkem IMULDOSA nutné také uvažovat o antituberkulózní léčbě. Pacienti léčení přípravkem IMULDOSA musejí být během léčby a po jejím skončení pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví příznaky a projevy aktivní tuberkulózy.
Pacienti musejí být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky a projevy připomínající infekci. Pacient, u kterého se vyvine závažná infekce, musí být pečlivě sledován a přípravek IMULDOSA nesmí být podáván, dokud není infekce vyléčena.
Malignity
Imunosupresiva jako ustekinumab mají potenciál zvyšovat riziko malignit. U některých pacientů, kteří dostávali ustekinumab v klinických studiích a v poregistrační observační studii u pacientů s psoriázou, se vyvinuly kožní a mimokožní malignity (viz bod 4.8). Riziko malignity může být vyšší u pacientů s psoriázou, kteří byli v průběhu onemocnění léčeni jinými biologickými přípravky.
Nebyla provedena žádná hodnocení, do kterých by byli zařazeni pacienti, kteří měli v anamnéze maligní onemocnění nebo kteří by pokračovali v léčbě, zatímco se u nich během podávání ustekinumabu malignita objevila. Proto, pokud se uvažuje o použití přípravku IMULDOSA, musí se u těchto pacientů postupovat se zvýšenou opatrností.
Všichni pacienti, zvláště ti, kteří jsou ve věku nad 60 let, pacienti s prodlouženou imunosupresivní terapií v anamnéze nebo ti, kteří v minulosti podstoupili léčbu PUVA, mají být sledováni pro výskyt kožního nádoru (viz bod 4.8).
Systémové a respirační hypersenzitivní reakce
Systémové reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, v některých případech několik dní po léčbě. Vyskytly se anafylaktické reakce a angioedém. Jestliže se objeví anafylaktická nebo jiná závažná hypersenzitivní reakce, musí být zahájena odpovídající léčba a aplikace přípravku IMULDOSA přerušena (viz bod 4.8).
Respirační reakce
Během používání ustekinumabu po uvedení na trh byly hlášeny případy alergické alveolitidy, eozinofilní pneumonie a neinfekční organizující pneumonie. Klinické projevy následující po první až třetí dávce zahrnovaly kašel, dyspnoe a intersticiální infiltráty. Závažné následky zahrnovaly respirační selhání a prodlouženou hospitalizaci. Zlepšení bylo hlášeno po přerušení používání ustekinumabu a v některých případech také po podání kortikosteroidů. Jestliže infekce byla vyloučena a diagnóza byla potvrzena, léčba ustekinumabem se má ukončit a má se zahájit odpovídající léčba (viz bod 4.8).
Kardiovaskulární příhody
U pacientů s psoriázou vystavených v poregistrační observační studii ustekinumabu byly pozorovány kardiovaskulární příhody včetně infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Během léčby ustekinumabem je nutno pravidelně vyhodnocovat rizikové faktory kardiovaskulárního onemocnění.
Očkování
Doporučuje se, aby živé virové nebo živé bakteriální vakcíny (jako je Bacillus Calmette-Guérin (BCG)) nebyly podávány souběžně s přípravkem IMULDOSA. U pacientů, kteří nedávno dostali živé virové nebo živé bakteriální vakcíny, nebyly provedeny specifické studie. Nejsou dostupné údaje o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami u pacientů, kterým je podáván ustekinumab. Před očkováním živými virovými nebo živými bakteriálními vakcínami má být léčba přípravkem
IMULDOSA vysazena nejméně 15 týdnů po poslední dávce a nemá být znovu zahájena dříve než za 2 týdny po očkování. Lékaři, kteří očkování indikují, se mají s dalšími podrobnostmi a postupem týkajícími se souběžného užití imunosupresivních látek po očkování seznámit v souhrnu údajů o přípravku pro danou vakcínu.
U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.5 a 4.6). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného novorozence/kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné.
Pacienti používající přípravek IMULDOSA mohou souběžně dostat inaktivované nebo neživé vakcíny.
Dlouhodobá léčba ustekinumabem nepotlačuje humorální imunitní reakce na polysacharidové vakcíny proti pneumokokům nebo vakcíny proti tetanu (viz bod 5.1).
Souběžná imunosupresivní léčba
Ve studiích psoriázy nebyla hodnocena bezpečnost a účinnost ustekinumabu v kombinaci s jinými imunosupresivy včetně biologické léčby nebo fototerapie. Ve studiích psoriatické artritidy neprokázalo souběžné užívání MTX vliv na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu. Ve studiích Crohnovy choroby se neprokázal vliv současného podávání imunosupresiv nebo kortikosteroidů na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu. Při zvažování souběžného podávání dalších imunosupresiv a přípravku IMULDOSA nebo při přechodu z jiných imunosupresivních biologických látek je nezbytná zvýšená opatrnost (viz bod 4.5).
Imunoterapie
Ustekinumab nebyl hodnocen u pacientů, kteří podstoupili alergenovou imunoterapii. Není známo, zda může ustekinumab ovlivnit alergenovou imunoterapii.
Závažné onemocnění kůže
U pacientů s psoriázou léčených ustekinumabem byla hlášena exfoliativní dermatitida (viz bod 4.8). U pacientů s plakovou psoriázou se může v rámci přirozeného průběhu jejich onemocnění vyvinout erytrodermická psoriáza s příznaky, které mohou být klinicky nerozeznatelné od exfoliativní dermatitidy. V rámci sledování pacienta s psoriázou si mají lékaři pozorně všímat příznaků erytrodermické psoriázy nebo exfoliativní dermatitidy. Objeví-li se tyto příznaky, má být zahájena odpovídající léčba. Léčba přípravkem IMULDOSA má být přerušena, pokud je podezření na tento účinek léku.
Onemocnění související s lupusem
U pacientů léčených ustekinumabem byly hlášeny případy onemocnění souvisejících s lupusem včetně kožního lupusu erythematodu a lupus-like syndromu. Při výskytu lézí, zvláště na místech vystavených slunci nebo pokud jsou doprovázeny artralgií, má pacient urychleně vyhledat lékaře. Pokud se diagnóza onemocnění souvisejícího s lupusem potvrdí, je třeba ustekinumab vysadit a zahájit příslušnou léčbu.
Zvláštní populace
Starší pacienti (≥ 65 let)
Ve srovnání s mladšími pacienty nebyly v klinických studiích ve schválených indikacích v účinnosti a bezpečnosti u pacientů ve věku 65 let a starších léčených ustekinumabem pozorovány velké rozdíly, nicméně počet pacientů ve věku 65 let a starších nebyl dostačující k určení, zda reagují odlišně ve srovnání s mladšími pacienty. Vzhledem k tomu, že u starší populace obecně existuje vyšší riziko infekce, je při léčbě starších osob nutná zvýšená opatrnost.
Polysorbát 80
Přípravek IMULDOSA obsahuje 0,02 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné jednotce objemu, což odpovídá 0,02 mg v jedné 45mg dávce.
Přípravek IMULDOSA obsahuje 0,05 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné jednotce objemu, což odpovídá 0,04 mg v jedné 90mg dávce.
Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Živé vakcíny nemají být podávány souběžně s přípravkem IMULDOSA.
U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.6). Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného novorozence/kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí u člověka. V populační farmakokinetické analýze hodnocení fáze 3 byl u pacientů s psoriázou studován účinek nejčastěji užívaných léčivých přípravků (zahrnujících paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylovou kyselinu, metformin, atorvastatin, levothyroxin) na farmakokinetiku ustekinumabu. U těchto souběžně podávaných léčivých přípravků nebyly náznaky interakcí. Základem pro tuto analýzu bylo, že nejméně 100 pacientů (> 5 % studované populace) bylo léčeno souběžně podávanými léčivými přípravky po dobu nejméně 90 % studovaného období. U pacientů s psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou nebo předchozí expozicí látkám proti TNF-α u pacientů s psoriatickou artritidou nebo Crohnovou chorobou nebyla farmakokinetika ustekinumabu současným podáváním MTX, nesteroidních antiflogistik, merkaptopurinu, azathioprinu a perorálních kortikosteroidů ovlivněna.
Výsledky studie in vitro nenaznačují potřebu úpravy dávkování u pacientů, kteří užívají souběžně substráty cytochromu P450 (viz bod 5.2).
Ve studiích psoriázy nebyla hodnocena bezpečnost a účinnost ustekinumabu v kombinaci s jinými imunosupresivy včetně biologických nebo fototerapie. Ve studiích psoriatické artritidy neprokázalo souběžné užívání MTX vliv na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu. Ve studiích Crohnovy choroby se neprokázal vliv současného podávání imunosupresiv nebo kortikosteroidů na bezpečnost nebo účinnost ustekinumabu (viz bod 4.4).
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají během léčby a po dobu alespoň 15 týdnů po ukončení léčby používat účinnou metodu antikoncepce.
Těhotenství
Prospektivně shromážděná data získaná ze středně velkého počtu těhotenství po expozici ustekinumabu se známými výsledky, zahrnující více než 450 těhotenství exponovaných během prvního trimestru, nenaznačují zvýšené riziko závažných vrozených malformací u novorozenců.
Studie na zvířatech neukázaly žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na březost, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Dostupné klinické zkušenosti jsou však omezené. Podávání přípravku IMULDOSA v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Ustekinumab prostupuje placentou a byl detekován v séru novorozenců/kojenců narozených pacientkám léčeným ustekinumabem v průběhu těhotenství. Klinické dopady tohoto jevu nejsou známy, nicméně riziko infekce u kojenců vystavených in utero ustekinumabu může být po narození zvýšeno. U novorozenců/kojenců, kteří byli in utero vystaveni ustekinumabu se nedoporučuje podávání živých vakcín (jako je BCG vakcína) po dobu dvanácti měsíců po narození nebo do doby, než jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.5).
Pokud existuje jasný klinický přínos pro daného novorozence/kojence, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud jsou sérové hladiny ustekinumabu u novorozence/kojence nedetekovatelné.
Kojení
Omezené údaje z publikované literatury naznačují, že ustekinumab se ve velmi malém množství vylučuje do lidského mateřského mléka. Není známo, zda je ustekinumab po požití absorbován do organismu. Vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků u novorozenců/kojenců způsobených ustekinumabem musí být rozhodnutí, zda během léčby přípravkem IMULDOSA a po dobu až
15 týdnů po ukončení léčby přestat kojit, nebo vysadit léčbu přípravkem IMULDOSA, učiněno na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.
Fertilita
Účinky ustekinumabu na fertilitu u člověka nebyly hodnoceny (viz bod 5.3).
IMULDOSA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 5 %) v kontrolovaných obdobích psoriázy, psoriatické artritidy a Crohnovy choroby u dospělých v klinických studiích s ustekinumabem byly nazofaryngitida a bolest hlavy. Většina z nich byla považována za mírné a nevyžadovala nutnost přerušení léčby v klinické studii. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem, který byl zaznamenán u ustekinumabu, byly závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe (viz bod 4.4). Celkový bezpečnostní profil byl u pacientů
s psoriázou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou podobný.
Nežádoucí účinky v tabulce
Údaje o bezpečnosti popsané níže odrážejí expozici ustekinumabu u dospělých ve 14 hodnoceních fáze 2 a fáze 3 u 6 709 pacientů (4 135 s psoriázou a/nebo psoriatickou artritidou a 1 749 s Crohnovou chorobou). To zahrnuje expozici ustekinumabu v kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou po dobu nejméně 6 měsíců (4 577 pacientů) nebo alespoň 1 roku (3 648 pacientů). 2 194 pacientů s psoriázou a Crohnovou chorobou po dobu nejméně 4 let, zatímco 1 148 pacientů s psoriázou nebo Crohnovou chorobou bylo léčeno po dobu nejméně 5 let.
V tabulce 2 je uveden seznam nežádoucích účinků z klinických studií u psoriázy, psoriatické artritidy a Crohnovy choroby u dospělých stejně jako nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a četností s použitím následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10), Časté (≥ 1/100 až < 1/10), Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), Velmi vzácné (< 1/10 000), Není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 2: Seznam nežádoucích účinků
| Třída orgánových systémů | Četnost: nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | Časté: infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, sinusitida Méně časté: flegmóna, zubní infekce, herpes zoster, infekce dolních cest dýchacích, virová infekce horních cest dýchacích, vulvovaginální mykotické infekce |
| Poruchy imunitního systému | Méně časté: hypersenzitivní reakce (včetně vyrážky, kopřivky) Vzácné: závažné hypersenzitivní reakce (včetně anafylaxe, angioedému) |
| Psychiatrické poruchy | Méně časté: deprese |
| Poruchy nervového systému | Časté: závrať, bolest hlavy Méně časté: obrna lícního nervu |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Časté: orofaryngeální bolestMéně časté: kongesce nosní slizniceVzácné: alergická alveolitida, eozinofilní pneumonie Velmi vzácné: organizující pneumonie* |
| Gastrointestinální poruchy | Časté: průjem, nauzea, zvracení |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté: pruritusMéně časté: pustulózní psoriáza, olupování kůže, akné Vzácné: exfoliativní dermatitida, hypersenzitivní vaskulitida Velmi vzácné: bulózní pemfigoid, kožní lupus erythematodes |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté: bolest zad, bolest svalů, bolest kloubů Velmi vzácné: lupus-like syndrom |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Časté: únava, zarudnutí v místě injekce, bolest v místě injekce Méně časté: reakce v místě injekce (zahrnující krvácení, hematom, induraci, otok a pruritus), astenie |
| * Viz bod 4.4, Systémové a respirační hypersenzitivní reakce. | |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s psoriázou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou byly poměry infekce nebo závažné infekce mezi pacienty léčenými ustekinumabem a těmi, co dostávali placebo, podobné. V placebem kontrolovaném období těchto klinických studií byla ve sledovaném období četnost infekce 1,36/pacientorok u pacientů s psoriázou a 1,34/pacientorok u pacientů, kteří dostávali placebo. Závažné infekce se ve sledovaném období vyskytly s frekvencí 0,03/pacientorok u pacientů, kteří dostávali ustekinumab (30 závažných infekcí na 930 pacientoroků ve sledovaném období), a 0,03/pacientorok u pacientů, kteří dostávali placebo (15 závažných infekcí na 434 pacientoroků ve sledovaném období) (viz bod 4.4).
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií s psoriázou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou, představujících expozici ustekinumabu 15 227 pacientoroků u 6 710 pacientů, medián sledování byl 1,2 roku; 1,7 roku pro studie psoriázy a 0,6 roku pro studie Crohnovy choroby. Míra infekce byla 0,85 na pacientorok sledování u pacientů léčených ustekinumabem a míra závažných infekcí byla 0,02 na pacientorok sledování u pacientů léčených ustekinumabem (289 závažných infekcí za 15 227 pacientoroků sledování) a mezi hlášené závažné infekce patřila pneumonie, anální absces, celulitida, divertikulitida, gastroenteritida a virové infekce.
V klinických studiích nedošlo u pacientů s latentní tuberkulózou, kteří byli souběžně léčeni izoniazidem, k rozvoji tuberkulózy.
Malignity
V placebem kontrolovaném období v klinických studiích s psoriázou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou byla ve sledovaném období incidence malignit, vyjma nemelanomových kožních nádorů, 0,11 na 100 pacientoroků ve skupině léčené ustekinumabem (1 pacient za 929 pacientoroků ve sledovaném období). U pacientů, kterým bylo podáváno placebo, to bylo 0,23 (1 pacient za
434 pacientoroků ve sledovaném období). Incidence nemelanomových kožních nádorů byla 0,43 na
100 pacientoroků ve sledovaném období ve skupině léčené ustekinumabem (4 pacienti za
929 pacientoroků ve sledovaném období) proti 0,46 u placebem léčených pacientů (2 pacienti za 433 pacientoroků ve sledovaném období).
V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobích klinických studií s psoriázou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou, představujících expozici ustekinumabu 15 205 pacientoroků u 6 710 pacientů byl medián sledovaného období 1,2 rok; 1,7 roku ve studiích s psoriatickým onemocněním a 0,6 roku u Crohnovy choroby. Malignity s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže byly hlášeny u 76 pacientů během 15 205 pacientoroků sledování (incidence 0,50 na 100 pacientoroků sledování u pacientů léčených ustekinumabem). Incidence malignit hlášených u pacientů léčených ustekinumabem byla srovnatelná s incidencí očekávanou v běžné populaci (standardizovaný poměr incidence = 0,94 [95% interval spolehlivosti: 0,73; 1,18], upraveno podle věku, pohlaví a rasy). Nejčastěji pozorovanými malignitami kromě nemelanomového karcinomu kůže byly karcinom prostaty, melanom, kolorektální karcinom a karcinom prsu. Incidence nemelanomového karcinomu kůže byla u pacientů léčených ustekinumabem 0,46 na 100 pacientoroků sledování (69 pacientů během 15 165 pacientoroků sledování). Poměr pacientů s bazaliomem a dlaždicobuněčným karcinomem kůže (3:1) je srovnatelný s poměrem očekávaným v běžné populaci (viz bod 4.4).
Hypersenzitivní reakce
Během kontrolovaných období v klinických studiích psoriázy a psoriatické artritidy s ustekinumabem byly vyrážka a kopřivka pozorovány každá u < 1 % pacientů (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s plakovou psoriázou
Bezpečnost ustekinumabu byla hodnocena ve dvou studiích fáze 3 u pediatrických pacientů se středně závažnou až závažnou plakovou psoriázou. První studie byla provedena u pacientů ve věku od 12 do 17 let léčených po dobu až 60 týdnů a druhá studie byla provedena u 44 pacientů ve věku 6 až 11 let léčených po dobu až 56 týdnů. Obecně platí, že nežádoucí účinky hlášené v těchto dvou studiích s údaji o bezpečnosti získávanými po dobu až 1 roku byly podobné těm, které byly pozorovány u dospělých s plakovou psoriázou.
Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg s Crohnovou chorobou
Bezpečnost ustekinumabu byla hodnocena u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou do 240. týdne v jedné studii fáze 1 a do 52. týdne v jedné studii fáze 3. Obecně byl bezpečnostní profil v této kohortě (n = 71) podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v předchozích studiích u dospělých s Crohnovou chorobou.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - IMULDOSA 45MG
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC05.
Přípravek IMULDOSA je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Mechanismus účinku
Ustekinumab je zcela lidská IgG1κ monoklonální protilátka, která se specificky váže na sdílenou proteinovou podjednotku lidských cytokinů interleukinu (IL)-12 a IL-23 p40. Ustekinumab inhibuje biologickou aktivitu lidských IL-12 a IL-23 tím, že brání podjednotce p40 těchto cytokinů v navázání na receptorový protein IL-12Rβ1, exprimovaný na povrchu imunitních buněk. Ustekinumab se nemůže vázat na IL-12 a IL-23, které jsou již navázány na IL-12Rβ1 povrchové receptory buněk. Je proto nepravděpodobné, že by ustekinumab přispíval ke komplementem nebo protilátkami zprostředkované cytotoxicitě buněk s receptory IL-12 a/nebo IL-23. IL-12 a IL-23 jsou heterodimerické cytokiny, které jsou secernovány aktivovanými antigen prezentujícími buňkami, jako jsou makrofágy a dendritické buňky, a oba cytokiny se podílejí na funkci imunitního systému; IL-12 stimuluje Natural Killer (NK) buňky a řídí diferenciaci CD4+ T buněk směrem k T helper 1 (Th1) fenotypu, IL-23 indukuje cestu T helper 17 (Th17). Nicméně abnormální regulace IL-12 a IL-23 jsou spojeny s onemocněními zprostředkovanými změnou imunity, jako je psoriáza, psoriatická artritida a Crohnova choroba.
Vazbou na sdílenou podjednotku IL-12 a IL-23 p40 může ustekinumab uplatnit své klinické účinky u psoriázy, psoriatické artritidy a Crohnovy choroby přes přerušení drah cytokinů Th1 a Th17, které jsou hlavní pro patologii těchto onemocnění.
U pacientů s Crohnovou chorobou vedla během indukční fáze léčba ustekinumabem ke snížení zánětlivých markerů včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu, a tato snížení se během udržovací fáze zachovala. CRP byl hodnocen v průběhu prodloužení studie a obecně se snížení pozorovaná během udržovací fáze udržela do 252. týdne.
Imunizace
Během dlouhodobé rozšířené studie psoriázy 2 (PHOENIX 2) dospělí pacienti, kteří byli léčeni minimálně 3,5 roku ustekinumabem, měli podobné reakce protilátek na pneumokokové polysacharidy a tetanové vakcíny jako kontrolní skupina pacientů s nesystémovou léčbou psoriázy. Procenta dospělých pacientů, u kterých se rozvinuly ochranné hladiny pneumokokových a tetanových protilátek, a protilátkové titry byly podobné u pacientů léčených ustekinumabem i u kontrolních pacientů.
Klinická účinnost
Plaková psoriáza (dospělí)
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 1 996 pacientů ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou, kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou léčbu. Navíc byl
v randomizované, pro hodnotitele zaslepené, aktivně kontrolované studii porovnáván ustekinumab a etanercept u pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou, kteří měli nedostatečnou odpověď na léčbu, netolerovali léčbu nebo měli kontraindikaci na léčbu cyklosporinem, MTX nebo PUVA.
V Psoriatickém hodnocení 1 (PHOENIX 1) bylo hodnoceno 766 pacientů. 53 % těchto pacientů buď neodpovídalo na jinou systémovou léčbu, netolerovalo ji nebo u nich byla kontraindikována. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabem dostali dávky 45 mg nebo 90 mg v týdnu 0 a 4 a dále dostávali stejnou dávku každých 12 týdnů. Pacienti randomizovaní do placebové skupiny dostali placebo v týdnu 0 a 4. V týdnu 12 a 16 byli převedeni na ustekinumab (buď 45 mg nebo 90 mg), který pak dostávali každých 12 týdnů. Pacienti původně randomizovaní do skupiny s ustekinumabem, kteří dosáhli odpovědi na léčbu PASI 75 (PASI = Psoriasis Area and Severity Index, tj. relativní zlepšení nejméně o 75 % ve srovnání s výchozím stavem) v týdnech 28 i 40, byli znovu randomizováni tak, že dostávali každý 12. týden ustekinumab nebo placebo (tj. léčba byla vysazena). U pacientů, kteří byli při opětovné randomizaci v týdnu 40 zařazeni do placebové skupiny, bylo podávání ustekinumabu
v původním dávkovacím režimu znovu zahájeno poté, když u nich došlo k nejméně k 50% ztrátě jejich zlepšení PASI skóre docíleného ve 40. týdnu. Po první aplikaci studijní medikace byli všichni pacienti sledováni po dobu až 76 týdnů.
V Psoriatickém hodnocení 2 (PHOENIX 2) bylo hodnoceno 1 230 pacientů. 61 % těchto pacientů buď neodpovídalo na jinou systémovou léčbu, netolerovalo ji nebo u nich byla kontraindikována. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabem dostali dávky 45 mg nebo 90 mg v týdnu 0 a 4, a dále dostali další dávku v týdnu 16. Pacienti randomizovaní do placebové skupiny dostali placebo v týdnu 0 a 4. V týdnu 12 a 16 byli převedeni na ustekinumab (buď 45 mg nebo 90 mg). Po prvním podání studované léčby byli všichni pacienti sledováni po dobu až 52 týdnů.
V Psoriatickém hodnocení 3 (ACCEPT) bylo hodnoceno 903 pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou, u kterých byla nedostatečná odpověď na jinou systémovou léčbu, netolerovali ji, či u nich byla kontraindikována. V této studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost ustekinumabu a etanerceptu. Během 12týdenní aktivně kontrolované části této studie byli pacienti randomizováni do skupiny s etanerceptem (50 mg dvakrát týdně), s dávkou 45 mg ustekinumabu v týdnu 0 a 4, nebo s dávkou 90 mg ustekinumabu v týdnu 0 a 4.
V Psoriatickém hodnocení 1 a 2 byly charakteristiky výchozího stavu onemocnění konzistentní napříč všemi léčebnými skupinami s mediánem výchozího skóre PASI 17 až 18, mediánem výchozí Body Surface Area (BSA) ≥ 20 a mediánem DLQI (Dermatology Life Quality Index) mezi 10 až 12.
Přibližně jedna třetina subjektů hodnocení (Psoriatické hodnocení 1) a jedna čtvrtina subjektů hodnocení (Psoriatické hodnocení 2) měla psoriatickou artritidu (PsA). Přibližně stejná tížeonemocnění byla pozorována také v Psoriatickém hodnocení 3.
Primárním cílovým parametrem v těchto hodnoceních byl poměr pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli odpovědi PASI 75 ve srovnání s výchozím stavem (viz tabulka 3 a 4).
Tabulka 3: Souhrn klinické odpovědi v Psoriatickém hodnocení 1 (PHOENIX 1) a Psoriatickém hodnocení 2 (PHOENIX 2)
| Týden 122 dávky (Týden 0 a Týden 4) | Týden 283 dávky (Týden 0,Týden 4 a Týden 16) | ||||
| PBO | 45 mg | 90 mg | 45 mg | 90 mg | |
| Psoriatické hodnocení 1 | |||||
| Počet randomizovanýchpacientů | 255 | 255 | 256 | 250 | 243 |
| Odpověď PASI 50, n (%) | 26 (10 %) | 213 (84 %) a | 220 (86 %) a | 228 (91 %) | 234 (96 %) |
| Odpověď PASI 75, n (%) | 8 (3 %) | 171 (67 %) a | 170 (66 %) a | 178 (71 %) | 191 (79 %) |
| Odpověď PASI 90, n (%) | 5 (2 %) | 106 (42 %) a | 94 (37 %) a | 123 (49 %) | 135 (56 %) |
| PGAb vyhojení nebominimální léze, n (%) | 10 (4 %) | 151 (59 %) a | 156 (61 %) a | 146 (58 %) | 160 (66 %) |
| Počet pacientů s tělesnouhmotností ≤ 100 kg | 166 | 168 | 164 | 164 | 153 |
| Odpověď PASI 75, n (%) | 6 (4 %) | 124 (74 %) | 107 (65 %) | 130 (79 %) | 124 (81 %) |
| Počet pacientů s tělesnouhmotností > 100 kg | 89 | 87 | 92 | 86 | 90 |
| Odpověď PASI 75, n (%) | 2 (2 %) | 47 (54 %) | 63 (68 %) | 48 (56 %) | 67 (74 %) |
| Psoriatické hodnocení 2 | |||||
| Počet randomizovanýchpacientů | 410 | 409 | 411 | 397 | 400 |
| Odpověď PASI 50, n (%) | 41 (10 %) | 342 (84 %) a | 367 (89 %) a | 369 (93 %) | 380 (95 %) |
| Odpověď PASI 75, n (%) | 15 (4 %) | 273 (67 %) a | 311 (76 %) a | 276 (70 %) | 314 (79 %) |
| Odpověď PASI 90, n (%) | 3 (1 %) | 173 (42 %) a | 209 (51 %) a | 178 (45 %) | 217 (54 %) |
| PGAb vyhojení nebominimální léze, n (%) | 18(4 %) | 277 (68 %) a | 300 (73 %) a | 241 (61 %) | 279 (70 %) |
| Počet pacientů s tělesnou hmotností≤ 100 kg | 290 | 297 | 289 | 287 | 280 |
| Odpověď PASI 75, n(%) | 12 (4 %) | 218 (73 %) | 225 (78 %) | 217 (76 %) | 226 (81 %) |
| Počet pacientů s tělesnou hmotností> 100 kg | 120 | 112 | 121 | 110 | 119 |
| Odpověď PASI 75, n(%) | 3 (3 %) | 55 (49 %) | 86 (71 %) | 59 (54 %) | 88 (74 %) |
-
p < 0,001 pro ustekinumab 45 mg nebo 90 mg ve srovnání s placebem (PBO).
-
PGA = Celkové hodnocení lékařem (Physician Global Assessment)
Tabulka 4: Souhrn klinické odpovědi v Psoriatickém hodnocení 3 (ACCEPT) v Týdnu 12
| Psoriatické hodnocení 3 | |||
| Etanercept 24 dávek(50 mg dvakrát týdně) | Ustekinumab2 dávky (Týden 0 a Týden 4) | ||
| 45 mg | 90 mg | ||
| Počet randomizovaných pacientů | 347 | 209 | 347 |
| Odpověď PASI 50, n (%) | 286 (82 %) | 181 (87 %) | 320 (92 %)a |
| Odpověď PASI 75, n (%) | 197 (57 %) | 141 (67 %)b | 256 (74 %)a |
| Odpověď PASI 90, n (%) | 80 (23 %) | 76 (36 %)a | 155 (45 %)a |
| PGA vyhojení nebo minimálníléze, n (%) | 170 (49 %) | 136 (65 %)a | 245 (71 %)a |
| Počet pacientů s tělesnou hmotností≤ 100 kg | 251 | 151 | 244 |
| Odpověď PASI 75, n (%) | 154 (61 %) | 109 (72 %) | 189 (77 %) |
| Počet pacientů s tělesnou hmotností> 100 kg | 96 | 58 | 103 |
| Odpověď PASI 75, n (%) | 43 (45 %) | 32 (55 %) | 67 (65 %) |
-
p < 0,001 pro ustekinumab 45 mg nebo 90 mg ve srovnání s etanerceptem.
-
p = 0,012 pro ustekinumab 45 mg ve srovnání s etanerceptem.
V Psoriatickém hodnocení 1 bylo přetrvání PASI 75 signifikantně lepší při kontinuální léčbě ve srovnání s vysazením léčby (p < 0,001). Podobné výsledky byly pozorovány s každou dávkou ustekinumabu. V 1. roce (týdnu 52) bylo jako PASI 75 respondéři vyhodnoceno 89 % pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou a 63 % pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s placebem (vysazení léčby) (p < 0,001). V 18 měsících (týdnu 76) bylo jako PASI 75 respondéři vyhodnoceno 84 % pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou a 19 % pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s placebem (vysazení léčby). V 3. roce (týdnu 148) bylo jako PASI 75 respondéři vyhodnoceno 82 % pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou. V 5. roce (týdnu 244) bylo jako PASI 75 respondéři vyhodnoceno 80 % pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s udržovací léčbou.
U pacientů opětovně randomizovaných do skupiny s placebem, u kterých byla po ztrátě ≥ 50 % původního zlepšení PASI znovu zahájena jejich původní léčba ustekinumabem, bylo během 12 týdnů po opětovném zahájení léčby znovu dosaženo zlepšení na PASI 75 u 85 %.
V Psoriatickém hodnocení 1 bylo v týdnu 2 a v týdnu 12 v každé skupině léčené ustekinumabem prokázáno, ve srovnání s placebem, významné zlepšení DLQI od výchozího stavu. Zlepšení se udrželo do týdne 28. Podobně bylo významné zlepšení pozorováno v Psoriatickém hodnocení 2 v týdnech 4 a 12 a udrželo se do týdne 24. V Psoriatickém hodnocení 1 bylo oproti placebu v každé skupině léčené ustekinumabem významné zlepšení psoriázy nehtů (Nail Psoriasis Severity Index), souhrnných skóre fyzické a mentální složky SF-36 a ve svědění dle Visual Analogue Scale (VAS). V Psoriatickém hodnocení 2 bylo také v každé skupině léčené ustekinumabem, ve srovnání s placebem, významné zlepšení Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) a Work Limitations Questionnaire (WLQ).
Psoriatická artritida (PsA) (dospělí)
Bylo prokázáno, že ustekinumab zlepšuje známky a příznaky, fyzické funkce a se zdravím související kvalitu života a redukuje rychlost progrese periferního poškození kloubů u dospělých pacientů s aktivní PsA.
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 927 pacientů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných hodnoceních u pacientů s aktivní PsA (≥ 5 oteklých kloubů a ≥ 5 citlivých kloubů ), navzdory nesteroidní protizánětlivé (NSAID) nebo chorobu modifikující antirevmatické léčbě (DMARD). U pacientů v těchto hodnoceních byla zjištěna PsA po dobu nejméně 6 měsíců. Byli zařazeni pacienti s každým subtypem PsA, včetně polyartikulární artritidy bez známek revmatoidních uzlíků (39 %), spondylitidy s periferní artritidou (28 %), asymetrické periferní artritidy (21 %), distálního interfalangeálního postižení (12 %) a mutilující artritidy (0,5 %). Přes 70 % a 40 % pacientů v obou hodnoceních mělo na počátku entezitidu, resp. daktylitidu. Pacienti byli randomizováni do skupin: dostali subkutánně dávku 45 mg nebo 90 mg ustekinumabu nebo placebo v týdnu 0 a 4, a dále dostávali stejnou dávku každých 12 týdnů (q12w). Přibližně 50 % pacientů pokračovalo v užívání stabilních dávek MTX (≤ 25 mg/týden).
V hodnocení PsA 1 (PSUMMIT I) a hodnocení PsA 2 (PSUMMIT II) bylo 80 %, resp. 86 % pacientů dříve léčených DMARD. V hodnocení 1 nebyla povolena předchozí léčba antagonisty TNF-α. V hodnocení 2 byla většina pacientů (58 %, n = 180) již dříve léčena jedním nebo více antagonisty TNF-α, přičemž u více než 70 % z nich byla v jakémkoli čase trvání hodnocení léčba anti-TNF-α pozastavena na základě nedostatečné účinnosti nebo netolerance.
Známky a příznaky
Léčba ustekinumabem vedla k významnému zlepšení parametrů aktivity onemocnění ve srovnání s placebem ve 24. týdnu. Primárním cílovým parametrem bylo procento pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli odpověď odpovídající American College of Rheumtalogy (ACR) 20. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 5 níže.
Tabulka 5: Počet pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi v hodnocení psoriatické artritidy 1 (PSUMMIT I) a hodnocení 2 (PSUMMIT II) ve 24. týdnu
Hodnocení psoriatické artritidy 1 Hodnocení psoriatické artritidy 2 PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg Počet randomizovaných pacientů 206 205 204 104 103 105 Odpověď ACR 20, n(%) 47 (23 %) 87 (42 %)a 101 (50 %)a 21 (20 %) 45 (44 %)a 46 (44 %)a Odpověď ACR 50, n(%) 18 (9 %) 51 (25 %)a 57 (28 %)a 7 (7 %) 18 (17 %)b 24 (23 %)a Odpověď ACR 70, n(%) 5 (2 %) 25 (12 %)a 29 (14 %)a 3 (3 %) 7 (7 %)c 9 (9 %)c Počet pacientů ≥ 3 %BSAd 146 145 149 80 80 81 Odpověď PASI 75, n(%) 16 (11 %) 83 (57 %)a 93 (62 %)a 4 (5 %) 41 (51 %)a 45 (56 %)a Odpověď PASI 90, n(%) 4 (3 %) 60 (41 %)a 65 (44 %)a 3 (4 %) 24 (30 %)a 36 (44 %)a Kombinovaná odpověďPASI 75 a ACR 20,n (%) 8 (5 %) 40 (28 %)a 62 (42 %)a 2 (3 %) 24 (30 %)a 31 (38 %)a Počet pacientů≤ 100 kg 154 153 154 74 74 73 Odpověď ACR 20, n(%) 39 (25 %) 67 (44 %) 78 (51 %) 17 (23 %) 32 (43 %) 34 (47 %) Počet pacientů s ≥ 3 %BSAd 105 105 111 54 58 57 Odpověď PASI 75, n(%) 14 (13 %) 64 (61 %) 73 (66 %) 4 (7 %) 31 (53 %) 32 (56 %) Počet pacientů> 100 kg 52 52 50 30 29 31 Odpověď ACR 20, n(%) 8 (15 %) 20 (38 %) 23 (46 %) 4 (13 %) 13 (45 %) 12 (39 %) Počet pacientů s ≥ 3 %BSAd 41 40 38 26 22 24 Odpověď PASI 75, n(%) 2 (5 %) 19 (48 %) 20 (53 %) 0 10 (45 %) 13 (54 %) a p < 0,001
b p < 0,05
-
p = NS
-
Počet pacientů s počátečním postižením kůže psoriázou ≥ 3 % BSA
Odpovědi ACR 20, 50 a 70 se nadále zlepšovaly nebo byly zachovány až do 52. týdne (hodnocení PsA 1 a 2) a 100. týdne (hodnocení PsA 1). V hodnocení PsA 1 bylo dosaženo odpovědi ACR 20 ve
100. týdnu u 57 % (45 mg) resp. 64 % (90 mg) pacientů. V hodnocení PsA 2 bylo dosaženo odpovědi
ACR 20 v 52. týdnu u 47 % (45 mg) resp. 48 % (90 mg) pacientů.
Procento pacientů, kteří dosáhli ve 24. týdnu změněné míry odpovědi PsA (PsARC), bylo u skupin s ustekinumabem také významně vyšší v porovnání s placebem. Odpovědi PsARC byly udrženy až do
52. a 100. týdne. Ve skupině pacientů s dominující symptomatologií spondylitida s periferní artritidou a léčených ustekinumabem, došlo ve 24. týdnu ke zlepšení skóre Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) o 50 % a 70 % v porovnání s placebem.
Odpovědi pozorované u skupin léčených ustekinumabem byly podobné u pacientů užívajících a neužívajících současně MTX a byly udrženy až do 52. a 100. týdne. U pacientů dříve léčených anti-TNF-α přípravky, kteří dostávali ustekinumab, bylo dosaženo větší odpovědi ve 24. týdnu, než u pacientů užívajících placebo (odpověď ACR 20 v týdnu 24 u dávky 45 mg a 90 mg byla 37 % resp. 34 %, ve srovnání s placebem 15 %, p < 0,05) a odpovědi byly udrženy až do 52. týdne.
V hodnocení PsA1 u pacientů s entezitidou a daktylitidou na počátku bylo významné zlepšení skóre entezitidy a daktylitidy pozorováno ve 24. týdnu ve skupinách s ustekinumabem v porovnání s placebem. V hodnocení PsA 2 bylo významné zlepšení skóre entezitidy a skóre numerického zlepšení (statisticky nevýznamného) daktylitidy pozorované ve 24. týdnu ve skupině s ustekinumabem v dávce 90 mg ve srovnání s placebem. Zlepšení skóre entezitidy a daktylitidy bylo udrženo až do 52. a
100. týdne.
RTG odpověď
Strukturální poškození jak rukou tak chodidel bylo vyjádřeno jako souhrnná změna skóre podle Van der Heijdeové - Sharpa (vdH - S skóre) upraveného pro PsA přidáním distálních interfalangeálních kloubů rukou, ve srovnání s výchozím stavem. Byla provedena pre-specifikovaná integrovaná analýza kombinující data od 927 pacientů v obou hodnoceních PsA 1 a 2. Ustekinumab prokázal statisticky významné snížení rychlosti progrese strukturálního poškození v porovnání s placebem, měřeno pomocí změny od výchozího stavu do 24. týdne v souhrnném modifikovaném skóre vdH – S (průměr
± SD skóre byl 0,97 ± 3,85 ve skupině s placebem ve srovnání s 0,40 ± 2,11 a 0,39 ± 2,40 ve skupině s ustekinumabem v dávce 45 mg (p < 0,05) resp. 90 mg (p < 0,001)). Tento účinek byl veden hodnocením PsA 1. Účinek byl považován za prokázaný bez ohledu na současné užívání MTX a byl udržován až do 52. (integrovaná analýza) a 100. týdne (hodnocení PsA 1).
Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím
U pacientů léčených ustekinumabem bylo ve 24. týdnu prokázáno signifikantní zlepšení fyzických funkcí při hodnocení pomocí dotazníku Disability Index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI). Procento pacientů, kteří dosáhli klinicky významného zlepšení ≥ 0,3 v HAQ-DI skóre od výchozí hodnoty bylo také významně vyšší ve skupinách s ustekinumabem ve srovnání s placebem. Zlepšení skóre HAQ-DI od výchozí hodnoty bylo udrženo až do 52. týdne a 100. týdne.
Došlo k výraznému zlepšení skóre DLQI ve skupinách s ustekinumabem v porovnání s placebem ve
24. týdnu, které bylo udrženo až do 52. a 100. týdne. Ve studii PsA 2 došlo k významnému zlepšení ve skóre Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) ve skupině s ustekinumabem ve srovnání s placebem ve 24. týdnu. Procento pacientů, kteří dosáhli klinicky významného zlepšení únavy (4 body FACIT -F) bylo také významně vyšší ve skupině s ustekinumabem v porovnání s placebem. Zlepšení skóre FACIT bylo udrženo až do 52. týdne.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s ustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s juvenilní idiopatickou artritidou (informace použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Plaková psoriáza u pediatrické populace
Bylo prokázáno, že ustekinumab zlepšuje známky a příznaky a kvalitu života související se zdravím u pediatrických pacientů s plakovou psoriázou ve věku 6 let a starších.
Dospívající pacienti (12 až 17 let)
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena v 3 multicentrické randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 3 (CADMUS) u 110 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou. Pacienti byli randomizováni a dostávali buď placebo (n = 37) nebo doporučenou dávku ustekinumabu (viz bod 4.2; n = 36) nebo polovinu doporučené dávky ustekinumabu (n = 37) ve formě subkutánní injekce v týdnu 0 a 4
s následnou dávkou každých 12 týdnů (q12w). Ve 12. týdnu byli pacienti převedeni z placeba na ustekinumab.
Do studie byli zařazeni pacienti s PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 a postižením alespoň 10 % BSA, kteří byli kandidáty pro systémovou léčbu nebo fototerapii. Přibližně 60 % pacientů mělo předchozí konvenční systémovou terapii nebo fototerapii. Přibližně 11 % pacientů mělo předchozí biologickou léčbu.
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve 12. týdnu dosáhli skóre PGA „čisté“ (0) nebo „minimální“ (1). Sekundární cílové parametry zahrnovaly PASI 75, PASI 90, změnu oproti výchozí hodnotě v Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI), změnu oproti výchozí hodnotě v celkovém měřítku skóre v PedsQL (Paediatric Quality do Life Inventory) ve 12. týdnu.
Subjekty léčené ustekinumabem dosáhly ve 12. týdnu signifikantního zlepšení psoriázy a kvality života související se zdravím ve srovnání s placebem (tabulka 6).
Účinnost hodnoceného přípravku byla sledována po prvním podání u všech pacientů po dobu
52 týdnů. Podíl pacientů se skóre PGA „čisté“ (0) nebo „minimální“ (1) a podíl pacientů, kteří dosáhli
PASI 75, ukázal rozdíl mezi skupinou léčenou ustekinumabem a placebem při první návštěvě ve
4. týdnu s dosažením maxima ve 12. týdnu. Zlepšení PGA, PASI, CDLQI a PedsQL bylo udrženo do
52. týdne (tabulka 6).
Tabulka 6: Souhrn primárních a sekundárních cílových parametrů v týdnu 12 a 52
| Studie psoriázy u pediatrické populace (CADMUS) (věk 12 – 17) | |||
| Týden 12 | Týden 52 | ||
| Placebo | Doporučená dávkaustekinumabu | Doporučená dávkaustekinumabu | |
| n (%) | n (%) | n (%) | |
| Randomizovaní pacienti | 37 | 36 | 35 |
| PGA | |||
| PGA „čisté“ (0) nebo„minimální“ (1) | 2 (5,4 %) | 25 (69,4 %)a | 20 (57,1 %) |
| PGA „čisté“ (0) | 1 (2,7 %) | 17 (47,2 %)a | 13 (37,1 %) |
| PASI | |||
| PASI 75 respondéři | 4 (10,8 %) | 29 (80,6 %)a | 28 (80,0 %) |
| PASI 90 respondéři | 2 (5,4 %) | 22 (61,1 %)a | 23 (65,7 %) |
| PASI 100 respondéři | 1 (2,7 %) | 14 (38,9 %)a | 13 (37,1 %) |
| CDLQI | |||
| CDLQI 0 nebo 1b | 6 (16,2 %) | 18 (50,0 %)c | 20 (57,1 %) |
| PedsQL | |||
| Změna oproti výchozí hodnotěPrůměr (SD)d | 3,35 (10,04) | 8,03 (10,44)e | 7,26 (10,92) |
a p < 0,001
-
CDLQI: CDLQI je dermatologická pomůcka k posouzení vlivu kožních potíží na kvalitu života související se zdravím u pediatrické populace. CDLQI 0 nebo 1 znamená žádný účinek na kvalitu života dítěte.
-
p = 0,002
-
PedsQL: PedsQL je obecná metoda využívaná ke stanovení kvality života u dětí a dospívajících. Pro skupiny s placebem ve 12. týdnu n = 36.
-
p = 0,028
V placebem kontrolovaném období během 12 týdnů byla účinnost u obou hodnocených skupin
s doporučenou dávkou a polovinou doporučené dávky v primárním cílovém parametru (69,4 %, resp. 67,6 %) obecně srovnatelná, i když existuje důkaz o odpovědi na dávku pro vyšší úroveň kritérií účinnosti (např. PGA „čisté“ (0), PASI 90). Po 12. týdnu byla účinnost obecně vyšší a lépe udržována ve skupině s doporučenou dávkou oproti skupině s polovinou doporučené dávky, ve které byl častěji pozorován mírný pokles účinnosti ke konci každého 12týdenního dávkovacího intervalu. Bezpečnostní profil doporučených dávek a polovin doporučených dávek byl srovnatelný.
Děti (6 až 11 let)
Účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 44 pediatrických pacientů ve věku 6 až 11 let se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou v otevřené, jednoramenné, multicentrické studii fáze 3 (CADMUS Jr.). Pacienti byli léčeni doporučenou dávkou ustekinumabu (viz bod 4.2; n = 44) podanou subkutánní injekcí v týdnu 0 a 4 s následnými aplikacemi každých 12 týdnů.
Do studie byli zařazeni pacienti s PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 a postižením alespoň 10 % BSA, kteří byli kandidáty na systémovou léčbu nebo fototerapii. Přibližně 43 % pacientů byla předtím vystavena konvenční systémové léčbě nebo fototerapii. Přibližně 5 % pacientů bylo předtím vystaveno biologickým léčivům.
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve 12. týdnu dosáhli skóre PGA „čisté“ (0) nebo „minimální“ (1). Sekundární cílové parametry zahrnovaly PASI 75, PASI 90, a změnu výchozích hodnot Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) ve 12. týdnu. Ve 12. týdnu vykazovaly subjekty léčené ustekinumabem klinicky významná zlepšení psoriázy a se zdravím související kvality života (tabulka 7).
Všichni pacienti byli sledováni z hlediska účinnosti po dobu až 52 týdnů po prvním podání hodnoceného léčiva. Podíl pacientů, kteří měli ve 12. týdnu skóre PGA „čisté“ (0) nebo „minimální“ (1), byl 77,3 %. Účinnost (definovaná jako PGA 0 nebo 1) byla pozorována již při první návštěvě po zařazení ve 4. týdnu, přičemž podíl subjektů, které dosáhly skóre PGA 0 nebo 1, se do 16. týdne zvýšil a poté zůstal do 52. týdne relativně stabilní. Zlepšení PGA, PASI a CDLQI byla udržena do 52. týdne (tabulka 7).
Tabulka 7: Souhrn primárních a sekundárních cílových parametrů ve 12. a 52. týdnu
| Studie psoriázy u pediatrické populace (CADMUS Jr.) (věk 6-11 let) | ||
| 12. týden | 52. týden | |
| Doporučená dávkaustekinumabu | Doporučená dávkaustekinumabu | |
| n (%) | n (%) | |
| Zařazení pacienti | 44 | 41 |
| PGA | ||
| PGA „čisté“ (0) nebo„minimální“ (1) | 34 (77,3 %) | 31 (75,6 %) |
| PGA „čisté“ (0) | 17 (38,6 %) | 23 (56,1 %) |
| PASI | ||
| PASI 75 respondéři | 37 (84,1 %) | 36 (87,8 %) |
| PASI 90 respondéři | 28 (63,6 %) | 29 (70,7 %) |
| PASI 100 respondéři | 15 (34,1 %) | 22 (53,7 %) |
| CDLQIa | ||
| Pacienti s výchozí CDLQI > 1 | (n = 39) | (n = 36) |
| CDLQI 0 nebo 1 | 24 (61,5 %) | 21 (58,3 %) |
-
CDLQI: CDLQI je dermatologická pomůcka k posouzení vlivu postižení kůže na kvalitu života související se zdravím u pediatrické populace. CDLQI 0 nebo 1 znamená žádný účinek na kvalitu života dítěte.
Crohnova choroba
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studiích u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (skóre Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] ≥ 220 a ≤ 450). Klinický vývojový program sestával ze dvou 8týdenních intravenózních indukčních studií (UNITI-1 a UNITI-2), následovaných 44týdenní subkutánní, randomizovanou udržovací studií s vysazením léku (IM-UNITI), představující 52 týdnů léčby.
Indukční studie zahrnuly 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacientů. Primárním cílovým parametrem u obou indukčních studií byl podíl subjektů v klinické odpovědi (definována jako snížení skóre CDAI o ≥ 100 bodů) v 6. týdnu. Údaje o účinnosti byly v obou studiích shromažďovány a analyzovány až do konce 8. týdne. Byly povoleny současné dávky perorálních kortikosteroidů, imunomodulátorů, aminosalicylátů a antibiotik, přičemž 75 % pacientů nadále dostávalo nejméně jeden z těchto léků. V obou studiích byli pacienti randomizováni do skupin léčených v nultém týdnu jedním intravenózním podáním buď doporučené odstupňované dávky přibližně 6 mg/kg (viz bod 4.2 SmPC přípravku IMULDOSA 130 mg koncentrát pro infuzní roztok), fixní dávky 130 mg ustekinumabu nebo placeba.
U pacientů ve studii UNITI-1 selhala předchozí léčba anti-TNF-α nebo ji netolerovali. U přibližně 48 % pacientů selhala 1 předchozí léčba anti-TNF-α a u 52 % selhaly 2 nebo 3 předchozí léčby anti-
TNF-α. V této studii vykázalo 29,1 % pacientů nedostatečnou počáteční odpověď (primární nonrespondéři), 69,4 % odpovědělo, ale následně u nich došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu (sekundární nonrespondéři) a 36,4 % léčbu anti-TNF-α netolerovalo.
U pacientů ve studii UNITI-2 selhala nejméně jedna konvenční léčba, včetně kortikosteroidů nebo imunomodulátorů, přičemž nebyli dosud léčeni anti-TNF-α (68,6 %) nebo dříve léčbu anti-TNF-α dostali, ale ta u nich neselhala (31,4 %).
V obou studiích UNITI-1 a UNITI-2 byl v porovnání s placebem ve skupině léčené ustekinumabem významně větší podíl pacientů v klinické odpovědi a remisi (tabulka 8). Klinická odpověď a remise byly u pacientů léčených ustekinumabem významné již ve 3. týdnu a do 8. týdne se dále zlepšovaly. V těchto indukčních studiích byla v porovnání se skupinou léčenou dávkou 130 mg účinnost odstupňovaných dávek vyšší a lépe udržitelná a proto je odstupňované dávkování doporučenou intravenózní indukční dávkou.
Tabulka 8: Indukce klinické odpovědi a remise ve studiích UNITI-1 a UNITI 2
UNITI-1* UNITI-2** Placebo n = 247 Doporučená dávka ustekinumabun = 249 Placebo n = 209 Doporučená dávka ustekinumabun = 209 Klinická remise, 8. týden 18 (7,3 %) 52 (20,9 %)a 41 (19,6 %) 84 (40,2 %)a Klinická odpověď (100 bodů),6. týden 53 (21,5 %) 84 (33,7 %)b 60 (28,7 %) 116 (55,5 %)a Klinická odpověď (100 bodů),8. týden 50 (20,2 %) 94 (37,8 %)a 67 (32,1 %) 121 (57,9 %)a 70 bodová odpověď, 3. týden 67 (27,1 %) 101 (40,6 %)b 66 (31,6 %) 106 (50,7 %)a 70 bodová odpověď, 6. týden 75 (30,4 %) 109 (43,8 %)b 81 (38,8 %) 135 (64,6 %)a Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 100 bodů nebo setrvání v klinické remisi
70 bodová odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 70 bodů
* Selhání anti-TNF-α
** Selhání konvenční terapie
a p < 0,001
-
p < 0,01
Udržovací studie (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientů, kteří ve studiích UNITI-1 a UNITI-2 v 8. týdnu po indukci ustekinumabem dosáhli 100bodové klinické odpovědi. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené subkutánním udržovacím režimem buď dávkou 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů, 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnů nebo placebem po dobu 44 týdnů (ohledně doporučeného udržovacího dávkování viz bod 4.2).
V porovnání se skupinou s placebem si ve 44. týdnu klinickou remisi a odpověď udržel významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené ustekinumabem (viz tabulka 9).
Tabulka 9: Udržení klinické odpovědi a remise ve studii IM-UNITI (44. týden; 52 týdnů po zahájení
indukční dávkou)
Placebo*n = 131† 90 mg ustekinumabu každých8 týdnůn = 128† 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnůn = 129† Klinická remise 36 % 53 %a 49 %b Klinická odpověď 44 % 59 %b 58 %b Klinická remise bez kortikosteroidů 30 % 47 %a 43 %c Klinická remise u pacientů: v remisi na začátku udržovací léčby 46 % (36/79) 67 % (52/78)a 56 % (44/78) kteří vstoupili ze studie CRD3002‡ 44 % (31/70) 63 % (45/72)c 57 % (41/72) kteří dosud nebyli léčeni anti-TNF-α 49 % (25/51) 65 % (34/52)c 57 % (30/53) kteří vstoupili ze studie CRD3001§ 26 % (16/61) 41 % (23/56) 39 % (22/57) Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150; klinická odpověď je definována jako pokles skóre CDAI o nejméně 100 bodů nebo setrvání v klinické remisi
* Placebová skupina byla složena z pacientů, kteří odpověděli na léčbu ustekinumabem a na začátku udržovací léčby byli randomizováni do skupiny s placebem.
† Pacienti, kteří na začátku udržovací léčby setrvávali ve 100 bodové klinické odpovědi na ustekinumab
‡ Pacienti, u kterých selhala konvenční léčba, nikoli však léčba anti-TNF-α
§ Pacienti, kteří byli vůči léčbě anti-TNF-α refrakterní nebo ji netolerovali
a p < 0,01
b p < 0,05
-
nominálně významný (p < 0,05)
Ve studii IM-UNITI 29 ze 129 pacientů si při léčbě každých 12 týdnů neudrželo odpověď na ustekinumab a bylo jim povoleno upravit dávkování ustekinumabu na každých 8 týdnů. Ztráta léčebné odpovědi byla definována jako CDAI skóre ≥ 220 bodů a zvýšení tohoto skóre o ≥ 100 bodů ve srovnání s hodnotami ve výchozím stavu. U těchto pacientů se 16 týdnů po úpravě dávkování dosáhlo klinické remise ve 41,4 % případů.
Pacienti, kteří v 8. týdnu indukčních studií UNITI-1 a UNITI-2 na indukci ustekinumabem klinicky neodpověděli (476 pacientů), byli zařazeni do nerandomizované části udržovací studie (IM-UNITI) a dostali v tu dobu dávku 90 mg ustekinumabu subkutánní injekcí.
O osm týdnů později dosáhlo 50,5 % pacientů klinické odpovědi a nadále dostávalo každých 8 týdnů udržovací dávku; z těchto pacientů, kteří pokračovali na udržovací dávce, si ve 44. týdnu většina odpověď udržela (68,1 %) a dosáhla remise (50,2 %), a to v podílech, které byly podobné podílům u pacientů, kteří na indukci ustekinumabem na začátku odpověděli.
Ze 131 pacientů, kteří na indukci ustekinumabem odpověděli a kteří na začátku udržovací studie byli randomizováni do skupiny s placebem, u 51 následně došlo ke ztrátě odpovědi a dostávali každých 8 týdnů dávku 90 mg ustekinumabu subkutánně. Většina pacientů, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi a kteří znovu začali používat ustekinumab, tak učinila do 24 týdnů po indukční infuzi. Z těchto
51 pacientů 16 týdnů po obdržení první subkutánní dávky ustekinumabu 70,6 % dosáhlo klinické odpovědi a 39,2 % dosáhlo klinické remise.
Pacienti, kteří v IM-UNITI studii dokončili 44. týden, byli způsobilí pokračovat v léčbě v prodloužení studie. Mezi 567 pacienty, kteří vstoupili do prodloužení studie a byli v něm léčeni ustekinumabem, byly klinická remise a odpověď obecně udržovány do 252. týdne pro obě skupiny pacientů, těch kteří selhali na TNF-terapiích a těch kteří selhali na konvenčních terapiích.
U pacientů s Crohnovou chorobou nebyla v tomto prodloužení studie s léčbou trvající až 5 let
identifikována žádná nová bezpečnostní rizika.
Endoskopie
U 252 pacientů s vhodnou výchozí endoskopickou aktivitou nemoci byl v podstudii hodnocen endoskopický vzhled sliznice. Primárním cílovým parametrem byla změna výchozího skóre Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD), což je složené skóre sledující 5 ileo-kolonických segmentů na přítomnost/velikost vředů, podíl slizničního povrchu potaženého vředy, podíl slizničního povrchu postiženého jakoukoli jinou lézí a přítomnost/typ zúžení/striktur. V 8. týdnu, po jediné intravenózní indukční dávce, byla změna skóre SES-CD větší ve skupině léčené ustekinumabem (n = 155, průměrná hodnota změny = -2,8), než ve skupině s placebem (n = 97, průměrná hodnota změny = -0,7, p = 0,012).
Odpověď pacientů s píštělemi
V podskupině pacientů s odtékajícími píštělemi při vstupu do studie (8,8 %; n = 26), dosáhlo za 44 týdnů 12/15 (80 %) ustekinumabem léčených pacientů reakce píštěle (definováno jako ≥ 50 % snížení výchozích hodnot počtu odtékajících píštělí z indukční studie) v porovnání s 5/11 (45,5 %) pacienty exponovanými placebu.
Kvalita života související se zdravím
Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí dotazníků Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) a SF-36. V 8. týdnu vykázali v porovnání s placebem pacienti léčení ustekinumabem statisticky významně vyšší a klinicky významné zlepšení celkového skóre IBDQ a dotazníku SF-36 Mental Component Summary Score v obou studiích UNITI-1 a UNITI-2, a dotazníku SF-36 Physical Component Summary Score ve studii UNITI-2. Tato zlepšení se ve studii IM-UNITI do 44. týdne v porovnání s placebem obecně udržela lépe u pacientů léčených ustekinumabem.
Zlepšení kvality života související se zdravím bylo obecně udržováno po dobu prodloužení studie do
252. týdne.
Imunogenita
Protilátky proti ustekinumabu se mohou tvořit během léčby ustekinumabem a většina z nich je neutralizujících. Tvorba protilátek proti ustekinumabu souvisí se zvýšenou clearance a sníženou účinností ustekinumabu, kromě pacientů s Crohnovou chorobou, kde snížení účinnosti nebylo pozorováno. Není žádná viditelná korelace mezi přítomností protilátek proti ustekinumabu a vznikem reakcí v místě vpichu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s ustekinumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s Crohnovou chorobou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Crohnova choroba u pediatrických pacientů
Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla hodnocena u 48 pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg v předběžné analýze multicentrické studie fáze 3 (UNITI-Jr) u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (definovanou jako skóre indexu aktivity Crohnovy choroby u pediatrických pacientů [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index - PCDAI]
>30) během 52 týdnů léčby (8 týdnů indukční a 44 týdny udržovací léčby). Pacienti zahrnutí do studie buď adekvátně neodpovídali na předchozí biologickou nebo konvenční léčbu Crohnovy choroby, nebo ji netolerovali. Studie zahrnovala otevřenou indukční léčbu jednou intravenózní dávkou ustekinumabu přibližně 6 mg/kg (viz bod 4.2), následovanou randomizovaným dvojitě zaslepeným subkutánním udržovacím režimem 90 mg ustekinumabu podávaných buď každých 8 týdnů, nebo každých 12 týdnů.
Výsledky účinnosti
Primárním cílovým parametrem hodnocení studie byla klinická remise v 8. týdnu indukční léčby (definována jako skóre PCDAI ≤ 10). Podíl pacientů, kteří dosáhli klinické remise, byl 52,1 % (25/48) a je srovnatelný s podílem pozorovaným ve studiích ustekinumabu fáze 3 u dospělých.
Klinická odpověď byla pozorována již ve 3. týdnu. Podíl pacientů s klinickou odpovědí v 8. týdnu (definována jako snížení skóre PCDAI z výchozích hodnot o >12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI nepřesahujícím 30) byl 93,8 % (45/48).
Tabulka 10 uvádí analýzy sekundárních cílových parametrů hodnocení do 44. týdne udržovací léčby.
Tabulka 10: Souhrn sekundárních cílových parametrů do 44. týdne udržovací léčby
| 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnůn = 23 90 mg | 90 mg ustekinumabu každých 12 týdnůn = 25 | Celkový počet pacientů n = 48 | |
| Klinická remise * | 43,5% (10/23) | 60,0% (15/25) | 52,1% (25/48) |
| Klinická remise bez kortikosteroidů § | 43,5% (10/23) | 60,0% (15/25) | 52,1% (25/48) |
| Klinická remise u pacientů, kteří byli v8. týdnu indukční léčby v klinické remisi * | 64,3% (9/14) | 54,5% (6/11) | 60,0% (15/25) |
| Klinická odpověď † | 52,2% (12/23) | 60,0% (15/25) | 56,3% (27/48) |
| Endoskopická odpověď £ | 22,7% (5/22) | 28,0% (7/25) | 25,5% (12/47) |
* Klinická remise je definována jako skóre PCDAI ≤ 10 bodů. §
§ Remise bez kortikosteroidů je definována jako skóre PCDAI ≤ 10 bodů a žádná léčba kortikosteroidy po dobu nejméně 90 dní před 44. týdnem udržovací léčby.
† £ Klinická odpověď je definována jako snížení skóre PCDAI z výchozích hodnot o ≥ 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI nepřesahujícím 30.
£ Endoskopická odpověď je definována jako snížení skóre SES-CD o ≥ 50 % nebo skóre SES-CD o ≤ 2 u pacientů s výchozím skóre SES-CD ≥ 3
Úprava frekvence dávkování
Pacienti, kteří vstoupili do udržovacího režimu, a u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu (LOR) na základě skóre PCDAI, byli vhodní pro úpravu dávkování. Pacienti byli buď převedeni z léčby každých 12 týdnů na každých 8 týdnů, nebo zůstali na léčbě každých 8 týdnů (falešná úprava). 2 pacienti byli převedeni na kratší dávkovací interval. U těchto pacientů byla klinická remise dosažena u 100 % (2/2) pacientů 8 týdnů po úpravě dávkování.
Bezpečnostní profil indukčního dávkovacího režimu a oba udržovací dávkovací režimy u pediatrické populace s tělesnou hmotností nejméně 40 kg jsou srovnatelné se stanoveným profilem u dospělých s Crohnovou chorobou (viz bod 4.8).
Fekální a sérové zánětlivé biomarkery
Průměrná hodnota změny koncentrací C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu z výchozích hodnot ve 44. týdnu udržovací léčby byla -11,17 mg/l (24,159), respektive -538,2 mg/kg (1271,33).
Kvalita života související se zdravím
Celkové skóre IMPACT-III a všechny poddomény (střevní příznaky, systémové příznaky související s únavou a pocit pohody) vykázaly po 52 týdnech klinicky významná zlepšení.
Absorpce
Medián doby dosažení maximální koncentrace v séru (tmax) byl 8,5 dne po jednorázové subkutánní dávce 90 mg aplikované zdravým jedincům. Mediány hodnot tmax ustekinumabu po subkutánním podání jedné dávky 45 mg, nebo 90 mg pacientům s psoriázou byly srovnatelné s hodnotami nalezenými u zdravých jedinců.
Absolutní biologická dostupnost ustekinumabu po jednorázovém subkutánním podání byla u pacientů s psoriázou odhadnuta na 57,2 %.
Distribuce
Medián hodnoty distribučního objemu během terminální fáze (Vz) po jednorázovém intravenózním podání pacientům s psoriázou byl mezi 57 až 83 ml/kg.
Biotransformace
Přesná metabolická cesta ustekinumabu není známa.
Eliminace
Medián systémové clearance (CL) po jednorázovém intravenózním podání byl u pacientů s psoriázou v rozmezí od 1,99 do 2,34 ml/den/kg.
Medián poločasu (t1/2) ustekinumabu byl u pacientů s psoriázou, s psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou přibližně 3 týdny. Napříč všemi hodnoceními u pacientů s psoriázou a psoriatickou artritidou se pohyboval v rozmezí od 15 do 32 dnů. V populační farmakokinetické analýze byla u pacientů s psoriázou zdánlivá clearance (Cl/F) 0,465 l/den a zdánlivý distribuční objem (V/F) 15,7 l. Cl/F ustekinumabu nebyla ovlivněna pohlavím. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že u pacientů s pozitivním testem na přítomnost protilátek proti ustekinumabu, byla tendence k vyšší clearance ustekinumabu.
Linearita dávek
U pacientů s psoriázou stoupala systémová expozice ustekinumabu (Cmax a AUC) přibližně proporcionálně v závislosti na dávce po jednorázovém intravenózním podání dávek v rozmezí od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg nebo po jednorázovém subkutánním podání dávek v rozmezí přibližně od 24 mg do 240 mg.
Jednorázová dávka versus opakované dávky
Časové profily koncentrace ustekinumabu v séru byly po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním podání dávky obvykle predikovatelné. U pacientů s psoriázou bylo po zahájení
subkutánního dávkování v týdnu 0 a 4 a dále pak každý 12. týden ustáleného stavu koncentrací ustekinumabu v séru dosaženo do 28. týdne. Medián minimální koncentrace v ustáleném stavu byl v rozmezí od 0,21 μg/ml do 0,26 μg/ml (45 mg) a od 0,47 μg/ml do 0,49 μg/ml (90 mg). Při subkutánním podávání ustekinumabu každých 12 týdnů nebyla v průběhu doby pozorována jeho kumulace v séru.
U pacientů s Crohnovou chorobou byla po intravenózní dávce přibližně 6 mg/kg od 8. týdne podávána každých 8 nebo 12 týdnů subkutánní udržovací dávka 90 mg ustekinumabu. Ustáleného stavu koncentrace ustekinumabu se dosáhlo na začátku druhé udržovací dávky. U pacientů s Crohnovou chorobou se medián minimálních koncentrací v ustáleném stavu při podávání 90 mg ustekinumabu každých 8 týdnů pohyboval od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml a při podávání každých 12 týdnů od
0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml.
Vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku
V populační farmakokinetické analýze za použití údajů od pacientů s psoriázou bylo zjištěno, že tělesná hmotnost je nejvýznamnější proměnnou ovlivňující clearance ustekinumabu. Medián CL/F byl u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg, ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≤ 100 kg, vyšší přibližně o 55 %. Medián V/F byl u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg, ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≤ 100 kg, vyšší přibližně o 37 %. Mediány minimálních koncentrací ustekinumabu v séru byly u pacientů s vyšší tělesnou hmotností (> 100 kg), kteří dostávali dávku 90 mg, srovnatelné s pacienty s nižší tělesnou hmotností (≤ 100 kg), kteří dostávali dávku 45 mg. Podobné výsledky byly získány z konfirmační populační farmakokinetické analýzy za použití údajů od pacientů s psoriatickou artritidou.
Úprava frekvence dávkování
U pacientů s Crohnovou chorobou měly na základě pozorovaných údajů a populačních farmakokinetických analýz randomizované subjekty, které ztratily odpověď na léčbu, v čase nižší sérové koncentrace ustekinumabu v porovnání se subjekty, které odpověď na léčbu neztratily. U Crohnovy choroby byla úprava dávky z 90 mg každých 12 týdnů na 90 mg každých 8 týdnů spojena se zvýšením minimálních sérových koncentrací ustekinumabu a s doprovodným zvýšením účinnosti.
Zvláštní populace
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. U starších pacientů nebyly specifické studie provedeny.
Farmakokinetika ustekinumabu byla obecně srovnatelná u pacientů s psoriázou asijského a neasijského původu.
U pacientů s Crohnovou chorobou byla proměnlivost clearance ustekinumabu ovlivněna tělesnou hmotností, hodnotami albuminu v séru, pohlavím
a stavem protilátek na ustekinumab, přičemž tělesná hmotnost byla hlavní kovariáta ovlivňující distribuční objem. U Crohnovy choroby byla clearance navíc ovlivněna C-reaktivním proteinem, předchozí nedostatečnou odpovědí na antagonistu tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) v anamnéze a rasou (asijská versus neasijská). Vliv těchto kovariát byl v rámci ±20 % typické nebo referenční hodnoty příslušného farmakokinetického parametru, proto není u těchto kovariát úprava dávkování nutná. Současné podávání imunomodulátorů nemělo na dispozici ustekinumabu významný vliv.
V populační farmakokinetické analýze nebyly pozorovány žádné účinky tabáku nebo alkoholu na farmakokinetiku ustekinumabu.
Sérové koncentrace ustekinumabu u pediatrické populace s psoriázou ve věku 6 až 17 let léčené doporučenou dávkou stanovenou na základě tělesné hmotnosti byly obecně srovnatelné s těmi jako u dospělých s psoriázou léčených dávkou pro dospělé. Sérové koncentrace ustekinumabu u pediatrických pacientů s psoriázou ve věku 12 až 17 let (CADMUS) léčených polovinou doporučené dávky stanovené na základě tělesné hmotnosti byly obecně nižší než u dospělých.
Rovnovážné sérové koncentrace u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou s tělesnou hmotností nejméně 40 kg byly srovnatelné s rovnovážnými sérovými koncentracemi u populace dospělých s Crohnovou chorobou.
Regulace enzymů cytochromu P450
Ve studii in vitro byly hodnoceny účinky IL-12 nebo IL-23 na regulaci enzymů cytochromu P450 na lidských hepatocytech, což ukázalo, že IL-12 a/nebo IL-23 v koncentracích v séru 10 ng/ml nemění aktivitu lidských enzymů cytochromu P450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, nebo 3A4; viz bod 4.5). Byla provedena otevřená studie lékových interakcí fáze 1, studie CNTO1275CRD1003, která hodnotila vliv ustekinumabu na aktivitu enzymů cytochromu P450 po indukční a udržovací léčbě u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou (n=18). Při současném užívání s ustekinumabem v doporučeném schváleném dávkování u pacientů s Crohnovou chorobou nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v expozici kofeinu (substrát CYP1A2), warfarinu (substrát CYP2C9), omeprazolu (substrát CYP2C19), dextromethorfanu (substrát CYP2D6) nebo midazolamu (substrát CYP3A) (viz bod 4.5).
Farmaceutické údaje - IMULDOSA 45MG
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 80 (E 433)
Sacharóza
Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
IMULDOSA 45 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
3 roky.
IMULDOSA 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
3 roky.
Jednotlivé předplněné injekční stříkačky mohou být uchovávány při pokojové teplotě do 30 °C maximálně po jedno období v délce až 30 dnů v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Zaznamenejte si datum, kdy je předplněná injekční stříkačka poprvé vyjmuta z chladničky, a datum likvidace do míst pro to určených na krabičce. Datum likvidace nesmí překročit původní dobu použitelnosti vytištěnou na krabičce. Jakmile byla injekční stříkačka uchovávána při pokojové teplotě (do 30 °C), nesmí se vracet do chladničky. Zlikvidujte injekční stříkačku, pokud se nepoužije během uchovávání při pokojové teplotě do 30 dnů nebo do uplynutí původní doby použitelnosti, podle toho, co nastane dříve.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. V případě potřeby mohou být jednotlivé předplněné injekční stříkačky uchovávány při pokojové teplotě do 30 °C (viz bod 6.3).
IMULDOSA 45 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
0,5 ml roztoku v 1ml injekční stříkačce ze skla třídy I s pevně připojenou jehlou z nerezové oceli o velikosti 29 gauge, prodlouženou oporou pro prsty a krytkou jehly s chráničem jehly z elastomeru a pevným plastovým chráničem jehly. Injekční stříkačka je vybavena automatickým chráničem jehly.
IMULDOSA 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
0,5 ml roztoku v 1ml injekční stříkačce ze skla třídy I s pevně připojenou jehlou z nerezové oceli o velikosti 29 gauge, prodlouženou oporou pro prsty a krytkou jehly s chráničem jehly z elastomeru a pevným plastovým chráničem jehly. Injekční stříkačka je vybavena automatickým chráničem jehly. Přípravek IMULDOSA je k dispozici v balení obsahujícím 1 předplněnou injekční stříkačku.
Roztokem přípravku IMULDOSA v předplněné injekční stříkačce se nesmí třepat. Před subkutánním podáním musí být roztok vizuálně zkontrolován na přítomnost částic nebo změnu zabarvení. Roztok je bezbarvý až světle žlutý a čirý až slabě opalizující. Tento vzhled není u bílkovinných roztoků neobvyklý. Léčivý přípravek nesmí být použit, jestliže má roztok změněnou barvu nebo je zakalený, nebo pokud jsou přítomny cizorodé částice. Před podáním je třeba nechat přípravek IMULDOSA přirozeně ohřát na pokojovou teplotu (přibližně půl hodiny). Podrobný návod k použití je uveden
v příbalové informaci.
Přípravek IMULDOSA neobsahuje konzervační látky, proto nesmí být použit jakýkoli nepoužitý roztok zbývající v injekční stříkačce. Přípravek IMULDOSA je dodáván jako sterilní, jednorázová předplněná injekční stříkačka. Injekční stříkačka a jehla nesmí být nikdy použity opakovaně. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.