SKUDEXA 75MG/25MG Potahovaná tableta

Symptomatická krátkodobá léčba středně silné až silné akutní bolesti u dospělých pacientů, u nichž léčba bolesti vyžaduje kombinaci tramadolu a dexketoprofenu.

Dávkování

Doporučená dávka je 1 potahovaná tableta (což odpovídá 75 mg tramadol-hydrochloridu a 25 mg dexketoprofenu). Další dávky mohou být užívány dle potřeby s minimálním dávkovacím intervalem 8 hodin. Celková denní dávka nemá překročit 3 potahované tablety denně (což odpovídá 225 mg tramadol hydrochloridu a 75 mg dexketoprofenu). Přípravek Skudexa je určen pouze ke krátkodobému použití a léčba tímto přípravkem musí být striktně omezena na dobu trvání symptomů, v žádném případě nemá být delší než 5 dní. Přechod na léčbu jednosložkovým analgetikem by měl být zvážen vzhledem k intenzitě bolesti a reakci pacienta na léčbu.

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány užíváním nejnižší dávky po co nejkratší dobu potřebnou k potlačení příznaků (viz bod 4.4).

Starší pacienti:

Doporučená počáteční dávka u starších pacientů je 1 potahovaná tableta; další dávky mohou být užívány dle potřeby s minimálním dávkovacím intervalem 8 hodin, nemá být překročena celková denní dávka 2 potahované tablety (což odpovídá 150 mg tramadol-hydrochloridu a 50 mg

dexketoprofenu). Dávka může být zvýšena maximálně na 3 potahované tablety denně, jako je

doporučeno u běžné populace, ale pouze pokud byla zjištěna dobrá celková snášenlivost léku.

K dispozici jsou pouze omezená data pro pacienty nad 75 let, proto má být užíván přípravek

Skudexa s opatrností u těchto pacientů.

Porucha funkce jater:

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má být léčba zahájena nižší dávkou (celková denní dávka 2 potahované tablety přípravku Skudexa) a pacienti mají být pečlivě sledováni.

Pacienti se těžkou poruchou funkce jater nesmí přípravek Skudexa užívat (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin:

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60–89 ml/min) má být počáteční dávka snížena na celkovou denní dávku 2 potahované tablety přípravku Skudexa (viz bod 4.4).

Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 59 ml/min) nesmí přípravek Skudexa užívat (viz bod 4.3).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Skudexa u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Data nejsou

k dispozici.

Proto přípravek Skudexa nemá být podáván dětem a dospívajícím.

Způsob podání

Perorální podání.

Tableta se má polknout a zapít dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody). Užívání léku současně s jídlem zpomaluje jeho vstřebávání (viz bod 5.2), pro rychlejší účinek mohou být tablety užívány alespoň 30 minut před jídlem.

Cíle léčby a ukončení léčby

Před zahájením léčby přípravkem Skudexa má být s pacientem v souladu s pokyny pro léčbu bolesti dohodnuta strategie léčby, včetně délky léčby a cílů léčby a plánu na ukončení léčby. Během léčby má být lékař v častém kontaktu s pacientem, aby mohl vyhodnotit potřebu další léčby, zvážit její ukončení a v případě potřeby upravit dávkování.

Pokud pacient již léčbu přípravkem Skudexa nepotřebuje, může být prospěšné snižovat dávku postupně, aby se předešlo abstinenčním příznakům. Není-li dosaženo dostatečné kontroly bolesti, má se zvážit možnost hyperalgezie, tolerance a progrese základního onemocnění (viz bod 4.4).

V úvahu by měly být vzaty i kontraindikace hlášené pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen nesmí být podáván v následujících případech:

• hypersenzitivita na dexketoprofen, jiná nesteroidní antiflogistika (NSA) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• pacientům, u kterých látky s podobným účinkem (např. kyselina acetylsalicylová nebo jiná NSA) vyvolávají astmatický záchvat, bronchospasmus, akutní rýmu, tvorbu nosních polypů, kopřivku nebo angioneurotický edém;

• při známé fotoalergické nebo fototoxické reakci při léčbě ketoprofenem nebo fibráty;

• pacientům s aktivním peptickým vředem/gastrointestinálním krvácením nebo gastrointestinálním krvácením, vředem nebo perforací v anamnéze.;

• pacientům s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo perforace související s

  předchozí léčbou NSA;

• pacientům s chronickou dyspepsií;

• pacientům s jiným aktivním krvácením nebo poruchou krvácivosti;

• pacientům s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou;

• pacientům s těžkým srdečním selháním;

• pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 59

  ml/min);

• pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C);

• pacientům s hemoragickou diatézou a jinou poruchou srážlivosti krve;

• pacientům se závažnou dehydratací (v důsledku zvracení, průjmu nebo nedostatečného příjmu tekutin).

  Tramadol nesmí být podáván v následujících případech:

• hypersenzitivita na tramadol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• při akutní intoxikaci alkoholem, hypnotiky, analgetiky, opioidy nebo psychotropními léčivými přípravky;

• pacientům užívajícím inhibitory MAO nebo pacientům, kteří je užívali během posledních 14 dnů (viz bod 4.5);

• pacientům s epilepsií nedostatečně kontrolovanou léčbou (viz bod 4.4);

• těžkého dechového selhání.

  Přípravek Skudexa je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

V úvahu by měly být vzaty i zvláštní upozornění a opatření pro dexketoprofen a tramadol jako

jednotlivé látky.

Dexketoprofen

U pacientů s alergiemi v anamnéze podávejte s opatrností.

Dexketoprofen by neměl být podáván společně s jinými NSA včetně selektivních inhibitorů

cyklooxygenázy 2 (viz bod 4.5).

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány užíváním nejnižší účinné dávky po co nejkratší dobu potřebnou k potlačení příznaků (viz bod 4.2 a níže uvedená upozornění týkající se gastrointestinálního traktu a kardiovaskulárního systému).

Gastrointestinální bezpečnost

Gastrointestinální krvácení, ulcerace nebo perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u všech NSA kdykoli během léčby, s varovnými příznaky ale i bez nich, i bez předchozí anamnézy závažných gastrointestinálních příhod. Pokud se u pacienta užívajícího dexketoprofen objeví gastrointestinální krvácení nebo ulcerace, léčba má být ukončena.

Riziko gastrointestinálního krvácení, ulcerací nebo perforací stoupá se zvyšující se dávkou NSA, u pacientů s anamnézou vředu, zejména pokud byl komplikován krvácením nebo perforací (viz bod 4.3), a u starších osob.

Stejně jako u ostatních NSA, je nutné pátrat v anamnéze pacienta po výskytu ezofagitidy, gastritidy a/nebo peptického vředu a zajistit, aby před zahájením léčby dexketoprofenem byla tato onemocnění úplně vyléčena. Pacienti s gastrointestinálními příznaky nebo gastrointestinálním onemocněním v anamnéze mají být sledováni pro zažívací obtíže, především z důvodu krvácení do zažívacího traktu.

NSA musí být podávána s opatrností pacientům s gastrointestinálními onemocněními v anamnéze (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), protože jejich stav se může touto léčbou zhoršit (viz bod 4.8).

U těchto pacientů a také u pacientů léčených současně nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové

nebo jinými léky, které by mohly zvyšovat gastrointestinální riziko (viz dále a bod 4.5), má být zváženo současné podávání protektivních látek (např. misoprostolu nebo inhibitorů protonové pumpy).

Pacienti s anamnézou gastrointestinální toxicity, obzvláště ve starším věku, mají hlásit všechny neobvyklé gastrointestinální příznaky (zejména gastrointestinální krvácení), především na počátku léčby.

Opatrnost je doporučena u pacientů užívajících současně léky, které by mohly zvyšovat riziko ulcerací nebo krvácení, např. perorálně podávané kortikosteroidy, antikoagulancia jako warfarin, SSRI nebo antiagregancia jako kyselina acetylsalicylová (viz bod 4.5).

Renální bezpečnost

U pacientů s poruchou funkce ledvin by se mělo postupovat opatrně. U těchto pacientů může užívání NSA způsobit zhoršení funkce ledvin, retenci tekutin a otoky. Opatrnost je vyžadována také u pacientů užívajících diuretika nebo u pacientů, u kterých by se mohla rozvinout hypovolemie, protože pak existuje zvýšené riziko nefrotoxicity.

Při léčbě by měl být zajištěn dostatečný příjem tekutin, aby se zabránilo dehydrataci a s tím možná spojené zvýšené renální toxicitě.

Stejně jako při léčbě jinými NSA může dojít ke zvýšení hladiny dusíku močoviny a kreatininu v plazmě. Léčba může být spojena, stejně jako u jiných inhibitorů syntézy prostaglandinů, s nežádoucími účinky na renální systém, které mohou mít za následek glomerulonefritidu, intersticiální nefritidu, nekrózu renálních papil, nefrotický syndrom a akutní selhání ledvin.

Jaterní bezpečnost

U pacientů s poruchou funkce jater by se mělo postupovat opatrně.

Stejně jako u jiných NSA může dojít k přechodnému mírnému zvýšení některých parametrů funkce jater, a také k signifikantnímu zvýšení sérové aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT). Při významném zvýšení těchto parametrů musí být léčba přerušena.

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární bezpečnost

Pacienty s anamnézou hypertenze a/nebo mírného až středně těžkého městnavého srdečního selhání je třeba poučit a monitorovat, jelikož ve spojitosti s léčbou NSA byly hlášeny retence tekutin a otoky.

Zvláštní pozornost má být věnována pacientům se srdečním onemocněním v anamnéze, zejména těm, u kterých již byly zaznamenány epizody srdečního selhání, protože existuje zvýšené riziko rozvoje srdečního selhání.

Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že užívání některých NSA (zejména ve vysokých dávkách a dlouhodobě) může být spojeno s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarkt myokardu nebo mozkové příhody). Nejsou dostatečné podklady pro vyloučení tohoto rizika u dexketoprofenu.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, městnavým srdečním selháním, prokázanou ischemickou chorobou srdeční, onemocněními periferních arterií a/nebo cerebrovaskulárními onemocněními by měli být léčeni dexketoprofenem pouze po pečlivém uvážení. Obdobně má být zváženo zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření).

U pacientů léčených dexketoprofenem byly hlášeny případy Kounisova syndromu. Kounisův syndrom je definován jako kardiovaskulární symptomy vzniklé sekundárně během alergické nebo hypersenzitivní reakce na podkladě vazospasmu koronárních arterií a potenciálně vedoucí k infarktu myokardu.

Všechna neselektivní NSA mohou inhibovat agregaci krevních destiček a prodlužovat krvácení prostřednictvím inhibice syntézy prostaglandinů. Proto se užívání dexketoprofenu pacienty, kteří užívají jiné léky ovlivňující hemostázu (např. warfarin nebo jiné kumariny či hepariny), nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kožní reakce

Velmi vzácně byly ve vztahu k léčbě NSA hlášeny závažné kožní reakce, z nichž některé byly fatální, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8). Těmito reakcemi jsou pacienti nejvíce ohroženi na počátku léčby, začátek reakce se nejčastěji objevuje během prvního měsíce léčby. Dexketoprofen musí být při prvních známkách výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakýchkoli jiných příznaků hypersensitivity vysazen.

Starší pacienti

U starších pacientů je zvýšená četnost nežádoucích reakcí na NSA, zejména gastrointestinálního krvácení a perforace, které mohou být fatální (viz bod 4.2). Tito pacienti by měli zahajovat léčbu nejnižší možnou dávkou.

Starší pacienti trpí častěji poruchou funkce ledvin, jater nebo kardiovaskulárního systému (viz bod 4.2).

Maskování symptomů základního infekčního onemocnění

Dexketoprofen může maskovat symptomy infekčního onemocnění, což může vést k opožděnému zahájení vhodné léčby a tím ke zhoršení průběhu infekce. Tato skutečnost byla pozorována u bakteriální komunitní pneumonie a bakteriálních komplikací varicelly. Když se léčivý přípravek podává ke zmírnění bolesti související s infekčním onemocněním, doporučuje se sledovat průběh infekce. V prostředí mimo nemocnici se má pacient poradit s lékařem, jestliže symptomy onemocnění přetrvávají nebo se zhoršují.

Varicella může být výjimečně původcem komplikací závažných kožních infekcí a infekcí měkkých tkání. Přispění NSA ke zhoršení těchto infekcí nelze zatím vyloučit. Proto se při onemocnění varicellou doporučuje vyhnout se užívání dexketoprofenu.

Další informace

Zvláštní opatrnost se vyžaduje u pacientů s:

• vrozenou poruchou metabolismu porfyrinů (např. akutní intermitentní porfyrií)

• dehydratací

• bezprostředně po rozsáhlém chirurgickém výkonu.

Těžké akutní hypersenzitivní reakce (např. anafylaktický šok) byly pozorovány velmi vzácně. Léčba musí být ukončena při prvních známkách těžkých hypersenzitivních reakcí po užití dexketoprofenu. V závislosti na symptomech musí odborný lékař zahájit potřebné léčebné postupy.

Pacienti s astmatem kombinovaným s chronickou rhinitidou, chronickou sinusitidou a/nebo nosními polypy jsou více ohroženi alergií na kyselinu acetylsalicylovou a/nebo NSA než zbytek populace. Podávání tohoto přípravku může vyvolat astmatické záchvaty nebo bronchospasmus, zejména u jedinců alergických na kyselinu acetylsalicylovou nebo NSA (viz bod 4.3).

Dexketoprofen má být podáván opatrně pacientům, kteří mají poruchy krvetvorby, systémový lupus erythematodes nebo smíšené onemocnění pojivové tkáně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Skudexa u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Proto

přípravek Skudexa nemá být podáván dětem a dospívajícím.

Tramadol

U závislých pacientů, pacientů s poraněním hlavy, šokem, sníženou úrovní vědomí nejistého původu, poruchou funkce nebo centra dýchání nebo zvýšeným nitrolebním tlakem by měl tramadol být podáván se zvláštní opatrností.

Přípravek by měl být podáván s opatrností pacientům citlivým na opiáty.

Při léčbě pacientů s respirační depresí nebo pacientů současně užívajících látky tlumící CNS (viz bod 4.5), nebo pokud je výrazně překročena doporučená dávka (viz bod 4.9), má být postupováno opatrně, protože v takových situacích nelze vyloučit útlum dýchání.

U pacientů užívajících tramadol v doporučených dávkách byly hlášeny křeče. Riziko může být zvýšeno překročením horní meze pro doporučenou denní dávku tramadolu (400 mg).

Navíc může tramadol zvýšit riziko epileptického záchvatu u pacientů užívajících léčivé přípravky snižující práh ke vzniku křečí (viz bod 4.5). Pacienti s epilepsií nebo s náchylností k záchvatům by měli být léčeni tramadolem jen za závažných okolností.

Tolerance a porucha z užívání opioidů (zneužívání a závislost)

Při opakovaném podávání opioidů, jako je přípravek Skudexa, se může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost a porucha z užívání opioidů (opioid use disorder, OUD). Riziko vzniku OUD může zvýšit vyšší dávka a delší doba léčby opioidy. Zneužívání nebo úmyslné nesprávné používání přípravku Skudexa může způsobit předávkování a/nebo úmrtí. U pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou (rodiče nebo sourozenci) zahrnující poruchy ze zneužívání návykové látky (včetně onemocnění z užívání alkoholu), u současných uživatelů tabáku nebo u pacientů s jinými poruchami duševního zdraví v osobní anamnéze (např. deprese, úzkost a porucha osobnosti) je zvýšené riziko vývoje OUD.

Před zahájením léčby přípravkem Skudexa a během léčby je třeba se s pacientem dohodnout na cílech léčby a plánu ukončení léčby (viz bod 4.2). Před léčbou a v jejím průběhu má být pacient rovněž informován o rizicích a známkách OUD. Pokud se tyto známky objeví, pacienti mají být poučeni, že se musí obrátit na svého lékaře.

U pacientů bude třeba sledovat náznaky chování s cílem získat léčivý přípravek (např. předčasné žádosti o opakované předepsání). To zahrnuje i kontrolu současně užívaných opioidů a psychoaktivních léčiv (jako jsou benzodiazepiny). U pacientů se známkami a příznaky OUD je třeba zvážit konzultaci s odborníkem na závislosti.

Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky:

Současné užívání přípravku Skudexa a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat přípravek Skudexa současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.

Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech věděli (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom

U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo samostatně byl hlášen serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.5, 4.8 a 4.9).

Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se

pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky.

Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky.

V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede k rychlému zlepšení.

Poruchy dýchání ve spánku

Opioidy mohou způsobit poruchy dýchání ve spánku, včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a hypoxemie ve spánku. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů, u kterých se vyskytne CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.

Nedostatečnost nadledvin

Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní nedostatečnost nadledvin, která vyžaduje sledování a glukokortikoidní substituční léčbu. Příznaky akutní nebo chronické nedostatečnosti nadledvin mohou zahrnovat např. závažnou bolest břicha, nauzeu a zvracení, nízký krevní tlak, mimořádnou únavu, sníženou chuť k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti.

Metabolismus CYP2D6

Tramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu nebo mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady naznačují, že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi ultrarychlé metabolizátory, existuje riziko rozvoje opioidní toxicity i při běžně předepisovaných dávkách. Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice, nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:

tonzilektomii a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život ohrožujícím nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je nutné dbát mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně respirační deprese.

Děti se zhoršenou respirační funkcí

Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí s neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními onemocněními, infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné potahované tabletě, tj. je v podstatě „bez sodíku“.

Klinické studie k vyhodnocení potenciálního dopadu mezilékové interakce na bezpečnostní profil přípravku Skudexa nebyly provedeny. Nicméně by měly být vzaty v úvahu interakce, které byly hlášeny pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen

Následující interakce se týkají obecně léčby NSA:

Nevhodné kombinace

• Jiná NSA (včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2) včetně vysokých dávek salicylátů (≥ 3 g/den): užívání několika NSA dohromady může zvyšovat synergicky riziko gastrointestinálních ulcerací a krvácení.

• Antikoagulancia: NSA mohou zvyšovat účinek antikoagulancií, např. warfarinu, příčinou je vysoká vazba dexketoprofenu na plasmatické bílkoviny a inhibice funkce krevních destiček a poškození gastroduodenální sliznice. Pokud se nelze této kombinaci vyhnout, má být pečlivě sledován klinický stav pacienta a hodnoty laboratorních vyšetření.

• Hepariny: zvýšené riziko krvácení (jako důsledek inhibice funkce krevních destiček a poškození gastroduodenální sliznice). Pokud se nelze této kombinaci vyhnout, má být pečlivě sledován klinický stav pacienta a hodnoty laboratorních vyšetření.

• Kortikoidy: zvyšují riziko gastrointestinálních ulcerací nebo krvácení.

• Lithium (popsáno u několika NSA): NSA zvyšují hladinu lithia v krvi, která tak může dosáhnout až toxických hodnot (snížené vylučování lithia ledvinami). Proto je nutné tento parametr sledovat při zahajování, úpravě i ukončování léčby dexketoprofenem.

• Methotrexát ve vysokých dávkách 15 mg/týden nebo více: zvýšení hematologické toxicity methotrexátu v důsledku snížení jeho renální clearance způsobeného obecně NSA

• Hydantoiny (včetně fenytoinu) a sulfonamidy: mohou být zvýšeny toxické účinky těchto

  látek.

  Kombinace vyžadující opatrnost

  • Diuretika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory), aminoglykosidová antibiotika a antagonisté angiotensinu II: Dexketoprofen může snižovat účinek diuretik a antihypertenziv. U některých pacientů s oslabenými funkcemi ledvin (např. dehydratovaných pacientů nebo starších lidí s poruchou funkce ledvin) by současné podávání látek, které inhibují cyklooxygenázu a ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo aminoglykosidových antibiotik, mohlo vyústit v další zhoršení funkcí ledvin, které je obvykle reverzibilní. V případě kombinované preskripce diuretik a dexketoprofenu je nezbytné ujistit se, že pacient je dostatečně hydratován, a funkce ledvin při zahájení léčby a poté v pravidelných intervalech sledovat. Současné podávání dexketoprofenu s kalium-šetřícími diuretiky může vést k hyperkalemii. Je nutné sledování koncentrace draslíku v krvi. (viz bod 4.4).

  • Methotrexát užívaný v dávkách nižších než 15 mg/týden: zvýšená hematologická toxicita methotrexátu v důsledku snížení jeho renální clearance způsobeného NSA. Při této kombinaci je nutné v prvních týdnech léčby týdně sledovat krevní obraz. Zvýšený dohled je nutný nejen u pacientů s mírně poškozenou funkcí ledvin, ale i u starších lidí.

  • Pentoxifylin: zvýšené riziko krvácení. Je nutné častější sledování klinického stavu a kontrola krvácivosti.

  • Zidovudin: riziko zvýšené toxicity v červené krevní řadě působením na retikulocyty, závažná anemie vyskytující se týden po zahájení terapie NSA. Kontrola kompletního krevního obrazu a počtu retikulocytů je nutná během prvního až druhého týdne po zahájení léčby NSA.

  • Deriváty sulfonylmočoviny: NSA mohou zvyšovat hypoglykemický účinek derivátů sulfonylmočoviny, a to vytěsňováním z vazebných míst na plasmatických proteinech.

    Kombinace, které je nutné brát v úvahu

  • Beta-blokátory: léčba NSA může snižovat jejich antihypertenzní působení v důsledku

    inhibice syntézy prostaglandinů

  • Cyklosporin a takrolimus: NSA mohou zvyšovat nefrotoxicitu skrze účinky zprostředkované prostaglandiny v ledvinách. V průběhu kombinované léčby je nutné sledovat funkce ledvin.

  • Trombolytika: zvýšené riziko krvácení

  • Antiagregancia a SSRI: zvyšují riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4)

  • Probenecid: koncentrace dexketoprofenu v plasmě může být zvýšena; tato interakce může být způsobena inhibicí renální tubulární sekrece a konjugací s kyselinou glukuronovou a vyžaduje úpravu dávky dexketoprofenu.

  • Kardioglykosidy: NSA mohou zvyšovat koncentrace kardioglykosidů v plasmě

  • Mifepriston: vzhledem k teoretickému riziku změny účinnosti mifepristonu inhibitory syntézy prostaglandinů, NSA nemají být užívána 8–12 dnů po podání mifepristonu. Omezené důkazy prokazují, že podání NSA ve stejný den jako je podán prostaglandin neovlivňuje účinek mifepristonu nebo prostaglandinu na zrání hrdla nebo kontraktilitu dělohy a nesnižuje účinnost lékařského ukončení těhotenství.

  • Chinolonová chemoterapeutika: z údajů získaných u zvířat vyplývá, že vysoké dávky chinolonů v kombinaci s NSA mohou zvyšovat riziko vzniku křečí.

  • Tenofovir: současné užívání s NSA může vést ke zvýšení kreatininu a dusíku močoviny v plazmě, renální funkce by měly být monitorovány za účelem kontroly synergického vlivu na ledvinné funkce

  • Deferasirox: současné užívání s NSA může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity. Pokud je deferasirox kombinován s těmito léky, je nutné pečlivé klinické sledování.

  • Pemetrexed: současné použití s NSA může snížit eliminaci pemetrexedu, proto při podávání vyšších dávek NSA má být postupováno opatrně. Je třeba se vyhnout současnému užívání pemetrexedu s NSA u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 45–79 ml/min) dva dny před a dva dny po podání pemetrexedu.

    Tramadol

    Nevhodné kombinace

    • Tramadol nemá být kombinován s inhibitory MAO (viz bod 4.3). U pacientů léčených inhibitory MAO v předcházejících 14 dnech před užitím opioidu pethidinu bylo pozorováno život ohrožující ovlivnění centrálního nervového systému, funkcí dýchacího a kardiovaskulárního aparátu. Stejné interakce s inhibitory MAO nelze vyloučit během léčby tramadolem.

    • Opatrnost má být při současné léčbě tramadolem a kumarinovými deriváty (např. warfarin) v důsledku hlášení zvýšeného mezinárodního normalizovaného poměru (INR) projevující se u některých pacientů závažným krvácením a ekchymózou.

    • Kombinace smíšených agonistů/antagonistů opioidních receptorů (např. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) s tramadolem není vhodná, protože analgetický efekt čistých agonistů může být za těchto okolností teoreticky snížen.

      Kombinace vyžadující opatrnost

    • Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit možnost vzniku křečí u inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklických antidepresiv, antipsychotik a další léků snižující práh pro vznik křečí (jako je bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).

    • Současné terapeutické použití tramadolu a serotonergních léků, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, můžou vyvolat serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.4 a 4.8).

    • Současné užívání opioidů se sedativními přípravky, jako jsou gabapentinoidy (gabapentin a pregabalin), benzodiazepiny nebo příbuzné látky, může vést k respirační depresi,

      hypotenzi, hluboké sedaci, kómatu nebo k úmrtí v důsledku aditivního tlumivého účinku

      na CNS. Dávka a délka současného užívání mají být omezeny (viz bod 4.4).

      Kombinace, které je nutné brát v úvahu

    • Současné podávání tramadolu s jinými centrálně tlumícími léčivými látkami nebo alkoholem může zesilovat účinky na centrální nervový systém (viz bod 4.8).

    • Výsledky farmakokinetických studií dosud prokázaly, že při současném nebo předchozím podání cimetidinu (enzymatický inhibitor) nejsou pravděpodobné klinicky významné interakce.

    • Současné nebo přechozí podávání karbamazepinu (enzymatický induktor) může snížit analgetický efekt a zkrátit dobu účinku.

    • Pre- nebo postoperační podání antiemetického antagonisty 5-HT3 ondansetronu zvýšilo

      v omezeném počtu studií potřebu tramadolu u pacientů s postoperační bolestí.

    • Další léčivé látky známé inhibicí CYP3A4, jako je ketokonazol a erythromycin, by mohly inhibovat metabolismus tramadolu (N-demetylace) a pravděpodobně také metabolismus aktivního O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl zkoumán.

Těhotenství

Během klinického vývoje přípravku Skudexa nebyly zaznamenány žádné případy těhotenství. Bezpečnostní profil přípravku Skudexa během těhotenství nebyl stanoven v klinických studiích zařazených do této části. Měla by být brána v úvahu data hlášená pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen

Inhibice syntézy prostaglandinu může nepříznivě ovlivnit těhotenství a/nebo embryofetální vývoj. Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko spontánního potratu, srdečních malformací a gastroschízy po podání inhibitorů syntézy prostaglandinu v časném těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulární malformace bylo zvýšeno z méně než 1 % až na přibližně 1,5

%. Předpokládá se, že riziko se zvyšuje s dávkou a délkou terapie. U zvířat se ukázalo, že podání inhibitorů syntézy prostaglandinu vede ke zvýšené preimplantační- a postimplantační ztrátě a embryofetální letalitě. Zvýšený výskyt různých malformací, včetně kardiovaskulárních, byl navíc hlášen u zvířat, kterým byl podán inhibitor syntézy prostaglandinu během období organogeneze. Studie s dexketoprofenem na zvířatech však neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Od 20. týdne těhotenství může užívání dexketoprofenu způsobit oligohydramnion v důsledku fetální renální dysfunkce. K tomu může dojít krátce po zahájení léčby a po jejím ukončení tento stav obvykle odezní. Kromě toho byla po léčbě ve druhém trimestru hlášena také konstrikce ductus arteriosus, po ukončení léčby tento stav většinou odezněl.

Během třetího trimestru těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinu vystavit plod:

• kardiopulmonální toxicitě (předčasná konstrikce/uzávěr ductus arteriosus a pulmonální hypertenze);

• renální dysfunkci (viz výše);

  Matka a novorozenec mohou být na konci těhotenství vystaveny:

• možnému prodloužení doby krvácení, antiagregačnímu působení, které se může objevit i při velmi

  nízkých dávkách;

• inhibici kontrakcí dělohy vyúsťující v oddálení nebo prodloužení porodu

Tramadol

Studie na zvířatech s tramadolem odhalily při velmi vysokých dávkách vliv na vývoj orgánů, osifikaci a novorozeneckou úmrtnost. Teratogenní účinky nebyly pozorovány. Tramadol prochází placentou. U lidí není k dispozici dostatek důkazů o bezpečnosti užívání tramadolu během těhotenství.

Tramadol - podávaný před nebo během porodu - neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců může vyvolat změnu dechové frekvence, která většinou není klinicky významná. Chronické užívání během těhotenství může vést k abstinenčním příznakům u novorozence.

Vzhledem k výše uvedenému je přípravek Skudexa kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie na vylučování přípravku Skudexa do lidského mateřského mléka. Měla by být brána v úvahu data hlášená pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen

Není známo, zda se dexketoprofen vylučuje do mateřského mléka.

Tramadol

Tramadol a jeho metabolity se v malém množství nacházejí v lidském mateřském mléku. Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z tohoto důvodu není vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.

Vzhledem k výše uvedenému je přípravek Skudexa kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita

Stejně jako u jiných NSA může užívání dexketoprofenu narušit plodnost žen a nedoporučuje se proto ženám, které se pokoušejí otěhotnět. U žen, které mají potíže s otěhotněním nebo jsou vyšetřovány pro neplodnost, by mělo být zváženo vysazení dexketoprofenu.

Účinky známé pro jednotlivé složky přípravku Skudexa platí i pro fixní kombinaci.

Dexketoprofen

Dexketoprofen má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, a to z důvodu možného výskytu závratí nebo somnolence při jeho užívání.

Tramadol

I v případě podávání dle doporučení může tramadol vyvolat účinky jako je somnolence a závrať a zhoršit tak reakce řidičů a obsluhy strojů.

To platí zejména ve spojení s dalšími psychotropními látkami a alkoholem.

Nežádoucí reakce přinejmenším pravděpodobně související a hlášené v klinických studiích provedených s přípravkem Skudexa a nežádoucí účinky uvedené v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pro dexketoprofen a tramadol perorální přípravky jsou uvedeny v následující tabulce dle tříd orgánových systémů.

Frekvence jsou označeny následovně:

Velmi časté: ≥ 1/10 Časté: ≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100 Vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 Velmi vzácné: < 1/10 000

Není známo: (z dostupných údajů nelze určit)

Dexketoprofen-tramadol

V klinických studiích byly nejčastěji pozorované nežádoucí reakce zvracení, nauzea a závrať

(2,9 %, 2,7 % a 1,1 %, v tomto pořadí).

Léková závislost

Opakované užívání přípravku Skudexa, a to i v terapeutických dávkách, může vést k lékové závislosti. Riziko vzniku lékové závislosti se může lišit v závislosti na individuálních rizikových faktorech pacienta, dávkování a délce léčby opioidy (viz bod 4.4).

Dexketoprofen

Gastrointestinální: Nejčastěji pozorované nežádoucí reakce se týkají gastrointestinálního traktu. Mohou se objevit peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, někdy fatální, zejména u starších osob (viz bod 4.4). Po podání byly hlášeny také nauzea, zvracení, průjem, flatulence, zácpa, dyspepsie, bolesti břicha, melena, hematemeze, ulcerózní stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Méně často byla pozorována gastritida. V souvislosti s léčbou NSA byly také hlášeny otoky, hypertenze a srdeční selhání.

Stejně jako u jiných NSA by se mohly objevit také následující nežádoucí účinky: aseptická meningitida, která by se mohla vyskytnout převážně u pacientů se systémovým lupus erytematodes nebo smíšeným onemocněním pojivové tkáně, hematologické reakce (purpura, aplastická a hemolytická anemie, vzácně agranulocytóza a hypoplazie dřeně).

Bulózní reakce zahrnují Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (velmi

vzácné).

Na základě klinických studií a epidemiologických dat lze předpokládat, že užívání některých NSA (zejména ve vysokých dávkách a dlouhodobě) může být spojeno s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarkt myokardu nebo mozková příhoda) (viz bod 4.4).

Tramadol

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky tramadolu jsou nauzea a závrať, které se vyskytují u více než

10 % pacientů.

Pokud jsou výrazně překročeny doporučené dávky a současně podávány jiné centrálně tlumivé

látky (viz bod 4.5), může nastat respirační deprese.

Bylo hlášeno zhoršení astmatu, i když nebyla stanovena příčinná souvislost.

Epileptiformní křeče se vyskytly zejména po podání vysokých dávek tramadolu nebo po současné léčbě přípravky, které můžou snižovat práh pro vznik křečí nebo samy cerebrální křeče vyvolávat (viz bod 4.4 a bod 4.5).

Symptomy z vysazení, podobné těm při vysazení opiátů, mohou probíhat takto: agitovanost,

úzkost, nervozita, insomnie, hyperkinéze, tremor a gastrointestinální syndromy.

Další příznaky, které byly velmi vzácně pozorovány při vysazení tramadolu zahrnují: panické ataky, závažná úzkost, halucinace, parestezie, tinnitus a nezvyklé CNS symptomy (tj. zmatenost, bludy, depersonalizace, derealizace, paranoia).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické

pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře

sukl.gov.cz/nezadouciucinky, případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Během klinických studií nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Měla by být brána v úvahu

data hlášená pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky. Symptomy

Dexketoprofen

Symptomatologie po předávkování není známá. Léčivé přípravky obsahující dexketoprofen vyvolávají gastrointestinální (zvracení, anorexie, bolest břicha) a neurologické (somnolence, vertigo, dezorientace, bolest hlavy) potíže.

Tramadol

Při předávkování tramadolem se v zásadě vyskytují stejné symptomy jako u všech dalších centrálně působících analgetik (opioidů). Jedná se zejména o miózu, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče, deprese dýchání až zástava dechu. Byl hlášen také serotoninový syndrom.

Léčba

Dexketoprofen

V případě náhodného nebo nadměrného užití přípravku zahajte okamžitě symptomatickou léčbu podle klinického stavu pacienta. Pokud dospělý pacient nebo dítě užilo více než 5 mg/kg, do jedné hodiny od požití má být podáno živočišné uhlí. Dexketoprofen může být odstraněn dialýzou.

Tramadol

Udržujte dýchací cesty otevřené (vyhněte se aspiraci), udržujte dýchání a krevní oběh dle symptomů. Protilátka proti útlumu dýchání je naloxon. V pokusech na zvířatech neměl naloxon žádný efekt na křeče. V takovém případě má být podán intravenózně diazepam.

V případě perorální intoxikace je do 2 hodin po užití doporučena gastrointestinální detoxikace

živočišným uhlím.

Tramadol je možno odstranit dialýzou, ale ze séra je jen minimálně eliminován hemodialýzou nebo hemofiltrací. Proto není samotná hemodialýza nebo hemofiltrace vhodná pro detoxifikaci při akutní intoxikaci tramadolem.