RYBREVANT 350MG Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - RYBREVANT 350MG
Rybrevant je indikován:
-
v kombinaci s lazertinibem jako první linie léčby dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) s delecemi v exonu 19 nebo substitučními mutacemi L858R v exonu 21 genu kódujícího EGFR.
-
v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s delecemi v exonu 19 nebo substitučními mutacemi L858R v exonu 21 genu kódujícího EGFR po selhání předchozí terapie, včetně inhibitoru tyrosinkinázy (TKI) EGFR.
-
v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem k prvoliniové léčbě dospělých pacientů
s pokročilým NSCLC s aktivujícími inzerčními mutacemi v exonu 20 genu kódujícího EGFR.
-
v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s aktivujícími inzerčními mutacemi v exonu 20 genu kódujícího EGFR po selhání léčby na bázi platiny.
Léčbu přípravkem Rybrevant má zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s používáním protinádorových léčivých přípravků.
Přípravek Rybrevant má podávat zdravotnický pracovník s přístupem k odpovídající lékařské podpoře, aby bylo možné zvládnout reakce související s infuzí (infusion-related reactions, IRR), pokud se vyskytnou.
Před zahájením léčby přípravkem Rybrevant je nutno v nádorové tkáni nebo ve vzorku plasmy pomocí validované testovací metody stanovit stav mutace EGFR. Pokud se žádná mutace nedetekuje ve vzorku plasmy, je třeba testovat nádorovou tkáň, pokud je k dispozici v dostatečném množství a kvalitě, kvůli možnosti falešně negativních výsledků při použití testu z plasmy. Testování se může uskutečnit kdykoli od prvotní diagnózy do zahájení terapie; jakmile se stav mutace EGFR stanoví, testování se nemusí opakovat (viz bod 5.1).
Dávkování
Ke snížení rizika IRR u přípravku Rybrevant má být podávána premedikace (viz „Úpravy dávky“ a
„Doporučené souběžné léčivé přípravky“ níže).
Každé 3 týdny
Doporučené dávkování přípravku Rybrevant při používání v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem, je uvedeno v tabulce 1 (viz „Rychlost infuze“ a tabulka 5 níže).
Tabulka 1: Doporučené dávkování přípravku Rybrevant každé 3 týdny
| Výchozí tělesná hmotnosta | Dávkapřípravku Rybrevant | Schéma | Početinjekčních lahviček |
| Méně než 80 kg | 1 400 mg | Jednou týdně (celkem 4 dávky) od týdne 1 do týdne 4 | 4 |
| 1 750 mg | Každé 3 týdny počínaje týdnem 7 | 5 | |
| 80 kg nebo vyšší | 1 750 mg | Jednou týdně (celkem 4 dávky) od týdne 1 do týdne 4 | 5 |
| 2 100 mg | Každé 3 týdny počínaje týdnem 7 | 6 |
-
týden 1 – infuzi rozdělte mezi den 1 a den 2
-
týden 2 až 4 – infuze v den 1
-
týden 1 – infuzi rozdělte mezi den 1 a den 2
-
týden 2 až 4 – infuze v den 1
a Při následných změnách tělesné hmotnosti nejsou úpravy dávky potřebné.
Pokud se používá v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem, musí se přípravek Rybrevant podávat po karboplatině a pemetrexedu v následujícím pořadí: pemetrexed, karboplatina a pak přípravek Rybrevant. Ohledně pokynů k dávkování karboplatiny a pemetrexedu viz bod 5.1 a informace
o předepisování od výrobce.
Každé 2 týdny
Doporučené dávkování přípravku Rybrevant v monoterapii nebo v kombinaci s lazertinibem je uvedeno v tabulce 2 (viz „Rychlost infuze“ a tabulka 6 níže).
Tabulka 2: Doporučené dávkování přípravku Rybrevant každé 2 týdny
| Výchozí tělesná hmotnosta | Dávka přípravku Rybrevant | Schéma | Počet injekčních lahviček přípravku Rybrevant350 mg/7 ml |
| Méně než 80 kg | 1 050 mg | Jednou týdně (celkem 4 dávky) od týdne 1 do týdne 4 | 3 |
| Každé 2 týdny počínaje týdnem 5 |
-
týden 1 – infuzi rozdělte mezi den 1 a den 2
-
týden 2 až 4 – infuze v den 1
| 80 kg nebo vyšší | 1 400 mg | Jednou týdně (celkem 4 dávky) od týdne 1 do týdne 4 | 4 |
| Každé 2 týdny počínaje týdnem 5 |
-
týden 1 – infuzi rozdělte mezi den 1 a den 2
-
týden 2 až 4 – infuze v den 1
a Při následných změnách tělesné hmotnosti nejsou úpravy dávky potřebné.
Při podávání přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem se doporučuje Rybrevant podávat kdykoli po lazertinibu, pokud se podávají ve stejný den. Informace o doporučeném dávkování lazertinibu si přečtěte v bodu 4.2 Souhrnu údajů o přípravku pro lazertinib.
Délka léčby
Doporučuje se, aby pacienti byli léčeni přípravkem Rybrevant až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání plánované dávky, má se dávka podat co nejdříve a dávkovací schéma má být odpovídajícím způsobem upraveno při zachování léčebného intervalu.
Úpravy dávky
Dávkování má být přerušeno v případě nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4, dokud se nežádoucí účinek neupraví na stupeň ≤ 1 nebo k výchozí hodnotě. Pokud přerušení trvá 7 dní nebo méně, začněte znovu s aktuální dávkou. Pokud je přerušení delší než 7 dní, doporučuje se znovu začít se sníženou dávkou, jak je uvedeno v tabulce 3. Viz také specifické úpravy dávky při specifických nežádoucích účincích pod tabulkou 3.
Pokud se přípravek podává v kombinaci s lazertinibem, přečtěte si informace o úpravách dávky v bodu 4.2 souhrnu údajů o přípravku pro lazertinib.
Tabulka 3: Doporučené úpravy dávky v případě nežádoucích účinků
| Dávka, při které sevyskytl nežádoucí účinek | Dávka po1. přerušení v případěnežádoucího účinku | Dávka po2. přerušení v případěnežádoucího účinku | Dávka po 3. přerušenív případě nežádoucího účinku |
| 1 050 mg | 700 mg | 350 mg | Ukončení léčby přípravkem Rybrevant |
| 1 400 mg | 1 050 mg | 700 mg | |
| 1 750 mg | 1 400 mg | 1 050 mg | |
| 2 100 mg | 1 750 mg | 1 400 mg |
Reakce související s infuzí
Infuzi je třeba přerušit při prvních příznacích IRR. Podle klinické indikace mají být podány další podpůrné léčivé přípravky (např. další glukokortikoidy, antihistaminika, antipyretika a antiemetika) (viz bod 4.4).
-
Stupeň 1-3 (lehký – těžký): Po odeznění příznaků obnovte infuzi na 50 % předchozí rychlosti. Pokud se neobjeví žádné další příznaky, může být rychlost infuze zvýšena podle doporučené rychlosti infuze (viz tabulka 5 a 6). Souběžně podávané léčivé přípravky se mají podávat
při další dávce (včetně dexamethasonu (20 mg) nebo jeho ekvivalentu) (viz tabulka 4).
-
Opakující se stupeň 3 nebo stupeň 4 (život ohrožující): Podávání přípravku Rybrevant trvale ukončete.
Žilní tromboembolické příhody (venous thromboembolic events, VTE) při souběžném podávání s lazertinibem
U pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci s lazertinibem mají být při zahájení léčby podávána profylaktická antikoagulancia k prevenci VTE příhod. V souladu s klinickými pokyny musí
pacienti dostávat profylaktické dávky buď přímo působícího perorálního antikoagulancia, nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Použití antagonistů vitaminu K se nedoporučuje.
U VTE příhod spojených s klinickou nestabilitou (např. respirační selhání nebo srdeční dysfunkce) se mají oba léčivé přípravky vysadit, dokud pacient nebude klinicky stabilní. Poté lze oba léčivé přípravky znovu nasadit ve stejné dávce. Při recidivě, navzdory odpovídající léčbě antikoagulancii, je nutno léčbu přípravkem Rybrevant ukončit. Léčba lazertinibem může pokračovat ve stejné dávce.
Reakce na kůži a nehtech
U pacientů léčených přípravkem Rybrevant se ke snížení rizika a závažnosti reakcí na kůži a nehtech doporučuje profylaktická léčba perorálními a topickými antibiotiky. Také se na obličej a celé tělo (kromě vlasaté části hlavy) doporučuje nekomedogenní hydratační krém (upřednostňují se přípravky na bázi ceramidu nebo jiné přípravky, které poskytují dlouhodobou hydrataci kůže a neobsahují vysušující látky) a k omývání rukou a nohou roztok chlorhexidinu. Pacienty je třeba poučit, aby během léčby přípravkem Rybrevant a 2 měsíce po ní omezili pobyt na slunci. Další informace
o profylaxi reakcí na kůži a nehtech viz bod 4.4.
Pokud se u pacienta objeví kožní reakce nebo reakce na nehtech stupně 1-2, je podle klinické indikace potřeba zahájit podpůrnou léčbu; pokud nedojde ke zlepšení po 2 týdnech, je při přetrvávající vyrážce stupně 2 potřeba zvážit snížení dávky (viz tabulka 3). Pokud se u pacienta objeví kožní reakce nebo reakce na nehtech stupně 3, je podle klinické indikace potřeba zahájit podpůrnou péči a zvážit přerušení podávání přípravku Rybrevant, dokud se nežádoucí účinky nezlepší. Po odeznění reakce kůže nebo nehtů na stupeň ≤ 2 má být Rybrevant znovu podáván ve snížené dávce. Pokud se
u pacienta objeví kožní reakce stupně 4, trvale ukončete podávání přípravku Rybrevant (viz bod 4.4).
Intersticiální plicní procesy
Při podezření na intersticiální plicní procesy (interstitial lung disease, ILD) nebo nežádoucí účinky podobné ILD (pneumonitida) se má přípravek Rybrevant vysadit. Pokud se u pacienta potvrdí ILD nebo nežádoucí účinky podobné ILD (např. pneumonitida), trvale ukončete podávání přípravku Rybrevant (viz bod 4.4).
Doporučené souběžné léčivé přípravky Dva dny před první infuzí:
Během dvou dnů před úvodní infuzí přípravku Rybrevant mají pacienti dostávat perorálně 8 mg dexamethasonu dvakrát denně.
V den infuze:
V den úvodní infuze (týden 1, den 1) mají pacienti dostat perorálně 8 mg dexamethasonu, jednu hodinu před infuzí navíc k intravenóznímu dexamethasonu, aby se ještě více snížilo riziko IRR.
Před infuzí (týden 1, dny 1 a 2) mají být podána antihistaminika, antipyretika a glukokortikoidy za účelem snížení rizika IRR (viz tabulka 4). Při dalších dávkách je nutné podávat antihistaminika a antipyretika. Po delším vysazení dávek je také nutno znovu nasadit glukokortikoidy. Podle potřeby mají být podávána antiemetika.
Tabulka 4: Dávkovací schéma premedikace
Premedikace Dávka Způsob podání Doporučená dobapodání před podáním přípravku Rybrevant Antihistaminikum* difenhydramin (25 až 50 mg) nebo ekvivalent intravenózně 15 až 30 minut perorálně 30 až 60 minut Antipyretikum* paracetamol/acetaminofen (650 až 1 000 mg) intravenózně 15 až 30 minut perorálně 30 až 60 minut Glukokortikoid‡ dexamethason (8 mg) perorálně 60 minut Glukokortikoid‡ dexamethason (20 mg) nebo ekvivalent intravenózně 60 až 120 minut Glukokortikoid+ dexamethason (10 mg) nebo ekvivalent intravenózně 45 až 60 minut * Vyžaduje se při všech dávkách.
‡ Požadováno při počáteční dávce (týden 1, den 1) nebo při další následující dávce v případě IRR.
+ Vyžadováno při druhé dávce (týden 1, den 2); volitelné pro další dávky.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Použití amivantamabu u pediatrické populace při léčbě nemalobuněčného karcinomu plic není relevantní.
Starší osoby
Není nutné upravovat dávkování (viz bod 4.8, bod 5.1 a bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné formální studie amivantamabu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě populačních farmakokinetických analýz (PK) není u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nutná žádná úprava dávky. Opatrnosti je třeba dbát u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, protože amivantamab nebyl u této populace pacientů studován (viz bod 5.2). Pokud je zahájena léčba, pacienti mají být sledováni z hlediska nežádoucích účinků s úpravou dávky podle výše uvedených doporučení.
Porucha funkce jater
Nebyly provedeny žádné formální studie amivantamabu u pacientů s poruchou funkce jater. Na základě populačních analýz PK není u pacientů s lehkou poruchou funkce jater nutná žádná úprava dávky. Opatrnosti je třeba dbát u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater, protože amivantamab nebyl u této populace pacientů studován (viz bod 5.2). Pokud je zahájena léčba, pacienti mají být sledováni z hlediska nežádoucích účinků s úpravou dávky podle výše uvedených doporučení.
Způsob podání
Rybrevant je určen k intravenóznímu podání. Podává se jako intravenózní infuze po naředění sterilním roztokem 5% glukózy nebo injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).
Rybrevant musí být podáván s in-line filtrací.
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Rychlost infuze
Po naředění má být infuze podána intravenózně rychlostí uvedenou v tabulce 5 nebo 6 níže. Vzhledem k frekvenci výskytu IRR při první dávce má být amivantamab podáván kanylou do periferní žíly
v týdnu 1 a týdnu 2; infuze přes centrální žilní katetr může být podána v následujících týdnech, kdy je riziko IRR nižší (viz bod 6.6). Doporučuje se připravit první dávku těsně před podáním, aby se maximalizovala pravděpodobnost dokončení infuze v případě IRR.
Tabulka 5: Rychlosti infuze přípravku Rybrevant při podávání každé 3 týdny
Tělesná hmotnost nižší než 80 kg Týden Dávka(na 250ml vak) Počáteční rychlost infuze Následná rychlost infuze† Týden 1 (infuze v rozdělené dávce) týden 1, den 1 350 mg 50 ml/hod 75 ml/hod týden 1, den 2 1 050 mg 33 ml/hod 50 ml/hod Týden 2 1 400 mg 65 ml/hod Týden 3 1 400 mg 85 ml/hod Týden 4 1 400 mg 125 ml/hod Následné týdny* 1 750 mg 125 ml/hod Tělesná hmotnost 80 kg nebo vyšší Týden Dávka(na 250ml vak) Počáteční rychlost infuze Následná rychlost infuze† Týden 1 (infuze v rozdělené dávce) týden 1, den 1 350 mg 50 ml/hod 75 ml/hod týden 1, den 2 1 400 mg 25 ml/hod 50 ml/hod Týden 2 1 750 mg 65 ml/hod Týden 3 1 750 mg 85 ml/hod Týden 4 1 750 mg 125 ml/hod Následné týdny* 2 100 mg 125 ml/hod * Počínaje 7. týdnem pacienti dostávají dávku každé 3 týdny.
† Zvyšte počáteční rychlost infuze na následnou rychlost infuze po 2 hodinách při absenci reakcí souvisejících s infuzí.
Tabulka 6: Rychlosti infuze přípravku Rybrevant při podávání každé 2 týdny
Tělesná hmotnost nižší než 80 kg Týden Dávka(na 250ml vak) Počáteční rychlost infuze Následná rychlost infuze‡ Týden 1 (infuze v rozdělené dávce) týden 1 den 1 350 mg 50 ml/hod 75 ml/hod týden 1 den 2 700 mg 50 ml/hod 75 ml/hod Týden 2 1 050 mg 85 ml/hod Následné týdny* 1 050 mg 125 ml/hod Tělesná hmotnost 80 kg nebo vyšší Týden Dávka(na 250ml vak) Počáteční rychlost infuze Následná rychlost infuze‡ Týden 1 (infuze v rozdělené dávce) Týden 1 den 1 350 mg 50 ml/hod 75 ml/hod Týden 1 den 2 1 050 mg 35 ml/hod 50 ml/hod Týden 2 1 400 mg 65 ml/hod Týden 3 1 400 mg 85 ml/hod Následné týdny* 1 400 mg 125 ml/hod * Po týdnu 5 pacienti dostávají dávku každé 2 týdny.
‡ Zvyšte počáteční rychlost infuze na následnou rychlost infuze po 2 hodinách při absenci IRR.
Hypersenzitivita na léčivou látku/léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí se běžně vyskytovaly u pacientů léčených amivantamabem (viz bod 4.8).
Před úvodní infuzí (v týdnu 1) mají být podána antihistaminika, antipyretika a glukokortikoidy, aby se snížilo riziko IRR. Při dalších dávkách mají být podávána antihistaminika a antipyretika. Počáteční infuze má být podána v rozdělených dávkách v týdnu 1 do dní 1 a 2.
Pacienti mají být léčeni v prostředí s odpovídající lékařskou podporou pro léčbu IRR. Při prvních známkách IRR jakékoliv závažnosti je třeba infuzi přerušit a po infuzi mají být podány léčivé přípravky podle klinické indikace. Po odeznění příznaků lze infuzi obnovit na 50 % předchozí
rychlosti. Při opakujících se IRR stupně 3 nebo stupně 4 má být léčba přípravkem Rybrevant trvale ukončena (viz bod 4.2).
Intersticiální plicní procesy
U pacientů léčených amivantamabem byly hlášeny intersticiální plicní procesy (interstitial lung disease, ILD) nebo nežádoucí účinky podobné ILD (např. pneumonitida), včetně fatálních příhod (viz bod 4.8). U pacientů se mají sledovat příznaky naznačující ILD/pneumonitidu (např. dušnost, kašel, horečka). Pokud se objeví příznaky, léčba přípravkem Rybrevant má být přerušena až do vyšetření těchto příznaků. Má být vyhodnoceno podezření na ILD nebo na nežádoucí účinky podobné ILD a podle potřeby má být zahájena vhodná léčba. U pacientů s potvrzenou ILD nebo nežádoucími účinky podobnými ILD je třeba léčbu přípravkem Rybrevant trvale ukončit (viz bod 4.2).
Žilní tromboembolické příhody (VTE) při souběžném užívání s lazertinibem
U pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci s lazertinibem byly hlášeny žilní tromboembolické příhody, včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), včetně fatálních příhod (viz bod 4.8). V souladu s klinickými pokyny musí pacienti dostávat profylaktické dávky buď přímo působícího perorálního antikoagulancia, nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Použití antagonistů vitaminu K se nedoporučuje.
Známky a příznaky VTE příhod se mají monitorovat. Pacienti s VTE příhodami se mají léčit antikoagulancii podle klinické indikace. U VTE příhod spojených s klinickou nestabilitou se má léčba vysadit, dokud pacient nebude klinicky stabilní. Poté lze oba léčivé přípravky znovu nasadit ve stejné dávce.
Při recidivě, navzdory odpovídající léčbě antikoagulancii, se má léčba přípravkem Rybrevant ukončit. Léčba lazertinibem může pokračovat ve stejné dávce (viz bod 4.2).
Reakce na kůži a nehtech
U pacientů léčených amivantamabem se vyskytla vyrážka (včetně akneiformní dermatitidy), pruritus, suchá kůže a kožní vřed (viz bod 4.8). Pacienty je třeba poučit, aby během léčby přípravkem Rybrevant a po dobu 2 měsíců po ní omezili pobyt na slunci. Doporučuje se ochranný oděv a používání opalovacího krému s ochranou před širokým spektrem UVA/UVB. K prevenci vyrážky se doporučuje profylaktický přístup. Ten zahrnuje při zahájení terapie profylaktickou léčbu perorálním antibiotikem (např. doxycyklin nebo minocyklin, 100 mg dvakrát denně) od 1. dne léčby po dobu prvních 12 týdnů léčby, a po ukončení perorální antibiotické terapie lokální antibiotický roztok na vlasatou část hlavy (např. 1% klindamycin) po dobu dalších 9 měsíců léčby. Od 1. dne léčby a dále po celou dobu léčby se na obličej a celé tělo (kromě vlasaté části hlavy) doporučuje nekomedogenní hydratační krém (upřednostňují se přípravky na bázi ceramidu nebo jiné přípravky, které poskytují dlouhodobou hydrataci kůže a neobsahují vysušující látky) a k omývání rukou a nohou roztok chlorhexidinu.
Doporučuje se, aby v době zahájení léčby byly k dispozici recepty na topická a/nebo perorální antibiotika a topické kortikosteroidy k minimalizaci jakéhokoli zpoždění reaktivní léčby, pokud by se navzdory profylaktické léčbě objevila vyrážka. Pokud se kožní reakce objeví, má se poskytnout podpůrná péče a mají být podány topické kortikosteroidy a topická a/nebo perorální antibiotika.
U příhod stupně 3 nebo špatně snášených příhod stupně 2 se mají také podávat systémová antibiotika a perorální steroidy. Pacienti se závažnou vyrážkou, která má atypický vzhled nebo místa výskytu, nebo se nezlepší do 2 týdnů, mají být neprodleně odesláni k dermatologovi. V závislosti na závažnosti stavu má být dávka přípravku Rybrevant snížena, případně jeho podávání přerušeno nebo trvale ukončeno (viz bod 4.2).
Byla hlášena toxická epidermální nekrolýza (TEN). Pokud se potvrdí TEN, léčba tímto přípravkem se má ukončit.
Poruchy oka
U pacientů léčených amivantamabem se vyskytly poruchy oka, včetně keratitidy (viz bod 4.8). Pacienti se zhoršujícími se očními příznaky mají být neprodleně odesláni k oftalmologovi a mají
přerušit používání kontaktních čoček až do vyhodnocení příznaků. Ohledně úpravy dávky při poruchách oka stupně 3 nebo 4 viz bod 4.2.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek lze ředit infuzním roztokem chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). To je nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku (viz bod 6.6).
Obsah polysorbátu
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,6 mg polysorbátu 80 v jednom ml, což odpovídá 4,2 mg v 7ml injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí. Vzhledem k tomu, že se jedná o monoklonální protilátku IgG1, je nepravděpodobné, že by se intaktní amivantamab vylučoval ledvinami a byl metabolizován jaterními enzymy. Proto se neočekává, že by změny v enzymech metabolizujících léčiva ovlivnily eliminaci amivantamabu. Vzhledem k vysoké afinitě k jedinečnému epitopu na EGFR a MET se nepředpokládá, že by amivantamab měnil enzymy metabolizující léčiva.
Vakcíny
Ohledně účinnosti a bezpečnosti očkování u pacientů používajících amivantamab nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Během doby, kdy pacienti používají amivantamab, se vyhněte používání živých nebo atenuovaných vakcín.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí během léčby amivantamabem a ještě 3 měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje pro posouzení rizika používání amivantamabu během těhotenství.
Nebyly provedeny žádné reprodukční studie na zvířatech, které by informovaly o riziku spojeném
s léčivem. Podávání molekul inhibitorů EGFR a MET březím zvířatům vedlo ke zvýšenému výskytu poruch embryonálního vývoje, embryonální letalitě a potratům. Na základě mechanismu účinku a nálezů na zvířecích modelech by proto amivantamab mohl při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu. Amivantamab nesmí být podáván během těhotenství, pokud se přínos léčby pro ženu nepovažuje za převažující nad možnými riziky pro plod. Pokud pacientka během používání tohoto léčivého přípravku otěhotní, musí být informována o možném riziku pro plod (viz bod 5.3).
Kojení
Není známo, zda se amivantamab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG se během prvních několika dní po porodu vylučují do mateřského mléka, brzy poté jejich koncentrace klesají na nízkou hladinu. Během tohoto krátkého poporodního období nelze riziko pro kojence vyloučit, i když je pravděpodobné, že IgG se v trávicím traktu kojence degradují a neabsorbují. Je nutno se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit/odložit léčbu amivantamabem, přičemž se vezme v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.
Fertilita
Ohledně účinku amivantamabu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Účinky na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny.
Přípravek Rybrevant může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Viz bod 4.8 (např. závratě, únava, porucha zraku). Pokud se u pacientů vyskytnou příznaky související s léčbou, včetně nežádoucích účinků ovlivňujících zrak, které mají dopad na jejich schopnost soustředit se a reagovat, doporučuje se, aby pacienti neřídili a neobsluhovali stroje, dokud tento účinek neodezní.
Souhrn bezpečnostního profilu
V souboru dat amivantamabu v monoterapii (n = 380) byly nejčastějšími nežádoucími účinky ve všech stupních vyrážka (76 %), reakce související s infuzí (67 %), toxické změny na nehtech (47 %), hypalbuminemie (31 %), edém (26 %), únava (26 %), stomatitida (24 %), nauzea (23 %) a zácpa
(23 %). Závažné nežádoucí účinky zahrnovaly ILD (1,3 %), reakci související s infuzí
(infusion-related reaction, IRR) (1,1 %) a vyrážku (1,1 %). Z důvodu nežádoucích účinků ukončila léčbu přípravkem Rybrevant tři procenta pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby, byly IRR (1,1 %), ILD (0,5 %) a toxické změny na nehtech (0,5 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 7 shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů léčených amivantamabem v monoterapii.
Údaje odrážejí expozici amivantamabu u 380 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání chemoterapie na bázi platiny. Pacienti dostávali amivantamab v dávce 1 050 mg (pacienti < 80 kg) nebo 1 400 mg (pacienti ≥ 80 kg). Medián expozice amivantamabu byl 4,1 měsíce (rozsah: 0,0 až 39,7 měsíce).
Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií jsou uvedeny níže podle kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).
V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů léčených amivantamabem v monoterapii
| Třídy orgánových systémůNežádoucí účinek | Kategorie frekvence | Jakýkoli stupeň (%) | Stupeň 3 - 4 (%) |
| Poruchy metabolismu a výživy | |||
| Hypalbuminemie* (viz bod 5.1) | Velmi časté | 31 | 2† |
| Snížená chuť k jídlu | 16 | 0,5† | |
| Hypokalcemie | 10 | 0,3† | |
| Hypokalemie | Časté | 9 | 2 |
| Hypomagnesemie | 8 | 0 | |
| Poruchy nervového systému | |||
| Závratě* | Velmi časté | 13 | 0,3† |
| Poruchy oka | |||
| Porucha zraku* | Časté | 3 | 0 |
| Růst řas* | 1 | 0 | |
| Jiné poruchy oka* | 6 | 0 | |
| Keratitida | Méně časté | 0,5 | 0 |
| Uveitida | 0,3 | 0 | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |||
| Intersticiální plicní procesy* | Časté | 3 | 0,5† |
| Gastrointestinální poruchy | |||
| Průjem | Velmi časté | 11 | 2† |
| Stomatitida* | 24 | 0,5† | |
| Nauzea | 23 | 0,5† | |
| Zácpa | 23 | 0 | |
| Zvracení | 12 | 0,5† | |
| Bolest břicha* | Časté | 9 | 0,8† |
| Hemoroidy | 3,7 | 0 | |
| Poruchy jater a žlučových cest | |||
| Zvýšená hladina alaninaminotransferázy | Velmi časté | 15 | 2 |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | 13 | 1 | |
| Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi | 12 | 0,5† | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |||
| Vyrážka* | Velmi časté | 76 | 3† |
| Toxické změny na nehtech* | 47 | 2† | |
| Suchá kůže* | 19 | 0 | |
| Pruritus | 18 | 0 | |
| Kožní vřed | Méně časté | 0,8 | 0 |
| Toxická epidermální nekrolýza | 0,3 | 0,3† | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |||
| Myalgie | Velmi časté | 11 | 0,3† |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |||
| Edém* | Velmi časté | 26 | 0,8† |
| Únava* | 26 | 0,8† | |
| Pyrexie | 11 | 0 | |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |||
| Reakce související s infuzí | Velmi časté | 67 | 2 |
* Skupinové pojmy
† Pouze příhody stupně 3
Souhrn bezpečnostního profilu
V souboru dat amivantamabu v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem (n = 301) byly nejčastějšími nežádoucími účinky ve všech stupních vyrážka (83 %), neutropenie (57 %), toxické změny na nehtech (53 %), reakce související s infuzí (51 %), únava (43 %), stomatitida (39 %), nauzea (43 %), trombocytopenie (40 %), zácpa (40 %), edém (40 %), snížená chuť k jídlu (33 %), hypalbuminemie (32 %), zvýšená hladina alaninaminotransferázy (26 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (23 %), zvracení (22 %) a hypokalemie (20 %). Závažné nežádoucí účinky zahrnovaly vyrážku (2,7 %), žilní tromboembolismus (2,3 %), trombocytopenii (2,3 %) a ILD (2,0 %). Osm procent pacientů ukončilo léčbu přípravkem Rybrevant z důvodu nežádoucích účinků.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby, byly IRR (2,7 %), vyrážka (2,3 %), ILD (2,3 %) a toxické změny na nehtech (1,0 %).
Tabulka 8 shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů léčených amivantamabem v kombinaci s chemoterapií.
Údaje odrážejí expozici amivantamabu v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem u 301 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic. Pacienti dostávali amivantamab v dávce 1 400 mg (pacienti < 80 kg) nebo 1 750 mg (pacienti ≥ 80 kg) každý týden po dobu 4 týdnů. Od 7. týdne pacienti dostávali amivantamab v dávce 1 750 mg (pacienti < 80 kg) nebo 2 100 mg (pacienti ≥ 80 kg) každé 3 týdny. Medián expozice amivantamabu v kombinaci
s karboplatinou a pemetrexedem byl 7,7 měsíce (rozsah: 0,0 až 28,1 měsíce).
Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií jsou uvedeny níže podle kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).
V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů léčených amivantamabem v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem
| Třídy orgánových systémůNežádoucí účinek | Kategorie frekvence | Jakýkoli stupeň (%) | Stupeň 3 - 4 (%) |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |||
| Neutropenie | Velmi časté | 57 | 39 |
| Trombocytopenie | 40 | 12 | |
| Poruchy metabolismu a výživy | |||
| Snížená chuť k jídlu | Velmi časté | 33 | 1,3 |
| Hypalbuminemie* | 32 | 3,7 | |
| Hypokalemie | 20 | 6,6 | |
| Hypomagnesemie | 13 | 1,3 | |
| Hypokalcemie | 12 | 1,0 | |
| Poruchy nervového systému | |||
| Závratě* | Časté | 10 | 0,3 |
| Cévní poruchy | |||
| Žilní thromboembolismus* | Velmi časté | 14 | 3,0 |
| Poruchy oka | |||
| Jiné poruchy oka* | Časté | 7,3 | 0 |
| Porucha zraku* | 3,0 | 0 | |
| Růst řas | Méně časté | 0,3 | 0 |
| Keratitida | 0,3 | 0 | |
| Uveitida | 0,3 | 0 | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |||
| Intersticiální plicní procesy* | Časté | 2,3 | 1,7 |
| Gastrointestinální poruchy | |||
| Nauzea | Velmi časté | 43 | 1,0 |
| Zácpa | 40 | 0,3 | |
| Stomatitida* | 39 | 3,0 | |
| Zvracení | 22 | 2,0 | |
| Průjem | 19 | 2,3 | |
| Bolest břicha* | Časté | 11 | 0,3 |
| Hemoroidy | 9,3 | 0,7 | |
| Poruchy jater a žlučových cest | |||
| Zvýšená hladina alaninaminotransferázy | Velmi časté | 26 | 4,3 |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | 23 | 0,7 | |
| Zvýšená hladina alkalické fosfatázyv krvi | Časté | 10 | 0,3 |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |||
| Vyrážka* | Velmi časté | 83 | 14 |
| Toxické změny na nehtech* | 53 | 4,3 | |
| Suchá kůže* | 16 | 0 | |
| Pruritus | 10 | 0 | |
| Kožní vřed | Časté | 3,7 | 0,7 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |||
| Myalgie | Časté | 5,0 | 0,7 |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |||
| Únava* | Velmi časté | 43 | 4,7 |
| Edém* | 40 | 1,3 | |
| Pyrexie | 14 | 0 | |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |||
| Reakce související s infuzí | Velmi časté | 50 | 3,0 |
* Skupinové pojmy
Souhrn bezpečnostního profilu
V datovém souboru amivantamabu v kombinaci s lazertinibem (n=421) byly nejčastějšími nežádoucími účinky všech stupňů vyrážka (89%), toxické změny na nehtech (71 %), reakce související s infuzí (63 %), hypalbuminemie (48 %), hepatotoxicita (47 %), edém (47 %), stomatitida (43 %), žilní tromboembolismus (37 %), parestezie (lazertinib) (34 %), únava (32 %), průjem (29 %), zácpa (29 %) suchá kůže (26 %), pruritus (24 %), snížená chuť k jídlu (24 %), hypokalcemie (21 %), nauzea (21 %) a jiné poruchy oka (21 %). Nejčastější závažné nežádoucí účinky zahrnovaly žilní tromboembolismus (11 %), pneumonii (4,0 %), vyrážku (3,1 %), ILD/pneumonitidu (2,9 %), hepatotoxicitu (2,4 %), covid-19 (2,4 %) a IRR a pleurální výpotek (2,1 %). Kvůli nežádoucím účinkům ukončila léčbu přípravkem Rybrevant dvacet tři procenta pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby přípravkem Rybrevant byly vyrážka (5,5 %), reakce související s infuzí (4,5 %), toxické změny na nehtech (3,6 %), ILD (2,9 %) a VTE (2,9 %).
Tabulka 9 shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů léčených amivantamabem v kombinaci s lazertinibem.
Tyto údaje odrážejí expozici amivantamabu v kombinaci s lazertinibem u 421 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem plic. Pacienti byli léčeni amivantamabem v dávce
1 050 mg (u pacientů < 80 kg) nebo 1 400 mg (u pacientů ≥ 80 kg) jednou týdně po dobu 4 týdnů, poté každé 2 týdny. Medián expozice hodnocené léčbě ve skupině léčené amivantamabem v kombinaci
s lazertinibem byl 18,5 měsíce (rozmezí: 0,2 až 31,4 měsíce).
Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií jsou uvedeny níže podle kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).
V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 9: Nežádoucí účinky amivantamabu u pacientů léčených amivantamabem v kombinaci s lazertinibem
| Třídy orgánových systémůNežádoucí účinek | Kategorie frekvence | Jakýkoli stupeň (%) | Stupeň 3-4 (%) |
| Poruchy metabolismu a výživy | |||
| Hypalbuminemie* | Velmi časté | 48 | 5 |
| Snížená chuť k jídlu | 24 | 1,0 | |
| Hypokalcemie | 21 | 2,1 | |
| Hypokalemie | 14 | 3,1 | |
| Hypomagnesemie | Časté | 5.0 | 0 |
| Poruchy nervového sytému | |||
| Parestezie*‡ | Velmi časté | 34 | 1,7 |
| Závratě* | 13 | 0 | |
| Cévní poruchy | |||
| Žilní tromboembolismus* | Velmi časté | 37 | 11 |
| Poruchy oka | |||
| Jiné poruchy oka* | Velmi časté | 21 | 0,5 |
| Porucha zraku* | Časté | 4,5 | 0 |
| Keratitida | 2,6 | 0,5 | |
| Růst řas* | 1,9 | 0 | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |||
| Intersticiální plicní procesy/pneumonitida* | Časté | 3,1 | 1,2 |
| Gastrointestinální poruchy | |||
| Stomatitida* | Velmi časté | 43 | 2,4 |
| Průjem | 29 | 2,1 | |
| Zácpa | 29 | 0 | |
| Nauzea | 21 | 1,2 | |
| Zvracení | 12 | 0,5 | |
| Bolest břicha* | 11 | 0 | |
| Hemoroidy | Časté | 10 | 0,2 |
| Poruchy jater a žlučových cest | |||
| Hepatotoxicita† | Velmi časté | 47 | 9 |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |||
| Vyrážka* | Velmi časté | 89 | 27 |
| Toxické změny na nehtech* | 71 | 11 | |
| Suchá kůže* | 26 | 1,0 | |
| Pruritus | 24 | 0,5 | |
| Syndrom palmoplantární erythrodysestesie | Časté | 6 | 0,2 |
| Kožní vřed | 5 | 0,7 | |
| Kopřivka | 1,2 | 0 | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |||
| Svalové spasmy | Velmi časté | 17 | 0,5 |
| Myalgie | 13 | 0,7 | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |||
| Edém* | Velmi časté | 47 | 2,9 |
| Únava* | 32 | 3,8 | |
| Pyrexie | 12 | 0 | |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |||
| Reakce související s infuzí | Velmi časté | 63 | 6 |
* Skupinové pojmy
‡ Vyhodnoceno jako nežádoucí účinek pouze lazertinibu.
† Nejčastější příhody zahrnovaly zvýšení ALT (36 %), zvýšení AST (29 %) a zvýšení alkalické fosfatázy v krvi (12 %).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související s infuzí
U pacientů léčených amivantamabem v monoterapii se reakce související s infuzí vyskytly u 67 % pacientů. Devadesát osm procent IRR bylo ve stupni 1 - 2. Devadesát devět procent IRR se objevilo při první infuzi s mediánem doby do nástupu 60 minut, přičemž většina se objevila během 2 hodin po zahájení infuze. K nejčastějším příznakům patří zimnice, dyspnoe, nauzea, zčervenání, hrudní diskomfort a zvracení (viz bod 4.4).
U pacientů léčených amivantamabem v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem se reakce související s infuzí objevily u 50 % pacientů. Více než 94 % reakcí souvisejících s infuzí bylo stupně 1-2. Většina reakcí souvisejících s infuzí se objevila při první infuzi s mediánem doby do nástupu 60 minut (rozmezí 0 až 7 hodin), přičemž většina se objevila do 2 hodin po zahájení infuze. Příležitostně se reakce související s infuzí mohou objevit při opětovném zahájení léčby amivantamabem po delším přerušení léčby trvajícím déle než 6 týdnů.
U pacientů léčených amivantamabem v kombinaci s lazertinibem se reakce související s infuzí objevily u 63 % pacientů. Devadesát čtyři procenta IRR byla stupně 1-2. Většina IRR se objevila při první infuzi s mediánem doby do nástupu 1 hodina, přičemž většina se objevila do 2 hodin po zahájení infuze. Nejčastější známky a příznaky zahrnují zimnici, dušnost, nauzeu, zarudnutí, nepříjemné pocity na hrudi a zvracení (viz bod 4.4)
Příležitostně se IRR může objevit při opětovném nasazení amivantamabu po delších přerušeních podávání trvajících déle než 6 týdnů.
V otevřené multicentrické studii fáze 2 u pacientů s NSCLC bylo pacientům podáváno 8 mg dexamethasonu perorálně dvakrát denně v obou dnech před první infuzí přípravku Rybrevant a 8 mg perorálně 60 minut před infuzí v den první infuze (celkem 5 dávek) navíc k intravenóznímu dexamethasonu. Po přidání perorálního dexamethasonu byl v den úvodní infuze hlášen 22,5% výskyt IRR a žádné IRR stupně ≥ 3 (viz bod 4.2).
Intersticiální plicní procesy
Při použití amivantamabu i jiných inhibitorů EGFR byly hlášeny intersticiální plicní procesy nebo nežádoucí účinky podobné ILD. Intersticiální plicní procesy nebo pneumonitida byly hlášeny u 2,6 % pacientů léčených amivantamabem v monoterapii, u 2,3 % pacientů léčených amivantamabem
v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem a u 3,1 % pacientů léčených amivantamabem
v kombinaci s lazertinibem, včetně 1 (0,2 %) pacientů s fatální reakcí. Z klinické studie byli vyloučeni pacienti s ILD v anamnéze, ILD vyvolanou léky, radiační pneumonitidou, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo s jakýmkoli důkazem klinicky aktivní ILD (viz bod 4.4).
Žilní tromboembolické příhody (VTE) při souběžném užívání s lazertinibem
Pokud se přípravek Rybrevant používá v kombinaci s lazertinibem, byly VTE příhody, zahrnující hlubokou žilní trombózu (DVT) a plicní embolii (PE), hlášeny u 37 % ze 421 pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci s lazertinibem. Většina případů byla stupně 1 nebo 2, přičemž příhody stupně 3-4 se objevily u 11 % pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci
s lazertinibem a úmrtí se objevilo u 0,5 % pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci
s lazertinibem. Informace o profylaktických antikoagulanciích a léčbě VTE příhod viz body 4.2 a 4.4. U pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci s lazertinibem byl medián doby do prvního nástupu VTE příhody 84 dny. VTE příhody vedly k ukončení léčby přípravkem Rybrevant u 2,9 % pacientů.
Reakce na kůži a nehtech
Vyrážka (včetně akneiformní dermatitidy), pruritus a suchá kůže se vyskytly u 76 % pacientů léčených amivantamabem samotným. Většina případů spadala do stupně 1 nebo 2, s vyrážkou stupně 3 u 3 % pacientů. Vyrážka vedoucí k přerušení podávání amivantamabu se vyskytla u 0,3 % pacientů. Vyrážka se obvykle objevila během prvních 4 týdnů léčby, s mediánem doby do nástupu 14 dnů. U pacientů léčených amivantamabem se vyskytly toxické změny na nehtech. Většina příhod spadala do stupně 1 nebo 2, přičemž toxické změny na nehtech stupně 3 se vyskytly u 1,8 % pacientů.
Vyrážka (včetně akneiformní dermatitidy) se vyskytla u 83 % pacientů léčených amivantamabem
v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem. Většina případů byla stupně 1 nebo 2, přičemž příhody vyrážky stupně 3 se objevily u 14 % pacientů. Vyrážka vedoucí k vysazení amivantamabu se vyskytla u 2,3 % pacientů. Vyrážka se obvykle vyvinula během prvních 4 týdnů léčby s mediánem doby do nástupu 14 dní. U pacientů léčených amivantamabem v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem se objevily toxické změny na nehtech. Většina příhod byla stupně 1 nebo 2, přičemž toxické změny na nehtech stupně 3 se objevily u 4,3 % pacientů (viz bod 4.4).
Vyrážka (včetně akneiformní dermatitidy) se vyskytla u 89 % pacientů léčených amivantamabem
v kombinaci s lazertinibem. Většina případů byla stupně 1 nebo 2, přičemž příhody vyrážky stupně 3 se vyskytly u 27 % pacientů. Vyrážka vedoucí k ukončení léčby amivantamabem se vyskytla u 5,5 % pacientů. Vyrážka se obvykle vyvinula během prvních 4 týdnů léčby s mediánem doby do nástupu
14 dní. U pacientů léčených amivantamabem v kombinaci s lazertinibem se objevily toxické změny na nehtech. Většina příhod byla stupně 1 nebo 2, přičemž toxické změny na nehtech stupně 3 se objevily u 11 % pacientů (viz bod 4.4).
K vyhodnocení profylaktické léčby perorálními antibiotiky, topickými antibiotiky na pokožku vlasaté části hlavy, hydratačními krémy na obličej a celé tělo (kromě vlasaté části hlavy) a antiseptik na ruce a nohy byla u pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci s lazertinibem provedena studie fáze 2 (viz body 4.2 a 4.4). Během prvních 12 týdnů léčby bylo prokázáno snížení incidence dermatologických nežádoucích příhod stupně ≥ 2 v porovnání se standardní dermatologickou léčbou používanou v klinické praxi (38,6 % vs. 76,5 %, p < 0,0001). Kromě toho během prvních 12 týdnů léčby došlo ke snížení nežádoucích příhod stupně ≥ 2 postihujících pokožku vlasaté části hlavy (8,6 % vs. 29,4 %) spolu s nižší incidencí snížení dávek (7,1 % vs. 19,1 %), přerušení (15,7 % vs. 33,8 %) a ukončení léčby (1,4 % vs. 4,4 %) kvůli dermatologickým nežádoucím příhodám.
Poruchy oka
Poruchy oka, včetně keratitidy (0,5 %), se vyskytly u 9 % pacientů léčených amivantamabem samotným. Další hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly růst řas, poruchu zraku a jiné poruchy oka. Všechny příhody byly zařazeny do stupně 1 až 2.
Poruchy oka, včetně keratitidy (0,3 %), se objevily u 11 % pacientů léčených amivantamabem v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem. Další hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly růst řas, poruchu zraku, uveitidu a jiné poruchy oka. Všechny příhody byly stupně 1 až 2 (viz bod 4.4).
U pacientů léčených amivantamabem v kombinaci s lazertinibem se objevily poruchy oka, včetně keratitidy (2,6 %). Další hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly růst řas, poruchu zraku a jiné poruchy oka. Většina příhod byla stupně 1-2 (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Starší osoby
Ohledně amivantamabu u pacientů ve věku 75 let nebo starších jsou k dispozici jen omezené klinické údaje (viz bod 5.1). Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a pacienty ve věku < 65 let nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti.
Imunogenita
Stejně jako u všech terapeutických proteinů, i zde existuje možnost imunogenity. V klinických studiích pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC léčených amivantamabem byli 4 z 1 862 (0,2 %) účastníků, kteří byli léčeni přípravkem Rybrevant a bylo u nich možno vyhodnotit přítomnost protilátek proti léčivu (anti-drug antibodies, ADA), testováni s pozitivním výsledkem na protilátky proti amivantamabu vzniklé během léčby. Nebyly nalezeny žádné důkazy o změně farmakokinetického profilu, účinnosti nebo bezpečnosti v důsledku přítomnosti protilátek proti amivantamabu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V klinické studii, v níž pacienti dostávali až 2 100 mg podávaných intravenózně, nebyla stanovena maximální tolerovaná dávka. Není známo žádné specifické antidotum při předávkování amivantamabem. V případě předávkování musí být léčba přípravkem Rybrevant ukončena, pacient má být sledován kvůli jakýmkoli známkám nebo příznakům nežádoucích příhod a mají být okamžitě zavedena vhodná obecná podpůrná opatření, dokud se klinická toxicita nesníží nebo neodezní.
Farmakologické vlastnosti - RYBREVANT 350MG
Farmakoterapeutická skupina: monoklonální protilátky a konjugáty léčiv s protilátkami, ATC kód: L01FX18.
Mechanismus účinku
Amivantamab je plně lidská bispecifická protilátka proti EGFR-MET na bázi IgG1 s nízkým obsahem fukózy a s imunitní aktivitou zaměřenou na nádory s aktivujícími mutacemi genu receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), jako jsou delece v exonu 19, substituce L858R v exonu 21 a inzerční mutace v exonu 20. Amivantamab se váže na extracelulární domény EGFR a MET.
Amivantamab narušuje signalizační dráhy EGFR a MET tím, že blokuje vazbu ligandu a zesiluje degradaci EGFR a MET, čímž zabraňuje růstu a progresi nádoru. Přítomnost EGFR a MET na povrchu nádorových buněk také umožňuje, aby tyto buňky byly cíleně ničeny imunitními efektorovými buňkami (jako jsou NK buňky a makrofágy), prostřednictvím buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC) a trogocytózy.
Farmakodynamické účinky
Albumin
Amivantamab snižoval koncentraci albuminu v séru, což je farmakodynamický účinek inhibice MET, typicky během prvních 8 týdnů (viz bod 4.8); poté se koncentrace albuminu na zbytek léčby amivantamabem stabilizovala.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dosud neléčený NSCLC s delecemi v exonu 19 nebo substitučními mutacemi L858R v exonu 21 genu kódujícího EGFR (MARIPOSA)
NSC3003 (MARIPOSA) je randomizovaná, otevřená, aktivním komparátorem kontrolovaná multicentrická studie fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem v porovnání s osimertinibem v monoterapii v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s mutací EGFR, kteří nejsou vhodní ke kurativní terapii. Bylo požadováno, aby vzorky od pacientů měly jednu ze dvou častých mutací genu kódujícího EGFR (delece v exonu 19 nebo substituční mutace L858R v exonu 21) podle zjištění lokálním testováním.
Ke zjišťování stavu delece v exonu 19 a/nebo substituční mutace L858R v exonu 21 genu kódujícího EGFR byly u všech pacientů testovány vzorky nádorové tkáně (94 %) a/nebo plasmy (6 %) pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) u 65 % pacientů a sekvenování nové generace (NGS) u 35 % pacientů
Celkem bylo randomizováno 1 074 pacientů (2:2:1) do skupiny léčené přípravkem Rybrevant
v kombinaci s lazertinibem, do skupiny léčené osimertinibem v monoterapii nebo do skupiny léčené lazertinibem v monoterapii do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Přípravek Rybrevant se podával intravenózně v dávce 1 050 mg (u pacientů < 80 kg) nebo 1 400 mg (u pacientů ≥ 80 kg) jednou týdně po dobu 4 týdnů, poté od 5. týdne každé 2 týdny. Lazertinib se podával v dávce 240 mg perorálně jednou denně. Osimertinib se podával v dávce 80 mg perorálně jednou denně. Randomizace byla stratifikována podle typu mutace genu kódujícího EGFR (delece v exonu 19 nebo L858R v exonu 21), rasy (asijská nebo neasijská) a mozkových metastáz v anamnéze (ano nebo ne).
Výchozí demografie a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené. Medián věku byl 63 (rozmezí: 25 až 88) let, přičemž 45 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let; 62 % byly ženy a 59 % byli Asijci a 38 % byli běloši. Výchozí výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (34 %) nebo 1 (66 %); 69 % pacientů nikdy nekouřilo; 41 % mělo předtím mozkové metastázy a 90 % mělo při prvotní diagnóze nádorové onemocnění ve stadiu IV. Pokud jde o stav mutace genu kódujícího EGFR, 60 % byly delece v exonu 19 a 40 % byly substituční mutace L858R v exonu 21.
U přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení přežití bez progrese onemocnění (PFS) podle hodnocení BICR.
Závěrečná analýza OS prokázala statisticky významné zlepšení OS u přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem v porovnání s osimertinibem (viz tabulka 10 a obrázek 2).
Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii MARIPOSA
| Rybrevant + lazertinib (n = 429) | Osimertinib (n = 429) | |
| Přežití bez progrese onemocnění (PFS)a | ||
| Počet příhod | 192 (45 %) | 252 (59 %) |
| Medián, měsíce (95% CI) | 23,7 (19,1; 27,7) | 16,6 (14,8; 18,5) |
| Poměr rizik (95% CI);p-hodnota | 0,70 (0,58; 0,85); p = 0,0002 | |
| Celkové přežití (OS) | ||
| Počet příhod | 173 (40 %) | 217 (51 %) |
| Medián, měsíce (95% CI) | NE (42,9; NE) | 36,7 (33,4; 41,0) |
| Poměr rizik (95% CI); p-hodnota | 0,75 (0,61; 0,92); p = 0,0048 | |
| Míra objektivní odpovědi (ORR)a,b | ||
| ORR % (95% CI) | 80 % (76 %, 84 %) | 77 % (72 %, 81 %) |
| Trvání odpovědi (DOR)a,b | ||
| Medián (95% CI), měsíce | 25,8 (20,3; 33,9) | 18,1 (14,8; 20,1) |
BICR = zaslepené nezávislé centrální hodnocení; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout.
Výsledky PFS jsou k uzávěrce údajů 11. srpna 2023 s mediánem sledování 22,0 měsíce. Výsledky DOR a ORR jsou k uzávěrce údajů 13. května 2024 s mediánem sledování 31,3 měsíce. Výsledky OS jsou k uzávěrce údajů
-
prosince 2024 s mediánem sledování 37,8 měsíce.
-
BICR podle RECIST v1.1.
-
Na základě potvrzených respondérů.
-
Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka PFS u dosud neléčených pacientů s NSCLC podle hodnocení BICR
Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka OS u dosud neléčených pacientů s NSCLC
Ve studii MARIPOSA byly intrakraniální ORR a DOR podle BICR předem specifikovanými kritérii hodnocení. U podsouboru pacientů s intrakraniálními lézemi při zahájení se u kombinace přípravku Rybrevant a lazertinibu prokázalo podobné intrakraniální ORR jako u kontroly. Podle protokolu bylo u všech pacientů ve studii MARIPOSA provedeno sériové MR mozku s cílem vyšetřit intrakraniální odpověď a trvání. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 11.
Tabulka 11: Intrakraniální ORR a DOR podle hodnocení BICR u subjektů s intrakraniálními lézemi při zahájení - MARIPOSA
| Rybrevant + lazertinib (n = 180) | Osimertinib (n = 186) | |
| Vyhodnocení odpovědi intrakraniálního nádoru | ||
| Intrakraniální ORR (CR+PR), % (95% CI) | 78 %(71 %, 84 %) | 77 %(71 %, 83 %) |
| Kompletní odpověď | 64 % | 59 % |
| Intrakraniální DOR | ||
| Počet respondérů | 140 | 144 |
| Medián, měsíce (95% CI) | 35,0 (20,4; NE) | 25,1 (22,1; 31,2) |
CI = interval spolehlivosti NE = nelze odhadnout
Výsledky intrakraniálního ORR a DOR jsou k uzávěrce údajů 4. prosince 2024 s mediánem sledování 37,8 měsíce.
Dříve léčené NSCLC s delecemi v exonu 19 nebo substitučními mutacemi L858R v exonu 21 genu kódujícího EGFR (MARIPOSA-2)
MARIPOSA-2 je randomizovaná (2:2:1), otevřená multicentrická studie fáze 3 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s delecemi v exonu 19 nebo substitučními mutacemi L858R v exonu 21 genu kódujícího EGFR (testování mutací mohlo být provedeno v době diagnózy lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění, nebo po ní. Testování nemuselo být opakováno v době vstupu do studie, jakmile byl předtím stanoven stav mutace EGFR) po selhání předchozí terapie, včetně inhibitoru tyrosinkinázy (TKI) EGFR třetí generace. Do studie bylo randomizováno celkem 657 pacientů, z nichž 263 dostávalo karboplatinu a pemetrexed (CP) a 131 dostávalo přípravek
Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem (Rybrevant-CP). Dále byli 263 pacienti randomizováni do skupiny léčené v samostatném rameni studie přípravkem Rybrevant v kombinaci s lazertinibem, karboplatinou a pemetrexedem. Přípravek Rybrevant se podával intravenózně v dávce
1 400 mg (u pacientů < 80 kg) nebo 1 750 mg (u pacientů ≥ 80 kg) jednou týdně po dobu 4 týdnů, pak počínaje 7. týdnem každé 3 týdny v dávce 1 750 mg (u pacientů < 80 kg) nebo 2 100 mg (u pacientů
≥ 80 kg) do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Karboplatina se podávala intravenózně při ploše vymezené křivkou koncentrace vs. čas 5 mg/ml za minutu (AUC 5) jednou za 3 týdny po dobu až 12 týdnů. Pemetrexed se podával intravenózně v dávce 500 mg/m2 jednou za 3 týdny do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Pacienti byli stratifikováni podle linie léčby osimertinibem (první nebo druhá linie), předchozích metastáz do mozku (ano nebo ne) a asijské rasy (ano nebo ne).
U 394 pacientů randomizovaných do ramene léčeném přípravkem Rybrevant-CP nebo ramene léčeném CP byl medián věku 62 (rozmezí: 31 až 85) let, přičemž 38 % těchto pacientů bylo ve věku
≥ 65 let; 60 % byly ženy a 48 % byli Asijci a 46 % byli běloši. Výchozí výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (40 %) nebo 1 (60 %); 66 % pacientů nikdy nekouřilo; 45 % mělo metastázy do mozku v anamnéze a 92 % mělo při prvotní diagnóze karcinom stadia IV.
Přípravek Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem vykázal statisticky významné zlepšení přežití bez progrese onemocnění (PFS) v porovnání s karboplatinou a pemetrexedem
s poměrem rizik (HR) 0,48 (95% CI: 0,36; 0,64; p < 0,0001). V době druhé průběžné analýzy
s ohledem na OS bylo při mediánu sledování přibližně 18,6 měsíce v rameni Rybrevant-CP a přibližně 17,8 měsíce v rameni CP, OS HR bylo 0,73 (95% CI: 0,54; 0,99; p = 0,0386). Nebylo to statisticky významné (testováno na předem stanovené hladině významnosti 0,0142).
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 12.
Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MARIPOSA-2
| Rybrevant+ karboplatina+ pemetrexed(n = 131) | karboplatina+ pemetrexed(n = 263) | |
| Přežití bez progrese onemocnění (PFS)a | ||
| Počet příhod (%) | 74 (57) | 171 (65) |
| Medián, měsíce (95% CI) | 6,3 (5,6; 8,4) | 4,2 (4,0; 4,4) |
| HR (95% CI); p-hodnota | 0,48 (0,36; 0,64); p < 0,0001 | |
| Celkové přežití (OS) | ||
| Počet příhod (%) | 65 (50) | 143 (54) |
| Medián, měsíce (95% CI) | 17,7 (16,0; 22,4) | 15,3 (13,7; 16,8) |
| HR (95% CI); p-hodnotab | 0,73 (0,54; 0,99); p = 0,0386 | |
| Míra objektivní odpovědia | ||
| ORR, % (95% CI) | 64 % (55 %; 72 %) | 36 % (30 %; 42 %) |
| Úplná odpověď | 1,5 % | 0,4 % |
| Poměr šancí (95% CI); p-hodnota | 3,10 (2,00; 4,80); p < 0.0001 | |
| Trvání odpovědi (DOR) a | ||
| Medián (95% CI), měsíce | 6,90 (5,52; NE) | 5,55 (4,17; 9,56) |
| Pacienti s DOR ≥ 6 měsíců | 31,9 % | 20,0 % |
CI = interval spolehlivosti NE = nelze odhadnout
Výsledky PFS, DOR a ORR jsou k datu ukončení sběru údajů 10. července 2023, kdy bylo provedeno testování hypotézy a konečná analýza. Výsledky OS jsou k datu ukončení sběru údajů 26. dubna 2024 z druhé průběžné analýzy OS.
-
Hodnoceno BICR
-
p-hodnota je porovnávána s dvoustrannou hladinou významnosti 0,0142. Výsledky OS tedy nejsou od druhé průběžné analýzy významné.
Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka PFS u již léčených pacientů s NSCLC podle hodnocení BICR
Přínos přípravku Rybrevant-CP ohledně PFS v porovnání s CP byl konzistentní u všech předem definovaných analyzovaných podskupin, včetně etnicity, věku, pohlaví, anamnézy kouření a stavu metastáz v CNS při vstupu do studie.
Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka OS u již léčených pacientů s NSCLC
Údaje o účinnosti při intrakraniálních metastázách
Pro randomizaci do studie MARIPOSA-2 byli vhodní pacienti s asymptomatickými nebo již léčenými a stabilními intrakraniálními metastázami.
Léčba přípravkem Rybrevant-CP byla spojena s numerickým vzestupem intrakraniálního ORR (23,3 % u přípravku Rybrevant-CP versus 16,7 % u CP, poměr šancí 1,52; 95% CI (0,51; 4,50), a intrakraniálního DOR (13,3 měsíce; 95% CI (1,4; NE) v rameni léčeném přípravkem Rybrevant-CP
v porovnání s 2,2 měsíce; 95% CI (1,4; NE) v rameni léčeném CP). Medián sledování pro Rybrevant- CP byl přibližně 18,6 měsíce.
Dosud neléčený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s inzerčními mutacemi v exonu 20 (PAPILLON)
PAPILLON je randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze 3 porovnávající léčbu přípravkem Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem s chemoterapií samotnou (karboplatina a pemetrexed) u pacientů s dosud neléčeným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC
s aktivujícími inzerčními mutacemi v exonu 20 genu kódujícího EGFR. U všech 308 pacientů byly pomocí sekvenování nové generace (NGS) u 55,5 % pacientů a/nebo pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) u 44,5 % pacientů testovány vzorky nádorové tkáně (92,2 %) a/nebo plasmy (7,8 %)
s cílem zjistit stav inzerčních mutací v exonu 20 genu kódujícího EGFR. Také bylo provedeno centrální testování pomocí tkáňového testu AmoyDx LC10, Thermo Fisher Oncomine Dx Target Test, a testu plasmy Guardant 360 CDx.
Pacienti s mozkovými metastázami při screeningu mohli být zařazeni, jakmile byli definitivně vyléčeni, klinicky stabilní, asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy po dobu nejméně 2 týdnů před randomizací.
Přípravek Rybrevant se podával intravenózně v dávce 1 400 mg (u pacientů < 80 kg) nebo 1 750 mg (u pacientů ≥ 80 kg) jednou týdně 4 týdny, pak každé 3 týdny v dávce 1 750 mg (u pacientů < 80 kg) nebo 2 100 mg (u pacientů ≥ 80 kg) počínaje týdnem 7 do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Karboplatina se podávala intravenózně pod křivkou průběhu koncentrací v čase 5 mg/ml za minutu (AUC 5) jednou za 3 týdny, a to po dobu až 12 týdnů. Pemetrexed se podával intravenózně
v dávce 500 mg/m2 jednou za 3 týdny do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle výkonnostního stavu dle ECOG (0 nebo 1), a předchozích mozkových metastáz (ano nebo ne). Pacientům randomizovaným do ramene léčeného karboplatinou a pemetrexedem, u nichž byla potvrzena progrese onemocnění, bylo povoleno přejít do skupiny léčené přípravkem Rybrevant v monoterapii. Celkem 308 subjektů bylo randomizováno (1:1) do skupiny léčené přípravkem Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem (n = 153) nebo do skupiny léčené karboplatinou a pemetrexedem (n = 155). Medián věku byl 62 (rozmezí: 27 až 92) let, přičemž 39 % subjektů bylo ve věku ≥ 65 let; 58 % byly ženy a 61 % byli Asijci a 36 % byli běloši. Výchozí výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (35 %) nebo 1 (64 %); 58 % nikdy nekouřilo; 23 % mělo mozkové metastázy v anamnéze a 84 % mělo při prvotní diagnóze nádorové onemocnění ve stadiu IV.
Primárním cílovým parametrem pro studii PAPILLON bylo PFS podle hodnocení BICR. Medián sledování byl 14,9 (rozmezí: 0,3 až 27,0) měsíce.
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.
Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii PAPILLON
| Rybrevant + karboplatina+ pemetrexed(n = 153) | karboplatina+pemetrexed (n = 155) | |
| Přežití bez progrese onemocnění (PFS)a | ||
| Počet příhod | 84 (55 %) | 132 (85 %) |
| Medián, měsíce (95% CI) | 11,4 (9,8; 13,7) | 6,7 (5,6; 7,3) |
| HR (95% CI); p-hodnota | 0,395 (0,29; 0,52); p < 0,0001 | |
| Míra objektivní odpovědia,b | ||
| ORR, % (95% CI) | 73 % (65 %; 80 %) | 47 % (39 %, 56 %) |
| Poměr šancí (95% CI); p-hodnota | 3,0 (1,8; 4,8); p < 0,0001 | |
| Úplná odpověď | 3,9 % | 0,7 % |
| Částečná odpověď | 69 % | 47 % |
| Celkové přežití (OS)c | ||
| Počet příhod | 40 | 52 |
| Medián OS, měsíce (95% CI) | NE (28,3; NE) | 28,6 (24,4; NE) |
| HR (95% CI); p-hodnota | 0,756 (0,50; 1,14); p = 0,1825 | |
CI = interval spolehlivosti NE = nelze stanovit
-
Hodnoceno zaslepenou nezávislou centrální komisí podle RECIST v1.1
-
Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu.
-
Na základě výsledků aktualizovaného OS s mediánem sledování 20,9 měsíce. Analýza OS nebyla upravena na potenciálně matoucí vlivy přechodu (78 [50,3 %] pacientů z ramene léčeného karboplatinou + pemetrexedem, kteří byli následně léčeni přípravkem Rybrevant v monoterapii).
Obrázek 5: Kaplanova-Meierova křivka PFS u dosud neléčených pacientů s NSCLC podle hodnocení BICR
Přínos přípravku Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem ohledně PFS v porovnání s karboplatinou a pemetrexedem byl konzistentní u všech předem definovaných podskupin podle mozkových metastáz při vstupu do studie (ano nebo ne), věku (< 65 nebo ≥ 65), pohlaví (muž nebo žena), rasy (Asiat nebo neasijský původ), tělesné hmotnosti (< 80 kg nebo ≥ 80 kg), výkonnostního stavu dle ECOG (0 nebo 1) a kouření v anamnéze (ano nebo ne).
Obrázek 6: Kaplanova-Meierova křivka OS u dosud neléčených pacientů s NSCLC
Dříve léčený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s inzerčními mutacemi v exonu 20 (CHRYSALIS) CHRYSALIS je multicentrická, otevřená multikohortová studie prováděná za účelem posouzení bezpečnosti a účinnosti přípravku Rybrevant u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC. Účinnost byla hodnocena u 114 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, kteří měli inzerční mutace v exonu 20 genu kódujícího EGFR, jejichž onemocnění progredovalo
v průběhu chemoterapie na bázi platiny nebo po ní, a u nichž byl medián sledování 12,5 měsíce. Vzorky nádorové tkáně (93 %) a/nebo plazmy (10 %) od všech pacientů byly lokálně testovány za účelem stanovení stavu inzerčních mutací v exonu 20 genu kódujícího EGFR pomocí sekvenování nové generace (NGS) u 46 % pacientů a/nebo pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) u 41 % pacientů; u 4 % pacientů nebyla metoda testování specifikovaná. Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami nebo s anamnézou ILD vyžadující léčbu steroidy s prodlouženým účinkem nebo jinými imunosupresivy v posledních 2 letech nebyli do této studie zařazeni. Rybrevant byl podáván intravenózně v dávce 1 050 mg u pacientů s tělesnou hmotností < 80 kg nebo v dávce 1 400 mg u pacientů ≥ 80 kg jednou týdně po dobu 4 týdnů, pak každé 2 týdny počínaje týdnem 5 do ztráty klinického přínosu nebo do nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl zkoušejícím hodnocený celkový výskyt odpovědi (ORR), definovaný jako potvrzená kompletní odpověď (CR, complete response) nebo částečná odpověď (PR, partial response) na základě RECIST v1.1. Primární cílový parametr byl navíc hodnocen nezávislou centrální revizní komisí (BICR).
Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly trvání odpovědi (DOR).
Medián věku byl 62 let (rozmezí: 36-84) let, z toho 41 % pacientů ≥ 65 let; 61 % tvořily ženy, 52 % Asijci a 37 % běloši. Medián počtu předchozích terapií byl 2 (rozmezí: 1 až 7 terapií). Na začátku léčby mělo 29 % pacientů výkonnostní stav 0 podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a 70 % pacientů mělo výkonnostní stav 1 podle ECOG; 57 % pacientů nikdy nekouřilo; 100 % pacientů mělo karcinom ve stadiu IV a 25 % pacientů bylo v minulosti léčeno kvůli mozkovým metastázám.
Inzerce v exonu 20 genu kódujícího EGFR byly pozorovány na 8 různých místech; nejčastěji byly inzerce pozorovány na pozicích A767 (22 %), S768 (16 %), D770 (12 %) a N771 (11 %).
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 14.
Tabulka 14: Výsledky účinnosti ve studii CHRYSALIS
| Hodnocení zkoušejícího (n = 114) | |
| Celkový výskyt odpovědia,b (95% CI) | 37 % (28 %; 46 %) |
| Úplná odpověď | 0 % |
| Částečná odpověď | 37 % |
| Trvání odpovědi | |
| Mediánc (95% CI), měsíce | 12,5 (6,5; 16,1) |
| Pacienti s DOR ≥ 6 měsíců | 64 % |
CI = Interval spolehlivosti
-
Potvrzená odpověď
-
Výsledky ORR a DOR hodnocené zkoušejícím byly konzistentní s výsledky hlášenými podle hodnocení BICR; ORR podle hodnocení BICR bylo 43 % (34 %, 53 %), s 3% výskytem CR a 40% výskytem PR, medián DOR podle hodnocení BICR byl 10,8 měsíce (95% CI: 6,9; 15,0), přičemž pacientů s DOR ≥ 6 měsíců dle hodnocení BICR bylo 55 %.
-
Na základě Kaplanova-Meierova odhadu.
Protinádorová aktivita byla pozorována u všech studovaných subtypů mutací. Starší osoby
Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a pacienty ve věku < 65 let nebyly v účinnosti pozorovány žádné celkové rozdíly.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Rybrevant u všech podskupin pediatrické populace s nemalobuněčným karcinomem plic (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Na základě údajů z používání přípravku Rybrevant v monoterapii se plocha vymezená křivkou koncentrace vs. čas (AUCtýden 1) u amivantamabu úměrně zvyšuje v rozmezí dávek od 350 do 1 750 mg.
Na základě simulací v rámci populačního farmakokinetického modelu byla AUCtýden 1 přibližně 2,8násobně vyšší po páté dávce při dávkovacím režimu každé 2 týdny a 2,6násobně vyšší po čtvrté dávce při dávkovacím režimu každé 3 týdny. Ustálených koncentrací amivantamabu se jak
v dávkovacím režimu každé 3 týdny, tak v dávkovacím režimu každé 2 týdny dosáhlo v týdnu 13, přičemž systémová akumulace byla 1,9násobná.
Distribuce
Na základě individuálních odhadů farmakokinetických parametrů amivantamabu v populační farmakokinetické analýze je po podání doporučené dávky přípravku Rybrevant geometrický průměr celkového distribučního objemu (%CV) 5,12 (27,8 %) litru.
Eliminace
Na základě individuálních odhadů farmakokinetických parametrů amivantamabu v populační farmakokinetické analýze je geometrický průměr (%CV) lineární clearance (CL) a terminálního poločasu souvisejícího s lineární clearance 0,266 (30,4 %) l/den, respektive 13,7 (31,9 %) dne.
Zvláštní populace
Starší osoby
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice amivantamabu v závislosti na věku (21 - 88 let).
Porucha funkce ledvin
Nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku amivantamabu u pacientů
s lehkou (60 ≤ clearance kreatininu [CrCl] < 90 ml/min), středně těžkou (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) nebo těžkou (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) poruchou funkce ledvin. Údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené (n=1), nicméně neexistuje žádný důkaz naznačující, že by u těchto pacientů byla úprava dávky potřebná. Vliv onemocnění ledvin v terminálním stadiu (CrCl < 15 ml/min) na farmakokinetiku amivantamabu není znám.
Porucha funkce jater
Je nepravděpodobné, že by změny jaterních funkcí měly vliv na eliminaci amivantamabu, protože molekuly na bázi IgG1, jako je amivantamab, nejsou metabolizovány jaterními cestami.
Na základě lehké [(celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN) nebo (ULN < celkový bilirubin
≤ 1,5x ULN)] nebo středně těžké (1,5×ULN < celkový bilirubin ≤ 3×ULN a jakákoli hodnota AST) poruchy funkce jater nebyl pozorován žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku amivantamabu. Údaje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou omezené (n=1), nicméně neexistuje žádný důkaz naznačující, že by u těchto pacientů byla úprava dávky potřebná. Účinek těžké (celkový bilirubin > 3x ULN) poruchy funkce jater na farmakokinetiku amivantamabu není znám.
Pediatrická populace
Farmakokinetika přípravku Rybrevant u pediatrických pacientů nebyla zkoumána.
