LEUJECT 2MG/ML Injekční roztok

Přípravek LEUJECT je indikován k léčbě trichocelulární leukemie.

Terapie přípravkem LEUJECT musí být zahájená kvalifikovaným lékařem se zkušeností s protinádorovou chemoterapií.

Dávkování

Doporučené dávkování k léčbě trichocelulární leukemie je jeden cyklus přípravku LEUJECT podaný jako subkutánní injekční bolus v denní dávce 0,14 mg/kg tělesné hmotnosti, a to 5 po sobě

následujících dnů.

Odchylky od dávkování uvedeného výše se nedoporučují.

Starší pacienti

Zkušenost s pacienty ve věku nad 65 let je omezená. Starší pacienti mají být léčeni podle

individuálního posouzení a pečlivého monitorování krevního obrazu a renálních a jaterních funkcí. Možná rizika je nutno posoudit u každého případu zvlášť (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin a jater

Nejsou dostupné žádné údaje o použití přípravku LEUJECT u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Přípravek LEUJECT je kontraindikován u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) nebo se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha > 6) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek LEUJECT je u pacientů do 18 let kontraindikován (viz bod 4.3).

Způsob podání

Přípravek LEUJECT je dodáván jako injekční roztok připravený k použití. Doporučená dávka se přímo natáhne stříkačkou a aplikuje se jako subkutánní bolusová injekce bez ředění. Přípravek LEUJECT musí být před aplikací vizuálně prohlédnut kvůli přítomnosti částic nebo zbarvení. Před aplikací nechejte přípravek LEUJECT zahřát na pokojovou teplotu.

Samostatné podání pacientem

Přípravek LEUJECT si může aplikovat pacient samostatně. Pacienti musí být poučeni a vhodně vyškoleni. Podrobné pokyny jsou uvedeny v příbalové informaci.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství a kojení.

Pacienti do 18 let.

Středně těžká až těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) nebo se středně těžká až těžká porucha funkce jater (skóre dle Childa a Pugha > 6) (viz také bod 4.4).

Souběžné používání jiných myelusupresivních léčivé produkty.

Kladribin je cytostatická a imunosupresivní látka, která může vyvolat závažné toxické nežádoucí reakce, jako např. myelosupresi a imunosupresi, dlouhodobou lymfocytopenii a oportunní infekce.

Pacienti podstupující terapii kladribinem musí být podrobně monitorováni kvůli známkám hematologických a nehematologických toxicit.

Doporučuje se zvláštní opatrnost a zhodnocení rizik a prospěchu, pokud je aplikace kladribinu

zvažována u pacientů se zvýšeným rizikem infekce, manifestním selháním nebo infiltrací kostní dřeně a s předcházející myelosupresivní léčbou, jakož i u pacientů se suspektní nebo manifestní renální nebo jaterní insuficiencí. U pacientů s aktivní infekcí musí být tato nemoc před aplikací kladribinu

vyléčena. Ačkoli se antiinfekční profylaxe obecně nedoporučuje, může být vhodná pro pacienty, jejichž imunita byla před léčbou kladribinem oslabená nebo pro pacienty s již existující agranulocytózou.

Pokud se objeví závažná toxicita, lékař má zvážit odložení nebo přerušení terapie tímto přípravkem, dokud vážné komplikace neodezní. V případě infekcí má být podle potřeby zahájena terapie antibiotiky.

Doporučuje se, aby byly pacientům léčeným kladribinem podány ozářené buněčné krevní

komponenty/přípravky, aby se při transfuzi zabránilo vzniku reakce štěpu proti hostiteli (Ta-GVHD).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

Při používání kladribinu byly hlášeny případy PML, a to i fatální. PML byla hlášena v rozmezí od 6 měsíců do několika let po léčbě kladribinem. U některých z těchto případů byla hlášena spojitost s prodlouženou lymfopenií. Lékaři mají u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo příznaky při diferenciální diagnostice zvažovat i PML.

Navrhované vyšetření pro PML zahrnuje neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou

rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru (JCV) polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo biopsii mozku s testováním na JCV. PCR s negativním výsledkem na JCV ovšem PML nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být vhodné další sledování a vyšetření.

Pacienti se suspektní PML nemají být dále kladribinem léčeni.

Sekundární malignity

Podobně jako terapie jinými nukleosidovými analogy je léčba kladribinem spojena s myelosupresí

a silnou a dlouhodobou imunosupresí. Léčba s těmito látkami je spojena s výskytem dalších malignit. Lze očekávat, že se sekundární malignity objeví u pacientů s trichocelulární leukemií. Jejich četnost se velmi liší — v rozsahu od 2 % do 21 %. Maximální riziko nastává 2 roky po diagnóze s mediánem mezi 40 a 66 měsíci. Kumulativní frekvence sekundární malignity jsou 5 %, 10–12 % a 13–14 % následující 5, 10 a 15 let po diagnóze trichocelulární leukemie. Po léčbě kladribinem se výskyt sekundárních malignit pohybuje v rozmezí od 0 % do 9,5 % případů s mediánem doby sledování 2,8 až 8,5 roku. Četnost výskytu sekundárních malignit po léčbě kladribinem byla 3,4 % u všech 232 pacientů s trichocelulární leukemií léčených během období deseti let. Nejvyšší výskyt sekundárních malignit s kladribinem byl 6,5 % s mediánem doby sledování 8,4 roku. Proto mají být pacienti léčení kladribinem pravidelně monitorováni.

Hematologická toxicita

Myelosuprese je nejpozoruhodnější během prvního měsíce po léčbě a může vyžadovat transfuze

erytrocytů nebo trombocytů. Pacienti s příznaky útlumu kostní dřeně mají být léčeni opatrně, protože je třeba očekávat další supresi funkce kostní dřeně. U pacientů s aktivní nebo suspektní infekcí mají být pečlivě zhodnocena terapeutická rizika a přínosy. Pacienti s infiltrací kostní dřeně související s

onemocněním nebo předchozí myelosupresivní léčbou mají zvýšené riziko těžké myelotoxicity a dlouhodobé imunosuprese. V takových případech je nutné snížení dávky a pravidelné sledování

pacienta. Pancytopenie je obvykle reverzibilní a závažnost aplazie kostní dřeně je závislá na dávce. Během léčby kladribinem a po dobu 6 měsíců po ní se očekává zvýšený výskyt oportunních infekcí. Pečlivé a pravidelné sledování periferního krevního obrazu je nezbytné během léčby kladribinem a 2 až 4 následující měsíce, a to kvůli detekci potenciálních nežádoucích reakcí a následných komplikací (anemie, neutropenie, trombocytopenie, infekce, hemolýza nebo krvácení) a kvůli dohledu nad

hematologickou regenerací. Horečka neznámého původu se často vyskytuje u pacientů léčených

kvůli trichocelulární leukemii a projevuje se primárně během prvních 4 týdnů léčby. Původ febrilních příhod má být vyšetřen vhodnými laboratorními a radiologickými testy. Méně než jedna třetina febrilních příhod je spojena s dokumentovanými infekcemi. V případě horečky mající souvislost s infekcemi nebo agranulocytózou je indikována antibiotická léčba.

Porucha funkce ledvin a jater

Neexistují údaje o použití kladribinu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Klinická zkušenost je velmi omezená a bezpečnost kladribinu u těchto pacientů není dobře zhodnocena (viz body 4.3 a 5.2). Pečlivá terapie je vyžadována u pacientů se známou nebo suspektní poruchou funkce ledvin nebo jater. Pro všechny pacienty léčené kladribinem je doporučeno pravidelné hodnocení

renálních a jaterních funkcí, jak je klinicky indikováno.

Starší pacienti

Starší pacienti mají být léčeni podle individuálního posouzení a pečlivého monitorování krevního obrazu a renálních a jaterních funkcí. Možná rizika je nutno posoudit u každého případu zvlášť (viz bod 4.2).

Prevence syndromu nádorového rozpadu

U pacientů s vysokou nádorovou zátěží má být zahájena profylaktická terapie alopurinolem kvůli kontrole sérových hladin kyseliny močové, a to 24 hodin před začátkem chemoterapie spolu s

adekvátní nebo zvýšenou hydratací. Denní perorální dávka 100 mg alopurinolu je doporučena po dobu 2 týdnů. V případě kumulace kyseliny močové v séru nad normální rozmezí může být dávka alopurinolu zvýšena na 300 mg/den.

Fertilita

Mužům, kteří jsou léčeni kladribinem, musí být doporučeno, aby nepočali dítě do 3 měsíců po léčbě. Mají se poradit o případném zmrazení spermií před léčbou kvůli možnosti neplodnosti v důsledku terapie kladribinem (viz body 4.6 a 5.3).

Přípravek LEUJECT obsahuje sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Z důvodu možného zvýšení hematologické toxicity a suprese kostní dřeně se kladribin nesmí používat s jinými myelosupresivními přípravky. Vliv kladribinu na účinek jiných cytostatik nebyl in vitro ani in vivo pozorován (např. doxorubicin, vinkristin, cytarabin, cyklofosfamid). Avšak studie in vitro

odhalila zkříženou rezistenci mezi kladribinem a chlormethinem; pro cytarabin popsal jeden autor in vivo zkříženou reakci bez ztráty aktivity.

Kvůli podobnému intracelulárnímu metabolismu se může objevit zkřížená rezistence s jinými analogy nukleosidů, jako je např. fludarabin nebo 2'-deoxykoformycin (pentostatin). Proto se nedoporučuje

simultánní aplikace analogů nukleosidů s kladribinem.

Ukázalo se, že kortikosteroidy, pokud jsou užívány s kladribinem, zvyšují riziko vážných infekcí a nemají být podávány s kladribinem souběžně.

Vzhledem k tomu, že lze očekávat interakce s léčivými přípravky podstupujícími intracelulární fosforylaci, jako jsou např. antivirotika, nebo s inhibitory vychytávání adenozinu, jejich souběžné podávání s kladribinem se nedoporučuje.

Těhotenství

Kladribin způsobuje závažné vrozené vady, když se užívá během těhotenství. Studie na zvířatech a studie in vitro s lidskými buněčnými liniemi prokázaly teratogenitu a mutagenitu kladribinu. Užívání kladribinu v těhotenství je kontraindikováno.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby kladribinem a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kladribinu používat účinnou antikoncepci. V případě otěhotnění během terapie kladribinem musí být žena informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Kvůli možnosti vážných

nežádoucích účinků u kojenců je kojení v průběhu léčby kladribinem a ještě 6 měsíců po poslední dávce kladribinu kontraindikováno.

Fertilita

Účinky kladribinu na fertilitu nebyly u zvířat studovány. Avšak studie toxicity provedená na opicích rodu Cynomolgus ukázala, že kladribin potlačuje zrání rychle se tvořících buněk, včetně buněk varlat. Vliv na fertilitu u člověka není znám. U cytostatik, jako je např. kladribin, která interferují s DNA, RNA a syntézou proteinů, lze očekávat, že budou mít nežádoucí účinky na gametogenezi u člověka (viz bod 5.3).

Muži, kteří jsou léčeni kladribinem, musí během léčby a nejméně 3 měsíce po ukončení léčby kladribinem používat účinnou antikoncepci. Před léčbou se mají kvůli možnosti neplodnosti v důsledku terapie kladribinem poradit o případné kryokonzervaci spermií (viz bod 4.4).

Přípravek LEUJECT má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V případě výskytu některých nežádoucích účinků s možným dopadem na výkon (např. závratě, velmi časté, nebo ospalost, která se může objevit z důvodu anemie, která je velmi častá), musí být pacienti upozornění, že nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Velmi časté nežádoucí účinky pozorované během tří nejpodstatnějších klinických studií s kladribinem u 279 pacientů léčených kvůli různým indikacím a u 62 pacientů s trichocelulární leukémií (hairy cell leukaemia, HCL) byly myelosuprese, obzvláště těžká neutropenie (41 % (113/279), HCL 98 %

(61/62)), těžká trombocytopenie (21 % (58/279), HCL 50 % (31/62)) a těžká anémie (14 % (21/150), HCL 55 % (34/62)), jakož i těžká imunosuprese/lymfopenie (63 % (176/279), HCL 95 % (59/62)}, infekce (39 % (110/279), HCL 58 % (36/62)) a horečka (až 64 %).

Kultivačně negativní horečka po léčbě kladribinem se objevila u 10–40 % pacientů s trichocelulární leukémií a je zřídka pozorována u pacientů s jinými neoplastickými chorobami. Kožní vyrážky

(2–31 %) jsou popsány hlavně u pacientů s jinými souběžně podávanými léčivými přípravky známými jako příčina vyrážky (antibiotika a/nebo alopurinol). Gastrointestinální nežádoucí účinky jako nauzea (5–28 %), zvracení (1–13 %) a průjem (3–12 %), jakož i únava (2–48 %), bolest hlavy (1–23 %) a

snížená chuť k jídlu (1–22 %) byly hlášeny během léčby kladribinem. Není pravděpodobné, že by kladribin způsoboval alopecii; mírná a přechodná alopecie trvající několik dnů byla pozorována u 4/523 pacientů během terapie, ale nemohla být jednoznačně dána do souvislosti s kladribinem.

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny, jsou uvedeny v tabulce níže podle kategorií frekvence a tříd orgánových systémů. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až

<1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Jejich závažnost je uvedena v textu pod tabulkou.

*viz popis níže.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nehematologické nežádoucí účinky

Nehematologické nežádoucí účinky jsou obecně lehké až středně těžké. Léčba nauzey antiemetiky není obvykle nutná. Nežádoucí účinky související s kůží a podkožní tkání jsou většinou lehké nebo středně těžké a jsou přechodné, obvykle odeznívají v 30denním intervalu.

Krevní obraz

Vzhledem k tomu, že pacienti s aktivní trichocelulární leukemií mají většinou snížené parametry krevního obrazu, zejména nízký počet neutrofilů, více než 90 % případů má přechodnou těžkou neutropenii (< 1,0 x 10⁹/l). Použití hematopoetických růstových faktorů ani nezlepší regeneraci počtu neutrofilů, ani nesníží výskyt horečky. Těžké trombocytopenie (< 50 x 10⁹/l) jsou pozorovány u asi 20 % až 30 % všech pacientů. Lze očekávat lymfocytopenii trvající několik měsíců a imunosupresi se zvýšeným rizikem infekcí. Regenerace cytotoxických T lymfocytů a NK buněk se objeví do 3 až

12 měsíců. Úplná regenerace pomocných T a B lymfocytů je zpožděna až do 2 let. Kladribin vyvolává vážné a dlouhodobé snížení počtu CD4+ a CD8+ T lymfocytů. V současné době neexistují zkušenosti s možnými dlouhodobými důsledky této imunosuprese.

Infekce

Vzácně byly hlášeny závažné dlouhotrvající lymfocytopenie, které však nemohly být dány do

souvislosti s pozdními infekčními komplikacemi. Velmi časté závažné komplikace, v některých případech s fatálními následky, jsou oportunní infekce (např. Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, listerie, kandida, herpesviry, cytomegalovirus a atypické mykobaktérie). Čtyřicet procent pacientů, kteří byli léčení kladribinem v dávce 0,7 mg/kg tělesné hmotnosti / cyklus trpělo

infekcemi. Tyto byly v průměru závažnější než infekce manifestující se u 27 % všech pacientů, kteří dostávali sníženou dávku 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti na cyklus. Čtyřicet tři procent pacientů s

trichocelulární leukemií mělo infekční komplikace při standardním režimu dávkování. Třetina těchto infekcí musí být považována za závažné (např. septikémie, pneumonie). Bylo hlášeno přinejmenším 10 případů akutní autoimunní hemolytické anemie. Všichni pacienti byli úspěšně léčeni kortikosteroidy.

Vzácné závažné nežádoucí účinky

Závažné nežádoucí účinky jako žloutenka, těžké jaterní selhání, renální selhání, srdeční selhání,

atriální fibrilace, srdeční dekompenzace, apoplexie, neurologické poruchy řeči a polykání, syndrom nádorového rozpadu s akutním renálním selháním, transfuzní reakce štěpu proti hostiteli, Stevensův– Johnsonův syndrom/Lyellův syndrom (toxická epidermální nekrolýza), hemolytická anemie, hypereosinofilie (s erytematózní kožní vyrážkou, svěděním a faciálním edémem) jsou vzácné.

Fatální výsledek

Většina úmrtí souvisejících s přípravkem nastává kvůli infekčním komplikacím. Další vzácné případy s fatálním koncem popsané v souvislosti s chemoterapií kladribinem byly sekundární

malignity, mozkové a kardiovaskulární infarkty, reakce štěpu proti hostiteli způsobená mnohočetnými transfuzemi neozářené krve, jakož i syndromem nádorového rozpadu s hyperurikemií, metabolickou acidózou a akutním selháním ledvin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nejčastěji pozorované příznaky předávkování jsou nauzea, zvracení, průjem, těžká deprese kostní dřeně, (včetně anemie, trombocytopenie, leukopenie a agranulocytózy), akutní renální insuficience, jakož i ireverzibilní neurologická toxicita (paraparéza/kvadruparéza), Guillainův-Barrého syndrom a Brownův-Séquardův syndrom. Akutní ireverzibilní neurotoxicita a nefrotoxicita byly popsány u jednotlivých pacientů léčených dávkou, která byla ≥ 4krát vyšší než doporučený režim pro

trichocelulární leukemii.

Neexistuje žádné speciální antidotum. Okamžité přerušení léčby, pečlivé sledování a zahájení příslušných podpůrných opatření (krevní transfuze, dialýza, hemofiltrace, antiinfekční terapie) představují indikovanou terapii při předávkování kladribinem. Pacienti, kteří byli předávkováni kladribinem, mají být hematologicky monitorováni přinejmenším ještě čtyři týdny.