FUZEON 90MG/ML Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - FUZEON 90MG/ML
Fuzeon je indikován spolu s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů infikovaných virem HIV-1, u kterých došlo k selhání léčebných režimů obsahujících alespoň po jednom přípravku z následujících skupin antiretrovirových chemoterapeutik: inhibitorů HIV proteázy, nenukleozidových inhibitorů reverzní transkriptázy a nukleozidových inhibitorů reverzní transkriptázy, nebo se u těchto pacientů vyvinula nesnášenlivost k předchozím antiretrovirovým léčebným režimům (viz bod 5.1).
Při rozhodování o novém léčebném režimu u pacientů, u kterých došlo k selhání předchozí antiretrovirové léčby, je nutné pečlivě zvážit všechny údaje o dosavadní léčbě jednotlivého pacienta a charakteru mutací, spojených s různými léčivými přípravky. Je-li to možné, je vhodné provést vyšetření rezistence (viz bod 4.4 a 5.1).
Fuzeon by měl být předepisován pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.
Dávkování
Dospělí a mladiství ≥ 16 let: Doporučená dávka Fuzeonu je 90 mg, dvakrát denně podávaná formou podkožní injekce do horní části paže, přední plochy stehna nebo břicha.
V případě vynechání dávky přípravku Fuzeon mají být pacienti poučeni, aby si vynechanou dávku podali co nejdříve. Je-li ale zbývající doba do příští dávky kratší než 6 hodin, má být dávka vynechána.
Starší osoby: Dosud nejsou zkušenosti s podáváním Fuzeonu u osob > 65 let.
Děti ≥ 6 let a mladiství: Zkušenosti s podáváním dětem jsou omezené (viz bod 5.2). V klinických studiích bylo používáno dávkování uvedené v Tabulce 1:
Tabulka 1: Dávkování u dělí
| Hmotnost (kg) | Dávka na jednu injekci podávanou 2 x denně(mg/dávka) | Objem injekce (90 mg enfuvirtiduv 1 ml) |
| 11,0 až 15,5 | 27 | 0,3 ml |
| 15,6 až 20,0 | 36 | 0,4 ml |
| 20,1 až 24,5 | 45 | 0,5 ml |
| 24,6 až 29,0 | 54 | 0,6 ml |
| 29,1 až 33,5 | 63 | 0,7 ml |
| 33,6 až 38,0 | 72 | 0,8 ml |
| 38,1 až 42,5 | 81 | 0,9 ml |
| ≥ 42,6 | 90 | 1,0 ml |
Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se bezpečnosti a účinnosti se Fuzeon nedoporučuje podávat dětem do 6 let (viz bod 5.2).
Poškození ledvin: Dávkování není třeba upravovat u pacientů s poškozením ledvin včetně pacientů na
Poškození jater: Nejsou k dispozici údaje o dávkování u pacientů s poškozením jater (viz body 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Fuzeon je podáván pouze formou podkožní injekce. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Fuzeon musí být podáván pouze jako součást kombinované léčby. Řiďte se prosím také doporučeními uvedenými v souhrnech údajů o přípravcích, které se týkají antiretrovirových léčivých přípravků používaných v kombinaci. Podobně jako u jiných antiretrovirotik, má být enfuvirtid optimálně kombinován s antiretrovirovými přípravky, na které je virus pacienta citlivý (viz bod 5.1).
Pacienty je třeba upozornit, že podávání Fuzeonu nevede k vyléčení HIV infekce.
Studie se zvířaty ukázaly, že enfuvirtid může zhoršovat některé imunitní funkce (viz bod 5.3).
V klinických hodnoceních byl u pacientů léčených přípravkem Fuzeon pozorován zvýšený výskyt některých bakteriálních infekcí, zejména se jednalo o vyšší výskyt pneumonie; nicméně zvýšené riziko bakteriální pneumonie spojené s užíváním přípravku Fuzeon nebylo potvrzeno následnými epidemiologickými údaji.
V souvislosti s léčbou enfuvirtidem se občas vyskytly případy přecitlivělosti a ve vzácných případech se opakovaly při znovuzahájení léčby. Alergické reakce zahrnovaly vyrážku, horečku, nevolnost a zvracení, zimnici, ztuhlost, pokles krevního tlaku, vzestup jaterních transamináz, a pravděpodobně primární imunokomplexové reakce - poruchy dýchání a glomerulonefritida. U pacientů, u kterých se vyskytly příznaky svědčící pro systémovou alergickou reakci, musí být léčba enfuvirtidem přerušena a pacienti musí ihned vyhledat lékařské ošetření. Při výskytu celkových známek a příznaků svědčících
s vysokou pravděpodobností pro alergickou reakci na enfuvirtid, nemá být léčba enfuvirtidem znovu
zahajována. Rizikové faktory umožňující předpovědět výskyt a závažnost hypersenzitivity na
enfuvirtid nebyly identifikovány.
Jaterní onemocnění: Bezpečnost a účinnost enfuvirtidu nebyla speciálně u pacientů s
významnými jaterními chorobami studována. U pacientů s chronickou hepatitidou B a C, kteří užívají antiretrovirovou léčbu, existuje zvýšené riziko výskytu závažných a potenciálně fatálních nežádoucích příhod postihujících játra. Do fáze III klinických studií byl zařazen jen omezený počet pacientů současně infikovaných hepatitidou B/C. U těchto pacientů nevedla léčba Fuzeonem ke zvýšenému výskytu jaterních poruch. V případě souběžné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se prosím řiďte doporučeními uvedenými v informacích o přípravku pro příslušné léčivé přípravky.
Podávání Fuzeonu osobám, které nejsou infikovány virem HIV, může navodit tvorbu protilátek proti enfuvirtidu, které zkříženě reagují s HIV gp41. Následkem toho může dojít k falešné pozitivitě ELISA testů na přítomnost protilátek proti HIV.
Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s poruchou funkce jater. Omezené zkušenosti jsou u pacientů se středně těžkou až závažnou poruchou renálních funkcí a u pacientů na dialýze. Těmto skupinám pacientů je třeba podávat Fuzeon s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).
Syndrom imunitní reaktivace: Při zavedení kombinované antiretrovirové léčby (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů s infekcí HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců od zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Osteonekróza:
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Není pravděpodobné, že by se mohly objevit klinicky významné farmakokinetické interakce mezi enfuvirtidem a jinými současně podávanými léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím enzymů cytochromu CYP450.
Vliv enfuvirtidu na metabolizmus současně užívaných léčivých přípravků: V metabolické studii in vivo na lidech neinhiboval enfuvirtid podávaný v doporučené dávce 90 mg dvakrát denně metabolizmus substrátů CYP3A4 (dapson), CYP2D6 (debrisochin), CYP1A2 (kofein), CYP2C19 (mefenytoin) a CYP2E1 (chlorzoxazon).
Vliv současně užívaných léčivých přípravků na metabolizmus enfuvirtidu: Samostatné farmakokinetické studie neprokázaly, že by současné podávání ritonaviru (účinný inhibitor CYP3A4) nebo saquinaviru v kombinaci s indukčními dávkami ritonaviru či rifampicinu (účinný induktor CYP3A4) mělo klinicky významný vliv na farmakokinetiku enfuvirtidu.
Těhotenství: Dosud nebyly provedeny odpovídající kontrolované klinické studie u těhotných žen. Studie na zvířatech neprokázaly škodlivý vliv na vývoj plodu. V těhotenství by měl být enfuvirtid použit jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby převáží případné riziko pro plod.
Kojení: Není známo, zda je enfuvirtid vylučován do mateřského mléka. Aby se zamezilo přenosu viru HIV a možným nežádoucím účinkům u kojených dětí, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Nebyly provedeny žádné studie sledující vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nejsou žádné důkazy o tom, že by enfuvirtid mohl jakkoliv ovlivnit schopnost pacienta řídit či ovládat stroje, nicméně je třeba vzít v úvahu možné nežádoucí účinky enfuvirtidu (viz bod 4.8).
-
Shrnutí bezpečnostního profilu
Údaje o bezpečnosti přípravku se vztahují zejména k souhrnným hodnotám získaným v průběhu 48. týdne klinických studiích TORO 1 a TORO 2 (viz bod 5.1). Výsledky jsou vyjádřeny jako počet pacientů, u nichž se projevily nežádoucí účinky (mimo reakcí v místě vpichu), na 100 paciento-roků v průběhu podávání léku.
Nejčastěji hlášené příhody byly reakce v místě vpichu injekce, průjem a nauzea. Přidání Fuzeonu
k ostatním antiretrovirovým přípravkům obecně nezvýšilo výskyt či závažnost většiny nežádoucích účinků.
-
Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky, které se vyskytovaly častěji u pacientů léčených Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky než u pacientů léčených ostatními antiretrovirotiky bez Fuzeonu. Uvedeny jsou takové nežádoucí účinky, jejichž výskyt se zvýšil v souvislosti s léčbou nejméně u 2 pacientů na 100 paciento-roků. Jako statisticky signifikantní se ukázalo zvýšení výskytu pneumonie a lymfadenopatie. Většina nežádoucích účinků dosahovala mírného nebo středního stupně závažnosti.
Nežádoucí účinky jsou uvedené podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorií četností.
Kategorie četností jsou definovány za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2: Nežádoucí účinky vztahující se k léčbě přípravkem Fuzeon ve studii TORO 1 a
kombinované studii TORO 2
Třídy orgánových systémůČetnost Nežádoucí účinek Infekce and infestaceČasté Sinusitida, kožní papilom, chřipka, pneumonie, ušní infekce Poruchy krve a lymfatického systémuČasté Lymfadenopatie Poruchy metabolismu a výživyČasté Snížení chuti k jídlu, anorexie, hypertriglyceridemie, zvýšení krevníchtriglyceridů, diabetes mellitus Psychiatrické poruchyČasté Úzkost, noční můry, podrážděnost Poruchy nervového systémuVelmi časté Časté Periferní neuropatieHypestesie, poruchy pozornosti, třes Poruchy okaČasté Konjunktivitida Poruchy ucha a labyrintuČasté Vertigo Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté Překrvení nosní sliznice Gastrointestinální poruchyČasté Pankreatitida, nemoc gastroesofageálního refluxu Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté Suchá kůže, seboroický ekzém, erytém, akné Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté Myalgie Poruchy ledvin a močových cestČasté Nefrolitiáza, hematurie Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté Časté Pokles hmotnostiPříznaky připomínající chřipkovité onemocnění, slabost -
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce v místě vpichu injekce
Reakce v místě vpichu injekce (ISRs – Injection site reactions) patřily mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky a vyskytovaly se u 98 % pacientů (Tabulka 3). Převážná většina ISRs se objevila během prvního týdne podání přípravku Fuzeon a byla spojena s mírnou až středně závažnou bolestí
nebo nepříjemnými pocity v místě vpichu injekce, které ovšem nijak neomezovaly běžné denní činnosti. Stupeň závažnosti bolesti a nepříjemných pocitů se v průběhu léčby nezvyšoval. Známky a příznaky obecně trvaly 7 či méně dní. Infekce v místě vpichu injekce (včetně abscesu a celulitidy) se objevila u 1,5 % pacientů.
Tabulka 3: Shrnutí jednotlivých známek/příznaků charakterizující reakce v místě vpichu
injekce ve studii TORO 1 a v kombinované studii TORO 2 (% pacientů)
| n=663 | |||
| Procento ukončení kvůli ISRs | 4% | ||
| Kategorie příhody | Fuzeon+optimalizované prostředía | % příhody zahrnující reakce stupně 3 | % příhody zahrnující reakce stupně 4 |
| Bolest / nepříjemné pocity | 96,1 % | 11,0 %b | 0 %b |
| Erytém | 90,8 % | 23,8 %c | 10,5 %c |
| Indurace | 90,2 % | 43,5 %d | 19,4 %d |
| Noduly a cysty | 80,4 % | 29,1 %e | 0,2 %e |
| Pruritus | 65,2 % | 3,9 %f | NA |
| Ekchymóza | 51,9 % | 8,7 %g | 4,7 %g |
a Jakýkoli stupeň závažnosti.
b Stupeň 3 = závažná bolest vyžadující analgetika (nebo narkotická analgetika pro ≤ 72 h) a/nebo omezující bežné aktivity; Stupeň 4 = závažná bolest vyžadující hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace, vedoucí k úmrtí, nebo trvalému či významnému postižení/nezpůsobilosti, nebo život ohrožující či lékařsky významné.
c Stupeň 3 = střední průměr ≥ 50 mm, ale < 85 mm; Stupeň 4 =střední průměr ≥ 85 mm.
d Stupeň 3 = střední průměr ≥ 25 mm, ale < 50 mm; Stupeň 4 = střední průměr ≥ 50 mm.
e Stupeň 3 = ≥ 3 cm; Stupeň 4 = v případě vyčerpání.
f Stupeň 3 = refrakterní na topickou léčbu nebo vyžadující perorální či parenterální léčbu; Stupeň 4 = nedefinováno.
g Stupeň 3 = > 3 cm, ale ≤ 5 cm; Stupeň 4 = > 5 cm.
Navíc se vyskytl malý počet případů hypersenzitivních reakcí na enfuvirtid, které se někdy opakovaly při pokusech o opětovné zahájení léčby (viz bod 4.4).
Další nežádoucí účinky
Při zahájení kombinované protivirové léčby (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Protože enfuvirtid je peptid, může způsobit kožní amyloidózu v místě vpichu injekce.
Laboratorní abnormality
V průběhu studií se u většiny pacientů neobjevily změny stupně toxicity u žádného z laboratorních parametrů, s výjimkou případů uvedených v Tabulce 4. V průběhu 48. týdne studie se častěji vyskytla eozinofilie [hodnoty vyšší nežli horní referenční mez, > 0,7 x 109/l] u skupiny pacientů léčených Fuzeonem (12,4 pacienta s eozinofilií na 100 paciento-roků) ve srovnání s pacienty léčenými pouze ostatními antiretrovirotiky (5,6 pacienta na 100 paciento-roků). Při použití vyššího kritéria pro eozinofilii (> 1,4 x 109/l) je počet pacientů s eozinofilií v obou skupinách srovnatelný (1,8 pacienta s eozinofilií na 100 paciento-roků).
Tabulka 4: Abnormality laboratorních nálezů 3. a 4. stupně souvisejících s léčbou u skupiny pacientů léčených Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky a u skupiny pacientů léčených dalšími antiretrovirotiky bez podávání Fuzeonu, které se vyskytovaly u více než 2 pacientů na 100 paciento-roků
| Stupně laboratorních parametrů | Fuzeon + další antiretrovirotika na 100 paciento-roků | Antiretrovirotika jiná než Fuzeon na 100 paciento-roků |
| Počet(Celkový počet léčených pacientů za rok) | 663(557,0) | 334(162,1) |
| ALAT | ||
| St. 3 (> 5-10 x ULN) | 4,8 | 4,3 |
| St. 4 (> 10 x ULN) | 1,4 | 1,2 |
| Hemoglobin | ||
| St. 3 (6,5-7,9 g/dl) | 2,0 | 1,9 |
| St. 4 (< 6,5 g/dl) | 0,7 | 1,2 |
| Kreatinin fosfokináza | ||
| St. 3 (> 5-10 x ULN) | 8,3 | 8,0 |
| St. 4 (> 10 x ULN) | 3,1 | 8,6 |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování. Nejvyšší jednorázová dávka podaná 12 pacientům v rámci klinické studie bylo 180 mg podkožně. U žádného z těchto pacientů se neobjevily nežádoucí účinky, které by se nevyskytovaly také u osob léčených doporučenými dávkami. Ve studii „Early Access Program” bylo 1 pacientovi podáno 180 mg Fuzeonu v jednorázové dávce. U pacienta se nevyskytly žádné nežádoucí účinky, které byly důsledkem podání léku.
Není k dispozici žádné specifické antidotum, které by bylo možno podat v případě předávkování enfuvirtidem. Při léčbě případného předávkování lze použít jen všeobecná podpůrná opatření.
Farmakologické vlastnosti - FUZEON 90MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Jiná antivirotika, ACT kód: J05AX07
Mechanizmus účinku: Enfuvirtid patří do skupiny léků zvaných inhibitory fúze. Inhibuje strukturální přestavbu glykoproteinu gp-41 viru HIV a jeho účinek je založen na specifické vazbě na virový protein, čímž extracelulárně blokuje fúzi mezi membránou viru a membránou cílových buněk a zabrání vstupu virové RNA do těchto buněk.
Antivirová aktivita in vitro: U citlivosti na enfuvirtid testované u 612 rekombinantních kmenů HIV obsahujících env geny ze vzorků HIV RNA odebraných od pacientů na začátku III. fáze klinickýchstudií byl geometrický průměr EC50= 0,259 μg/ml (geometrický průměr + 2SD = 1,96 μg/ml) přistanovení průniku viru s rekombinantním fenotypem do buňky. Enfuvirtid rovněž inhiboval buněčnou fúzi zprostředkovanou proteinovým obalem HIV-1. Klinické studie sledující účinek enfuvirtidu
v kombinaci s ostatními antiretrovirotiky prokázaly jeho zřejmý aditivní až synergický efekt, přičemž antagonizmus mezi podávanými látkami nebyl prokázán. Vztah mezi citlivostí HIV-1 k enfuvirtidu in vitro a inhibicí replikace HIV-1 v lidském organizmu dosud nebyl stanoven.
Rezistence na antiretrovirotika: Neúplná suprese virové replikace může mít za následek vznik lékové
rezistence na jednu nebo více složek terapeutického režimu.
Rezistence na enfuvirtid in vitro: Ve studiích in vitro byly vyselektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na enfuvirtid, které se vyznačovaly substitucí aminokyselin na pozicích 36 – 38 vnější domény glykoproteinu gp-41. Tyto substituce korelovaly s různými stupni snížené citlivosti místně cílených HIV mutant na enfuvirtid.
Rezistence na enfuvirtid in vivo: HIV rekombinanty obsahující env geny ze vzorků HIV RNA od 187 pacientů odebraných do 24. týdne III. fáze klinického hodnocení ukázaly více než čtyřikrát nižší citlivost na enfuvirtid ve srovnání se vzorky odebranými před zahájením léčby. U 185 (98,9 %) z nich byla zjištěna substituce aminokyselin v env genech v oblasti 36 – 45 glykoproteinu gp-41. Pozorované substituce se vyskytovaly s klesající četností na těchto pozicích: 38, 43, 36, 40, 42 a 45. Specifické jednotlivé substituce v těchto oblastech glykoproteinu gp-41 měly za následek snížení citlivosti rekombinantních kmenů vůči enfuvirtidu v porovnání s výchozími hodnotami před zahájením léčby. Geometrický průměr změn citlivosti se pohyboval od 15,2 násobně nižší citlivosti u substituce V38M až do 41,6 násobně nižší citlivosti u substituce V38A. Dosud nebylo k dispozici dostatečné množství klinických izolátů s mnohočetnými substitucemi, které by umožnily konzistentně stanovit význam těchto substitucí a jejich vliv na citlivost viru k enfuvirtidu. Vzájemný vztah těchto substitucí a účinnosti enfuvirtidu in vivo nebyl doposud definován. Pokles citlivosti viru koreloval se stupněm rezistence k ostatním antiretrovirotikům před zahájením léčby enfuvirtidem (viz Tabulka 6).
Zkřížená rezistence: Díky zcela novému místu účinku je enfuvirtid in vitro stejně účinný jak u divokých i klinických izolátů HIV, tak i kmenů s rezistencí proti jedné, dvěma nebo dokonce všem třem skupinám ostatních antiretrovirotik (nukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy, nenukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy a inhibitory proteázy). Naopak, neočekává se, že mutanty se substitucí aminokyselin na pozicích 36 – 45 glykoproteinu gp-41, které jsou rezistentní na enfuvirtid, budou vykazovat zkříženou rezistenci k ostatním skupinám antiretrovirotik.
Klinické farmakodynamické údaje
Studie u pacientů již léčených antiretrovirotiky: Klinický účinek Fuzeonu (v kombinaci s ostatními antiretrovirovými přípravky) na plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4 lymfocytů byl studován ve dvou randomizovaných, multicentrických, kontrolovaných studiích, které trvaly 48 týdnů (TORO 1 a TORO 2). Populace "Intent-to-Treat" zahrnovala 995 pacientů. U této demografické skupiny byl medián výchozí hodnoty HIV-1 RNA 5,2 log10 kopií/ml a medián výchozí hodnoty počtu CD4+ buněk 88 buněk/mm3 u skupiny léčené Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky resp. 5,1 log10 kopií/ml a 97 buněk/mm3 ve skupině léčené ostatními antiretrovirotiky mimo Fuzeonu. U pacientů před léčbou bylo průměrně aplikováno 12 antiretrovirových přípravků v průběhu průměrně 7 let.
Všichni pacienti byli léčeni obvykle 3 – 5 antiretrovirovými přípravky, které byly zvoleny na základě předchozí léčby a podle stanovení genotypové a fenotypové rezistence vůči viru.
Mezi pacienty s počtem virových kopií < 400 kopií/ml v průběhu 48. týdne bylo 30,4 % pacientů léčených Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky, v porovnání s 12 % pacientů léčených pouze ostatními antiretrovirotiky (ARV) bez Fuzeonu. Průměrný nárůst počtu CD4 buněk byl větší u pacientů léčených Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky ve srovnání s pacienty léčenými pouze ostatními antiretrovirotiky (viz Tabulka 5).
Tabulka 5: Výsledné hodnoty randomizované léčby získané ve 48. týdnu (souhrn ze studií
TORO 1 a TORO 2, ITT)
| Výsledky | Fuzeon+ ostatní ARV 90 mg 2x denně(N=661) | Ostatní ARV (N=334) | Rozdíly mezi skupinami | 95 %konfidenčníinterval | Hodnota p |
| HIV-1 RNA | -1,48 | -0,63 | LSM | -1,073, - | <.0001 |
| Logaritmus změny v porovnání | -0,85 | 0,628 | |||
| s výchozí hodnotou | |||||
| (log10 kopií/ml)* | |||||
| Počet CD4+ buněkZměna v porovnání s výchozí hodnotou (buněk/mm3)# | +91 | +45 | LSM 46,4 | 25,1, 67,8 | <.0001 |
| HIV RNA > 1 | 247 (37,4 %) | 57 | poměr šancí | 2,16, 4,20 | <.0001 |
| log pod výchozí hodnotou** | (17,1 %) | 3,02 | |||
| HIV RNA < 400 kopií/ml** | 201 (30,4 %) | 40 | poměr šancí | 2,36, 5,06 | <.0001 |
| (12,0 %) | 3,45 | ||||
| HIV RNA < 50 kopií/ml** | 121 (183 %) | 26 (7,8 %) | poměr šancí2,77 | 1,76, 4,37 | <.0001 |
| Přerušení z důvodu výskytu nežádoucích účinků/přidružených onemocnění/laboratorních nálezů† | 9 % | 11 % | |||
| Přerušení z důvodu reakce vmístě vpichu† | 4 % | N/A | |||
| Přerušení z jiných důvodů †§ | 13 % | 25 % |
* Údaje o počtu kopií viru/ml periferní krve získané ve 48. týdnu studie na základě výsledků souhrnných dat ze studií TORO 1 a TORO 2 u ITT populace jedinců, u kterých neproběhla následná kontrola, přerušili terapii nebo u nich došlo k virologickému selhání - záměně při jejich posledním měření (LOCF).
# Použita poslední hodnota.
** M-H test: Přerušení nebo virologická selhání považovaná za selhání.
† Procentuální zastoupení určené u populace léčené Fuzeonem + dalšími látkami (N=663) a pouze dalšími látkami (N=334). Jmenovatel u počtu pacientů, kteří nepřešli z jedné skupiny do druhé: N=112.
Dle úsudku řešitele klinické studie.
§ Zahrnuje přerušení z důvodu vynechání následné kontroly, odmítnutí léčby a z dalších důvodů.
Terapie Fuzeonem a ostatními antiretrovirotiky byla u vyššího průměrného počtu pacientů asociována s dosažením < 400 virových kopií/ml (nebo < 50 kopií/ml) ve všech podskupinách podle výchozích hodnot počtu CD4+, výchozích hodnot HIV-1 RNA, počtu antiretrovirotik (ARV) aplikovaných v předchozí době, nebo počtu aktivních ARV, které byly součástí režimu léčby ostatními antiretrovirotiky. Taktéž u jedinců s výchozími hodnotami CD4+ buněk > 100 buněk/mm3, s výchozími hodnotami HIV-1 RNA < 5,0 log10 kopií/ml, s ≤ 10 předchozími ARV anebo jinými aktivními ARV v režimu léčby ostatními antiretrovirotiky, byly častěji dosahovány hodnoty HIV-1 RNA < 400 virových kopií/ml (nebo < 50 kopií/ml) při téže léčbě (viz Tabulka 6).
Tabulka 6: Procentuální zastoupení pacientů, kteří dosáhli hodnot < 400 virových kopií/ml a
< 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby podle podskupin (souhrnná data ze studií TORO 1
a TORO 2, ITT)
| Podskupiny | HIV-1 RNA < 400 kopií/ml | HIV-1 RNA < 50 kopií/ml | ||
| Fuzeon + ostatní ARV90 mg 2 x denně(N=661) | ostatní ARV (N=334) | Fuzeon + ostatní ARV90 mg 2 x denně(N=661) | ostatní ARV (N=334) | |
| BL HIV-1 RNA < 5.0 | 118/269 | 26/144 | 77/269 | 18/144 |
| log 1 kopií/ml10 | (43,9 %) | (18,1 %) | (28,6 %) | (12,5 %) |
| BL HIV-1 RNA ≥ 5.0 | 83/392 | 14/190 | 44/392 | 8/190 |
| log 1 kopií/ml10 | (21,2 %) | (7,4 %) | (11,2 %) | (4,2 %) |
| Celkový počet | 100/215 | 29/120 | 64/215 | 19/120 |
| předchozích ARV | (46,5 %) | (24,2 %) | (29,8 %) | (15,8 %) |
| ≤ 101 | ||||
| Celkový počet | 101/446 | 11/214 | 57/446 | 7/214 |
| předchozích ARV | (22,6 %) | (5,1 %) | (12,8 %) | (3,3 %) |
| > 101 | ||||
| Žádné podávané | 9/112 | 0/53 | 4/112 | 0/53 |
| aktivní ARV 1,2 | (8,0 %) | (0 %) | (3,5 %) | (0 %) |
| Jedno aktivní | 56/194 | 7/95 | 34/194 | 3/95 |
| podávané ARV 1,2 | (28,9 %) | (7,4 %) | (17,5 %) | (3,2 %) |
| Dvě nebo více než dvě | 130/344 | 32/183 | 77/334 | 22/183 |
| podávaná aktivníARV 1,2 | (37,8 %) | (17,5 %) | (22,4 %) | (12,0 %) |
1Přerušení a virologická selhání = selhání
2Na základě GSS skóre
Farmakokinetické vlastnosti enfuvirtidu byly studovány jak u dospělých infikovaných HIV, tak i u dětí.
Absorpce: Absolutní biologická dostupnost po podkožním podání 90 mg enfuvirtidu v oblasti břicha činila 84,3 ± 15,5 %. Průměrná (± směrodatná odchylka) hodnota Cmax byla 4,59 ± 1,5 μg/ml, AUC byla 55,8 ± 12,1 μg *hod/ml. Subkutánní absorpce enfuvirtidu je v rozsahu dávky 45 až 180 mg proporcionální. Absorpce dávky 90 mg podané subkutánně je stejná jak v oblasti břicha tak i na stehnech či pažích. Ve čtyřech různých studiích (N= 9 až 12) činily průměrné hodnoty minimální plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu 2,6 až 3,4 μg/ml.
Distribuce: Distribuční objem v rovnovážném stavu po intravenózním podání 90 mg enfuvirtidu byl 5,5 ± 1,1 l. Enfuvirtid je z 92 % vázán na plazmatické bílkoviny v plazmě infikované virem HIV v rozmezí koncentrace od 2 do 10 μg/ml, Enfuvirtid je vázán především na albumin a v menší míře na kyselý glykoprotein α-1. Ve studiích in vitro nebyl enfuvirtid z této vazby vytěsňován jinými léčivými přípravky a stejně tak enfuvirtid nevytěsňoval jiné přípravky z jejich vazebných míst. Hladiny enfuvirtidu zjištěné v mozkomíšním moku pacientů s HIV byly zanedbatelné.
Biotransformace: Enfuvirtid je peptid a lze proto očekávat, že bude katabolizován na jednotlivé aminokyseliny, které budou dále recyklovány v organizmu. Výsledky studií in vitro s lidskými mikrozómy a studií in vivo prokazuji, že enfuvirtid není inhibitorem enzymů CYP450. Ve studiích in vitro s lidskými mikrozómy a hepatocyty měla hydrolýza amidu C-koncové aminokyseliny fenylalaninu za následek tvorbu deamidovaného metabolitu, jehož produkce není závislá na NADPH. Tento metabolit lze po podání enfuvirtidu prokázat v lidské plazmě, jeho množství vyjádřené AUC se pohybuje v rozmezí 2,4 až 15 % AUC samotného enfuvirtidu.
Eliminace: Clearance enfuvirtidu po intravenózním podání 90 mg byla 1,4 ± 0,28 l/h a poločas vylučování byl 3,2 ± 0,42 hod. Po podkožním podání 90 mg enfuvirtidu byl poločas vylučování 3,8 ± 0,6 hod. Studie hmotnostní bilance k určení eliminační cesty/cest enfuvirtidu nebyla u lidí provedena.
Porucha funkce jater: Farmakokinetika enfuvirtidu u pacientů s jaterními poruchami nebyla dosud studována.
Porucha funkce ledvin: Z analýzy dat týkajících se plazmatické koncentrace enfuvirtidu u pacientů účastnících se klinických studií lze usuzovat, že clearance enfuvirtidu není klinicky významně ovlivněna u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Ve výsledcích studie
u poruchy funkce ledvin bylo AUC enfuvirtidu zvýšeno v průměru o 43 – 62 % u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v koncovém stádiu renálního onemocnění v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi. Hemodialýza neměla na clearance
enfuvirtidu signifikantní vliv. V průběhu hemodialýzy bylo odstraněno méně než 13 % dávky. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávkování.
Starší pacienti: Farmakokinetika enfuvirtidu nebyla studována u pacientů starších 65 let.
Pohlaví a hmotnost: Analýzy plazmatických koncentrací u pacientů v klinických studiích prokázaly, že clearance enfuvirtidu je u žen o 20 % nižší bez ohledu na váhu a že se vzestupem hmotnosti stoupá bez závislosti na pohlaví (clearance je o 20 % vyšší u osoby s hmotností 100 kg a o 20 % nižší u osoby s hmotností 40 kg než u osoby s hmotností 70 kg). Tyto změny nejsou klinicky významné a není třeba měnit dávku.
Rasa: Analýzy plazmatických koncentrací u pacientů v klinických studiích neprokázaly odlišnosti mezi kavkazskou a afro-americkou rasou v clearance enfuvirtidu. Jiné farmakokinetické studie neprokázaly po přihlédnutí k tělesné hmotnosti odlišnosti mezi asijskou a kavkazskou rasou.
Pediatrická populace: Farmakokinetika enfuvirtidu byla studována u 37 dětských pacientů. Po dávce
2 mg/kg dvakrát denně (maximálně 90 mg dvakrát denně) dosahovaly plazmatické koncentrace podobných hodnot jako u dospělých, kteří dostali dávku 90 mg dvakrát denně. U 25 dětských pacientů ve věku 5 až 16 let, kteří dostávali dávku 2 mg/kg dvakrát denně do horní části paže, přední části stehna nebo břicha, byla v rovnovážném stavu průměrná hodnota AUC 54,3 ± 23,5 μg *hod/ml, Cmax byla 6,14 ± 2,48 μg/ml, Cmin byla 2,93 ± 1,55 μg/ml.
Farmaceutické údaje - FUZEON 90MG/ML
Prášek
Uhličitan sodný Mannitol Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková
Rozpouštědlo
Voda na injekci
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
Prášek
5 let
Rozpouštědlo
5 let
Doba použitelnosti po rozpuštění
Po rozpuštění: Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C)
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě
5 °C, za podmínky ochrany před světlem.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Prášek
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky
uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
Rozpouštědlo
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Prášek
Injekční lahvička: 3 ml injekční lahvička, z bezbarvého skla typu 1 Uzávěr: zátka, pryž (neobsahující latex)
Plomba: hliníkový pertl se snímatelným víčkem Rozpouštědlo
Lahvička: 2 ml injekční lahvička, z bezbarvého skla typu 1 Uzávěr: pryžová zátka (neobsahující latex)
Plomba: hliníkový pertl se snímatelným víčkem
Velikost balení
60 injekčních lahviček s práškem pro přípravu injekčního roztoku 60 injekčních lahviček s rozpouštědlem
60 injekčních stříkaček o objemu 3 ml 60 injekčních stříkaček o objemu 1 ml 180 tamponů s alkoholem
a jeho rekonstituci
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Před prvním užitím Fuzeonu musí být pacienti o užívání a způsobu podávání poučeni profesionálními
zdravotnickými pracovníky.
K rozpouštění Fuzeonu smí být použita výhradně voda na injekci v objemu 1,1 ml. Pacientům je třeba vysvětlit, že po přidání vody na injekce je třeba opatrně poklepávat špičkami prstů na lahvičku, až se prášek začne rozpouštět. V žádném případě nesmějí s lahvičkou třepat, obracet ji nahoru a dolů, neboť by došlo k nadměrné tvorbě pěny. Když se prášek začne rozpouštět, je možné položit lahvičku na bok tak, aby se usnadnilo úplné rozpuštění prášku. Úplné rozpuštění prášku může trvat až 45 minut. Aby se zkrátila doba potřebná k úplnému rozpuštění, může pacient po přidání vody na injekce opatrně otáčet lahvičkou mezi rukama, dokud nedojde k úplnému rozpuštění. Před natažením roztoku do stříkačky musí pacient vizuálně zkontrolovat lahvičku, aby se ujistil, že se celý obsah rozpustil, že je roztok čirý a že neobsahuje bubliny či drobné částice. Obsahuje-li roztok drobné částice, nesmí být použit a lék je třeba zlikvidovat nebo vrátit do lékárny.
Injekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 2 ml vody na injekce, ze které musí být odebráno 1,1 ml pro rozpuštění prášku. Pacienti by měli být poučeni o nutnosti zlikvidovat zbytek vody, která zůstane v injekční lahvičce.
Fuzeon neobsahuje žádné konzervační přísady. Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě. Není-li možné užít připravený roztok okamžitě, je nutné jej uschovat v chladničce a užít během 24 hodin po rozpuštění. Ochlazený roztok je třeba před použitím nechat ohřát na pokojovou teplotu.
1 ml rekonstituovaného roztoku se aplikuje podkožně do horní části paže, břicha či přední části stehna. Injekce je třeba aplikovat do jiného místa než byla aplikována předchozí injekce, kde není přítomna lokální reakce po vpichu. Injekční lahvička je určena k jednomu použití, nepoužité zbytky musí být zlikvidovány.