Přípravek Metalyse je indikován u dospělých k trombolytické léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody (AICMP) do 4,5 hodiny od okamžiku, kdy byl pacient naposledy bez příznaků, a po vyloučení intrakraniálního krvácení.

Dávkování

Přípravek Metalyse musí být podáván pouze lékařem, který má zkušenosti s péčí o neurovaskulární onemocnění a trombolytickou léčbou a má k dispozici vybavení určené k monitorování této léčby.

Léčba přípravkem Metalyse se musí zahájit co nejdříve a ne později než 4,5 hodiny od okamžiku, kdy byl pacient naposledy bez příznaků, a po vyloučení intrakraniálního krvácení pomocí vhodných zobrazovacích metod. Účinek léčby je závislý na čase, včasná léčba tedy zvyšuje pravděpodobnost příznivého výsledku.

Na základě indikace je třeba pečlivě zvolit vhodnou sílu přípravku obsahujícího tenekteplasu. Přípravek o obsahu 25 mg tenekteplasy je určen výhradně k použití u akutní ischemické cévní mozkové příhody.

Přípravek Metalyse má být podáván na základě tělesné hmotnosti, přičemž maximální jednorázová dávka v indikaci akutní ischemické cévní mozkové příhody činí 5 000 jednotek (25 mg tenekteplasy). Vzhledem k omezené dostupnosti údajů je třeba pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika léčby

tenekteplasou u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo méně.

Požadovaný objem roztoku k podání správné celkové dávky lze zjistit dle následující tabulky:

Starší pacienti (> 80 let)

Přípravek Metalyse je třeba podávat s opatrností u starších pacientů (> 80 let) z důvodu vyššího rizika krvácení (viz informace o krvácení v bodě 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Metalyse u dětí ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Podpůrná léčba

Léčivé přípravky ovlivňující koagulaci/funkci krevních destiček

Bezpečnost a účinnost tohoto režimu při současném podávání heparinu nebo inhibitorů agregace krevních destiček, jako je kyselina acetylsalicylová (ASA), během prvních 24 hodin po nasazení léčby přípravkem Metalyse nebyly dostatečně zkoumány. Intravenóznímu podávání heparinu nebo inhibitorů agregace krevních destiček, jako je kyselina acetylsalicylová, je tedy třeba se v prvních

24 hodinách po nasazení léčby přípravkem Metalyse vyhnout, a to z důvodu zvýšeného rizika krvácení.

Je-li heparin nutný v jiných indikacích, dávka nemá překročit 10 000 IU na den podaných subkutánně. Způsob podání

Rekonstituovaný roztok má být podán intravenózně a je určen k okamžitému podání. Rekonstituovaný přípravek je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý roztok.

Požadovaná dávka musí být podána jako jednorázový intravenózní bolus přibližně během 5 až 10 sekund.

Injekční lahvičky se 40 mg a 50 mg tenekteplasy nejsou určeny k použití u akutní ischemické cévní mozkové příhody. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden

v bodě 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na gentamicin (stopový zbytek z výrobního procesu).

Dále je přípravek Metalyse kontraindikován v následujících případech, protože trombolytická léčba je spojena s vyšším rizikem krvácení:

• Významná krvácivá porucha v současnosti nebo během posledních 6 měsíců

• Pacienti podstupující účinnou antikoagulační léčbu (např. antagonisty vitaminu K s INR > 1,7) (viz bod 4.4, odstavec „Krvácení“)

• Anamnéza intrakraniálního krvácení nebo podezření na něj

• Příznaky naznačující subarachnoidální krvácení navzdory normálnímu nálezu na snímku CT

• Závažná cévní mozková příhoda hodnocená klinicky (např. NIHSS > 25) a/nebo vhodným zobrazovacím vyšetřením

• Akutní ischemická cévní mozková příhoda bez invalidizujícího neurologického deficitu nebo rychle se zlepšující příznaky ještě před podáním injekce

• Anamnéza postižení centrálního nervového systému (tj. neoplazma, aneuryzma, intrakraniální nebo spinální chirurgický výkon)

• Známá hemoragická diatéza

• Těžká nekontrolovaná arteriální hypertenze (viz bod 4.4)

• Velký chirurgický výkon, biopsie parenchymálního orgánu nebo významné trauma v posledních 2 měsících

• Nedávné trauma hlavy nebo lebky

• Bakteriální endokarditida, perikarditida

• Akutní pankreatitida

• Těžká porucha jaterní funkce včetně jaterního selhání, cirhózy, portální hypertenze (jícnové varixy) a aktivní hepatitidy

• Aktivní ulcerózní gastrointestinální onemocnění

• Známé arteriální aneuryzma a/nebo arteriální/venózní malformace

• Neoplazma se zvýšeným rizikem krvácení

• Podávání heparinu v předchozích 48 hodinách a tromboplastinový čas překračující horní mez normálního rozmezí používaného laboratoří

• Pacienti s anamnézou předchozí cévní mozkové příhody a souběžného diabetu

• Cévní mozková příhoda prodělaná v posledních 3 měsících

• Počet krevních destiček nižší než 100 000/mm³

• Systolický krevní tlak > 185 mm Hg nebo diastolický TK > 110 mm Hg, nebo v případě, že TK nelze pečlivou léčbou snížit pod tyto hodnoty

• Hladina glukózy v krvi < 50 mg/dl (viz bod 4.4) nebo > 400 mg/dl (< 2,8 mM nebo > 22,2 mM)

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Trombolytická léčba vyžaduje odpovídající monitorování. Léčba musí být prováděna pod dozorem vyškolených lékařů, kteří mají zkušenosti s péčí o neurovaskulární onemocnění a s použitím trombolytické léčby a mají k dispozici vybavení určené k monitorování této léčby. K potvrzení indikace lze podle potřeby zvážit diagnostické prostředky uplatňované na dálku, viz body 4.1 a 4.2.

Krvácení

Nejčastější komplikací během léčby tenekteplasou je krvácení. Současné podávání jiných léčivých látek ovlivňujících koagulaci nebo funkci krevních destiček (např. heparinu) může ke krvácení přispívat, viz body 4.2 a 4.3. Protože je fibrin v průběhu léčby tenekteplasou rozkládán, může se objevit krvácení z míst nedávných injekčních vpichů. Z tohoto důvodu vyžaduje trombolytická léčba velkou pozornost zaměřenou na všechna místa možného krvácení (včetně míst zavedení katétrů, arteriálních a venózních punkcí, míst řezů a vpichů jehel). Během léčby tenekteplasou je třeba se vyhnout použití rigidních katétrů, aplikaci intramuskulárních injekcí a zbytečné manipulaci

s pacientem.

V případě vzniku závažného krvácení, zejména mozkového krvácení, je třeba okamžitě ukončit současné podávání heparinu. Pokud byl heparin podán během 4 hodin před vznikem krvácení, je třeba zvážit podání protaminu. U menšiny pacientů, kteří nereagují na tato konzervativní opatření, může být indikováno uvážené podání transfuzních přípravků. Je třeba zvážit podání transfuze kryoprecipitátu, čerstvé zmražené plazmy a krevních destiček společně s klinickým a laboratorním vyšetřením po každé aplikaci. Při podání infuze kryoprecipitátu je žádoucí cílová hladina fibrinogenu 1 g/l. Poslední

alternativou je podání antifibrinolytických přípravků.

V následujících případech je zvýšené riziko léčby tenekteplasou a léčba má být zvážena s ohledem na očekávaný přínos:

• Nedávné intramuskulární injekce nebo nedávná malá poranění, punkce velkých cév

• Pacienti léčení perorální antikoagulační léčbou: Použití přípravku Metalyse lze zvážit tehdy, když vhodné testy neprokáží žádný klinicky významný vliv na koagulační systém (např. pro antagonisty vitaminu K je INR ≤ 1,7 nebo jiné odpovídající testy u dalších perorálních antikoagulačních látek jsou v příslušných horních hranicích normy), viz bod 4.3

• Prolongovaná (> 2 minuty) nebo traumatická kardiopulmonální resuscitace nebo masáž srdce

V léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody představuje hlavní nežádoucí účinek léčby intracerebrální krvácení (až 19 % pacientů bez zvýšení celkové morbidity nebo mortality).

Riziko intrakraniálního krvácení u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou se může při použití přípravku Metalyse zvýšit.

To se vztahuje zejména na následující případy:

• pozdní nasazení léčby od okamžiku, kdy byl pacient naposledy bez příznaků. Podání přípravku Metalyse se tedy nemá oddalovat,

• u pacientů předléčených ASA může být zvýšené riziko intracerebrálního krvácení a/nebo mortality, zvláště při opožděném podání přípravku Metalyse,

• pacienti v pokročilém věku (nad 80 let) mohou mít ve srovnání s mladšími pacienty nezávisle na léčbě poněkud horší výsledky a při trombolýze mohou být vystaveni zvýšenému riziku intracerebrálního krvácení. Obecně zůstává poměr přínosu a rizika trombolýzy u pacientů

  v pokročilém věku pozitivní. Trombolýzu u pacientů s AICMP je třeba posuzovat na základě poměru přínosu a rizika individuálně.

  Tromboembolie

  Použití přípravku Metalyse může zvýšit riziko tromboembolických příhod u pacientů s preexistujícími tromby, např. trombem v levostranném srdečním oddílu (u mitrální stenózy nebo fibrilace síní apod.).

  Monitorování krevního tlaku

  Je nezbytné monitorovat TK během prvních 24 hodin po nasazení léčby tenekteplasou. Pokud systolický TK dosáhne hodnoty > 180 mm Hg nebo diastolický TK hodnoty > 105 mm Hg, doporučuje se nasadit intravenózní antihypertenzní léčbu.

  Zvláštní skupiny, u nichž je poměr přínosu a rizika snížený

  Předpokládá se, že poměr přínosu a rizika trombolytické léčby je u pacientů, kteří již měli cévní mozkovou příhodu, nebo u pacientů se známým nekontrolovaným diabetem méně příznivý, avšak stále pozitivní (viz také bod 4.3).

  Poměr přínosu a rizika podání přípravku Metalyse se má důkladně zvážit u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou s těmito stavy:

• epileptický záchvat při nástupu cévní mozkové příhody. (Trombolytická léčba se u těchto pacientů má zvažovat, pouze pokud není podezření na trauma hlavy imitující mozkovou cévní příhodu, nebo na závažné trauma hlavy.)

• u pacientů s počáteční hladinou glukózy v krvi < 50 mg/dl lze zvážit trombolýzu po korekci na normální hodnoty glukózy v krvi, pokud trvá diagnóza AICMP (viz bod 4.3)

U pacientů s cévní mozkovou příhodou klesá pravděpodobnost příznivého výsledku s delší dobou od nástupu příznaků do nasazení trombolytické léčby, rostoucím věkem, zvyšující se závažností cévní

mozkové příhody a vyšší hladinou glukózy v krvi při přijetí do ošetřování; pravděpodobnost závažné invalidity a úmrtí nebo symptomatického intrakraniálního krvácení se však zvyšuje nezávisle na léčbě.

Mozkový edém

Reperfuze ischemické oblasti může indukovat mozkový edém v oblasti zasažené infarktem. Hypersenzitivita/opakované podání

Imunitně zprostředkované hypersenzitivní reakce související s podáním přípravku Metalyse mohou být způsobeny léčivou látkou tenekteplasou, gentamicinem (stopový zbytek z výrobního procesu) nebo kteroukoli z pomocných látek, viz body 4.3 a 6.1.

Po léčbě nebyla pozorována žádná prolongovaná tvorba protilátek proti molekule tenekteplasy. Nicméně neexistuje žádná systematická zkušenost s opakovaným podáváním tenekteplasy.

Existuje rovněž riziko hypersenzitivních reakcí zprostředkovaných neimunologickými mechanismy.

Nejčastější hypersenzitivní reakci hlášenou při použití přípravku Metalyse představuje angioedém. Riziko jeho vzniku se může zvýšit v indikaci akutní ischemické cévní mozkové příhody a/nebo při současné léčbě inhibitory ACE. Během podávání a až 24 hodin po podání přípravku Metalyse je třeba monitorovat, zda u pacientů nedojde ke vzniku angioedému.

Jestliže se vyskytne závažná hypersenzitivní reakce (např. angioedém), je třeba neodkladně zahájit vhodnou léčbu. Ta může spočívat také v intubaci.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Metalyse u dětí ve věku do 18 let nejsou dostupné. Přípravek Metalyse se tedy nedoporučuje pro použití u dětí ve věku do 18 let.

Přípravek Metalyse obsahuje polysorbát 20

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,0 mg polysorbátu 20 v jedné 25mg injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí mezi přípravkem Metalyse a běžně podávanými léčivými přípravky u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou.

Léčivé přípravky ovlivňující koagulaci/funkci krevních destiček

Léčivé přípravky, které ovlivňují koagulaci nebo které mění funkci krevních destiček, mohou zvýšit riziko krvácení (jsou-li podány před léčbou tenekteplasou, během ní anebo po ní). Těmto přípravkům je třeba se v prvních 24 hodinách po nasazení léčby přípravkem Metalyse u akutní ischemické cévní mozkové příhody vyhnout. Informace o předchozí léčbě těmito látkami viz body 4.2, 4.3 a 4.4.

Inhibitory ACE

Současná léčba inhibitory ACE může zvýšit riziko vzniku hypersenzitivní reakce, viz bod 4.4.

Publikované údaje z akademických randomizovaných klinických hodnocení zahrnujících více než 2 000 pacientů léčených tenekteplasou neprokázaly žádné klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky běžně používanými u pacientů s AICMP.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Metalyse těhotným ženám jsou omezené.

Neklinické údaje získané u tenekteplasy prokázaly krvácení se sekundární mortalitou u samic, a to v důsledku známé farmakologické aktivity léčivé látky, a v několika případech došlo k potratům

a resorpci plodu (účinky byly pozorovány pouze při opakovaném podávání dávky). Tenekteplasa se nepovažuje za teratogenní (viz bod 5.3).

Během těhotenství musí být přínos léčby hodnocen proti potenciálním rizikům. Kojení

Není známo, zda se tenekteplasa vylučuje do lidského mateřského mléka.

Pokud je přípravek Metalyse podáván kojící ženě, je nutná opatrnost, a je nutné rozhodnout, zda má být kojení přerušeno během prvních 24 hodin po aplikaci přípravku Metalyse.

Fertilita

Klinické údaje, stejně jako neklinické studie fertility, nejsou u tenekteplasy (přípravku Metalyse) k dispozici.

Není relevantní.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějším nežádoucím účinkem spojeným s používáním tenekteplasy je krvácení. Typem krvácení se může jednat o povrchové krvácení v místě injekce nebo vnitřní krvácení v kterémkoli místě nebo tělní dutině.

Úmrtí a trvalá invalidita je hlášena u pacientů, kteří prodělali epizody krvácení. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou rozdělené podle frekvence výskytu a tříd orgánových systémů. Skupiny frekvence výskytu jsou definovány za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

S výjimkou nežádoucího účinku léčiva reperfuzních arytmií v indikaci akutního infarktu myokardu a frekvence nežádoucího účinku léčiva intrakraniálního krvácení v indikaci akutní ischemické cévní mozkové příhody není žádný zdravotní důvod předpokládat, že je bezpečnostní profil přípravku Metalyse v indikaci akutní ischemické cévní mozkové příhody odlišný od bezpečnostního profilu

v indikaci akutního infarktu myokardu.

Tabulka 1 uvádí frekvence výskytu nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Příznaky

V případě předávkování může nastat zvýšené riziko krvácení.

Léčba

V případě těžkého dlouhotrvajícího krvácení je třeba zvážit substituční terapii (podání plazmy, krevních destiček), viz také bod 4.4.