VYNDAQEL 61MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód N07XX08 Mechanismus účinku

Tafamidis je selektivním stabilizátorem TTR. Tafamidis se váže na TTR ve vazebných místech pro thyroxin, čímž stabilizuje tetramer a zpomaluje disociaci do monomerů, což je fáze určující rychlost patogeneze amyloidogenního procesu.

Farmakodynamické účinky

Transthyretinová amyloidóza je velice omezující onemocnění vznikající v důsledku hromadění různých nerozpustných fibrilárních proteinů neboli amyloidu v tkáních v takovém množství, které narušuje normální fungování. Fází, která určuje rychlost patogeneze transthyretinové amyloidózy, je rozklad transthyretinového tetrameru na monomery. Složené monomery podstupují částečnou denaturaci za vzniku jinak složených monomerních amyloidogenních meziproduktů. Tyto meziprodukty jsou poté chybně spojovány za vzniku rozpustných oligomerů, profilament, filament a amyloidních fibril. Tafamidis se se zápornou kooperativností váže na dvě vazební místa pro tyroxin původní tetramerové formy transthyretinu, čímž zabraňuje jeho rozkladu na monomery. Inhibice rozkladu tetrameru TTR je podstatou použití tafamidisu u pacientů s ATTR-CM.

Analýza stability TTR se použila jako farmakodynamický marker a vyhodnocovala stabilitu tetrameru

TTR.

Tafamidis stabilizoval jak tetramer divokého typu, tak tetramery 14 TTR variant testované klinicky po jednodenní dávce tafamidisu. Tafamidis také stabilizoval tetramer TTR pro 25 variant testovaných ex vivo, což dokládá stabilizaci TTR u 40 amyloidogenních genotypů TTR.

V multicentrické, mezinárodní, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované randomizované studii (viz bod Klinická účinnost a bezpečnost) byla stabilizace TTR pozorována po 1. měsíci a byla udržena až do 30. měsíce.

Biomarkery související se srdečním selháním (NT-proBNP a troponin I) hovořily ve prospěch přípravku Vyndaqel oproti placebu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost byla prokázána v multicentrické, mezinárodní, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované

randomizované studii se 3 rameny a 441 pacienty s ATTR-CM divokého typu nebo dědičné podstaty.

Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající 20 mg tafamidis-megluminu (n = 88) nebo 80 mg

[podáváno jako čtyři 20mg tobolky tafamidis-megluminu] (n = 176), nebo odpovídající placebo (n = 177) jednou denně jako doplněk ke standardní léčbě (např. diuretikům) po dobu 30 měsíců.

Přiřazení léčby bylo stratifikováno podle přítomnosti nebo nepřítomnosti variantního genotypu TTR a také podle výchozího stupně závažnosti onemocnění (třída NYHA). Tabulka 1 uvádí demografické a výchozí charakteristiky pacientů.

Tabulka 1: Demografické a výchozí charakteristiky pacientů

Zkratky: ATTRm = variantní transthyretinová amyloidóza, ATTRwt = transthyretinová amyloidóza divokého typu, NYHA = New York Heart Association.

Při primární analýze se aplikovala hierarchická kombinace metodou Finkelsteina-Schoenfelda (F-S) na mortalitu ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů, která je definována jako počet, kolikrát byl subjekt hospitalizován (tj. byl přijat do nemocnice) kvůli kardiovaskulární morbiditě. Metoda párově a hierarchickým způsobem porovnávala jednotlivé pacienty s ostatními v dané vrstvě z hlediska mortality ze všech příčin následované četností hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů, pokud pacienty nešlo diferencovat na základě mortality.

Při této analýze se prokázalo významné snížení (p = 0,0006) v mortalitě ze všech příčin a četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů v souhrnné skupině obou dávek tafamidisu 20 mg a 80 mg oproti placebu (tabulka 2).

Tabulka 2: Primární analýza aplikující metodu Finkelsteina-Schoenfelda (F-S) na mortalitu ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů

* Transplantace srdce a implantace mechanické srdeční podpory jsou považovány za indikátory blížící se terminální fáze onemocnění. Proto jsou takové subjekty v analýze hodnoceny jako ekvivalent úmrtí. Z tohoto důvodu nejsou zahrnuty do počtu " subjektů naživu v 30. měsíc", i když byly podle hodnocení vitálních funkcí v 30. měsíci naživu.

† Deskriptivní průměr mezi subjekty, které přežily 30 měsíců.

Analýza jednotlivých složek primární analýzy (mortalita ze všech příčin a četnost hospitalizací

z kardiovaskulárních důvodů) také prokázala významná snížení pro tafamidis oproti placebu.

Poměr rizik získaný z Coxova modelu proporcionálních rizik pro mortalitu ze všech příčin byl v souhrnné skupině tafamidisu 0,698 (95% CI 0,508; 0,958), což svědčí o 30,2% snížení rizika úmrtí v porovnání se skupinou s placebem (p = 0,0259). Kaplanův-Meierůvův graf doby do úmrtí z jakékoli příčiny je uveden na obrázku 1.

Pravděpodobnost přežití

Obrázek 1: Mortalita ze všech příčin^*

1,0

0,8

Souhrnně

VYNDAQEL

0,6

Placebo

0,4

0,2

0,0

0

3

6

9 12

15 18 21 24

27 30 33

Doba od první dávky (měsíce)

* Transplantace srdce a mechanická srdeční podpora byly hodnoceny jako úmrtí. Poměr rizik byl odhadnut z Coxova modelu proporcionálních rizik s léčbou, genotypem TTR (variantní a divoký typ) a výchozí klasifikací dle asociace New York Heart Association (NYHA) (sloučené třídy I a II dle klasifikace NYHA a třída III dle klasifikace NYHA) jako faktory.

U tafamidisu bylo v porovnání s placebem významně méně hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů

s redukcí rizika o 32,4 % (tabulka 3).

Tabulka 3: Četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů

Zkratky: NYHA = New York Heart Association.

* Tato analýza byla založena na Poissonově regresním modelu s léčbou, genotypem TTR (variantní a divoký typ), výchozí klasifikací dle asociace New York Heart Association (NYHA) (sloučené třídy I a II dle klasifikace NYHA a třída III dle klasifikace NYHA), interakcí léčby podle TTR genotypu

a interakcí léčby podle výchozí klasifikace NYHA jako faktory.

Účinek léčby tafamidisem na funkční kapacitu a zdravotní stav byl hodnocen pomocí 6minutového testu chůzí (6MWT) a skóre z dotazníku o kardiomyopatii Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS) (složeného z hlavních sekcí Celkové příznaky, Fyzická omezení, Kvalita života a Společenská omezení). Významný účinek léčby ve prospěch tafamidisu byl poprvé pozorován 6. měsíc a setrvával až do 30. měsíce, co se týče vzdálenosti z testu 6MWT a skóre KCCQ-OS (tabulka 4).

Tabulka 4: 6MWT a KCCQ-OS a skóre z jednotlivých složek

* Vyšší hodnoty indikují lepší zdravotní stav.

Zkraty: 6MWT = 6minutový test chůzí; KCCQ-OS = dotazník o kardiomyopatii Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary; LS = nejmenší čtverce; CI = interval spolehlivosti.

Výsledky z F-S metody představované poměrem vítězství (win ratio) pro kombinovaný cílový parametr a jeho složky (mortalita ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů) konzistentně hovořily ve prospěch tafamidisu oproti placebu na základě dávky a napříč všemi podskupinami (divoký typ, variantní a třída I a II, a třída III klasifikace NYHA) s výjimkou četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů ve třídě III dle klasifikace NYHA (obrázek 2), která je ve skupině léčené tafamidisem vyšší ve srovnání s placebem (viz bod 4.2). Analýzy parametrů 6MWT a KCCQ-OS v jednotlivých podskupinách také upřednostňují tafamidis při srovnání s placebem.

Genotyp TTR

Pro VYNDAQEL Pro placebo

Pro VYNDAQEL Pro placebo Pro VYNDAQEL Pro placebo

Obrázek 2: Výsledky z metody F-S a jednotlivé složky podle podskupiny a dávky

Zkratky: ATTRm = variantní transthyretinový amyloid, ATTRwt = transthyretinový amyloid divokého typu, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, CI = interval spolehlivosti.

* Uváděné výsledky F-S používají poměr vítězství (win ratio) (na základě mortality ze všech příčin a četnosti hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů). Poměr vítězství je definován jako počet párových

„vítězství“ u léčených pacientů dělený počtem párových „vítězství“ u pacientů s placebem.

Transplantace srdce a mechanická srdeční podpora byly v analýze považovány za úmrtí.

Po použití F-S metody na každou skupinu podle dávky, snížil tafamidis kombinaci mortality ze všech příčin a četnost hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů u skupiny s dávkou 80 mg i 20 mg

v porovnání s placebem (p= 0,0030 resp. p=0,0048). Výsledky primární analýzy, 6MWT ve 30. měsíci

a KCCQ-QS ve 30. měsíci byly statisticky významné u dávky 80 mg i 20 mg v porovnání s placebem, s podobnými výsledky u obou dávek.

Údaje o účinnosti tafamidisu v dávce 61 mg nejsou dostupné, protože tato léková forma nebyla hodnocena ve dvojitě zaslepené randomizované studii fáze 3 kontrolované placebem. Relativní biologická dostupnost 61 mg tafamidisu je podobná 80 mg tafamidis-megluminu v ustáleném stavu (viz bod 5.2). Relativní biologická dostupnost 61mg tablety je podobná 61mg tobolce.

Supraterapeutická jednorázová perorální dávka 400 mg roztoku tafamidis-megluminu podaná zdravým

dobrovolníkům nevedla k prokazatelnému prodloužení intervalu QTc.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s tafamidisem u všech podskupin pediatrické populace s transthyretinovou amyloidózou (informace o

použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Absorpce

Po perorálním podání potahované tablety jednou denně je vrcholové koncentrace (Cmax) dosaženo během střední hodnoty času (tmax) 4 hodiny u tafamidisu v dávce 61 mg po podání nalačno. Při současné konzumaci potravy s vysokým obsahem tuku a kalorií se absorpce změnila, neklesá však její rozsah. Tyto výsledky podporují podávání tafamidisu s jídlem či bez jídla.

Distribuce

Tafamidis se silně váže na bílkoviny v plazmě (> 99 %). Zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu činí 18,5 litru.

Rozsah, v jakém se tafamidis váže na bílkoviny v plazmě, byl hodnocen pomocí zvířecí a lidské plazmy. Afinita tafamidisu k TTR je větší než k albuminu. Proto je pravděpodobnější, že se tafamidis v plazmě bude preferenčně vázat na TTR navzdory významně vyšším koncentracím albuminu

(600 μM) v porovnání s TTR (3,6 μM).

Biotransformace a eliminace

U člověka nejsou k dispozici žádné zřejmé důkazy o vylučování tafamidisu do žluči. Na základě předklinických údajů se zdá, že tafamidis je metabolizován glukuronizací a je vylučován žlučí. Tento způsob biotransformace se pravděpodobně uplatňuje i u člověka, jelikož přibližně 59 % celkové podané látky je nalezeno ve stolici a přibližně 22 % v moči. Na základě výsledků z populační farmakokinetiky je zjevná perorální clearance tafamidisu 0,263 l/h a střední hodnota populačního poločasu eliminace je přibližně 49 hodin.

Dávka a linearita v čase

Expozice jednodenní dávce tafamidis-megluminu se zvyšovala se zvyšující se dávkou až do jednorázové dávky 480 mg a vícečetných dávek až 80 mg/den. Obecně platilo, že nárůsty byly úměrné nebo téměř úměrné k dávce a clearance tafamidisu byla v průběhu času ustálená.

Relativní biologická dostupnost 61 mg tafamidisu je podobná jako u 80 mg tafamidis-megluminu v ustáleném stavu. Tafamidis a tafamidis-meglumin nejsou vzájemně zaměnitelné podle dávky v mg.

Farmakokinetické parametry byly podobné po jednotlivém i opakovaném podání dávky 20 mg tafamidis-megluminu, což naznačuje, že při metabolizaci tafamidisu nedochází k indukci ani inhibici.

Výsledky 14denního podávání perorálního roztoku tafamidis-megluminu v dávce 15 mg až 60 mg 1x

denně ukázaly, že ustálený stav byl dosažen do 14. dne.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha 7–9, včetně) klesá systémová expozice (přibližně o 40 %) a narůstá celková clearance (0,52 l/hod oproti 0,31 l/hod) tafamidis-megluminu v porovnání se zdravými subjekty, vlivem vyššího podílu volné frakce tafamidisu. Jelikož je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater hladina TTR nižší než u zdravých subjektů, není potřebné upravovat dávku, jelikož stoichiometrie tafamidisu s cílovou bílkovinou TTR by měla být pro stabilizaci tetrameru TTR dostatečná. Expozice tafamidisu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater není známa.

Porucha funkce ledvin

Tafamidis nebyl specificky hodnocen v samostatné studii u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku tafamidisu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze pacientů s clearance kreatininu vyšší než 18 ml/min. Z farmakokinetických odhadů nevyplývá žádný rozdíl mezi zjevnou perorální clearance tafamidisu u pacientů s clearance kreatininu nižší než 80 ml/min v porovnání s pacienty s clearance kreatininu vyšší nebo rovnou 80 ml/min. Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepovažuje za nutnou.

Starší pacienti

Na základě výsledků populační farmakokinetiky byl u subjektů ve věku ≥ 65 let zjištěn v průměru

o 15 % nižší odhad zjevné perorální clearance v ustáleném stavu oproti osobám mladším 65 let. Nicméně rozdíl v clearance vede k < 20% nárůstům průměrné hodnoty Cmax a AUC v porovnání s mladšími subjekty a není klinicky významný.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Údaje in vitro naznačují, že tafamidis významně neinhibuje enzymy cytochromu P450 CYP1A2,

CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Neočekává se, že by

tafamidis způsoboval klinicky relevantní lékové interakce kvůli indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6

nebo CYP3A4.

Studie in vitro naznačují, že tafamidis při klinicky významných koncentracích pravděpodobně nebude způsobovat systémové lékové interakce se substráty UDP glukuronosyltransferázy (UGT). Tafamidis může inhibovat aktivitu enzymu UGT1A1 ve střevech.

Tafamidis vykazoval nízký potenciál systémové a gastrointestinální inhibice proteinu MDR1 (Multi-Drug Resistant Protein) (také známého jako P-glykoprotein; P-gp), transportéru organických kationtů 2 (OCT2), transportéru MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion) a MATE2K, polypeptidu transportujícího organické anionty 1B1 (OATP1B1) a OATP1B3 při klinicky významných koncentracích.

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E 460) Monohydrát laktózy (E 24) Krospovidon (E 1202) Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety (Opadry TF bílá)

Uhličitan vápenatý Isomalt Hypromelóza

Triacylglyceridy se středním řetězcem

Neuplatňuje se.

2 roky

Žádné.

OPA/Al/PVC-Al blistry

Velikost balení: balení obsahující 3 x 10 potahovaných tablet a balení obsahující 9 x 10 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.