PALSONIFY 20MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - PALSONIFY 20MG
Dávkování
U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni, je doporučená počáteční dávka přípravku Palsonify 20 mg perorálně jednou denně po dobu 2 týdnů a pokud je tato dávka dobře tolerována, má se dávka zvýšit na 40 mg jednou denně. Po 2 až 4 týdnech užívání přípravku Palsonify v dávce 40 mg jednou denně, pokud je dávka 40 mg dobře tolerována, lze na základě hladin růstového faktoru 1 podobného inzulinu (insulin-like growth factor-1, IGF-1) nebo klinických známek a příznaků dávku zvýšit na 60 mg.
U pacientů, kteří již byli léčeni, je doporučená počáteční dávka 40 mg přípravku Palsonify perorálně jednou denně. Po 2 až 4 týdnech užívání přípravku Palsonify v dávce 40 mg jednou denně lze na základě hladin IGF-1 nebo klinických známek a příznaků dávku zvýšit na 60 mg jednou denně.
Na základě snášenlivosti (viz bod 4.8) lze dávku dočasně snížit o 20 mg. Jakmile nežádoucí účinky odezní, lze léčbu paltusotinem obnovit v předchozí dávce.
Dle uvážení lékaře má být pravidelně prováděno sledování hladin IGF-1 a hodnocení příznaků. Normalizace hladin IGF-1 může u pacientů s vysokými výchozími hladinami IGF-1 vyžadovat delší dobu léčby. U pacientů se zvýšenými výchozími hladinami IGF-1 (např. ≥ 2,5 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN)), zejména u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni, je třeba zvážit častější přehodnocování poměru přínosů a rizik léčby v monoterapii.
Vynechaná dávka
Pokud pacient vynechá denní dávku přípravku Palsonify, má být poučen, aby vynechanou dávku neužíval a pokračoval v užívání až další plánovanou dávkou.
Interakce s jinými léčivými přípravky
Silný induktor CYP3A4/5, UGT1A1 a P-gp
V případě souběžného podávání se silnými induktory (např. karbamazepinem) má být na základě hladin IGF-1 a bezpečnosti pro pacienta dávka paltusotinu zvýšena až na trojnásobek terapeutické dávky, aniž by byla překročena denní dávka 120 mg (viz bod 4.5).
Středně silný nebo slabý induktor CYP3A4/P-gp
V případě souběžného podávání se středně silnými (např. efavirenzem) nebo slabými (např. prednisonem) induktory může být na základě hladin IGF-1 a bezpečnosti pro pacienta dávka paltusotinu zvýšena, aniž by byla překročena denní dávka 120 mg (viz bod 4.5).
Inhibitor protonové pumpy (proton pump inhibitor, PPI)
V případě souběžného podávání s PPI (např. lansoprazolem, omeprazolem) může být na základě hladin IGF-1 a bezpečnosti pro pacienta dávka paltusotinu zvýšena až na dvojnásobek terapeutické dávky (viz bod 4.5).
Zvláštní populace
Starší pacienti (ve věku ≥ 65 let)
Není nutná žádná úprava dávkování na základě věku (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Palsonify u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Tento léčivý přípravek je potřeba spolknout v celku a zapít sklenicí vody nalačno, nejméně 6 hodin po jídle (např. po nočním lačnění) a nejméně 1 hodinu před jídlem.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Zvětšování nádoru
Protože se hypofyzární nádory produkující růstový hormon (growth hormone, GH) mohou zvětšovat a působit vážné komplikace (např. omezení zorného pole), je důležité, aby všichni pacienti byli pečlivě monitorováni. Jestliže se objeví důkazy zvětšování nádoru, je třeba uvažovat o jiném postupu.
Ženy ve fertilním věku
Terapeutické přínosy spočívající ve snížení hladin GH a normalizaci koncentrace IGF-1 by u žen
s akromegalií mohly potenciálně obnovit fertilitu. Ženám ve fertilním věku má být doporučeno, aby v případě, že je to nezbytné, užívaly během léčby paltusotinem adekvátní antikoncepci (viz bod 4.6).
Kardiovaskulární abnormality
Během léčby paltusotinem v klinických studiích se vyskytly abnormality srdečního vedení a jiné změny EKG, např. prodloužení PR intervalu a bradykardie (viz bod 4.8). Tyto změny na EKG se mohou vyskytnout u pacientů s akromegalií. Může být nutné upravit dávkování souběžně používaných léčivých přípravků, které mají bradykardyzující účinky (např. beta-blokátorů) (viz bod 4.5).
Příhody spojené se žlučníkem
Přípravek Palsonify může inhibovat kontraktilitu žlučníku a snižovat sekreci žluči, což může vést k tvorbě žlučníkových kamenů nebo žlučového bláta. V souvislosti s používáním paltusotinu byly zaznamenány případy cholelitiázy a jejích komplikací (viz bod 4.8). Pokud existuje podezření na
komplikace cholelitiázy, je třeba provést vyšetření a zahájit vhodnou léčbu a při rozhodování o tom, zda pokračovat v léčbě paltusotinem, zvážit poměr přínosů a rizik.
Metabolismus glukózy
Vzhledem ke svému účinku na růstový hormon, glukagon a inzulin může paltusotin ovlivňovat regulaci glykemie. V klinických studiích byla u pacientů léčených přípravkem Palsonify hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Při zahájení léčby přípravkem Palsonify nebo při změně dávky je třeba monitorovat hladinu glukózy v krvi a podle toho upravit antidiabetickou léčbu (viz bod 4.5).
Abnormality funkce štítné žlázy
Analoga somatostatinu mohou potlačovat sekreci hormonu stimulujícího štítnou žlázu (thyroid-stimulating hormone, TSH), což může vést k hypotyreóze. Během léčby paltusotinem se doporučuje pravidelné vyšetření funkce štítné žlázy (hladiny TSH a celkového a/nebo volného T4) (viz bod 4.5).
Výživa
Analoga somatostatinu mohou u některých pacientů ovlivňovat absorpci tuků z potravy. Deficit vitaminu B12
U pacientů léčených analogy somatostatinu byly zaznamenány snížené hladiny vitaminu B12. Pokud je to klinicky indikováno, je třeba během léčby přípravkem Palsonify monitorovat hladiny
vitaminu B12.
Látky, které mohou snižovat plazmatickou koncentraci paltusotinu
Silné induktory více enzymů a transportérů (CYP3A4/5, UGT1A1 a P-gp)
Klinická studie u zdravých subjektů ukázala, že po podání 60 mg paltusotinu, karbamezepin, silný induktor CYP3A4/5, UGT1A1 a P-gp, snížil Cmax a AUC paltusotinu o přibližně o 40 %, resp. o 70 %. Souběžné podávání paltusotinu se silnými induktory tedy může snížit terapeutickou odezvu.
V případě souběžného podávání se silnými induktory (např. karbamazepinem) má být dávka paltusotinu, na základě hodnot IGF-1 a bezpečnosti pro pacienta, zvýšena až na trojnásobek terapeutické dávky, aniž by byla překročena denní dávka 120 mg (viz bod 4.2).
Středně silné nebo slabé induktory CYP3A4/P-gp
Na základě pozorovaného 70% poklesu expozice paltusotinu po podání silného induktoru (karbamazepinu) je očekáváno i menší snížení expozice po podání středně silného nebo slabého induktoru. Souběžné podávání paltusotinu se středně silným (např. efavirenzem) nebo slabým (např. prednisonem) induktorem CYP3A4/P-gp může tedy snížit terapeutickou odezvu a může být nutné upravit dávku podle klinické odezvy.
Při souběžném podávání se středně silnými (např. efavirenzem) nebo slabými (např. prednisonem) induktory CYP3A4/P-gp, může být, na základě hladin IGF-1 a bezpečnosti pro pacienta, dávka paltusotinu zvýšena, aniž by byla překročena denní dávka 120 mg (viz bod 4.2).
Inhibitory protonové pumpy
Klinická studie u zdravých subjektů ukázala, že PPI způsobují snížení AUC paltusotinu závislé na dávce, přibližně o 20 % u dávky 20 mg paltusotinu a o 40 % u dávky 60 mg paltusotinu.
Souběžné podávání paltusotinu s PPI prokázalo snížení expozice paltusotinu závislé na dávce, což může snížit terapeutickou odezvu a může být nutné upravit dávku podle klinické odezvy.
V případě souběžného podávání s PPI (např. lanzoprazolem, omeprazolem) může být, na základě hodnot IGF-1 a bezpečnosti pro pacienta, dávka paltusotinu zvýšena až na dvojnásobek terapeutické dávky (viz bod 4.2).
Cyklosporin
Klinická studie provedená u zdravých subjektů ukázala, že po podání 200 mg cyklosporinu se expozice paltusotinu zvýšila ≤ dvojnásobně. Není nutné upravovat dávku paltusotinu.
Účinky paltusotinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Cyklosporin
V klinické studii u zdravých subjektů podání 40 mg paltusotinu způsobilo přibližně 50% snížení Cmax a 35% snížení AUC cyklosporinu v plné krvi. Souběžné podávání paltusotinu s cyklosporinem vedlo ke snížení biologické dostupnosti cyklosporinu.
Může být nutné upravit dávku cyklosporinu tak, aby se udržela terapeutická hladina. Je třeba dodržovat doporučené monitorování terapeutického účinku léčivého přípravku obsahujícího cyklosporin.
Substráty CYP3A4
V klinické studii u zdravých subjektů 60 mg paltusotinu způsobilo přibližně 30% zvýšení AUC midazolamu, substrátu CYP3A4. Úprava dávkování substrátů CYP3A4 bez úzkého terapeutického indexu není nutná. Doporučuje se postupovat s opatrností a provádět vhodné monitorování, pokud je paltusotin podáván souběžně se substrátem CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. takrolimem).
Substráty CYP2D6
V podmínkách in vitro je paltusotin inhibitorem CYP2D6 (viz bod 5.2). Pokud je paltusotin podáván souběžně se substrátem CYP2D6 (např. karvedilolem, nebivololem, metoprololem, fluoxetinem nebo dextromethorfanem), doporučuje se postupovat s opatrností. Nebyla provedena žádná klinická studie lékových interakcí. Úprava dávkování substrátů CYP2D6 není nutná.
Substráty P-gp
V podmínkách in vitro je paltusotin inhibitorem P-gp (viz bod 5.2). Pokud je paltusotin podáván souběžně se substrátem P-gp s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxinem), doporučuje se postupovat s opatrností. Nebyla provedena žádná klinická studie lékových interakcí. Úprava dávkování substrátů P-gp není nutná.
Metformin
Klinická studie provedená na zdravých dobrovolnících ukázala, že souběžné podávání metforminu a paltusotinu vedlo ke snížení expozice metforminu o 22 %, Cmax o 39 %. Klinický výsledek je
považován za relevantní, protože tento výsledek není očekáván na základě in vitro zjištění týkajících se inhibice MATE paltusotinem. Nicméně změna expozice metforminu není považována za klinicky významnou. Proto není nutná žádná úprava dávkování.
Farmakodynamické interakce
Antidiabetické léčivé přípravky
Při souběžném podávání paltusotinu může být nutné upravit dávkování inzulínu a léčivých přípravků k léčbě diabetu (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky určené k léčbě onemocnění kardiovaskulárního systému
Může být nutné upravit dávkování léčivých přípravků, které mají bradykardyzující účinky, jako jsou beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů nebo léky regulující rovnováhu tekutin a elektrolytů (viz bod 4.4).
Substituční terapie hormony štítné žlázy
Analoga somatostatinu mohou ovlivňovat funkci štítné žlázy (viz bod 4.4). Proto se při souběžné substituční terapii hormony štítné žlázy doporučuje monitorování funkce štítné žlázy a klinické monitorování, protože by mohlo dojít k nerovnováze funkce štítné žlázy.
Těhotenství
Údaje o podávání paltusotinu těhotným ženám jsou omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na úrovni expozice u člověka (viz bod 5.3).
Podávání přípravku Palsonify v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení
Není známo, zda se paltusotin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování paltusotinu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Palsonify přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku paltusotinu na fertilitu u člověka. Ačkoliv ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné účinky na páření nebo plodnost, u samic potkanů byly hlášeny změny reprodukčních parametrů (viz bod 5.3).
Přípravek Palsonify nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky paltusotinu byly gastrointestinální příznaky v podobě průjmu (18 %), bolesti břicha (7 %), nauzey (5 %) a břišního diskomfortu (3 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Bezpečnost paltusotinu byla hodnocena u 169 dospělých pacientů s akromegalií ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích.
Celkem 233 pacientů bylo vystaveno paltusotinu ve všech studiích fáze 2 a 3 a otevřených prodloužených (open label extension, OLE) studiích akromegalie. Medián délky léčby paltusotinem u pacientů s akromegalií byl 65,4 týdne (rozmezí: 0,7 až 244,3 týdne).
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů (system organ class, SOC) podle databáze MedDRA a frekvence dle následujících kritérií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) velmi vzácné
(< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Poruchy metabolismu a výživy | hyperglykemie | časté |
| snížená chuť k jídlu | časté | |
| Poruchy nervového systému | bolest hlavy | časté |
| závrať | méně časté | |
| Srdeční poruchy | sinusová bradykardiea | časté |
| Gastrointestinální poruchy | průjem | velmi časté |
| bolest břicha | časté | |
| nauzea | časté | |
| břišní diskomfort | časté | |
| břišní distenze | časté | |
| zvracení | časté | |
| Poruchy jater a žlučových cest | cholelitiáza | časté |
| litiáza žlučových cest | méně časté | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | alopecie | časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | únava | časté |
aSinusová bradykardie zahrnuje preferované termíny: sinusová bradykardie a bradykardie. Popis vybraných nežádoucích účinků
Bradykardie
U 6 % pacientů léčených paltusotinem se vyskytly příhody bradykardie, které byly asymptomatické a nevedly k ukončení léčby tímto léčivým přípravkem. K těmto příhodám došlo u pacientů
s anamnézou bradykardie i bez ní, vyskytly se během prvních tří měsíců léčby a nebyla zjištěna žádná jasná souvislost s dávkou. Průměrné zpomalení srdeční frekvence bylo 6 tepů za minutu (bpm) (viz bod 4.4).
Nežádoucí účinky spojené se žlučníkem
V randomizovaných studiích se cholelitiáza objevila v období mezi 6 a 9 měsíci po zahájení léčby paltusotinem. U všech pacientů vystavených paltusotinu v klinickém vývojovém programu se cholelitiáza vyskytla ve 4,7 % a litiáza žlučových cest v 0,4 %. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni terapiemi založenými na ligandech somatostatinových receptorů, byla cholelitiáza hlášena u 8,3 % (2/24) pacientů. U žádného pacienta nedošlo k ukončení léčby paltusotinem kvůli cholelitiáze (viz bod 4.4).
Gastrointestinální poruchy
Většina gastrointestinálních nežádoucích účinků se vyskytla během prvních dvou měsíců od zahájení léčby paltusotinem, všechny byly nezávažné a měly medián trvání v rozmezí 4 až 12 dnů. Většina nežádoucích účinků měla mírný charakter, žádný z nich nebyl závažný a při pokračování léčby došlo ke zlepšení. Kvůli gastrointestinálním nežádoucím účinkům nedošlo k žádnému ukončení léčby.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích spojených s předávkováním a v souvislosti s užíváním paltusotinu nebyly zaznamenány žádné případy předávkování. Studie na zvířatech
naznačují, že předávkování může vést k bradykardii nebo hypertenzi. Při podezření na předávkování léčivým přípravkem potenciálně vyvolávajícím bradykardii je třeba zahájit podpůrnou léčbu.
Farmakologické vlastnosti - PALSONIFY 20MG
Farmakoterapeutická skupina: Hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga, ATC kód: H01CB06 Mechanismus účinku
Podobně jako přirozený hormon somatostatin (SST) vykazuje paltusotin silné inhibiční účinky na sekreci GH a IGF-1. Paltusotin je farmakologicky aktivní prostřednictvím. prostřednictvím vysoce selektivní vazby (> 4 000násobné) na somatostatinový receptor 2 (SST2) a vykazuje malou nebo žádnou afinitu k jiným podtypům SST receptorů. Paltusotin inhibuje kumulaci cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) prostřednictvím aktivace lidského SST2 s průměrnou koncentrací léčiva (agonisty), která vede k polovině maximální odezvy (EC50) 0,25 nM.
Farmakodynamické účinky
Paltusotin u pacientů s akromegalií podstatně snižuje a v mnoha případech normalizuje hladiny IGF-1 a GH.
Elektrofyziologie srdce
Při 4,6násobku expozice terapeutické dávky 60 mg paltusotinu nebylo pozorováno klinicky významné prodloužení QTc intervalu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost paltusotinu v léčbě dospělých pacientů s akromegalií byla prokázána ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3
s paralelním uspořádáním skupin (PATHFNDR-2 a PATHFNDR-1).
Studie PATHFNDR-2
Do této 24týdenní studie (PATHFNDR-2) bylo zařazeno 111 dospělých pacientů s akromegalií, kteří nepodstupovali léčbu a jejichž biochemické parametry nebyly při randomizaci kontrolovány. Pacienti buď nebyli dříve léčeni vůbec, nebo nebyli léčeni během posledních 4 měsíců před screeningem (neléčení), nebo byli léčeni monoterapií ligandem somatostatinového receptoru oktreotidem nebo lanreotidem a během screeningu prošli vymývacím obdobím (washout pacienti). Hladiny IGF-1 musely být ≥ 1,3 × ULN u pacientů, kteří nebyli léčeni, a ≥ 1,1 × ULN s alespoň 30% nárůstem IGF-1 během screeningového období u washout pacientů. Pacienti byli randomizováni tak, aby během 24týdenního léčebného období dostávali buď paltusotin (N = 54), nebo placebo (N = 57). Počáteční dávka byla 20 mg/den po dobu 2 týdnů a po potvrzení snášenlivosti mohla být dávka zvýšena na
40 mg/den při návštěvě ve 2. týdnu. V 6. týdnu mohla být dávka zvýšena na 60 mg jednou denně, pokud byla dávka 40 mg přijatelně snášena, na základě biochemické kontroly a hladiny IGF-1 ve
4. týdnu > 0,9 × ULN. Titrace dávky směrem dolů byla povolena kdykoli během randomizované kontrolní fáze studie, pokud nebyla dávka tolerována. Po 12. týdnu byla dávka udržována až do konce randomizované kontrolované fáze studie (24. týden).
Padesát tři procent (53 %) pacientů tvořily ženy; 52 % byli běloši, 31 % Asijci, 3 % černoši nebo Afroameričané, 9 % ostatní a 5 % neznámé rasy. Průměrný věk v době zařazení do studie byl 47 let (9 % bylo ve věku ≥ 65 let). Průměrná doba od diagnózy akromegalie byla 87 měsíců, přičemž 89 % pacientů podstoupilo operaci hypofýzy v období průměrně 75 měsíců před účastí ve studii. Celková výchozí průměrná hodnota IGF-1 byla 2,3 × ULN u pacientů bez léčby a 1,5 × ULN u washout pacientů.
Primární cílový parametr byl splněn, přičemž 55,6 % pacientů léčených paltusotinem dosáhlo ve
24. týdnu biochemické kontroly (hladina IGF-1 ≤ 1,0 × ULN) v porovnání s 5,3 % pacientů léčených placebem (p-hodnota < 0,0001).
Kromě dosažení primárního cílového parametru vedl paltusotin k statisticky významnému (p-hodnota
< 0,0001) snížení IGF-1 na normální hladiny jak u pacientů bez předchozí léčby (42,5 %), tak
u washout pacientů po vysazení léčby (92,9 %) ve srovnání s pacienty na placebu, a to bez ohledu na předchozí léčbu (Tabulka 2).
Analýza změny IGF-1 od výchozí hodnoty do 24. týdne ukázala, že zatímco výchozí průměrné hladiny IGF-1 × ULN byly konzistentní mezi skupinami s paltusotinem a placebem (2,0, resp. 2,2), paltusotin vedl ke statisticky významnému rozdílu (p-hodnota < 0,0001) v porovnání s pacienty léčenými placebem u všech pacientů, jakož i ve skupinách pacientů bez předchozí léčby a washout pacientů (Tabulka 2).
Tabulka 2: Studie PATHFNDR-2 – celkové výsledky účinnosti na základě hladin IGF-1| normalizace IGF-1 | paltusotin (N=54) | placebo (N=57) | p-hodnota |
| Podíl pacientů, kteří ve24. týdnu dosáhli hladiny IGF-1≤ 1,0 × ULN, n (%) | 30 (55,6 %) | 3 (5,3 %) | < 0,0001 |
| Neléčení nebo v minulosti léčení, n/N (%) | 17/40 (42,5 %) | 1/42 (2 %) | < 0,0001 |
| Dříve neléčení, n/N (%) | 5/22 (22,7 %) | 1/24 (4,2 %) | 0,1509 |
| V minulosti léčení, n/N (%) | 12/18 (66,7 %) | 0/18 (0) | < 0,0001 |
| Washout, n/N (%) | 13/14 (92,9 %) | 2/15 (13,3 %) | < 0,0001 |
| Změna IGF-1 od výchozí hodnoty | paltusotin(N=54) | placebo (N=57) | p-hodnota |
| Změna IGF-1 ve 24.týdnu odvýchozí hodnoty (x ULN), LS průměr (SE) | -0,819 (0,0789) | 0,087 (0,0751) | < 0,0001 |
| Neléčení nebo v minulosti léčení, LS průměr (SE) | -0,887 (0,0903) | 0,070 (0,0881) | < 0,0001 |
| Dříve neléčení, LS průměr (SE) | -0,829 (0,1357) | 0,046 (0,1299) | < 0,0001 |
| V minulosti léčení, LS průměr (SE) | -0,964 (0,1151) | 0,108 (0,1151) | < 0,0001 |
| Washout, LS průměr (SE) | -0,600 (0,1044) | 0,152 (0,1008) | < 0,0001 |
Hodnota IGF-1 ve 24. týdnu je založena na průměru posledních 2 měření IGF-1 provedených ve 22. a 24. týdnu. Pokud jedno ze dvou posledních měření IGF-1 chybělo, byla použita jediná hodnota.
24. týden je koncem randomizované kontrolované části studie; pokud pacient podstoupil záchrannou terapii, použije se poslední hodnocení před záchrannou terapií.
IGF-1 = růstový faktor 1 podobný inzulinu, LS = metoda nejmenších čtverců (least squares),
SE = směrodatná chyba (standard error), ULN = horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal).
Léčba paltusotinem vedla k přibližně 37% snížení hladiny IGF-1 do 4 týdnů od zahájení léčby a tento
účinek přetrvával až do konce léčebného období (Obrázek 1).
Změna IGF-1 ×ULN (±SE) od výchozí hodnoty0.4
0.2
0.0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1.0
Palsonify Placebo Výchozí hodnota 2 4 6 8 12 16 20 22 24 Týden Obrázek 11: Studie PATHFNDR-2 – změna LS průměru (±SE) IGF-1 (× ULN) od výchozí hodnoty podle návštěvy u všech pacientůPopulace zahrnuje všechny randomizované pacienty na základě metod vícenásobné imputace.
IGF-1 = růstový faktor 1 podobný inzulinu, LS = metoda nejmenších čtverců, SE = směrodatná chyba,
ULN = horní hranice normálních hodnot.
Analýza doby do odezvy od randomizace prokázala, že 59 % pacientů léčených paltusotinem dosáhlo normalizace IGF-1 ve srovnání s 9 % ve skupině pacientů léčených placebem během studie. Většina případů normalizace IGF-1 nastala během prvních 4 týdnů léčby. Tyto výsledky jsou v souladu
s analýzou primárního cílového parametru, která prokázala pokračující odpověď u většiny pacientů léčených paltusotinem až do konce 24. týdne.
Tabulka 3: Studie PATHFNDR-2 – podíl pacientů s hladinou IGF-1 < 1,3 × ULN| IGF-1 < 1,3 × ULN | paltusotin (N=54) | placebo (N=57) | p-hodnota |
| Podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli hladiny IGF-1 ≤ 1,3 × ULN, n (%) | 36 (66,7 %) | 8 (14 %) | < 0,0001 |
| Neléčení nebo v minulosti léčení, n/N (%) | 22/40 (55 %) | 4/42 (9,5 %) | < 0,0001 |
| Dříve neléčení, n/N (%) | 8/22 (36,4 %) | 2/24 (8,3 %) | 0,0495 |
| V minulosti léčení, n/N (%) | 14/18 (77,8 %) | 2/18 (11,1 %) | 0,0001 |
| Washout, n/N (%) | 14/14 (100 %) | 4/15 (26,7 %) | < 0,0001 |
Hodnota IGF-1 ve 24. týdnu je založena na průměru posledních 2 měření IGF-1 provedených ve 22. a 24. týdnu. Pokud jedno ze dvou posledních měření IGF-1 chybělo, byla použita jediná hodnota.
24. týden je koncem randomizované kontrolované části studie; pokud pacient podstoupil záchrannou terapii, použije se poslední hodnocení před záchrannou terapií.
IGF-1 = růstový faktor 1 podobný inzulinu, ULN = horní hranice normálních hodnot.
V souladu s mechanismem účinku paltusotinu bylo cílových hladin GH < 1,0 ng/ml dosaženo u 57 %
pacientů léčených paltusotinem v porovnání se 17,5 % pacientů léčených placebem (p-hodnota
< 0,0001) ve 24. týdnu (Tabulka 4).
Tabulka 4: Studie PATHFNDR-2 – podíl pacientů s hladinou GH < 1,0 × ULN| GH < 1,0 × ULN | paltusotin (N=54) | placebo (N=57) | p-hodnota |
| Podíl pacientů, kteří ve 22. týdnu dosáhli hladiny GH ≤ 1,0 × ULN, n (%) | 31 (57,4 %) | 10 (17,5 %) | < 0,0001 |
| Neléčení nebo v minulosti léčení, n/N (%) | 21/40 (52,5 %) | 3/42 (7,1 %) | < 0,0001 |
| Dříve neléčení, n/N (%) | 8/22 (36,4 %) | 1/24 (4,2 %) | 0,0148 |
| V minulosti léčení, n/N (%) | 13/18 (72,2 %) | 2/18 (11,1 %) | 0,0005 |
| Washout, n/N (%) | 10/14 (71,4 %) | 7/15 (46,7 %) | 0,3297 |
GH = růstový hormon, ULN = horní hranice normálních hodnot.
Studie PATHFNDR-2 hodnotila závažnost klinických příznaků u 7 položek souvisejících
s akromegalií (bolesti hlavy, bolest kloubů, pocení, únava, slabost dolních končetin, otoky a necitlivost nebo brnění) pomocí deníku příznaků akromegalie (acromegaly symptoms diary, ASD), přičemž skóre každé položky se pohybovalo od 0 (žádné příznaky) do 10 (nejhorší příznaky). Předběžné rozmezí prahové hodnoty charakterizující významnou změnu u pacienta v celkovém skóre ASD je změna o -
4 až -6 bodů týkající se zlepšení nebo zhoršení z celkového skóre 70. Na počátku studie vykazovali pacienti mírné až středně závažné příznaky. Změna celkového skóre ASD od výchozího stavu do
24. týdne ukazuje statisticky významné zlepšení o -2,669 u pacientů léčených paltusotinem
v porovnání se zhoršením o 2,754 u pacientů léčených placebem (p-hodnota = 0,0039). U pacientů, kteří dříve nebyli léčeni nebo u dříve léčených pacientů. kteří dostávali paltusotin, došlo ke zlepšení skóre ASD o -4,187 v porovnání se zhoršením o 0,163 u pacientů léčených placebem. Ve skupině washout pacientů vykazovali pacienti užívající paltusotin zlepšení o -1,610 ve srovnání se zhoršením o 5,777 u pacientů užívajících placebo (tabulka 5).
Tabulka 5: Změna celkového skóre ASD od výchozího stavu do 24. týdne ve studii PATHFNDR-2| paltusotin (N=54) | placebo (N=57) | Rozdíl v léčbě (95% CI) | p-hodnota | |
| Změna celkového skóre ASD od výchozího stavu do 24. týdne | ||||
| LS průměr (SE) | -2,669 (±1,422) | 2,754 (±1,364) | -5,423 (-9,070; -1,776) | 0,0039 |
| Neléčení nebov minulosti léčení | -4,187 (±1,605) | 0,163 (±1,565) | -4,349 (-8,831;0,132) | 0,0570 |
| paltusotin (N=54) | placebo (N=57) | Rozdíl v léčbě (95% CI) | p-hodnota | |
| Dříve neléčení | -3,189 (±1,976) | 2,669 (±1,848) | -5,868 (-11,336; -0,380) | 0,0367 |
| V minulosti léčení | -5,344 (±2,547) | -3,381 (±2,621) | -1,963 (-9,44;5,518) | 0,5967 |
| Washout | -1,610 (±2,209) | 5,777 (±2,054) | -7,387 (-13,638; -1,137) | 0,0224 |
24. týden je koncem randomizované kontrolované části studie; pokud pacient podstoupil záchrannou terapii, použije se poslední hodnocení před záchrannou terapií. Výchozí celkové skóre ASD je součtem týdenního průměru v den 1 nebo před ním a celkové skóre ASD po zahájení studie je součtem týdenního průměru v den plánované návštěvy nebo před ní, včetně dne návštěvy, pro 7 položek (bolest hlavy, bolest kloubů, pocení, únava, slabost dolních končetin, otoky a necitlivost nebo brnění).
Na počátku studie bylo průměrné celkové skóre ASD 17,48 ve skupině užívající paltusotin a 15,54 ve skupině užívající placebo.
ASD=deník příznaků akromegalie, CI=interval spolehlivosti (confidence interval), LS=metoda nejmenších čtverců, SE=směrodatná chyba
Výsledky změny skóre jednotlivých položek ASD od výchozího stavu do 24. týdne u všech pacientů ukázaly u všech 7 položek trend ve prospěch paltusotinu, z nichž 5 bylo statisticky významných (bolest hlavy, pocení, únava, slabost dolních končetin, otoky; p < 0,05).
Změny LS průměru (±SE) od výchozí hodnoty do konce léčby u nejvíce obtěžujících příznaků byly -
0,553 (±0,4219) ve skupině s paltusotinem a 0,357 (±0,3770) ve skupině s placebem, s rozdílem v léčbě -0,910 (95% CI: -1,976, 0,157) ve prospěch paltusotinu (nominální p=0,0935).
Pozorovaný profil bezpečnosti a snášenlivosti zůstal nezměněn (viz bod 4.8) a trvalost klinických přínosů léčby byla zachována u pacientů, kterým byl lék podáván po dobu 120 týdnů v probíhající OLE studii PATHFNDR-2.
Studie PATHFNDR-1
Do této 36týdenní studie (PATHFNDR-1) bylo zařazeno 58 pacientů, kteří byli biochemicky kontrolováni léčbou ligandy somatostatinového receptoru ve formě injekčního depotního oktreotidu nebo lanreotidu. Všichni pacienti museli být během screeningu a randomizace biochemicky kontrolováni (definováno jako hladiny IGF-1 ≤ 1,0 × ULN). Pacienti byli randomizováni tak, aby během 36týdenního léčebného období dostávali buď paltusotin (N = 30), nebo placebo (N = 28). Byla povolena titrace dávky ze 40 mg na max. 60 mg na základě hladiny IGF-1 nebo směrem dolů na základě snášenlivosti. Po 24. týdnu byla dávka udržována až do konce randomizované kontrolované fáze studie (36. týden).
Padesát pět procent (55 %) pacientů tvořily ženy; 72 % byli běloši, 3 % Asijci, 5 % černoši nebo Afroameričané, 12 % ostatní a 7 % neznámé rasy. Průměrný věk v době zařazení do studie byl 55 let (28 % bylo ve věku ≥ 65 let). Průměrná doba od diagnózy akromegalie byla 155 měsíců, přičemž
86 % pacientů podstoupilo operaci hypofýzy v období průměrně 138 měsíců před účastí ve studii. Výchozí průměrná hladina IGF-1 byla 0,83 × ULN s výchozí průměrnou hladinou GH 0,90 ng/ml. Mezi zařazenými pacienty bylo 59 % dříve léčeno oktreotidem a 41 % lanreotidem. Většina zařazených pacientů užívala před screeningem střední nebo vysoké dávky schválené terapie ligandy somatostatinového receptoru.
Primární cílový parametr byl splněn, přičemž 83,3 % pacientů léčených paltusotinem dosáhlo ve
36. týdnu biochemické kontroly (hladina IGF-1 ≤ 1,0 × ULN) v porovnání s 3,6 % pacientů léčených placebem (tabulka 6).
Tabulka 6: Studie PATHFNDR-1 – celkové výsledky účinnosti na základě hladin IGF-1| normalizace IGF-1 | paltusotin (N=30) | placebo (N=28) | p-hodnota |
| Podíl pacientů, u kterých se ve 36. týdnu udržela hladina IGF-1≤ 1,0 × ULN, n (%) | 25 (83,3 %) | 1 (3.6 %) | < 0,0001 |
| Změna IGF-1 od výchozí hodnoty | paltusotin(N=30) | placebo (N=28) | p-hodnota |
| Změna IGF-1 v 36. týdnu od výchozí hodnoty(x ULN), LS průměr (SE) | 0,042(±0,093) | 0,833(±0,096) | < 0,0001 |
36. týden je koncem randomizované kontrolované části studie; pokud pacient podstoupil záchrannou terapii, použije se poslední hodnocení před záchrannou terapií.
IGF-1 = růstový faktor 1 podobný inzulinu, LS = metoda nejmenších čtverců, SE = směrodatná chyba,
ULN = horní hranice normálních hodnot.
U pacientů, kteří přešli z předchozí léčby ligandy somatostatinového receptoru, vykazoval paltusotin stabilní hladiny IGF-1, které přetrvávaly až do konce 36týdenního léčebného období (IGF-1 × ULN: 0,04 ± 0,093). Naopak u pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, došlo ke zvýšení hladin IGF (IGF-1 × ULN: 0,83 ± 0,096) v 36. týdnu a rozdíl mezi skupinami na konci léčebného období byl statisticky významný (hodnota p < 0,0001) (Obrázek 2).
Změna IGF-1 ×ULN (±SE) od výchozí hodnoty 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 -0.2 -0.4Palsonify Placebo
4 8 12 16 20 24 Výchozí hodnota Týden 28 32 34 36 Obrázek 2: Studie PATHFNDR-1 – změna LS průměru (±SE) IGF-1 (× ULN) od výchozí hodnoty podle návštěvy u všech pacientůPopulace zahrnuje všechny randomizované pacienty na základě metod vícenásobné imputace.
IGF-1 = růstový faktor 1 podobný inzulinu, LS = metoda nejmenších čtverců, SE = směrodatná chyba,
ULN = horní hranice normálních hodnot.
Cílové hladiny GH < 1,0 ng/ml se ve 34. týdnu udržely u 87 % pacientů kontrolovaných na začátku studie a léčených paltusotinem v porovnání s 28 % pacientů léčených placebem (p-hodnota < 0,0003).
Studie PATHFNDR-1 hodnotila závažnost klinických příznaků akromegalie u 7 položek (bolest hlavy, bolest kloubů, pocení, únava, slabost dolních končetin, otoky a necitlivost nebo brnění) pomocí ASD. Předběžné rozmezí prahové hodnoty charakterizující významnou změnu u pacienta v celkovém skóre
ASD je změna o -4 až -6 bodů týkající se zlepšení nebo zhoršení z celkového skóre 70. Na počátku studie vykazovali pacienti mírné až středně závažné příznaky. Změna celkového skóre ASD od výchozího stavu do 36. týdne ukázala zlepšení o -0,606 u pacientů léčených paltusotinem ve srovnání se zhoršením o 4,558 u pacientů léčených placebem (p-hodnota = 0,0216) (Tabulka 7).
Tabulka 7: Změna celkového skóre ASD od výchozího stavu do 36. týdne ve studii PATHFNDR-1| paltusotin (N=30) | placebo (N=28) | Rozdíl v léčbě (95% CI) | p-hodnota | |
| Změna celkového skóre ASD od výchozího stavu do 36. týdne | ||||
| LS průměr (SE) | -0,606(±1,504) | 4,558 (±1,593) | -5,164 (-9,536;-0,792) | 0,0216 |
36. týden je koncem randomizované kontrolované části studie; pokud pacient podstoupil záchrannou terapii, použije se poslední hodnocení před záchrannou terapií. Výchozí celkové skóre ASD je součtem týdenního průměru v den 1 nebo před ním a celkové skóre ASD po zahájení studie je součtem týdenního průměru v den plánované návštěvy nebo před ní, včetně dne návštěvy, pro 7 položek (bolest hlavy, bolest kloubů, pocení, únava, slabost dolních končetin, otoky a necitlivost nebo brnění).
Na počátku studie bylo průměrné celkové skóre ASD 13,21 ve skupině užívající paltusotin a 10,86 ve skupině užívající placebo.
ASD=deník příznaků akromegalie, CI=interval spolehlivosti, LS=metoda nejmenších čtverců, SE=směrodatná chyba
Výsledky změny skóre jednotlivých položek ASD od výchozího stavu do 36. týdne ukázaly u všech
7 položek trend ve prospěch paltusotinu, z nichž 2 byly statisticky významné (bolest kloubů
a necitlivost nebo brnění; p-hodnota < 0,05). Žádná jednotlivá položka ASD neměla převládající vliv na celkové skóre ASD, což ukazuje na zlepšení a stabilizaci všech hodnocených příznaků akromegalie u pacientů léčených paltusotinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem.
Změny LS průměru (±SE) od výchozí hodnoty do konce léčby u nejvíce obtěžujících příznaků byly - 0,530 (±0,360) ve skupině s paltusotinem a 0,617 (±0,381) ve skupině s placebem, s rozdílem v léčbě - 1,147 (95% CI: -2,199; -0,094) ve prospěch paltusotinu (nominální p = 0,0335).
Pozorovaný profil bezpečnosti a snášenlivosti zůstal nezměněn (viz bod 4.8) a trvalost klinických přínosů léčby byla zachována u pacientů, kterým byl lék podáván po dobu 120 týdnů v probíhající OLE studii PATHFNDR-1.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Palsonify u všech podskupin pediatrické populace v léčbě akromegalie (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
U zdravých dobrovolníků se po jednorázovém perorálním podání pohybovala mediánová hodnota Tmax v rozmezí 1,4 až 2,0 hodiny (Tabulka 8). V ustáleném stavu po podání dávky 60 mg byl geometrický průměr (geometrický % CV) Cmax paltusotinu 290 (67,5) ng/ml a geometrický průměr (geometrický % CV) AUC0-24 byl 2 890 (63,5) ng*h/ml. V populační farmakokinetické analýze byly kumulační poměry 1,31 pro Cmax a 1,55 pro AUC0-24. Ustáleného stavu je dosaženo během 1 týdne. Farmakokinetika
u zdravých dobrovolníků je podobná jako u pacientů s akromegalií.
Tabulka 8: Parametry expozice jedné dávky paltusotinu při podání s 1hodinovým půstem po podání dávky| 20 mg | 40 mg | 60 mg | |
| Cmax (ng/ml) | 80,7 (54) | 153 (36) | 258 (51) |
| AUC0-24 (ng*h/ml) | 651 (53) | 1 310 (41) | 2 370 (45) |
| Tmax (h) | 1,4 (0,8-4,0) | 1,5 (1,5-4,0) | 2,0 (1,0-4,0) |
Údaje jsou uvedeny jako geometrické průměry (geometrické %CV) s výjimkou Tmax, které je uvedeno jako medián (rozmezí).
AUC0-24 = plocha pod křivkou (area under curve) znázorňující koncentraci v plazmě v čase 0 - 24 hod, Cmax = maximální koncentrace léku v plazmě, Tmax = čas od podání léčivého přípravku potřebný k dosažení maximální koncentrace v plazmě
Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet paltusotinu je 51 %.
Vliv jídla na perorální absorpci
Ve srovnání s podáním nalačno snížilo podání paltusotinu s tučným jídlem AUC o 85 % a Cmax
o 81 %. Podání paltusotinu s jídlem s nízkým obsahem tuku snížilo AUC o 72 % a Cmax o 68 % (viz bod 4.2).
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem (Vz/F) potahovaných tablet paltusotinu je 406 l. Paltusotin se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny, a to jak na albumin (> 99 %), tak na α-1-kyselý glykoprotein
(> 98 %). Poměr koncentrace v plazmě a v krvi byl téměř 1. Metabolismus
Paltusotin se metabolizuje primárně v játrech prostřednictvím glukuronidace a oxidace. V podmínkách in vitro byla glukuronidace hlavní cestou metabolismu a je zprostředkována především enzymy UGT1A1 a UGT1A9. Oxidace byla sekundární cestou a byla primárně katalyzována CYP3A4/5
s menším přispěním CYP2D6. Paltusotin je substrátem P-gp. Studie v podmínkách in vitro naznačují, že inhibice UGT1A1 by neměla mít klinicky významný vliv na zvýšení expozice paltusotinu.
Eliminace
Po dosažení maximálních koncentrací klesala koncentrace paltusotinu se zdánlivým terminálním poločasem (t½) 25,5 hodiny, což podporuje dávkování jednou denně. Zdánlivá clearance potahovaných tablet paltusotinu je 11,0 l/h.
Po perorálním podání radioaktivně značeného paltusotinu byla hlavní cestou eliminace exkrece stolicí, přičemž průměrný záchyt celkové podané radioaktivně značené látky činil 90 % ve stolici a 3,9 %
v moči. Hlavní složkou ve stolici i v moči byl nezměněný paltusotin. Linearita
Paltusotin vykazoval u zdravých účastníků studie úměrný nárůst expozice v závislosti na dávce
v rozmezí od 20 mg do 120 mg. U pacientů s akromegalií bylo pozorováno zdánlivé proporcionální zvýšení průměrných minimálních koncentrací v ustáleném stavu při dávkách až 60 mg jednou denně.
Zvláštní populace
Věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a polymorfismus UGT1A1
Pohlaví a polymorfismus UGT1A1 nemají klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku paltusotinu. Na základě těchto faktorů není nutné upravovat dávkování paltusotinu.
Na základě populační farmakokinetické analýzy neměl věk (290 účastníků [92 %] ve věku 18–65 let
a 25 starších účastníků [8 %], z toho 20 ve věku 65 – 74 let, 5 ve věku 75 – 84 let, žádný ve věku 85 let a více) klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku paltusotinu.
Na základě populační farmakokinetické analýzy neměla tělesná hmotnost (průměr: 76 kg; medián: 73 kg; mezikvartilové rozmezí: 65 – 85 kg; min.: 45 kg; max.: 138 kg) klinicky významný vliv na expozici paltusotinu.
Na základě populační farmakokinetické analýzy (196 bělošských účastníků, 12 černošských nebo afroamerických účastníků, 17 čínských účastníků, 35 japonských účastníků, 48 účastníků jiné rasy a 7 účastníků neznámé rasy) neměla rasa klinicky významný vliv na expozici paltusotinu.
Porucha funkce jater
Ve studii, ve které byli účastníci s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater porovnáni s účastníky s normální funkcí jater, nebyla expozice paltusotinu změněna. Není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že renální clearance má jen malý vliv na eliminaci paltusotinu u člověka, nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin provedena žádná specializovaná farmakokinetická studie.
V populační farmakokinetické analýze zahrnující 279 účastníků s normální funkcí ledvin (eGFR
≥ 90 ml/min), 32 účastníků s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60 až < 90 ml/min) a 4 účastníky se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30 až < 60 ml/min) neměla funkce ledvin významný vliv na expozici paltusotinu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a terminálním stádiem selhání ledvin (eGFR < 30 ml/min) nejsou k dispozici žádné údaje.
Farmaceutické údaje - PALSONIFY 20MG
Jádro tablety
Kopovidon Mikrokrystalická celulóza Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Mannitol (E 421) Potahová vrstva
Palsonify 20 mg potahované tablety
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171) Triacetin (E 1518)
Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)
Palsonify 30 mg potahované tablety
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171) Triacetin (E 1518)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Tepelně indukčně zatavená bílá lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s bílým polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.
Lahvička obsahuje 60 potahovaných tablet a vysoušedlo ve formě silikagelu.
Krabička obsahuje jednu lahvičku.