TEIZEILD 1MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Přípravek Teizeild je indikován k oddálení nástupu 3. stadia diabetu 1. typu (diabetes mellitus 1. typu

– DM1T) u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 8 let s DM1T ve 2. stadiu.

Přípravek Teizeild má být podáván zdravotnickým pracovníkem s přístupem k vhodné lékařské podpoře pro zvládání možných závažných nežádoucích účinků.

Laboratorní vyšetření a očkování před zahájením léčby

• Před zahájením léčby přípravkem Teizeild se provede kompletní vyšetření krevního obrazu a jaterních enzymů.

• Použití přípravku Teizeild se nedoporučuje u pacientů s (viz bod 4.4):

  • počtem lymfocytů nižším než 1,0 x 10⁹ lymfocytů/l;

  • hladinou hemoglobinu nižší než 100 g/l;

  • počtem trombocytů nižším než 100 x 10⁹ trombocytů/l;

  • absolutním počtem neutrofilů nižším než 1,5 x 10⁹ neutrofilů/l

  • zvýšenou hladinou alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) vyšší než dvojnásobek horní hranice normy (Upper Limit of Normal – ULN) nebo hladinou bilirubinu vyšší než 1,5násobek ULN;

  • laboratorně nebo klinicky prokázanou akutní infekcí virem Epstein-Barrové (EBV) nebo cytomegalovirem (CMV);

  • aktivní závažnou infekcí nebo chronickou aktivní infekcí jinou než lokalizovanou kožní infekcí.

• Všechna očkování odpovídající věku je třeba aplikovat před zahájením léčby přípravkem Teizeild (podrobné pokyny viz bod 4.4).

  Premedikace

  Před infuzí přípravku Teizeild se má během prvních 5 dnů podávání premedikovat: (1) nesteroidním antiflogistikem (NSAID) nebo paracetamolem, (2) antihistaminikem, a (3) může se zvážit použití antiemetika (viz bod 4.4). V případě potřeby se podávají další dávky premedikace.

  Dávkování

  Přípravek Teizeild se podává intravenózní infuzí (minimálně po dobu 30 minut), s dávkováním podle plochy povrchu těla (Body Surface Area – BSA), jednou denně po dobu 14 po sobě jdoucích dnů

  v následujících dávkách:

• Den 1: 65 μg/m²

• Den 2: 125 μg/m²

• Den 3: 250 μg/m²

• Den 4: 500 μg/m²

• 5. až 14. den: 1 030 μg/m²

  Vynechání dávky/dávek

  Pokud dojde k vynechání plánované infuze přípravku Teizeild, je třeba pokračovat v podávání všech zbývajících dávek v po sobě jdoucích dnech, aby se dokončil 14denní léčebný cyklus.

  Přerušení léčby

  V závislosti na závažnosti abnormalit v laboratorních výsledcích může být nutné dočasné přerušení léčby. Na základě klinického úsudku má být léčba pozastavena, pokud počet trombocytů, počet neutrofilů nebo hladina hemoglobinu významně poklesne.

  Přerušení dávky nemá překročit 3 dny. V léčbě je možné pokračovat podáváním všech zbývajících dávek v po sobě jdoucích dnech, aby se dokončil 14denní léčebný cyklus (např. pokud je dávka vynechána 4. a 5. den, může být léčba znovu zahájena 6. den s úrovní dávky specifikované pro 4. den).

  Léčba má být trvale ukončena, pokud:

  • jsou zvýšené jaterní enzymy (ALT nebo AST vyšší než 5násobek ULN) nebo bilirubin vyšší než 3násobek ULN;

  • je prolongovaná těžká lymfopenie (< 0,5 x 10⁹ lymfocytů/l trvající 1 týden nebo déle);

  • je klinicky relevantní (rozhodnutí lékaře na základě individuálních údajů pacienta) snížení počtu trombocytů, počtu neutrofilů nebo hladiny hemoglobinu po dobu 3 po sobě jdoucích dnů;

  • se rozvine závažná infekce.

  Další informace viz body 4.4 a 4.8. Zvláštní populace

  Starší pacienti

  Klinické studie nezahrnovaly starší pacienty (ve věku 65 let a starší).

  Porucha funkce ledvin

  U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné studie (viz bod 5.2).

  Porucha funkce jater

  U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie (viz bod 5.2).

  Tělesná hmotnost

  K normalizaci expozice přípravku Teizeild napříč tělesnou hmotností je nutné nastavit dávkování podle plochy povrchu těla (BSA) (viz Dávkování a bod 5.2).

  Pediatrická populace

  Bezpečnost a účinnost přípravku Teizeild u dětí do 8 let nebyly stanoveny.

  Způsob podání

  Přípravek Teizeild se podává intravenózní infuzí po dobu minimálně 30 minut. Nemají se podávat dvě dávky ve stejný den.

  Návod k přípravě přípravku Teizeild před jeho podáním je uveden v bodě 6.6 a na konci příbalové informace.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Sledovatelnost

Za účelem zlepšení sledovatelnosti biologických léčivých přípravků musí být jasně zaznamenán název a číslo šarže podaného přípravku.

Syndrom uvolnění cytokinů

V klinických studiích byl u pacientů léčených teplizumabem během léčebného období a po dobu 28 dnů po posledním podání pozorován syndrom uvolnění cytokinů (Cytokine Release Syndrome – CRS) (viz bod 4.8). Příznaky CRS zahrnovaly horečku, nauzeu, únavu, bolest hlavy, myalgie, artralgie, zvýšení ALT, zvýšení AST a zvýšení celkového bilirubinu. Tyto příznaky se typicky objevily během prvních 5 dnů léčby (viz bod 4.8).

Ke zmírnění CRS:

• Před léčbou přípravkem Teizeild mají být podána antipyretika, antihistaminika a/nebo antiemetika (viz bod 4.2).

• Během léčby se mají sledovat jaterní enzymy a bilirubin, častěji během prvního týdne.

  U pacientů, u kterých dojde ke zvýšení ALT nebo AST na více než pětinásobek horní hranice normy (ULN) nebo bilirubinu na více než trojnásobek ULN, se má léčba přerušit.

• Symptomy CRS se mají léčit antipyretiky, antihistaminiky a/nebo antiemetiky. Pokud se objeví závažný CRS, má se zvážit dočasné pozastavení podávání dávky na 1-2 dny (a zbývající dávky k dokončení celého 14denního cyklu podat v po sobě následujících dnech).

Pokud se CRS nezlepší nebo pokud se CRS i přes pozastavení podávání dávky znovu objeví, může být nutné léčbu přerušit.

Závažné infekce

U pacientů léčených přípravkem Teizeild se vyskytly bakteriální a virové infekce včetně gastroenteritidy, flegmóny, pneumonie, abscesu, sepse (viz bod 4.8). Použití přípravku Teizeild se nedoporučuje u pacientů s aktivní závažnou infekcí nebo chronickou infekcí jinou než lokalizovanou kožní infekcí. Během léčby a po jejím ukončení se u pacientů mají sledovat známky a příznaky infekce. Pokud se rozvine závažná infekce, má se léčit vhodným způsobem a přípravek Teizeild se má vysadit.

Lymfopenie

V klinických studiích se lymfopenie rozvinula u 75 % pacientů léčených přípravkem Teizeild.

U většiny pacientů, u kterých došlo k lymfopenii, se hladiny lymfocytů začaly obnovovat po pátém dni léčby a vrátily se k hodnotám před léčbou do dvou týdnů po dokončení léčby a bez přerušení dávek (viz bod 4.8).

Během léčebného období se má sledovat počet bílých krvinek. Při dlouhodobé těžké lymfopenii (< 0,5 x 10⁹ buněk/l trvající 1 týden nebo déle) se musí léčba přerušit (viz bod 4.8).

Hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených přípravkem Teizeild se vyskytly akutní hypersenzitivní reakce včetně sérové nemoci, angioedému, kopřivky, vyrážky, zvracení a bronchospasmu. Generalizované kožní reakce a anafylaxe se objevily u alespoň jednoho pacienta (viz bod 4.8). Pokud se objeví těžké hypersenzitivní reakce, musí se užívání přípravku Teizeild přerušit a okamžitě se má zahájit léčba.

Očkování

Bezpečnost imunizace živými atenuovanými vakcínami u pacientů léčených přípravkem Teizeild nebyla studována. Přípravek Teizeild může navíc narušovat imunitní odpověď na očkování a snižovat účinnost vakcíny.

• Všechna očkování odpovídající věku je třeba aplikovat před zahájením léčby přípravkem Teizeild (viz bod 4.2).

• Očkování inaktivovanou nebo mRNA vakcínou se nedoporučuje během 2 týdnů před léčbou, během léčby nebo až 6 týdnů po dokončení léčby.

• Očkování živými atenuovanými vakcínami se nedoporučuje během 8 týdnů před zahájením léčby, během léčby nebo až 52 týdnů po dokončení léčby.

Monitorování glukózy

Hladina glukózy v krvi, stejně jako známky a příznaky hypoglykemie nebo hyperglykemie mají být monitorovány a diabetes léčen v souladu s aktuálními doporučeními klinické praxe.

Další okolnosti

Pacienti nesmí mít diabetes 2. typu (DM2T) nebo sekundární dysglykémii související s jiným onemocněním, než je DM1T (např. diabetes způsobený léčivými přípravky nebo operací, monogenní diabetes).

Edukační materiály / Bezpečnostní materiály

Zdravotničtí pracovníci, kteří se podílejí na léčbě pacientů léčených přípravkem Teizeild, musí být obeznámeni s dostupnými návody pro bezpečné používání tohoto přípravku a informovat pacienty o možných rizicích spojených s používáním přípravku Teizeild.

• Pokyny pro minimalizaci rizik pro zdravotnické pracovníky: Příručka pro zdravotnické pracovníky

• Pokyny pro minimalizaci rizik pro pacienty: Příručka pro pacienty – pacientům ji poskytnou zdravotničtí pracovníci

  Pomocné látky se známým účinkem

  Sodík

  Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Přípravek Teizeild se podává v 0,9% intravenózním roztoku chloridu sodného (viz bod 6.6).

  Polysorbát 80

  Tento léčivý přípravek obsahuje 0,10 mg polysorbátu 80 v jedné 2 ml injekční lahvičce a 0,025 mg polysorbátu 80 v jedné 0,5 ml injekční lahvičce, což odpovídá 0,05 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Přípravek Teizeild má být podáván s opatrností u pacientů současně užívajících léčivé přípravky, které jsou spojeny s významnými jaterními abnormalitami, cytopeniemi a jinými imunitními modulacemi.

U přípravku Teizeild se může vyskytnout syndrom uvolnění cytokinů doprovázený mírným a přechodným zvýšením koncentrace IL-6.

Nepředpokládá se, že by přípravek Teizeild měl jakékoliv relevantní lékové interakce zprostředkované cytochromem P450.

Přípravek Teizeild může narušovat imunitní odpověď na očkování (viz bod 4.4).

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby teplizumabem a po dobu 30 dnů po poslední dávce léčby používat účinnou antikoncepci. Přípravek Teizeild se nedoporučuje u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje o užívání teplizumabu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Teizeild se během těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda je teplizumab vylučován do lidského mateřského mléka. Toxikologické údaje u zvířat naznačují vylučování teplizumabu do mléka laktujících myší (viz bod 5.3). Nelze vyloučit riziko pro kojené novorozence/děti. Během léčby přípravkem Teizeild a po dobu 30 dnů po poslední dávce léčby má být kojení přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku teplizumabu na fertilitu. Fertilita a reprodukční schopnost nebyly u samic a samců myší léčených surogátní protilátkou proti myšímu CD3 ovlivněny (viz bod 5.3).

Přípravek Teizeild má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byla hlášena únava (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly lymfopenie (75 %), leukopenie (58 %), neutropenie (37 %) a vyrážka (36 %). Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem byl syndrom uvolnění cytokinů (0,9 %). Další závažné nežádoucí účinky zahrnovaly zvýšení alaninaminotransferázy

(0,2 %), zvýšení aspartátaminotransferázy (0,2 %), lymfopenii (0,2 %), neutropenii (0,2 %) a infekce (0,2 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů v souhrnné analýze bezpečnosti z klinických studií a po uvedení přípravku na trh, jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů MedDRA a jsou rozděleny do kategorií četností: velmi časté: (≥1/10), časté: (≥1/100 až <1/10), méně časté: (≥1/1 000 až <1/100), vzácné: (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné: (<1/10 000), není známo: (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky

1 Hlášeno jako závažný nežádoucí účinek – viz “Popis vybraných nežádoucích účinků”.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom uvolnění cytokinů (CRS)

Ve studii TN-10 byl CRS hlášen u 2 % pacientů léčených přípravkem Teizeild.

V souhrnu 7 klinických studií se u 6 % pacientů léčených přípravkem Teizeild rozvinul CRS, z toho u 14 % pacientů byl CRS hlášen jako závažný nežádoucí účinek (viz bod 4.4). Zvýšení jaterních aminotransferáz bylo pozorováno častěji u pacientů léčených přípravkem Teizeild, u kterých se vyskytl CRS.

Závažné infekce

Ve studii TN-10 byly závažné infekce (flegmóna, gastroenteritida, pneumonie, infekce ran) hlášeny u 9 % pacientů léčených přípravkem Teizeild.

V souhrnu 7 klinických studií byly závažné infekce hlášeny u 3,1 % pacientů léčených přípravkem Teizeild, včetně gastroenteritidy, flegmóny, pneumonie, abscesu, sepse a infekční mononukleózy.

Lymfopenie

Ve studii TN-10 byla lymfopenie hlášena u 73 % pacientů léčených přípravkem Teizeild. Průměrný nejnižší počet lymfocytů se objevil 5. den léčby, se zotavením a návratem k výchozím hodnotám do 6. týdne (viz bod 4.4).

V souhrnu 7 klinických studií se těžká lymfopenie (< 0,5 x 10⁹ buněk/l) trvající 1 týden nebo déle vyskytla u 2 % pacientů léčených přípravkem Teizeild a 0,5 % pacientů kvůli lymfopenii trvale ukončilo léčbu.

Vyrážka a hypersenzitivní reakce

Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u přípravku Teizeild ve studii TN-10. Sérová nemoc byla pozorována u 2 % pacientů léčených přípravkem Teizeild.

V souhrnu 7 klinických studií u pacientů:

• Anafylaxe (s hypoxií a bronchospasmem) byla pozorována u jednoho pacienta léčeného přípravkem Teizeild, který byl hospitalizován.

• Angioedém (periorbitální a obličejový) byl pozorován u 0,2 % pacientů léčených přípravkem Teizeild.

• Periferní a generalizovaný edém byl hlášen u 1,2 % pacientů léčených přípravkem Teizeild.

• Vyrážka byla pozorována u 36 % pacientů léčených přípravkem Teizeild. Celkem 0,3 % pacientů léčených přípravkem Teizeild mělo závažnou vyrážku.

• Kopřivka byla hlášena u 2,7 % pacientů léčených přípravkem Teizeild.

• Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u 1 % pacientů léčených přípravkem Teizeild. Méně než 0,1 % pacientů léčených přípravkem Teizeild mělo závažné hypersenzitivní reakce.

Snížení hemoglobinu a trombocytopenie

V souhrnu 7 klinických studií bylo snížení hemoglobinu hlášeno u 23 % pacientů léčených přípravkem Teizeild a trombocytopenie byla hlášena u 17 % pacientů léčených přípravkem Teizeild; k zotavení došlo během 2 až 4 týdnů léčby. V klinických studiích přerušilo léčbu kvůli hemoglobinu nižšímu než 85 g/l (nebo snížení o více než 20 g/l na hodnotu nižší než 100 g/l) 1,2 % pacientů léčených přípravkem Teizeild a 1 % pacientů přerušilo léčbu přípravkem Teizeild kvůli počtu trombocytů nižšímu než 50 x 10⁹ trombocytů/l.

Zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu

Zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu bylo pozorováno u pacientů léčených přípravkem Teizeild, a to jak v kontextu CRS, tak u pacientů bez CRS. Podle laboratorních analýz došlo u 7,8 % pacientů léčených přípravkem Teizeild k dosažení maximální hodnoty ALT více než trojnásobku ULN. U AST se u 5,3 % pacientů léčených přípravkem Teizeild vyskytla maximální hodnota AST více než trojnásobku ULN. Většina zvýšení jaterních enzymů byla přechodná a odezněla za 1-2 týdny po léčbě.

Imunogenita

Pozorovaná incidence protilátek proti léku (Anti-Drug Antibodies - ADA) je vysoce závislá na citlivosti a specificitě testu. Rozdíly v metodách testování vylučují smysluplné srovnání incidence protilátek proti léku ve studiích popsaných níže s incidencí protilátek proti léku v jiných studiích.

V placebem kontrolované studii u pacientů ve věku od 8 let s diabetem 1. typu ve 2. stadiu (studie TN-10) (viz bod 5.1) se přibližně u 57 % pacientů léčených přípravkem Teizeild vytvořily protilátky proti teplizumabu, z nichž u 46 % se vyvinuly neutralizační protilátky.

Na základě dostupných údajů nelze učinit žádný definitivní závěr, který by charakterizoval účinky ADA na farmakokinetiku, farmakodynamiku nebo účinnost přípravku Teizeild.

Pediatrická populace

Údaje o imunogenitě u dětí mladších 8 let nebyly stanoveny. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

S předávkováním teplizumabem nejsou žádné klinické zkušenosti.

Pro předávkování přípravkem Teizeild není známo žádné specifické antidotum. V případě předávkování je nutné u pacienta sledovat známky a příznaky nežádoucích účinků a okamžitě přijmout veškerá vhodná opatření. Postupuje se na základě klinického posouzení.