ERTAPENEM FRESENIUS KABI 1G Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Obecné vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální látky pro systémové použití, karbapenemy, ATC kód: J01DH03

Mechanismus účinku

Ertapenem inhibuje syntézu bakteriální buněčné stěny navázáním na proteiny vázající penicilin (penicillin binding proteins, PBPs). V případě bakterie Escherichia coli je afinita nejsilnější k PBPs 2 a 3.

Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) vztah

Podobně jako u jiných beta-laktamových antibiotik bylo v preklinických FK/FD studiích prokázáno, že doba, kdy plazmatická koncentrace ertapenemu překročí MIC infikujícího mikroorganismu, nejvíce koreluje s účinností.

Mechanismus rezistence

V rámci dozorových studií prováděných v Evropě byl výskyt rezistence u druhů považovaných za citlivé na ertapenem méně častý. U rezistentních izolátů byla rezistence na jiná karbapenemová antibiotika pozorována pouze u některých z nich, ale ne u všech. Ertapenem je účinně stabilní vůči hydrolýze většinou tříd beta-laktamáz, včetně penicilináz, cefalosporináz a širokospektrých beta-laktamáz, ne však vůči metalo-beta-laktamázám.

Methicilin-rezistentní stafylokoky a enterokoky jsou rezistentní na ertapenem v důsledku necitlivosti ertapenemu na cílové PBP; P. aeruginosa a jiné nefermentující bakterie jsou obecně rezistentní, a to pravděpodobně v důsledku snížené penetrace a aktivního efluxu.

Rezistence u enterobakterií je méně častá a ertapenem je obecně účinný na producenty širokospektrých beta–laktamáz (extended–spectrum beta–lactamases, ESBLs). Rezistence však může být pozorována, je-li přítomnost ESBL nebo jiných silných beta–laktamáz (např. typy AmpC) spojena se sníženou permeabilitou, v důsledku ztráty jednoho nebo více porinů vnější membrány nebo se zvýšeně regulovaným efluxem. K rezistenci také může dojít získáním beta–laktamáz s významnou karbapenem- hydrolyzující aktivitou (např. metalo–beta–laktamázy IMP a VIM nebo typy KPC), tyto beta–laktamázy jsou však vzácné.

Mechanismus účinku ertapenemu se liší od mechanismu jiných skupin antibiotik, jako jsou chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny. Mezi ertapenemem a těmito látkami není přítomna zkřížená rezistence. Mikroorganizmy však mohou vykazovat rezistenci na více než jednu skupinu antibiotik, kdy mechanismus rezistence je nebo zahrnuje neprostupnost některých sloučenin a/nebo v přítomnost efluxní pumpy.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty MIC (breakpoints) dle EUCAST jsou následující (Verze 10.0 platná od 01.01.2020):

Poznámka¹ Citlivost stafylokoků na karbapenemy je odvozena od citlivosti na cefoxitin.

Poznámka² Citlivost streptokoků skupiny A, B, C a G na karbapenemy je odvozena od citlivosti na benzylpenicilin.

3 Necitlivé izoláty jsou vzácné nebo dosud nebyly hlášeny. Výsledek testu identifikace a antimikrobiální citlivosti na každém takovém izolátu musí být potvrzen a izolát zaslán do referenční laboratoře.

Osoby předepisující lék jsou informovány, že lokální hraniční hodnoty MIC, jsou-li k dispozici, je třeba zkonzultovat.

Mikrobiální citlivost

Prevalence získané rezistence se může lišit geograficky a s časem pro vybrané druhy, a proto je žádoucí získat lokální informace o rezistenci, zejména při léčbě těžkých infekcí. V Evropské unii byly hlášeny lokalizované klastry infekcí způsobené mikroorganismy rezistentními na karbapenem. Níže uvedené

informace o tom, zda bude daný mikroorganismus na ertapenem citlivý či ne, jsou pouze orientační a přibližné.

*Aktivita byla uspokojivě prokázána v klinických studiích.

†Účinnost ertapenemu při léčbě získané komunitní pneumonie vyvolané penicilin-rezistentním streptokokem

Streptococcus pneumoniae nebyla stanovena.

+ četnost získané rezistence > 50 % v některých členských státech

# Methicilin-rezistentní stafylokoky (včetně MRSA) jsou vždy rezistentní na beta–laktamázu.

Informace získané z klinických studií

Účinnost v pediatrických studiích

Ertapenem byl hodnocen primárně z hlediska bezpečnosti u dětí a sekundárně z hlediska účinnosti v rámci randomizovaných, srovnávacích, multicentrických studiích u pacientů ve věku od 3 měsíců do 17 let.

Podíl pacientů s příznivou klinickou odpovědí hodnocenou v rámci prohlídky konané po ukončení léčby u klinické MITT populace je znázorněn níže:

† Zahrnuje 9 pacientů ve skupině s ertapenemem (7 CAP a 2 IAI), 2 pacienty ve skupině s ceftriaxonem (2 CAP) a 1 pacienta s IAI ve skupině s tikarcilinem/klavulanátem se sekundární bakteremií při vstupu do studie.

Plazmatické koncentrace

Průměrné plazmatické koncentrace ertapenemu po podání jednorázové dávky 1 g 30minutovou intravenózní infuzí zdravým mladým dospělým jedincům (ve věku 25 až 45 let) činily po 0,5 hodině od podání dávky (od konce infuze) 155 µg/ml (Cmax), po 12 hodinách od podání dávky 9 µg/ml a po 24 hodinách od podání dávky 1 µg/ml.

Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (area under the curve, AUC) ertapenemu u dospělých roste v rozmezí dávek od 0,5-2 g téměř úměrně s dávkou.

Po opakovaných intravenózních dávkách u dospělých v rozmezí 0,5-2 g denně nedochází ke kumulaci ertapenemu.

Průměrné plazmatické koncentrace ertapenemu po podání jednorázové dávky 15 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) 30minutovou intravenózní infuzí pacientům ve věku 3 až 23 měsíců činily po 0,5 hodině od podání dávky (od konce infuze) 103,8 µg/ml (Cmax), po 6 hodinách od podání dávky 13,5 µg/ml a po 12 hodinách od podání dávky 2,5 µg/ml.

Průměrné plazmatické koncentrace ertapenemu po podání jednorázové dávky 15 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) 30minutovou intravenózní infuzí pacientům ve věku 2 až 12 let činily po 0,5 hodině od podání dávky (od konce infuze) 113,2 µg/ml (Cmax), po 6 hodinách od podání dávky 12,8 mikrogramů/ml a po 12 hodinách od podání dávky 3,0 µg/ml.

Průměrné plazmatické koncentrace ertapenemu po podání jednorázové dávky 20 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) 30minutovou intravenózní infuzí pacientům ve věku 13 až 17 let činily po 0,5 hodině od podání dávky (od konce infuze) 170,4 µg/ml (Cmax), po 12 hodinách od podání dávky 7,0 µg/ml a po 24 hodinách od podání dávky 1,1 µg/ml.

Průměrné plazmatické koncentrace ertapenemu po podání jednorázové dávky 1 g 30minutovou intravenózní infuzí třem pacientům ve věku 13 až 17 let činily po 0,5 hodině od podání dávky (od konce infuze) 155,9 µg/ml (Cmax) a po 12 hodinách od podání dávky 6,2 µg/ml.

Distribuce

Ertapenem se ve vysoké míře váže na proteiny v lidské plazmě. U zdravých mladých dospělých (ve věku 25 až 45 let) se vazba ertapenemu na proteiny snižuje s růstem plazmatických koncentrací, a to v následujícím rozmezí hodnot, od přibližně 95% vazby na proteiny při plazmatické koncentraci cca < 50 µg/ml do přibližně 92% vazby na proteiny při plazmatické koncentraci cca 155 µg/ml (průměrná koncentrace dosažená na konci infuze po intravenózním podání 1 g).

Distribuční objem (Vdss) ertapenemu u dospělých je přibližně 8 l (0,11 l/kg), u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do 12 let je přibližně 0,2 l/kg a u pediatrických pacientů ve věku od 13 do 17 let je přibližně 0,16 l/kg.

Koncentrace ertapenemu u dospělých, po intravenózním podání dávky 1 g denně, dosažené v tekutině kožních puchýřů třetí den během každého odběru vzorku, vykazovaly poměr AUC v tekutině kožních puchýřů: AUC v plazmě 0,61.

Studie in vitro ukazují, že vliv ertapenemu na vazbu na plazmatického proteinu u léčiv, jež se vážou na plazmatické proteiny ve vysoké míře (warfarin, ethinylestradiol a norethisteron) je malý. Změna ve vazbě při maximálních plazmatických koncentracích ertapenemu po podání dávky 1 g byla < 12

%. Probenecid (500 mg každých 6 hodin) in vivo snížil velikost vázané frakce ertapenemu v plazmě na konci infuze, u jedinců po jednorázovém podání dávky 1 g, z přibližně 91 % na přibližně 87 %. Předpokládá se, že tato změna je přechodná. Klinicky významná interakce v důsledku vytěsňování jiného léčiva ertapenemem nebo ertapenemu jiným léčivem není pravděpodobná.

Studie in vitro naznačují, že ertapenem neinhibuje P-glykoproteinem zprostředkovaný transport digoxinu nebo vinblastinu, a že ertapenem není substrátem pro P-glykoproteinem zprostředkovaný transport.

Biotransformace

U zdravých mladých dospělých (ve věku 23 až 49 let) po intravenózní infuzi 1 g radioaktivně značeného ertapenemu připadá převážná část plazmatické radioaktivity (94 %) na ertapenem. Hlavním metabolitem ertapenemu je derivát s otevřeným kruhem vznikající hydrolýzou beta-laktamového kruhu, jež je zprostředkována dehydropeptidázou I.

Studie na lidských jaterních mikrozomech in vitro naznačují, že ertapenem neinhibuje metabolizmus zprostředkovaný kteroukoli z šesti hlavních izoforem CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4.

Eliminace

Po intravenózním podání dávky 1 g radioaktivně značeného ertapenemu zdravým mladým dospělým (ve věku 23 až 49 let) lze přibližně 80 % aktivity zjistit v moči a 10 % ve stolici. Z 80 % zjištěných v moči se přibližně 38 % vylučuje jako ertapenem v nezměněné podobě a přibližně 37 % v podobě metabolitu s otevřeným kruhem.

U mladých zdravých dospělých (ve věku 18 až 49 let) a pacientů ve věku 13 až 17 let je po intravenózní aplikaci dávky 1 g průměrný plazmatický poločas přibližně 4 hodiny. Průměrný plazmatický poločas u dětí ve věku od 3 měsíců do 12 let je přibližně 2,5 hodiny. Průměrné koncentrace ertapenemu v moči překračují po 0 až 2 hodinách od podání dávky 984 µg/ml a po 12 až 24 hodin od podání dávky 52 µg/ml.

Zvláštní populace

Pohlaví

Plazmatické koncentrace ertapenemu jsou u mužů a u žen srovnatelné.

Starší osoby

Po intravenózním podání ertapenemu v dávce 1 g a 2 g jsou plazmatické koncentrace mírně vyšší (přibližně 39 %, resp. 22 %) u zdravých starších dospělých (ve věku ≥ 65 let) než u mladých dospělých (ve věku < 65 let). Není-li přítomna těžká porucha funkce ledvin, není nutné dávku u starších pacientů upravovat.

Pediatrická populace

Po podání intravenózní dávky 1 g denně jsou plazmatické koncentrace ertapenemu u pediatrických pacientů ve věku 13 až 17 let srovnatelné s těmi u dospělých.

Po podání dávky 20 mg/kg (až do maximální dávky 1 g) byly farmakokinetické hodnoty pacientů ve věku 13 až 17 let obecně srovnatelné s těmi u zdravých mladých dospělých. Aby bylo možno odhadnout farmakokinetické údaje po podání dávky 1 g všem pacientům v uvedené věkové skupině, byly farmakokinetické údaje vypočítány na základě předpokladu lineárního vztahu z hodnot u 1 g dávky. Srovnání výsledků ukazuje, že při dávce 1 g ertapenemu jednou denně u pacientů ve věku 13 až 17 let je dosaženo srovnatelného farmakokinetického profilu jako u dospělých. Poměry hodnot (u osob ve věku 13 až 17 let/u dospělých) AUC činily 0,99, koncentrací na konci infuze 1,20 a koncentrací uprostřed dávkovacího intervalu 0,84.

Plazmatické koncentrace uprostřed dávkovacího intervalu po jednorázové intravenózní dávce ertapenemu 15 mg/kg podané pacientům ve věku 3 měsíce až 12 let, jsou srovnatelné s těmi po podání intravenózní dávky 1 g jednou denně dospělým (viz Plazmatické koncentrace). Plazmatická clearance (ml/min/kg) ertapenemu u pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let je ve srovnání s dospělými přibližně dvojnásobná. Po podání dávky 15 mg/kg pacientům ve věku 3 měsíce až 12 let byly hodnoty AUC a plazmatické koncentrace uprostřed dávkovacího intervalu srovnatelné s těmi po podání intravenózní dávky 1 g ertapenemu mladým zdravým dospělým.

Pacienti s poruchou funkce jater

Farmakokinetika ertapenemu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena. Vzhledem k omezenému metabolizmu ertapenemu v játrech se nepředpokládá, že by jeho farmakokinetika byla ovlivněna poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater není proto doporučena úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Po intravenózním jednorázovém podání dávky 1 g ertapenemu dospělým jsou hodnoty AUC celkového ertapenemu (vázaného i nevázaného) a nevázaného ertapenemu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60 až 90 ml/min/1,73 m²) podobné jako u zdravých jedinců (ve věku 25 až 82 let). Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou zvýšené přibližně 1,5krát

resp. 1,8krát u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 31 až 59 ml/min/1,73 m²) ve srovnání se zdravými jedinci. Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou zvýšené přibližně 2,6krát resp. 3,4krát u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 až 30 ml/min/1,73 m²) ve srovnání se zdravými jedinci. Hodnoty AUC celkového ertapenemu a nevázaného ertapenemu jsou zvýšené přibližně 2,9krát resp. 6krát v období mezi procedurami u pacientů potřebujících hemodialýzu ve srovnání se zdravými jedinci. Po intravenózní jednorázové aplikaci dávky 1 g těsně před hemodialýzou lze přibližně 30 % dávky nalézt v dialyzátu.

Nejsou k dispozici žádné údaje o pediatrických pacientech s poruchou funkce ledvin.

Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti ertapenemu u pacientů s pokročilou poruchou funkce ledvin a u pacientů potřebujících hemodialýzu, s pomocí kterých by mohlo být stanoveno doporučené dávkování. Ertapenem proto nemá být používán u těchto pacientů.

Hydrogenuhličitan sodný (E500)

Hydroxid sodný (E524) k úpravě pH na hodnotu 7,5

Nepoužívejte rozpouštědla ani infuzní tekutiny obsahující dextrózu k rekonstituci nebo k podání ertapenemu.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

2 roky

Po rekonstituci: Rekonstituované roztoky je nutné použít okamžitě.

Po naředění: Chemická a fyzikální stabilita naředěných roztoků před použitím (koncentrace ertapenemu přibližně 20 mg/ml) byla prokázána po dobu 6 hodin při teplotě 25 °C nebo po dobu 24 hodin při teplotě 2–8 °C (v chladničce). Roztoky je nutno použít do 4 hodin po vyjmutí z chladničky. Roztoky přípravku Ertapenem Fresenius Kabi chraňte před mrazem.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na zodpovědnosti uživatele. Doba uchovávání nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2–8 °C, pokud rekonstituce/naředění (atd.) neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

20ml injekční lahvičky z bezbarvého čirého skla třídy I s chlorbutylovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím víčkem.

Dodáváno v baleních po 10 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Návod k použití:

Pouze k jednorázovému použití.

Rekonstituované roztoky je nutno okamžitě po přípravě naředit 0,9% roztokem chloridu sodného (9 mg/ml).

Příprava pro intravenózní podání:

Před podáním musí být přípravek Ertapenem Fresenius Kabi rekonstituován a poté naředěn. Dospělí a dospívající (ve věku 13 až 17 let)

Rekonstituce

Obsah 1 g injekční lahvičky přípravku Ertapenem Fresenius Kabi rekonstituujte 10 ml vody pro injekci nebo 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Tím získáte rekonstituovaný roztok o koncentraci přibližně 100 mg/ml. Dobře protřepejte, aby se přípravek rozpustil. (Viz bod 6.4)

Naředění

Pro ředicí roztok v 50ml vaku: K získání dávky 1 g okamžitě přeneste rekonstituovaný obsah injekční lahvičky do 50ml vaku 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml); nebo

Pro ředicí roztok v 50ml injekční lahvičce: K získání dávky 1 g odeberte 10 ml z 50ml injekční lahvičky 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a zlikvidujte je. Přeneste rekonstituovaný obsah 1 g injekční lahvičky přípravku Ertapenem Fresenius Kabi do dané 50ml injekční lahvičky 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml).

Infuze

Infuzi podávejte po dobu 30 minut. Děti (ve věku 3 měsíce až 12 let)

Rekonstituce

Obsah 1g injekční lahvičky přípravku Ertapenem Fresenius Kabi rekonstituujte 10 ml vody pro injekci nebo 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Tím získáte rekonstituovaný roztok o koncentraci přibližně 100 mg/ml. Dobře protřepejte, aby se přípravek rozpustil. (Viz bod 6.4)

Naředění

Pro ředicí roztok ve vaku: Přeneste objem odpovídající 15 mg/kg těl. hm. (nesmí se překročit 1 g/den) do vaku, který obsahuje 0,9% roztok chloridu sodného (9 mg/ml) tak, abyste získali finální koncentraci 20 mg/ml nebo nižší; nebo

Pro ředicí roztok v injekční lahvičce: Přeneste objem odpovídající 15 mg/kg těl. hm. (nesmí se překročit 1 g/den) do injekční lahvičky, která obsahuje 0,9% roztok chloridu sodného (9 mg/ml) tak, abyste získali finální koncentraci 20 mg/ml nebo nižší.

Infuze

Infuzi podávejte po dobu 30 minut.

Kompatibilita přípravku Ertapenem Fresenius Kabi s intravenózními roztoky obsahujícími sodná sůl heparinu a chlorid draselný byla prokázána.

Rekonstituované roztoky je nutno před podáním, pokud to vnitřní obal umožní, vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice a nejsou nesprávně zbarveny. Roztoky přípravku Ertapenem Fresenius Kabi jsou bezbarvé až světle žluté. Barevné odstíny v tomto rozmezí nemají vliv na účinnost.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.