Přípravek Entizol je indikován u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 3 let k léčbě následujících infekcí způsobených citlivými původci (viz bod 5.1.):

• trichomoniázy;

• lambliázy;

• amebiázy (všech klinických forem);

• anaerobních infekcí nebo závažných smíšených anaerobních a aerobních infekcí, obvykle v kombinaci s jiným vhodným antibiotikem;

• bakteriální vaginózy;

• infekce bakterií Helicobacter pylori provázející onemocnění peptickým vředem (kombinovaná léčba se solemi bizmutu a antibiotikem, např. amoxicilinem).

  Profylaxe:

• anaerobních infekcí před břišními, gynekologickými a porodnickými operacemi.

  Při použití metronidazolu je vždy nutné vzít v úvahu lokální i mezinárodní doporučení pro správné použití antimikrobiálních léků.

Obvyklá doporučená dávka přípravku je:

Dospělí, dospívající a děti ve věku nad 10 let: 2000 mg v jedné dávce nebo 250 mg 3krát denně po dobu 7 dnů nebo 500 mg dvakrát denně po dobu 5–7 dnů.
Děti ve věku <10 let: 40 mg/kg perorálně v jedné dávce nebo 15–30 mg/kg/den ve 2–3 dílčích dávkách po dobu 7 dnů. Jednotlivá dávka nemá překročit 2000 mg.
Upozornění: Oba sexuální partneři mají být léčeni současně.

Dospělí: 750 mg (3 tablety) 3krát denně po dobu 5–10 dnů.
Dospívající a děti ve věku nad 10 let: 500–750 mg 3krát denně po dobu 5–10 dnů.
Děti ve věku 7–10 let: 250 mg 3krát denně po dobu 5–10 dnů.

U všech věkových skupin od 3 let mohou být dávky stanoveny podle tělesné hmotnosti následovně: 35–50 mg/kg denně ve 3 dílčích dávkách po dobu 5 až 10 dnů s maximální dávkou 2400 mg/den.

Dospělí, dospívající a děti >10 let: 2000 mg jednou denně po dobu 3 dnů nebo 500 mg 2krát denně po dobu 7–10 dnů.
Děti ve věku 7–10 let: 1000 mg jednou denně po dobu 3 dnů.
Děti ve věku 3–7 let: 750 mg jednou denně po dobu 3 dnů.

U všech věkových skupin mohou být dávky vypočítány podle tělesné hmotnosti následovně: 15–40 mg/kg/den ve 2–3 dílčích dávkách.

Přípravek Entizol je možné podávat samostatně nebo v kombinaci s dalšími antimikrobiálními léčivými přípravky. Průměrná doba léčby nemá přesáhnout 7 dní, ale v nutných případech může být prodloužena.

Dospělí a dospívající starší než 12 let: 250–500 mg 3krát denně.
Děti ve věku 3-12 let: Obvyklá denní dávka je 20-30 mg/kg/den v jedné dávce denně nebo v dílčích dávkách 7,5 mg/kg každých 8 hodin. Denní dávku je možné zvýšit na 40 mg/kg v závislosti na závažnosti infekce. Délka léčby je obvykle 7 dnů.

Děti ve věku 3-12 let: 20–30 mg/kg v jedné dávce podané 1–2 hodiny před operací.

Dospělí: 500 mg ráno a večer po dobu 7 dnů nebo 2000 mg v jedné dávce (jednou denně).
Dospívající: 2000 mg v jedné dávce (jednou denně).

Léčba infekce bakterií Helicobacter pylori provázející onemocnění peptickým vředem
Metronidazol se má užívat nejméně 7 dnů v kombinaci s dalšími léčivými přípravky doporučenými pro léčbu infekcí vyvolaných bakterií Helicobacter pylori.
Dospělí: 500 mg 2–3krát denně po dobu 7–14 dnů.
Děti a dospívající: 20 mg/kg/den do maximální dávky 500 mg dvakrát denně po dobu 7– 14 dnů.
Před zahájením léčby je třeba se seznámit se všemi oficiálními doporučeními.

Protože při těžké poruše funkce jater je eliminační poločas v séru prodloužený a plazmatická clearance je zpožděná, u pacientů se těžkou poruchou funkce jater jsou nutné nižší dávky (viz bod 5.2).
U pacientů s hepatální encefalopatií má být denní dávkování sníženo na třetinu a dávka může být podávána jednou denně (viz bod 4.4).

U této populace jsou k dispozici omezené údaje. Tyto údaje neukazují na potřebu snížení dávky (viz bod 5.2).
U pacientů podstupujících hemodialýzu má být konvenční dávka metronidazolu naplánována během dnů po hemodialýze, pro kompenzaci odstranění metronidazolu během procedury.
U pacientů s renálním selháním podstupujících intermitentní peritoneální dialýzu nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýzu není nutná žádná rutinní úprava dávkování.

Přípravek se má podávat s opatrností u starších pacientů, zvláště pokud jsou podávány vysoké dávky.

Léčivý přípravek se může užívat nezávisle na jídle.
V případě gastrointestinálních nežádoucích účinků je doporučeno užívat přípravek během nebo po jídle.

Hypersenzitivita na metronidazol nebo jiné nitroimidazolové deriváty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Obecné

Pacienti mají být informováni, že metronidazol může způsobit ztmavnutí moči.

Závažné kožní nežádoucí reakce

U metronidazolu byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, jako jsou akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, Stevensův-Johnsonův syndrom (SLS) nebo toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.8). Většina hlášených případů SJS se vyskytla během 7 týdnů od zahájení léčby metronidazolem. Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích a mají být pečlivě monitorováni s ohledem na kožní reakce. Pokud jsou přítomné příznaky AGEP, SJS nebo TEN (např. příznaky podobné chřipce, progresivní kožní vyrážka často s puchýři nebo slizničními lézemi), má být léčba okamžitě vysazena a zvážena alternativní terapie.

Krevní dyskrazie

Pacienti, u kterých před a po podání metronidazolu byly nalezeny závažné odchylky v krevním obrazu, musí v případě nutnosti opakovaného podání být pečlivě sledováni. Během léčby musí být monitorován krevní obraz.

V ojedinělých případech může dlouhodobé užívání metronidazolu způsobit reverzibilní aplastickou anémii. Pokud existuje klinické podezření na tento nežádoucí účinek, doporučuje se přerušit podávání metronidazolu a zvolit alternativní léčbu.

Poruchy nervového systému

U pacientů léčených metronidazolem se vyskytly záchvaty křečí a periferní neuropatie

projevující se pocity necitlivosti a paresteziemi končetin. Entizol se má používat s opatrností u pacientů s aktivním nebo chronickým závažným onemocněním periferního a centrálního

nervového systému vzhledem k riziku neurologického zhoršení.

Pseudomembranózní kolitida

Pseudomembranózní kolitida v souvislosti s léčbou antibiotiky byla zaznamenána téměř

u všech antibiotik, včetně metronidazolu, a může být, co se závažnosti týče, od mírné po život ohrožující. Tuto diagnózu je nutné zvážit u pacientů s průjmem, který se objeví během nebo po podání metronidazolu (viz bod 4.8). Je nutné zahájení specifické léčby pro infekci

způsobenou bakterií Clostridium difficile. Nesmí se podávat léčivé přípravky, které inhibují střevní peristaltiku.

Intenzivní nebo prodloužená léčba metronidazolem

Pokud se metronidazol podává déle než 10 dní, je sledování krevního obrazu nezbytné a pacienti mají být monitorováni s ohledem na nežádoucí účinky, jako jsou periferní nebo centrální neuropatie (jako jsou parestezie, ataxie, závratě, záchvaty křečí).

Je třeba zvážit použití metronidazolu po dobu delší než je nezbytně nutné. Léčba se má opakovat pouze v odůvodněných případech. Tato omezení jsou nutná, protože nelze vyloučit poškození lidských zárodečných buněk a studie na zvířatech ukázaly zvýšení incidence některých nádorů (viz bod 5.3).

Kandidózy

U diagnostikované nebo dosud nediagnostikované kandidózy může při léčbě metronidazolem dojít ke zhoršení příznaků.

Laboratorní testy

Metronidazol může interferovat se stanovením AST, ALT, LDH, triacylglycerolů nebo glukózy v séru, pokud je laboratorní vyšetření založeno na bazi extinkce v UV spektru.

Disulfiramové reakce

Pacienti mají být informováni, aby během léčby metronidazolem a po dobu nejméně 48 hodin po ní nekonzumovali alkohol v důsledku možné disulfiramové reakce (antabusový efekt) (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Vzhledem k lékové formě se doporučuje nepodávat perorální tablety přípravku Entizol dětem do 3 let věku.

Poruchy funkce jater

Metronidazol je metabolizován hlavně oxidací v játrech. V případě závažné jaterní insuficience může dojít ke značnému snížení clearance metronidazolu. U pacientů s jaterní

encefalopatií může docházet k akumulaci metronidazolu a vzestup plazmatických koncentrací metronidazolu může přispívat ke vzniku encefalopatie. Proto má být metronidazol u pacientů s poruchou jaterní funkce užíván s opatrností (viz bod 4.2).

U pacientů s Cockayneovým syndromem byly při používání přípravků obsahujících metronidazol určených k systémovému podání hlášeny případy závažné hepatotoxicity/akutního jaterního selhání, včetně případů s fatálním důsledkem a velmi rychlým nástupem po zahájení léčby Metronidazol se u této skupiny pacientů nemá užívat, pokud přínos léčby nepřeváží její riziko a pouze tehdy, jestliže není k dispozici alternativní léčba. Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí, které je nutné opakovat i během léčby a po jejím ukončení, dokud se jaterní funkce nevrátí do normálního rozmezí nebo dokud není dosaženo výchozích hodnot. Jestliže dojde během léčby ke značnému

zvýšení hodnot testů jaterních funkcí, má být podávání léčivého přípravku ukončeno.

Pacienty s Cockayneovým syndromem je nutno upozornit, aby jakékoli symptomy možného poškození jater (viz bod 4.8) oznámili neprodleně svému lékaři a aby přestali metronidazol užívat.

Látky prodlužující QT interval

V případě nutnosti podat současně s metronidazolem látky, které prodlužují QT interval (amiodaron, astemizol, terfenadin), má být pacient informován, aby kontaktoval ihned lékaře, pokud se objeví závratě, mdloby, palpitace, nepravidelný srdeční rytmus, respirační insuficience nebo dočasná ztráta vědomí (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Přípravek obsahuje tekutou glukózu. Pacienti se vzácnou malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Kumarinové deriváty

Současná léčba metronidazolem může zesílit antikoagulační účinek těchto léků a zvýšit riziko krvácení v důsledku snížené hepatální degradace. Může být nutná úprava dávky antikoagulancia.

Fenytoin, fenobarbital

Fenytoin nebo fenobarbital indukují enzymy, které metabolizují metronidazol na jeho hydroxyderivát, čímž snižují biologický poločas přibližně na 3 hodiny.

Cimetidin

Současné užívání léčiv snižujících aktivitu jaterních mikrozomálních enzymů, jako je cimetidin, může prodloužit poločas a snížit plazmatickou clearance metronidazolu.

Lithium

U pacientů léčených vysokými dávkami lithiových solí se během krátkodobé léčby metronidazolem může zvýšit koncentrace lithia v séru, může dojít ke zvýšení jeho toxicity a ke známkám poškození ledvin. Dávka lithia se má snížit nebo event. lithium vysadit v případě nutnosti podávání metronidazolu.

Během současného podávání těchto léků je nutná opatrnost a je nutné často kontrolovat hladiny lithia, elektrolytů a kreatininu v séru.

Fluoruracil

Metronidazol snižuje clearance fluoruracilu, a proto může dojít ke zvýšené toxicitě fluoruracilu.

Cyklosporin

U pacientů léčených cyklosporinem současně s metronidazolem, existuje riziko zvýšení hladin cyklosporinu v séru.

Při současném podání mají být pečlivě monitorovány hladiny cyklosporinu a kreatininu v séru a podle potřeby upraveny dávky cykosporinu. Pacientům má být doporučeno, aby informovali svého lékaře, pokud se u nich objeví příznaky toxicity cyklosporinu, jako jsou nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, závratě, únava, bolest hlavy, třes a křeče.

Busulfan

Plazmatické hladiny busulfanu mohou být při užívání metronidazolu zvýšeny, což může vést k závažné toxicitě busulfanu. Mechanismus interakce nebyl popsán. V důsledku možné

závažné toxicity a mortality související se zvýšenými plazmatickými hladinami busulfanu není současné použití s metronidazolem doporučeno.

Amiodaron

Při současném podávání metronidazolu a amiodaronu bylo hlášeno prodloužení QT intervalu a torsade de pointes. Může být vhodné monitorovat QT interval na EKG, pokud se používá amiodaron v kombinaci s metronidazolem. Pacienti léčení ambulantně mají vyhledat

lékařskou péči, pokud se u nich objeví příznaky, které by mohly ukazovat na rozvoj torsade de pointes, jako jsou závratě, palpitace nebo synkopa.

Astemizol, terfenadin

Byly zaznamenány izolované zprávy o prodloužení QT intervalu a komorových arytmiích vyskytujících se u pacientů léčených metronidazolem. Současné podávání s jinými látkami, které mohou prodlužovat QT interval, může teoreticky vést k aditivním účinkům.

Pokud je nezbytné podávat tyto látky současně s metronidazolem, má být pacient informován, aby ihned kontaktoval lékaře, pokud se objeví symptomatické změny srdečního rytmu (viz bod 4.4).

Alkohol

Metronidazol inhibuje alkoholdehydrogenázu a další enzymy, které jsou odpovědné za oxidační proces. U pacientů, kteří užívají metronidazol s alkoholem, byly pozorovány mírné nežádoucí účinky podobné těm, které se objevují po disulfiramu, jako jsou zrudnutí obličeje, bolest hlavy, nauzea, zvracení, abdominální křeče, pocení (viz bod 4.4).

Disulfiram

Při současném užívání metronidazolu a disulfiramu se vyskytly psychotické reakce. Pacientům, kteří užívali disulfiram v posledních 14 dnech, nesmí být metronidazol podáván.

Těhotenství

Metronidazol přechází přes placentární bariéru a rychle proniká do fetální cirkulace.

Bezpečné použití metronidazolu během těhotenství nebylo dostatečně doloženo. Zejména jsou nejednoznačné studie použití v rané fázi těhotenství. Některé studie ukazují zvýšený počet malformací. V pokusech na zvířatech nevykazoval metronidazol teratogenní účinek (viz bod 5.3).

Během prvního trimestru má být přípravek použit pouze k léčbě závažných, život ohrožujících infekcí v případě, kde není žádná bezpečnější alternativa. Během druhého a

třetího trimestru má také být přípravek použit k léčbě infekcí pouze, převyšuje-li očekávaný přínos jednoznačně možné riziko.

Kojení

Metronidazol a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány mateřským mlékem a byly detekovány v plazmě kojených dětí, jejichž matky byly metronidazolem léčeny (viz bod 5.2).

Vzhledem k průkazu karcinogenity metronidazolu u některých druhů zvířat (viz bod 5.3) a nejasnému riziku u člověka se přípravek nemá podávat kojícím ženám. Pokud je jeho podání nezbytné, je třeba kojení přerušit, Vzhledem k prodlouženému poločasu metronidazolu se má kojení po skončení léčby metronidazolem obnovit až po 2–3 dnech.

Fertilita

Studie na zvířatech ukazují možný negativní vliv metronidazolu na mužský reprodukční systém (viz bod 5.3).

Pacienti mají být informováni o možném riziku ospalosti, závratí, zmatenosti, ataxie, halucinací, křečí nebo přechodné poruchy zraku a má jim být doporučeno, aby neřídili vozidla a neobsluhovali stroje, pokud se takové příznaky objeví.

Nežádoucí účinky jsou hlavně spojeny s prodlouženou dobou léčby nebo užíváním vysokých dávek. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky zahrnují, bolest hlavy, nauzeu, kovovou pachuť v ústech, zvracení, průjem, bolest břicha, zácpu a riziko neuropatie v případě dlouhotrvající léčby. Závažné nežádoucí účinky se vyskytují při standardních doporučených režimech vzácně. Lékaři, kteří zvažují léčbu po dobu delší, než je doporučeno, mají zvážit možný terapeutický přínos oproti riziku periferní neuropatie.

Frekvence nežádoucích účinků uvedená níže je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace:

Vzácné: průjem spojený s bakterií Clostridium difficile, pseudomembranózní kolitida (viz bod 4.4).

Není známo: kandidóza.

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: leukopenie (ustupuje krátce po ukončení léčby).

Velmi vzácné: agranulocytóza, neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie. Není známo: aplastická anémie (viz bod 4.4).

Poruchy imunitního systému Vzácné: anafylaxe.

Velmi vzácné: anafylaktický šok.

Není známo: angioedém, kopřivka, horečka.

Poruchy metabolismu a výživy Není známo: anorexie.

Psychiatrické poruchy

Velmi vzácné: psychotické poruchy, včetně zmatenosti a halucinací. Není známo: depresivní nálada, nervozita.

Poruchy nervového systému Velmi časté: bolesti hlavy. Velmi vzácné:

• encefalopatie (např. zmatenost, horečka, bolest hlavy, halucinace, paralýza, citlivost na světlo, poruchy zraku a pohybu, ztuhlý krk) a subakutní cerebelární syndrom (např. ataxie, dysartrie, porucha chůze, nystagmus a třes), které mohou vymizet po ukončení podávání léku;

• ospalost, závratě, křeče. Není známo:

• během intenzivní a/nebo prodloužené léčby metronidazolem byly hlášeny periferní senzorická neuropatie nebo přechodné epileptiformní záchvaty. Ve většině případů neuropatie vymizela po ukončení léčby nebo po snížení dávky.

• aseptická meningitida;

• nespavost.

Porucha oka

Velmi vzácné: poruchy zraku, jako jsou diplopie a myopie, které jsou ve většině případů přechodné, rozmazané vidění, snížená zraková ostrost, změny barevného vidění.

Není známo: optická neuropatie/neuritida.

Poruchy ucha a labyrintu

Není známo: porucha sluchu/ztráta sluchu (včetně senzorineurální), tinitus.

Srdeční poruchy

Není známo: prodloužení QT intervalu.

Gastrointestinální poruchy

Nejčastějším nežádoucím účinkem metronidazolu je nauzea, která se vyskytla přibližně u 12 % pacientů a občas byla provázena pocitem sucha v ústech a štiplavou nepříjemnou

kovovou chutí. Mezi další občasné gastrointestinální nežádoucí účinky patří zvracení, průjem, bolest břicha a zácpa.

Není známo: orální mukozitida, potažený jazyk.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné: zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT, alkalická fosfatáza), cholestatická nebo smíšená hepatitida a hepatocelulární jaterní poranění, žloutenka a pankreatitida, které jsou

reverzibilní po vysazení léku.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: kožní vyrážky, pustulární erupce, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, pruritus, zarudnutí.

Není známo: erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza, fixní léková erupce.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné: myalgie, artralgie.

Poruchy ledvin a močových cest:

Velmi vzácné: pálení nebo bolest močové trubice, cystitida, ztmavnutí moči (v důsledku metabolitu metronidazolu).

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Není známo: poševní nebo vaginální suchost, bolest při pohlavním styku, snížení libida.

U pacientů s Cockayneovým syndromem byly hlášeny případy závažné ireverzibilní hepatotoxicity/akutního jaterního selhání, včetně případů s fatálními následky s velmi rychlým nástupem po zahájení systémového užívání metronidazolu (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí je stejná jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48,

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Bylo hlášeno perorální užití jednotlivé dávky až ve výši 15 g. Hlášenými příznaky byly nauzea, zvracení a ataxie.

Perorální metronidazol byl studován jako radiační senzibilizátor při léčbě maligních tumorů.

Byly popsány neurotoxické projevy, včetně křečí a periferní neuropatie po 5–7 dnech podávání 6–10 g obden.

Léčba předávkování

Neexistuje specifické antidotum, a proto má být zavedena podpůrná a symptomatická léčba. Metronidazol lze odstranit hemodialýzou, ale nelze odstranit peritoneální dialýzou (viz bod 5.2).