CAYSTON 75MG Prášek a rozpouštědlo pro roztok k rozprašování
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - CAYSTON 75MG
Přípravek Cayston je indikován k supresivní léčbě chronických plicních infekcí způsobených
Pseudomonas aeruginosa u pacientů s cystickou fibrózou (CF) ve věku 6 let a starších. Je třeba zvážit oficiální nařízení pro příslušné používání antibakteriálních látek.
Dávkování
Před každou dávkou přípravku Cayston mají pacienti použít bronchodilatátor. Krátkodobě působící bronchodilatátory je možné použít 15 minut až 4 hodiny a dlouhodobě působící bronchodilatátory je možné použít 30 minut až 12 hodin před každou dávkou přípravku Cayston.
U pacientů podstupujících několik inhalačních terapií se doporučuje následující pořadí podání:
-
bronchodilatátor,
-
mukolytika,
-
a nakonec přípravek Cayston.
Dospělí, dospívající a děti ve věku 6 let a starší
Doporučená dávka pro dospělé je 75 mg třikrát během 24 hodin po dobu 28 dnů. Dávky se mají používat s odstupem alespoň 4 hodin.
Přípravek Cayston se může podávat v opakovaných 28denních léčebných cyklech následovaných 28denní přestávkou v léčbě přípravkem Cayston.
Dávkování u dětí a dospívajících ve věku 6 let a starších je stejné jako u dospělých.
Starší pacienti
Klinické studie s přípravkem Cayston nezahrnovaly pacienty léčené přípravkem Cayston ve věku 65 let a starší, aby bylo možné zjistit, zda je jejich odpověď na léčbu jiná než u mladších pacientů. Jestliže je přípravek Cayston předepsán starším pacientům, je dávkování stejné jako u dospělých.
Porucha funkce ledvin
Je známo, že aztreonam se vylučuje ledvinami, proto se má přípravek Cayston pacientům s poruchou funkce ledvin (sérový kreatinin > 2násobek horní hranice normy) podávat opatrně. V případě poruchy funkce ledvin není potřeba upravovat dávky, jelikož systémová koncentrace aztreonamu po inhalaci přípravku Cayston je velmi nízká (asi1% koncentrace po dávce 500 mg aztreonamu pro injekční podání).
Porucha funkce jater
Údaje o používání přípravku Cayston u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (ALT nebo AST vyšší než 5násobek horní hranice normy) neexistují. V případě poruchy funkce jater není potřeba upravovat dávky.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Cayston u dětí mladších než 6 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Inhalační podání.
Přípravek Cayston se má používat pouze se soupravou nebulizátoru Altera a vyvíječem aerosolu Altera připojeným k ovladači eBase nebo eTrack. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Alergické reakce
Pokud se objeví alergická reakce na aztreonam, ukončete podávání léčivého přípravku a podle potřeby zahajte příslušnou léčbu. Příznakem alergické reakce na aztreonam může být výskyt vyrážky.
U pacientů s anamnézou alergie na beta-laktamová antibiotika, jako jsou penicilin, cefalosporiny a/nebo karbapenemy, se může vyskytnout zkřížená reaktivita. Údaje ze studií u zvířat a lidí prokázaly nízké riziko vzniku zkřížené reaktivity mezi aztreonamem a beta-laktamovými antibiotiky.
Aztreonam, který patří mezi monobaktamy, je pouze slabě imunogenní. U pacientů s anamnézou alergie na beta-laktamová antibiotika je potřeba podávat přípravek Cayston opatrně.
Následující vzácné a těžké nežádoucí účinky byly hlášeny po parenterálním použití jiných přípravků obsahujících aztreonam: toxická epidermální nekrolýza, anafylaxe, purpura, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, kopřivka, petechie, svědění, diaforéza.
Bronchospazmus
Bronchospazmus (akutní snížení ≥ 15 % FEV1) je komplikace související s terapiemi podávanými pomocí nebulizátoru. Bronchospazmus byl hlášen po podání přípravku Cayston (viz bod 4.8). Pacienti mají použít bronchodilatátor před každou dávkou přípravku Cayston. V případě podezření, že je výskyt bronchospazmu částí alergické reakce, je nutné zahájit příslušnou léčbu (viz odstavec
„alergické reakce“ výše). Hemoptýza
Inhalování roztoků pomocí nebulizátoru může vyvolávat kašlací reflex. Používání přípravku Cayston u pediatrických pacientů s CF bylo během léčebných cyklů spojené s hemoptýzou a mohlo mít za následek zhoršení základního onemocnění. Přípravek Cayston se má u pacientů s CF a s aktivní hemoptýzou podat pouze tehdy, když přínos léčby převyšuje riziko vyvolání dalšího krvácení.
Další opatření
Účinnost nebyla stanovena u pacientů s předpokládanou hodnotou FEV1 > 75 %. Pacienti s
Burkholderia cepacia izolovanou ze sputa během posledních 2 let byli z klinických studií vyřazeni.
Aztreonam pro injekční podání se nesmí používat v nebulizátoru Altera ani v jiných nebulizátorech. Aztreonam pro injekční podání nebyl vytvořen pro inhalaci a obsahuje arginin, látku, o které je známo, že způsobuje zánět plic.
Rezistence na aztreonam, další antibiotika a mikroorganizmy, které se objeví během léčby
Vývoj rezistence bakterie P. aeruginosa na antibiotika a superinfekce způsobená dalšími patogeny představují potenciální rizika spojená s léčbou antibiotiky. Vývoj rezistence během inhalační léčby aztreonamem může omezit možnosti léčby během akutních exacerbací. V klinických studiích s přípravkem Cayston byl pozorován pokles citlivosti u P. aeruginosa na aztreonam a další beta-laktamová antibiotika. Ve 24týdenní kontrolované klinické studii u pacientů léčených přípravkem Cayston bylo pozorováno zvýšení hodnoty MIC90 pro všechny izoláty P. aeruginosa a rovněž procentuálního podílu pacientů s P. aeruginosa rezistentní (MIC nad parenterální hraniční hodnotou) na aztreonam, na alespoň jedno beta-laktamové antibiotikum a na všech 6 testovaných beta-laktamových antibiotik (viz bod 5.1). Snížená citlivost P. aeruginosa však nebyla prediktivní pro klinickou účinnost přípravku Cayston během studie. U pacientů s multirezistentní P. aeruginosa bylo po léčbě přípravkem Cayston pozorováno zlepšení respiračních symptomů a funkce plic. Vznik parenterální rezistence P. aeruginosa na aztreonam nebo další beta-laktamová antibiotika může mít potenciální důsledky pro léčbu akutních plicních exacerbací systémovými antibiotiky.
U pacientů léčených několika cykly přípravku Cayston byl časem pozorován nárůst rozšíření kmenů methicillin-rezistentního Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), methicillin-citlivého S. aureus (methicillin-sensitive S. aureus, MSSA), Aspergillus a Candida. V literatuře se uvádí souvislost mezi přetrvávající přítomností MRSA a zhoršeným klinickým výsledkem. Během klinických studií s přípravkem Cayston neměla přítomnost MRSA za následek zhoršení funkce plic.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. V klinických studiích, ve kterých byl podáván aztreonam souběžně s bronchodilatátory, alfa dornázou, pankreatickými enzymy, azithromycinem, tobramycinem, perorálními steroidy (méně než 10 mg denně/20 mg každý druhý den) a inhalačními steroidy však nebyl zaznamenán žádný výskyt lékové interakce s přípravkem Cayston.
Těhotenství
Údaje o podávání aztreonamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Systémová koncentrace aztreonamu po inhalačním podání přípravku Cayston je v porovnání se standardní dávkou aztreonamu pro injekční podání nízká (asi 1 % koncentrace po 500 mg dávce aztreonamu pro injekční podání).
Přípravek Cayston lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu
aztreonamem.
Kojení
Po podání aztreonamu pro injekční podání se aztreonam vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích. Systémová koncentrace aztreonamu po inhalačním podání přípravku Cayston představuje asi 1 % koncentrace po standardní dávce aztreonamu pro injekční podání. Z tohoto důvodu a vzhledem k nízké perorální absorpci je pravděpodobné, že expozice aztreonamem u kojenců kojených matkami používajícími přípravek Cayston je velmi nízká.
Přípravek Cayston lze během kojení podávat. Fertilita
Neklinické údaje o fertilitě pro aztreonam pro injekční podání nenaznačují žádné nežádoucí účinky.
Přípravek Cayston nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí profilu bezpečnosti
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na zkušenostech ze čtyř klinických studií fáze 3 zahrnujících pacienty s CF s chronickou infekcí způsobenou bakterií P. aeruginosa a na základě spontánních postmarketinkových hlášení. V těchto dvou klinických studiích fáze 3 kontrolovaných placebem, ve kterých dostávali pacienti přípravek Cayston po dobu 28 dnů, byly nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky přípravku Cayston kašel (58 %), nazální kongesce (18 %), sípání (15 %), faryngolaryngeální bolest (13,0 %), pyrexie (12 %) a dyspnoe (10 %).
Akutní snížení FEV1 o ≥ 15 % je komplikace související s terapiemi podávanými pomocí nebulizátoru, včetně přípravku Cayston (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh, u kterých se uvažuje o
alespoň možném vztahu k léčbě, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a četnosti.
Četnost nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: | |
| Velmi časté: | kašel, nazální kongesce, sípání, faryngolaryngeální bolest, dyspnoe |
| Časté: | bronchospazmus1, diskomfort v oblasti hrudníku, rinorea, hemoptýza1 |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně: | |
| Časté: | vyrážka1 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: | |
| Časté | artralgie |
| Méně časté: | otoky kloubů |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: | |
| Velmi časté: | pyrexie |
| Vyšetření | |
| Časté: | snížení hodnot funkčních plicních testů1 |
1 Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků
Popis vybraných nežádoucích účinků
Bronchospasmus
Léčba pomocí nebulizátoru, včetně léčby s použitím přípravku Cayston, může být spojena
s bronchospasmem (akutní snížení FEV1 o ≥ 15 %). Podívejte se na bod 4.4.
Hemoptýza
Inhalování roztoků pomocí nebulizátoru může vyvolávat kašlací reflex, který by mohl zhoršit základní onemocnění (viz bod 4.4).
Alergické reakce
V souvislosti s užíváním přípravku Cayston byla hlášena vyrážka, která může být příznakem alergické reakce na aztreonam (viz bod 4.4).
Snížení hodnot funkčních plicních testů
Při používání přípravku Cayston bylo hlášeno snížení hodnot funkčních plicních testů, které však
nebylo spojeno s trvalým poklesem FEV1 (viz bod 5.1).
Následující vzácné a těžké nežádoucí účinky byly hlášeny po parenterálním použití jiných přípravků obsahujících aztreonam: toxická epidermální nekrolýza, anafylaxe, purpura, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, kopřivka, petechie, svědění, diaforéza.
Pediatrická populace
V klinických studiích fáze 2 a fáze 3 bylo celkem 137 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let s chronickou infekcí způsobenou bakterií P. aeruginosa a předpokládanou hodnotou FEV1 ≤ 75 % léčeno přípravkem Cayston (6-12 let, n=35; 13-17 let, n=102).
Pyrexie byla ve větší míře pozorována u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let v porovnání s dospělými.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nežádoucí účinky specificky související s předávkováním přípravkem Cayston nebyly zjištěny. Jelikož plazmatická koncentrace aztreonamu po podání přípravku Cayston (75 mg) je přibližně
0,6 µg/ml, v porovnání se sérovými hladinami 54 µg/ml po podání aztreonamu pro injekční podání (500 mg), neočekávají se v souvislosti s předávkováním aztreonamem žádné bezpečnostní problémy.
Farmakologické vlastnosti - CAYSTON 75MG
Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální látky pro systémovou aplikaci, jiná beta-laktamová antibiotika, ATC kód: J01DF01
Mechanismus účinku
Aztreonam účinkuje in vitro proti gramnegativním aerobním patogenům včetně P. aeruginosa. Aztreonam se váže na penicilin vázající proteiny citlivých bakterií, což vede k inhibici syntézy bakteriální buněčné stěny a následné filamentaci a lýze buněk.
Mechanizmus rezistence
Ztráta citlivosti na aztreonam u pacientů s CF infikovaných bakterií P. aeruginosa byla způsobena buď selekcí kmenů s mutacemi lokalizovanými na chromozomu, nebo vzácně získáním genů prostřednictvím plasmidu/integronu.
Známý mechanizmus rezistence na aztreonam způsobený mutací chromozomálních genů zahrnuje hyperexpresi AmpC beta-laktamázy skupiny C a zvýšenou regulaci efluxní pumpy MexAB-OprM. Známý mechanizmus rezistence na aztreonam způsobený získáním genů zahrnuje získání beta-laktamáz rozšířeného spektra účinku (extended spectrum beta-lactamases, ESBL), které hydrolyzují čtyřčlenný kruh aztreonamu obsahující dusík.
ESBL beta-laktamázy ze skupiny A, B a D mohou vykazovat aktivitu proti aztreonamu. Beta-laktamázy skupiny A hydrolyzující aztreonam zahrnují VEB typ (zejména jihovýchodní Asie), typ PER (Turecko) a typy GES a IBC (Francie, Řecko a Jižní Afrika). Vzácně je hlášen výskyt organizmů rezistentních na aztreonam obsahující metalo-beta-laktamázy (MBL) skupiny B, VIM-5
(K. pneumoniae a P. aeruginosa - Turecko), VIM-6 (P. putida - Singapur) a VIM-7 (P. aeruginosa – Spojené státy americké). Je však možné, že tyto organizmy exprimovaly vícenásobný mechanizmus rezistence a MBL nebyla odpovědná za pozorovanou rezistenci na aztreonam. Vzácně jsou hlášeny beta-laktamázy skupiny D z klinických izolátů P. aeruginosa, OXA-11 (Turecko) a OXA-45 (Spojené státy americké), které hydrolyzují aztreonam.
Mikrobiologie
Jeden vzorek sputa od pacienta s CF může obsahovat více izolátů P. aeruginosa a každý izolát může mít různou úroveň in vitro citlivosti na aztreonam. Ke sledování citlivosti P. aeruginosa izolované od pacientů s CF se mohou použít in vitro metody testování antimikrobiální citlivosti používané při terapii aztreonamem na parenterální použití.
Ve studiích fáze 3 kontrolovaných placebem s přípravkem Cayston obvykle překračovaly lokální koncentrace aztreonamu hodnoty MIC aztreonamu pro P. aeruginosa, bez ohledu na úroveň její citlivosti.
Léčba až devíti 28denními cykly 75 mg přípravku Cayston 3krát denně měla za následek klinicky významné zlepšení respiračních symptomů, plicních funkcí a hustoty CFU (Colony Forming Unit)
P. aeruginosa ve sputu; nebylo zjištěno zvýšení hodnot MIC50 pro P. aeruginosa (± 2 změny ředění),
zatímco hodnota MIC90 se přerušovaně zvyšovala až na 4násobek počáteční hodnoty MIC. Ve 24týdenní kontrolované klinické studii u pacientů léčených přípravkem Cayston nebylo zjištěno zvýšení hodnot MIC50 pro P. aeruginosa (± 2 změny ředění), zatímco hodnota MIC90 se zvyšovala na 4násobek počáteční hodnoty MIC. Na konci studie se procento pacientů s MIC aztreonamu pro
P. aeruginosa nad parenterální hraniční hodnotou (> 8 µg/ml) zvýšilo z 34 % na začátku studie na 49 %, procento pacientů s P. aeruginosa rezistentní na alespoň 1 beta-laktamové antibiotikum se zvýšilo z 56 % na začátku studie na 67 %, a procento pacientů s P. aeruginosa rezistentní na všechna
testovaná beta-laktamová antibiotika se zvýšilo ze 13 % na začátku studie na 18 %. Existuje riziko, že se u pacientů léčených přípravkem Cayston vyvinou izoláty P. aeruginosa rezistentní na aztreonam nebo jiná beta-laktamová antibiotika. Vznik parenterální rezistence P. aeruginosa na aztreonam a na další beta-laktamová antibiotika může mít potencionální důsledky pro další léčbu akutních plicních exacerbací systémovými antibiotiky. Po léčbě přípravkem Cayston však byla pozorována podobná zlepšení funkce plic u pacientů s izoláty P. aeruginosa citlivými nebo rezistentními na aztreonam.
Ve studiích s přípravkem Cayston s až devíti 28denními cykly nebyly pozorovány žádné klinicky významné nárůsty dalších – gramnegativních bakteriálních patogenů dýchacích cest (kmeny Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia a kmeny Alcaligenes) izolovaných během léčby. Během 6měsíční randomizované fáze studie GS-US-205-0110 se MSSA a MRSA izolované během léčby vyskytovaly častěji u pacientů léčených aztreonamem než u pacientů léčených roztokem tobramycinu pro nebulizátor (Tobramycin Nebuliser Solution, TNS). Výskyt většiny izolátů vyvinutých během léčby byl přerušovaný. Přetrvávající přítomnost MSSA během léčby (definovaná jako nepřítomný při vyšetření/na začátku studie a potom přítomný ve 3 nebo více po sobě následujících kontrolách) se vyskytla u 6 % pacientů léčených aztreonamem v porovnání se 3 % pacientů léčených TNS. Přerušovaná přítomnost izolátů MRSA během léčby se vyskytla u 7 % pacientů léčených aztreonamem ve srovnání s 1 % pacientů léčených pomocí TNS a přetrvávající přítomnost izolátů MRSA se vyskytla u 3 % pacientů léčených aztreonamem a nevyskytla se u žádného pacienta léčeného TNS. V literatuře se uvádí souvislost mezi přetrvávajícím výskytem MRSA a závažnějším onemocněním a vyšší mortalitou. Během klinických studií s přípravkem Cayston neměla přítomnost MRSA za následek zhoršení funkce plic.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přípravek Cayston byl porovnáván s TNS po dobu tří 28denních cyklů léčby v randomizované, multicentrické studii kontrolované léčivou látkou (GS-US-205-0110). Pacienti účastnící se studie v Evropě, kteří ukončili alespoň 1 cyklus léčby přípravkem Cayston nebo TNS během randomizované fáze, mohli být následně léčeni až třemi 28denními cykly léčby přípravkem Cayston v otevřené pokračující fázi. Kritéria pro zařazení zahrnovala CF, předpokládanou hodnotu FEV1 ≤ 75 %, stabilní plicní onemocnění, pozitivní kultivační test pro P. aeruginosa ze sputa a předchozí léčbu antibiotiky v aerosolu bez prokázané lékové intolerance.
Přípravek Cayston byl hodnocen během 28denní léčby (jeden cyklus) ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích kontrolovaných placebem (CP-AI-005 a CP-AI-007).
Pacienti kteří se účastnili těchto studií měli možnost následné léčby více cykly přípravku Cayston
v otevřené sledovací studii (CP-AI-006). Podmínky pro zařazení do studie zahrnovaly CF s počáteční hodnotou FEV1 předpokládananou mezi 25 % a 75 % a chronickou plicní infekci P. aeruginosa.
Celkem bylo v těchto studiích léčeno 539 pacientů (78 % dospělých). Studie byly prováděny s použitím systému nebulizátoru Altera pro podaní přípravku Cayston.
GS-US-205-0110
Do studie GS-US-205-0110 bylo randomizováno 268 pacientů s CF a chronickou plicní infekcí
P. aeruginosa, kteří byli léčeni přípravkem Cayston (n=136) nebo TNS (n=132). Do studie bylo zařazeno 59 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 pro léčbu buď aztreonamem (75 mg) podávaným inhalací 3krát denně nebo TNS (300 mg) podávaným 2krát denně. Léčby byly podávány ve třech 28denních cyklech léčby následovaných 28denní přestávkou v léčbě. Společným hlavním cílovým parametrem byla srovnatelnost přípravku Cayston a
TNS v relativní změně přepokládané hodnoty FEV1 % od začátku studie do 28. dne a lepší výsledky přípravku Cayston v porovnání s TNS v aktuální změně přepokládané hodnoty FEV1 % od začátku studie přes 3 léčebné cykly (průměrná hodnota aktuálních změn předpokládaných hodnot FEV1% pozorovaných na konci každého léčebného cyklu).
Upravená průměrná procentuální změna předpokládané hodnoty FEV1 % od začátku studie do 28. dne byla ve skupině s přípravkem Cayston 8,35 a ve skupině s TNS 0,55 (rozdíl mezi léčbami: 7,80; p=0,0001; 95 % CI: 3,86, 11,73). Upravená průměrná aktuální procentuální změna předpokládané hodnoty FEV1 % od začátku studie přes 3 léčebné cykly byla 2,05 ve skupině s přípravkem Cayston a
-0,66 ve skupině s TNS (rozdíl mezi léčbami: 2,70; p=0,0023; 95 % CI: 0,98, 4,43). U pacientů léčených aztreonamem byla doba do potřeby použití i.v. antipseudomonálních antibiotik v souvislosti s respiračními příhodami delší než u pacientů léčených TNS (p=0.0025). Odhady podle Kaplan-Meiera pro míru těchto příhod ve 24. týdnu byly 36 % pro pacienty léčené aztreonamem a 54 % pro pacienty léčené TNS. Navíc se u pacientů léčených aztreonamem vyskytl nižší počet hospitalizací z důvodů respiračních příhod (40 oproti 58, p=0,044) a méně respiračních příhod vyžadujících použití
i.v. nebo inhalovaných antipseudomonálních antibiotik (84 oproti 121, p=0,004) než u pacientů léčených TNS. Pacienti léčení aztreonamem vykazovali rovněž větší průměrné zlepšení skóre respiračních symptomů CFQ-R v porovnání s pacienty léčenými TNS v průběhu 3 léčebných cyklů (6,30 oproti 2,17, p=0,019).
V limitované podskupině pacientů, kteří byli léčeni inhalovaným tobramycinem po dobu méně než
84 dnů během předcházejících 12 měsíců (n=40), bylo zlepšení funkce plic v 28. den a přes tři 28denní léčebné cykly v počtu menší u pacientů léčených aztreonamem než u pacientů léčených TNS.
CP-AI-007
Do studie CP-AI-007 bylo zařazeno 164 dospělých (převážně) a pediatrických pacientů randomizovaných v poměru 1:1, přičemž se porovnávalo 75 mg přípravku Cayston (80 pacientů)
s placebem (84 pacientů) podávaným 3krát denně po dobu 28 dnů (jeden cyklus). U pacientů bylo před začátkem léčby studijním přípravkem vyžadováno alespoň 28denní období bez léčby antipseudomonálními antibiotiky.
U pacientů léčených jedním cyklem přípravku Cayston se od počátečního stavu do 28. dne výrazně zlepšila funkce plic a respirační symptomy.
CP-AI-005
Do studie CP-AI-005 bylo zařazeno 246 dospělých (převážně) a pediatrických pacientů. Všichni pacienti byli léčeni roztokem 300 mg tobramycinu pro nebulizátor 2krát denně po dobu čtyř týdnů bezprostředně před podáváním přípravku Cayston nebo placeba 2krát nebo 3krát denně po dobu 28 dnů. Pacienti pokračovali ve své počáteční medikaci, včetně užívání makrolidových antibiotik.
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:2:1:1 pro léčbu 75 mg aztreonamu 2krát nebo 3krát denně nebo stejným objemem placeba 2krát nebo 3krát denně po dobu 28 dnů, bezprostředně po 28denním úvodním otevřeném cyklu léčby s TNS.
Terapie aztreonamem vedla k výraznému zlepšení funkce plic a respiračních symptomů v 28. den léčby u 66 pacientů léčených jedním cyklem 75 mg přípravku Cayston 3krát denně.
CP-AI-006
CP-AI-006 byla otevřená sledovací studie ke studiím CP-AI-005 a CP-AI-007 hodnotící bezpečnost opakované expozice aztreonamu a účinek na cílové parametry léčby související s onemocněním ve více 28denních cyklech. Pacienti dostávali přípravek Cayston ve stejné frekvenci (2krát nebo 3krát denně), v jaké dostávali přípravek Cayston nebo placebo v randomizovaných studiích. Pacienti pokračovali ve své počáteční medikaci a u většiny pacientů byla používána další antibiotika, kdykoli to bylo indikováno, k léčbě exacerbací. Každý 28denní cyklus přípravku Cayston byl následován 28denní přestávkou bez používání přípravku. Hodnoty funkce plic (FEV1), skóre respiračních
symptomů CFQ-R a hustoty P. aeruginosa ve sputu naměřené během devíti 28denních cyklů terapie prokázaly tendenci k zlepšování během léčby ve srovnání s přestávkami v léčbě. Vzhledem k nekontrolované povaze studie a další souběžné medikaci nelze vyvodit žádné závěry na podporu udržitelnosti pozorovaného krátkodobého přínosu během následných cyklů léčby.
Pediatrická populace
V klinických studiích fáze 2 a fáze 3 bylo léčeno přípravkem Cayston celkem 137 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let s chronickou infekcí způsobenou P. aeruginosa a předpokládanou hodnotou FEV1 ≤ 75 %. Pediatričtí pacienti zaznamenali klinická zlepšení při léčbě aztreonamem vyjádřená zvýšením hodnoty FEV1, zlepšením skóre respiračních symptomů CFQ-R a poklesem hustoty P. aeruginosa ve sputu. Na základě výše uvedených klinických zkušeností je přípravek Cayston indikován pro použití u pediatrických pacientů ve věku od 6 let s opakovanými28denními léčebnými cykly následovanými 28denní přestávkou v léčbě přípravkem Cayston.
Kromě 137 pediatrických pacientů s chronickou infekcí způsobenou bakterií P. aeruginosa byl přípravek Cayston zkoumán ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů s nově vzniklou infekcí/kolonizací způsobenou bakterií P. aeruginosa:
GS-US-205-0162
V otevřené studii fáze 2 (GS-US-205-0162) dostávalo 105 pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až
< 18 let (24 pacientů ve věku 3 měsíce až < 2 roky; 25 pacientů ve věku od 2 do < 6 let; 56 pacientů ve věku od 6 do < 18 let) s CF a dokumentovanou počínající/nově vzniklou infekcí/kolonizací způsobenou P. aeruginosa přípravek Cayston 3krát denně v jednom 28denním cyklu.
Ze 101 pacientů, z nichž všichni měli pozitivní kultivaci na P. aeruginosa během 30 dnů od zařazení do studie, z nichž 56 (55,4 %) bylo bez P. aeruginosa při vstupu do studie, kteří dokončili 28denní léčebný cyklus, bylo 89,1 % (n=90) bez P. aeruginosa na konci léčby (28. den) a 75,2 % (n=76) bez
P. aeruginosa 1 měsíc po ukončení léčby (56. den). Celkem 79 pacientů, kteří dokončili 28denní léčebný cyklus a kteří nedostali další antipseudomonální antibiotikum během léčebné fáze, bylo hodnotitelných 6 měsíců po ukončení léčby; z těchto pacientů bylo 58,2 % (n=46) bez P. aeruginosa během tohoto období.
GS-US-205-1850
Ve studii fáze 3b (GS-US-205-1850) dostávalo 149 pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do
< 18 let (30 pacientů ve věku od 3 měsíců do < 2 let; 42 pacientů ve věku od 2 do < 6 let; 77 pacientů ve věku od 6 do < 18 let) s CF a nově vzniklou infekcí/kolonizací způsobenou bakterií P. aeruginosa přípravek Cayston podávaný 3krát denně. Pacienti byli randomizováni k léčbě trvající 14 dnů
(74 pacientů) a 28 dnů (75 pacientů) v poměru 1:1.
U 14denní léčby nebyla prokázána noninferiorita oproti 28denní léčbě, 28denní léčba nicméně zůstává doporučenou léčebnou metodou.
Absorpce
Koncentrace ve sputu
Koncentrace aztreonamu ve sputu vykazovaly u jednotlivých pacientů značný rozptyl.
V kombinovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 ve dnech 0, 14 a 28 byly průměrné koncentrace aztreonamu ve sputu u 195 pacientů s CF 10 minut po podání jedné 75 mg dávky inhalovaného aztreonamu 726 µg/g, 711 µg/g a 715 µg/g, což nenaznačuje žádnou akumulaci aztreonamu po opakovaném podávání.
Koncentrace v plazmě
Koncentrace aztreonamu v plazmě vykazovaly u jednotlivých pacientů značný rozptyl.
Jednu hodinu po podání jedné 75 mg dávky inhalovaného aztreonamu (přibližný vrchol plazmatické koncentrace) byla průměrná plazmatická hladina u pacientů s CF 0,59 µg/ml. Průměrné nejvyšší plazmatické hladiny ve dnech 0, 14 a 28 léčebného cyklu s 75 mg inhalovaného aztreonamu podávanými 3krát denně byly 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml a 0,65 µg/ml, což nenaznačuje žádnou systémovou akumulaci aztreonamu při podávání 3krát denně. Sérová koncentrace aztreonamu po injekčním podání aztreonamu (500 mg) je naproti tomu přibližně 54 µg/ml.
Koncentrace aztreonamu v plazmě u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až < 6 let jsou srovnatelné s koncentracemi pozorovanými u dětí ve věku > 6 let, dospívajících a dospělých.
Distribuce
Vazba aztreonamu na proteiny v plazmě činí přibližně 77 % při klinicky významných koncentracích
v plazmě.
Metabolismus
Aztreonam není rozsáhle metabolizován. Hlavní metabolit (SQ26,992) je neaktivní a je tvořen otevřením beta-laktamového kruhu hydrolýzou. Údaje o eliminaci naznačují, že přibližně 10 % dávky se vyloučí jako tento metabolit.
Eliminace
Poločas eliminace aztreonamu ze séra je přibližně 2,1 hodiny pro inhalační podání, což je podobné hodnotě hlášené po injekčním podání aztreonamu. Přibližně 10 % celkové dávky inhalovaného aztreonamu se vyloučilo močí jako nezměněný lék, v porovnání s 60-65 % po intravenózním injekčním podání aztreonamu. Systémově absorbovaný aztreonam je vylučován přibližně stejnou mírou aktivní tubulární sekrecí a glomerulární filtrací.
Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních populací
Věk a pohlaví
Klinicky relevantní vliv věku a pohlaví na farmakokinetické vlastnosti aztreonamu nebyl zjištěn.
Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly studie farmakokinetických vlastností provedeny.
Farmakokinetické vlastnosti aztreonamu pro injekční podání
Nejvyšší hladiny aztreonamu byly dosaženy asi jednu hodinu po i.m. podání. Po jedné identické i.m. nebo i.v. dávce jsou sérové koncentrace po 1 hodině srovnatelné (1,5 hodiny po zahájení i.v. infuze), s následným podobně probíhajícím spádem koncentrace. U jedinců s normální funkcí ledvin byl průměrný poločas aztreonamu v séru 1,7 hodiny, bez ohledu na dávku a cestu podání. U zdravých jedinců se 60-70 % jedné i.m. nebo i.v. dávky vyloučilo močí po 8 hodinách, přičemž k úplnému vyloučení močí došlo v podstatě po 12 hodinách.
Pediatrická populace
Registrační studie fáze 2 a 3 kontrolované placebem umožnily porovnání koncentrací v plazmě
1 hodinu po podání dávky přípravku Cayston podle věku (6 až 12 let, 13 až 17 let a ≥18 let). Údaje z
těchto studií ukázaly minimální rozdíly v průměrných plazmatických koncentracích aztreonamu mezi věkovými skupinami pacientů léčených přípravkem Cayston 3krát denně.
Sdružené údaje o koncentracích ve sputu z registračních studií fáze 2 a 3 odhalily výskyt nižších průměrných koncentrací ve sputu u pacientů ve věku od 13 do 17 let po jedné dávce přípravku Cayston 3krát denně. Všechny hodnoty koncentrací ve sputu však byly spojeny s relativně velkými směrodatnými odchylkami.
Farmaceutické údaje - CAYSTON 75MG
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Injekční lahvička s práškem: 4 roky.
Rozpouštědlo: 3 roky.
Po rekonstituci se doporučuje přípravek Cayston ihned použít. Pokud se nepoužije okamžitě, musí se rekonstituovaný roztok uchovávat při teplotě 2 °C – 8 °C a použít do 8 hodin. Za podmínky a dobu uchování před použitím rekonstituovaného roztoku zodpovídá uživatel.
Prášek v injekční lahvičce a rozpouštědlo v ampulce: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Může se uchovávat mimo chladničku, avšak při teplotách nižších než 25 °C po dobu až 28 dnů.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička s práškem: Skleněná injekční lahvička třídy I jantarové barvy se šedou silikonizovanou pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím uzávěrem s modrým víčkem.
Rozpouštědlo: 1ml ampulka z polyethylenu nízké hustoty.
Jedno 28denní balení přípravku Cayston obsahuje 84 injekčních lahviček lyofilizovaného aztreonamu a 88 ampulek s rozpouštědlem. Jsou dodávány čtyři ampulky s rozpouštědlem navíc pro případ vylití.
K dispozici jsou následující velikosti balení:
-
28denní balení přípravku Cayston
-
Balení obsahující jedno 28denní balení přípravku Cayston a jednu soupravu nebulizátoru Altera Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Rekonstituce
Přípravek Cayston se smí rekonstituovat pouze s dodávaným rozpouštědlem. Po rekonstituci je přípravek Cayston čirý, bezbarvý až lehce zabarvený roztok.
Doporučuje se, aby se přípravek Cayston použil okamžitě po rozpuštění v rozpouštědle. Přípravek Cayston se nemá rekonstituovat, pokud dávka není připravena k podání. Jedna skleněná injekční lahvička obsahující přípravek Cayston se otevře opatrným odstraněním modrého víčka a hliníkového odtrhovacího uzávěru a poté šedé pryžové zátky. Tekutina z jedné ampulky s rozpouštědlem se vymačká do skleněné injekční lahvičky. Injekčními lahvičkami se potom opatrně krouží, až se obsah zcela rozpustí. Rekonstituovaný přípravek Cayston se potom nalije do soupravy nebulizátoru Altera a podá se dávka.
Přípravek Cayston se podává inhalací po dobu 2 až 3 minut pomocí speciální soupravy nebulizátoru Altera pro přípravek Cayston a vyvíječe aerosolu Altera připojeného k ovladači eBase nebo eTrack. Přípravek Cayston se nesmí používat s jiným typem soupravy nebo vyvíječe aerosolu. Přípravek Cayston se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky v soupravě nebulizátoru Altera. Do soupravy Altera nedávejte žádné jiné léčivé přípravky.
Nerekonstituujte ani nesměšujte přípravek Cayston s jinými rozpouštědly nebo léčivými přípravky. Nemá se rekonstituovat více než jedna dávka najednou. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.