ORGOVYX 120MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ORGOVYX 120MG
Orgovyx je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým hormon‑senzitivním karcinomem prostaty.
Léčba přípravkem Orgovyx má být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi s léčbou karcinomu prostaty.
Dávkování
Léčba přípravkem Orgovyx má být zahájena první den nasycovací dávkou 360 mg (tři tablety), po které následuje dávka 120 mg (jedna tableta) užívaná jednou denně, každý den přibližně ve stejnou dobu.
Protože relugolix nevyvolává zvýšení koncentrací testosteronu, není nutné při zahájení léčby přidávat antiandrogen jako ochranu před nárazovým zvýšením.
Úprava dávky pro použití s inhibitory P-gp
Současné podávání přípravku Orgovyx s perorálními inhibitory P‑glykoproteinu (P-gp) se nedoporučuje. Je-li souběžné podávání vyžadováno, má se přípravek Orgovyx užívat jako první a dávkování má být odděleno nejméně 6 hodinami (viz bod 4.5). Je-li nutná krátká léčba inhibitorem P-gp, lze léčbu přípravkem Orgovyx přerušit na dobu až 2 týdnů.
Úprava dávky pro použití s kombinovanými induktory P-gp a silnými induktory CYP3A
Současné podávání přípravku Orgovyx s kombinovanými induktory P-gp a silnými induktory cytochromu P450 (CYP) 3A se nedoporučuje. Je-li souběžné podávání vyžadováno, musí být dávka přípravku Orgovyx zvýšena na 240 mg jednou denně. Po vysazení kombinovaného induktoru P-gp a silného induktoru CYP3A je nutné obnovit podávání doporučené dávky 120 mg přípravku Orgovyx jednou denně (viz bod 4.5).
Vynechané dávky
Pokud dojde k vynechání dávky, je nutné přípravek Orgovyx užít hned, jakmile si pacient vzpomene. Pokud byla dávka vynechána o více než 12 hodin, vynechaná dávka se nesmí užít a následující den má být obnoveno pravidelné dávkování.
Pokud je léčba přípravkem Orgovyx přerušena na dobu delší než 7 dní, musí být podávání přípravku Orgovyx znovu zahájeno nasycovací dávkou 360 mg první den a následně dávkou 120 mg jednou denně.
Zvláštní populace Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba dbát opatrnosti (viz body 4.4. a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz body 4.4. a 5.2).
Pediatrická populace
Neexistuje relevantní použití přípravku Orgovyx v indikaci léčba pokročilého hormon‑senzitivního karcinomu prostaty u dětí a dospívajících ve věku do 18 let.
Způsob podání Perorální podání.
Přípravek Orgovyx lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety se mají podle potřeby zapít trochou tekutiny a majíse polykat celé.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Vliv na prodloužení QT/QTc intervalu Androgen‑deprivační léčba může prodloužit QT interval.
U pacientů s anamnézou nebo rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu a u pacientů současně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodloužit QT interval (viz bod 4.5), mají lékaři před
zahájením léčby přípravkem Orgovyx zvážit poměr přínosů a rizik včetně možnosti vzniku torsade de pointes.
Detailní hodnocení QT/QTc ukázalo, že relugolix nemá žádný intrinsický vliv na prodloužení QTc intervalu (viz bod 4.8).
Kardiovaskulární onemocnění
V lékařské literatuře byla u pacientů s androgen‑deprivační léčbou hlášena kardiovaskulární onemocnění, jako je infarkt myokardu a cévní mozková příhoda. Proto je třeba vzít v úvahu všechny kardiovaskulární rizikové faktory.
Změny kostní denzity
Dlouhodobá suprese testosteronu u mužů, kteří podstoupili orchiektomii nebo kteří byli léčeni agonistou receptoru GnRH nebo antagonistou GnRH, je spojena se sníženou denzitou kostí. Snížená kostní denzita může u pacientů s dalšími rizikovými faktory vést k osteoporóze a zvýšenému riziku zlomeniny kostí.
Porucha funkce jater
Pacienti se známou jaterní poruchou nebo podezřením na ni nebyli do dlouhodobých klinických hodnocení s relugolixem zařazeni. Bylo pozorováno mírné, přechodné zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST), které však nebylo doprovázeno zvýšením bilirubinu ani nebylo spojeno s klinickými příznaky (viz bod 4.8). U pacientů se známou jaterní poruchou nebo podezřením na ni se během léčby doporučuje sledování funkce jater. Farmakokinetika relugolixu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyla hodnocena (viz bod 5.2).
Závažná porucha funkce ledvin
Expozice relugolixu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin může být až dvojnásobně zvýšená (viz bod 5.2). Protože nižší dávka relugolixu není k dispozici, je třeba dbát opatrnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin při podávání dávky 120 mg relugolixu jednou denně. Množství relugolixu odstraněné při hemodialýze není známé.
Monitorování prostatického specifického antigenu (PSA)
Účinek přípravku Orgovyx má být monitorován podle klinických parametrů a hladin prostatického specifického antigenu (PSA) v séru.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Potenciál ovlivnění expozice relugolixu jinými léčivými přípravky
Klinické studie interakcí s inhibitory P-gp (erythromycin a azithromycin) a kombinovanými induktory P-gp a silnými induktory CYP3A4 (rifampicin) prokázaly, že ovlivňují expozici relugolixu v klinicky významné míře. Vliv současného podávání na expozici relugolixu a související doporučení pro dávkování jsou shrnuty v tabulce 1. Tento seznam také zahrnuje očekávaný účinek a doporučení s jinými potenciálně interagujícími léčivými přípravky.
Inhibitory P-gp
Souběžné podávání přípravku Orgovyx a perorálních inhibitorů P-gp se nedoporučuje. Relugolix je substrátem P-gp (viz bod 5.2).
Pokud je souběžné užívání s perorálními inhibitory P-gp jednou nebo dvakrát denně požadováno, je třeba užít nejdříve přípravek Orgovyx, 6 hodin poté užít perorální inhibitor P-gp, a častěji sledovat u pacientů nežádoucí účinky. Alternativně lze léčbu přípravkem Orgovyx přerušit na dobu až 2 týdnů, je-li nutná krátká léčba inhibitorem P-gp (např. u některých makrolidových antibiotik). Pokud je léčba přípravkem Orgovyx přerušena na dobu delší než 7 dní, pokračujte v opětovném podávání přípravku Orgovyx nasycovací dávkou 360 mg první den a následně 120 mg jednou denně (viz bod 4.2).
Kombinované induktory P-gp a silné induktory CYP3A
Současné podávání přípravku Orgovyx s kombinovanými induktory P-gp a silnými induktory CYP3A se nedoporučuje.
Pokud je souběžné podání požadováno, má se zvýšit dávka přípravku Orgovyx (viz bod 4.2).
Po vysazení kombinovaného induktoru P-gp a silného induktoru CYP3A se má obnovit podávání doporučené dávky přípravku Orgovyx jednou denně.
Jiné léčivé přípravky
Při současném podávání relugolixu s látkami snižujícími kyselost nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice relugolixu.
Vzhledem k tomu, že androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval, je třeba pečlivě posoudit (viz bod 4.4) souběžné užívání přípravku Orgovyx s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, nebo s léčivými přípravky schopnými vyvolat torsade de pointes, jako jsou antiarytmické léčivé přípravky třídy IA (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika atd. (viz bod 4).
Tabulka 1. Účinek současně podávaných léčivých přípravků na expozici relugolixu (Cmax, AUC0-inf) a doporučení
| Dávkovací režim interagující léčivé látky | Dávkovací režim relugolixu | Změna AUC0-inf u relugolixu | Změna Cmax u relugolixu | Doporučení |
| Léčivé přípravky, které jsou perorálními inhibitory P-gp | ||||
| erythromycin500 mg QID, více dávek(inhibitor P-gp a středně silný inhibitor CYP3A4) | 120 mg v jedné dávce | 3,5násobek ↑ | 2,9násobek ↑ | Současné užívání přípravku Orgovyx s erythromycinem,azitromycinem a jinými perorálními inhibitory P-gp se nedoporučuje.Pokud je vyžadováno současné užívání s perorálními inhibitory P-gp jednou nebodvakrát denně (např. |
| azithromycin), má se užívat nejprve Orgovyx a odděleně dávkovat inhibitor P-gp až za nejméně 6 hodin, a pacienty je třeba častěji sledovat kvůli nežádoucím účinkům. | ||||
| azithromycin500 mg jednorázová dávka(inhibitor Pgp) | 120 mg v jedné dávce | *1,5násobek ↑ | *1,6násobek ↑ | |
| azithromycin500 mg jednorázová dávka 6 hodin po podání relugolixu(inhibitor P gp) | 1,4násobek ↑ | 1,3násobek ↑ | ||
| Další léčivé přípravky, které jsou inhibitory P-gp, zahrnují (ale nejsou omezeny na):Antiinfektiva azithromycin, erythromycin, klarithromycin, gentamicin, tetracyklin.Antimykotika ketokonazol, itrakonazol.Antihypertenziva karvedilol, verapamil.Antiarytmika amiodaron, dronedaron,propafenon, | Terapeutická dávka pro Orgovyx | Očekáváno: ↑Viz také výsledky klinických studií s erythromycinem a azithromycinem (výše). | Očekáváno: ↑Viz také výsledky klinických studií s erythromycinem a azithromycinem (výše). |
| chinidin.Antianginózní látky (kardiakum) ranolazinImunosupresivní látky cyklosporin.Inhibitory HIV nebo HCV proteázy ritonavir,telaprevir. | ||||
| Léčivé přípravky, které jsou inhibitory CYP3A4 | ||||
| vorikonazol200 mg BID, více dávek(silný inhibitor CYP3A4) | 120 mg v jedné dávce | 12% ↑ | 18% ↓ | Při současném podávání relugolixu a inhibitorů CYP3A4 bez inhibice P-gp se nedoporučují žádné úpravy dávkování. |
| flukonazol200 mg QD, více dávek(středně silný inhibitor CYP3A4) | 40 mg v jedné dávce | 19% ↑ | 44% ↑ | |
| atorvastatin80 mg QD, více dávek(slabý inhibitor CYP3A4) | 40 mg v jedné dávce | 5% ↓ | 22% ↓ | |
| Léčivé přípravky, které jsou kombinací P-gp a silných induktorů CYP3A4 | ||||
| rifampicin600 mg QD, více dávek | 40 mg v jedné dávce | 55% ↓ | 23% ↓ | Současné podávání přípravku Orgovyx s rifampicinem a jinými silnými induktory CYP3A4 a P-gp se nedoporučuje, protože to může snížit AUC a Cmax relugolixu, aproto může snížit |
| léčebné účinky Orgovyxu.Pokud je požadováno současné podávání, doporučuje se zvýšit dávku relugolixu (viz bod 4.2). | ||||
| Léčivé přípravky, které jsou kombinací induktorů P- gp a silných induktorů CYP3A4, zahrnují (ale nejsou omezeny na):Inhibitor androgenního receptoru apalutamid. Antikonvulziva karbamazepin, fenytoin, fenobarbital.Antiinfektiva rifampicin, rifabutin.Rostlinné léčivé přípravkytřezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).Inhibitory HIV nebo HCV proteázy ritonavir.Nenukleosidovéinhibitory reverzní transkriptázy efavirenz. | Terapeutická dávka pro Orgovyx | Očekáváno: ↓Viz také výsledky klinických studií s erythromycinem a azithromycinem (výše). | Očekáváno: ↓Viz také výsledky klinických studií s erythromycinem a azithromycinem (výše). | |
| Kombinace s jinými léky k léčbě pokročilého hormon-senzitivního karcinomu prostaty | ||||
| abirateron(není inhibitor/induktor CYP3A4 a/nebo P-gp) | Terapeutická dávka pro Orgovyx | Očekáváno: ↔ | Očekáváno: ↔ | Abirateron a docetaxel nejsou známé inhibitory/induktory enzymů a transportérů přispívájících k metabolismu a transportu relugolixu.Neočekává se žádná klinicky významná interakce a není nutná úprava dávky Orgovyxu. |
| docetaxel(není inhibitor/induktor CYP3A4 a/nebo P-gp) | Terapeutická dávka pro Orgovyx | Očekáváno: ↔ | Očekáváno: ↔ | |
| darolutamid(slabý induktor CYP3A4) | Terapeutická dávka pro Orgovyx | Očekáváno: ↔ | Očekáváno: ↔ | Darolutamid je slabým induktorem CYP3A4. Neočekává se však, že by potenciální snížení expozice bylo klinicky významné.Není nutná žádná úprava dávky přípravku Orgovyx. |
| enzalutamid(silný induktor CYP3A4 a inhibitor P-gp) | Terapeutická dávka pro Orgovyx | Očekáváno: ↔ | Očekáváno: ↔ | Enzalutamid může snížit (indukce CYP3A4) a/nebo zvýšit (inhibice P-gp) expozici relugolixu.Na základě omezených údajů (n=20) u mužů, kteří dostávali dávku 120 mg relugolixu a 80 až 160 mg dávky enzalutamidu současně po dobu až 266 dnů ve studii fáze 3, se minimální (trough) plazmatickékoncentrace relugolixu nezměnily v klinicky významném rozsahu po přidáníenzalutamidu k |
| monoterapii relugolixem.Proto se nedoporučují žádné úpravy dávkování při současném podávání relugolixu a enzalutamidu | ||||
| apalutamid(induktor P-gp a silný induktor CYP3A4) | Terapeutická dávka pro Orgovyx | Očekáváno: ↓ | Očekáváno: ↓ | V klinické studii Orgovyx 120 QD (bez apalutamidu) a Orgovyx 240 QD (s 240 QD apalutamidem) vedly k podobným hodnotám minimální plazmatické koncentrace Ctrough.Pokud je vyžadováno současné podávání s apalutamidem, doporučuje se zvýšená dávka přípravku Orgovyx (viz bod 4.2). |
Zkratky: QD: jednou denně, BID: dvakrát denně, QID: čtyřikrát denně, HIV: virus lidské imunodeficience, HCV: virus hepatitidy C.
*: Při současném podávání azithromycinu a relugolixu bylo pozorováno až 5násobné zvýšení expozice relugolixu během prvních 3 hodin po podání v křivkách mediánu koncentrace-čas. Po 6hodinovém dávkovacím okně bylo zvýšení expozice relugolixu v křivkách mediánu koncentrace-čas maximálně 1,6násobné během prvních 3 hodin po podání dávky.
Potenciál relugolixu ovlivnit expozici jiných léčivých přípravků
Relugolix je slabým induktorem metabolismu zprostředkovaného CYP3A a inhibitorem BCRP a P-gp in vitro. Vliv současného podávání relugolixu na expozici midazolamu, rosuvastatinu a dabigatranu a související doporučení pro dávkování jsou shrnuty v tabulce 2. Tento seznam také zahrnuje očekávaný potenciální interakční účinek relugolixu na jiné léčivé přípravky.Hodnocení in vitro
Enzymy cytochromu P450 (CYP): Relugolix není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 ani induktorem CYP1A2 nebo CYP2B6 v klinicky relevantních koncentracích v plazmě.
Transportní systémy: Relugolix není inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K nebo BSEP v klinicky relevantních koncentracích v plazmě.
Tabulka 2. Vliv relugolixu na expozici (Cmax, AUC0-inf) souběžně podávaných léčivých přípravků a doporučení
| Dávkovací režim Relugolix | Režim dávkování přípravku | Změna AUC0-inf | Změna Cmax přípravku | Doporučení |
| Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP3A | ||||
| 120 mg QD, více dávek | midazolam 5mg jednorázová dávka(citlivý substrát CYP3A) | 22% ↓ | 14% ↓ | Není nutná žádná úprava dávky midazolamu a dalších substrátů CYP3A.Klinicky významné interakce s jinými substráty CYP3A než midazolam se neočekávají. Pokud dojde ke snížení léčebných účinků, mohou být léčivé přípravky (např. statiny) titrovány k dosažení požadovaných léčebných účinků. |
| Léčivé přípravky, které jsou substráty BCRP | ||||
| 120 mg QD, více dávek | rosuvastatin 10mg jednorázová dávka(citlivý substrát BCRP a OATP1B1) | 27% ↓ | 34% ↓ | Snížení expozice rosuvastatinu se nepovažuje za klinicky významné; nicméně, rosuvastatin může být titrován k dosažení požadovaných léčebných účinků.Účinek relugolixu na jiné substráty BCRP nebyl hodnocen a význam pro jiné substráty BCRP není znám. |
| Léčivé přípravky, které jsou substráty P-gp | ||||
| 120 mg v jedné dávce | dabigatran-exetilát 150mg jednorázová dávka(substrát P-gp) | 17% ↑ | 18% ↑ | Zvýšení expozice dabigatranu se nepovažuje za klinicky významné. Proto se neočekávají klinicky významné účinky dávky 120 mg relugolixu na jiné substráty P-gp.Vzhledem k tomu, že nasycovací dávka 360 mg relugolixu nebyla hodnocena, doporučuje se oddělitúvodní dávky relugolixu od podávání jiných substrátů P-gp. |
| Kombinace s jinými léky k léčbě pokročilého hormon-senzitivního karcinomu prostaty | ||||
| Terapeutická dávka pro Orgovyx | abirateron(substrát CYP3A4) | Očekáváno:↔ | Očekáváno:↔ | Neočekávají se žádné klinicky významné změny v expozici a není nutné upravovat dávkování abirateronu, enzalutamidu, apalutamidu, darolutamidu nebo docetaxelu při současném podávání s relugolixem. |
| Terapeutická dávka pro Orgovyx | docetaxel(substrát CYP3A4) | Očekáváno:↔ | Očekáváno:↔ | |
| Terapeutická dávka pro Orgovyx | darolutamid(substrát CYP3A, P-gp a BCRP) | Očekáváno:↔ | Očekáváno:↔ | |
| Terapeutická dávka pro Orgovyx | enzalutamid(substrát CYP2C8 a CYP3A4) | Očekáváno:↔ | Očekáváno:↔ | |
| Terapeutická dávka pro Orgovyx | apalutamid(substrát CYP2C8 a CYP3A4) | Očekáváno:↔ | Očekáváno:↔ | |
Zkratky: QD: jednou denně
Tento léčivý přípravek není indikován u žen ve fertilním věku. Nesmí se používat u žen, které jsou resp. mohou být těhotné nebo kojí (viz bod 4.1).
Antikoncepce
Není známo, zda je relugolix nebo jeho metabolity přítomen ve spermatu. Na základě nálezů na zvířatech a mechanismu účinku, pokud má pacient pohlavní styk se ženou ve fertilním věku, je třeba během léčby a po dobu 2 týdnů po podání poslední dávky přípravku Orgovyx používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání relugolixu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly, že expozice relugolixu v raném těhotenství může zvyšovat riziko ztráty těhotenství (viz bod 5.3). Na základě farmakologických vlivů nelze vyloučit nežádoucí účinky na těhotenství.
Kojení
Výsledky neklinických studií naznačují, že relugolix se vylučuje do mléka laktujících potkanů (viz bod 5.3). Nejsou dostupné žádné údaje ohledně přítomnosti relugolixu nebo jeho metabolitů v lidském mateřském mléce nebo jeho účinků na kojené dítě. Účinky na kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Fertilita
Na základě nálezů na zvířatech a mechanismu účinku může přípravek Orgovyx zhoršit fertilitu u samců v reprodukčním věku (viz bod 5.3).
Přípravek Orgovyx nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Únava a závrať jsou velmi časté (únava) a časté (závrať) nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky při léčbě relugolixem jsou fyziologické účinky suprese testosteronu, včetně návalů horka (54 %), muskuloskeletální bolesti (30 %) a únavy (26 %). Mezi další velmi časté nežádoucí účinky patří průjem a zácpa (obojí 12 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 3 jsou klasifikovány podle frekvence a tříd orgánových systémů. V každé skupině frekvencí jsou uváděny nežádoucí účinky na lék v sestupném pořadí podle závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 3. Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a během zkušeností po uvedení přípravku na trh
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Časté | Anémie |
| Endokrinní poruchy | |
| Časté | Gynekomastie |
| Psychiatrické poruchy | |
| Časté | Nespavost |
| Deprese | |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | Závrať |
| Bolest hlavy | |
| Srdeční poruchy | |
| Méně časté | Infarkt myokardu |
| Není známo | Prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5) |
| Cévní poruchy | |
| Velmi časté | Návaly horka |
| Časté | Hypertenze |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Velmi časté | Průjema |
| Zácpa | |
| Časté | Nauzea |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Časté | Hyperhidróza |
| Vyrážka | |
| Méně časté | Urtikárie |
| Angioedém | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Velmi časté | Muskuloskeletální bolestb |
| Méně časté | Osteoporóza/osteopenie |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | |
| Časté | Snížené libido |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Velmi časté | Únavac |
| Vyšetření | |
| Časté | Zvýšená tělesná hmotnost |
| Zvýšená hladina glukózyd | |
| Zvýšená hladina triacylglycerolůd | |
| Zvýšená hladina cholesterolu v krvie | |
| Méně časté | Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy |
| Zvýšená hladina alaninaminotransferázyd | |
a Zahrnuje průjem a kolitidu
b Zahrnuje artralgii, bolest zad, bolest v končetině, muskuloskeletální bolest, myalgii, bolest kostí, bolest krku, artritidu, muskuloskeletální ztuhlost, nekardiální bolest na hrudi, bolest páteře a muskuloskeletální diskomfort
c Zahrnuje únavu a astenii
d Zvýšení na stupeň 3/4 zjištěno sledováním klinických laboratorních testů (viz níže)
e Nebylo hlášeno žádné zvýšení hladiny cholesterolu > stupeň 2 Popis vybraných nežádoucích účinků
Změny laboratorních parametrů
Změny laboratorních hodnot pozorované během až 1 roku léčby v hodnocení fáze 3 (n = 622) byly ve stejném rozmezí pro přípravek Orgovyx a agonistu GnRH (leuprorelin) používaného jako aktivní komparátor. Koncentrace ALT a/nebo AST > 3x horní hranice normálních hodnot (ULN) byly po léčbě přípravkem Orgovyx hlášeny u 1,4 % pacientů s normálními hodnotami před léčbou. Zvýšení hladin ALT na stupeň 3/4 bylo pozorováno u 0,3 % pacientů a AST na stupeň 3/4 u 0 % pacientů léčených přípravkem Orgovyx. Žádné nežádoucí účinky nebyly spojeny se zvýšením bilirubinu.
Koncentrace hemoglobinu se snížila o 10 g/l v průběhu až 1 roku léčby. Výrazný pokles hemoglobinu (≤ 105 g/l) byl po léčbě přípravkem Orgovyx pozorován u 4,8 % pacientů, přičemž u 0,5 % došlo k poklesu na stupeň 3/4. Hladina glukózy se zvýšila na stupeň 3/4 u 2,9 % a hladina triacylglycerolů se zvýšila na stupeň 3/4 u 2,0 % sledovaných pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Žádné specifické antidotum při předávkování přípravkem Orgovyx není známo. V případě předávkování je třeba přípravek Orgovyx vysadit a přijmout obecná podpůrná opatření, dokud se
klinická toxicita nesníží nebo neodezní, s ohledem na poločas eliminace 61,5 hodiny. Nežádoucí účinky v případě předávkování nebyly dosud pozorovány; očekává se, že by se tyto reakce podobaly nežádoucím účinkům uvedeným v bodě 4.8. Není známo, zda se relugolix odstraňuje hemodialýzou.
Farmakologické vlastnosti - ORGOVYX 120MG
Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčba používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a příbuzné látky, ATC kód: L02BX04
Mechanismus účinku
Relugolix je nepeptidový antagonista GnRH receptorů, který se kompetitivně váže na GnRH receptory v přední části hypofýzy a zabraňuje tak vzniku vazeb u nativních GnRH a signalizaci sekrece luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). V důsledku toho se snižuje produkce testosteronu ve varlatech. U lidí po zahájení léčby přípravkem Orgovyx rychle klesají koncentrace FSH a LH a koncentrace testosteronu jsou potlačeny pod fyziologické koncentrace. Léčba není spojena s počátečním zvýšením koncentrací FSH a LH a následně testosteronu („potenciální symptomatické vzplanutí“) pozorovaným při zahájení léčby analogem GnRH. Po ukončení léčby se koncentrace hypofyzárních a gonadálních hormonů vrátí na fyziologické koncentrace.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost přípravku Orgovyx byla hodnocena v randomizovaném otevřeném hodnocení HERO u dospělých mužů s pokročilým androgen‑senzitivním karcinomem prostaty, u kterých je potřebný alespoň 1 rok androgen‑deprivační terapie a kteří nejsou kandidáty na chirurgickou terapii nebo radioterapii s kurativním záměrem. Vhodní pacienti měli buď prokázanou biochemickou (PSA) nebo klinickou recidivu po lokálním primárním zákroku s kurativním záměrem a nebyli kandidáty na záchrannou chirurgii, měli nově diagnostikované metastatické androgen‑senzitivní onemocnění nebo měli pokročilé lokalizované onemocnění, které by pravděpodobně nebylo vyléčeno primárním zákrokem pomocí chirurgie nebo radiace. Vhodní pacienti museli mít stav tělesné výkonnosti 0 nebo 1 podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Pacienti s progresí onemocnění v průběhu léčby byli vyzváni, aby zůstali v hodnocení, a pokud to bylo indikováno, mohli podstoupit radioterapii podle pokynů zkoušejícího. Pokud se hladina PSA zvýšila, mohli pacienti po potvrzení progrese PSA dostávat v průběhu hodnocení enzalutamid nebo docetaxel.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra lékařské kastrace, definovaná jako dosažení a udržení suprese sérového testosteronu na kastrační hladinu (< 50 ng/dl) od 29. dne až do 48 týdnů léčby; navíc byla hodnocena non-inferiorita relugolixu ve srovnání s leuprorelinem (viz tabulka 4). Další klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly míru kastrace 4. a 15. dne, míru kastrace s hladinou testosteronu < 20 ng/dl v 15. den a míru odezvy PSA v 15. den (viz tabulka 5).
Bylo randomizováno celkem 934 pacientů k podávání přípravku Orgovyx nebo leuprorelinu v poměru
2:1 po dobu 48 týdnů:
-
Přípravek Orgovyx v nasycovací dávce 360 mg první den, následované denními dávkami 120 mg perorálně.
-
Injekce leuprorelinu 22,5 mg (nebo 11,25 mg v Japonsku, na Tchaj‑wanu a v Číně) subkutánně každé 3 měsíce.
Populace (n = 930) v obou léčebných skupinách měla medián věku 71 let (rozmezí 47 až 97 let). Etnické/rasové rozložení bylo následující: běloši 68 %, Asiaté 21 %, černoši 4,9 % a jiný původ 5 %. Stadium onemocnění bylo distribuováno následovně: 32 % metastatické (M1), 31 % lokálně pokročilé
(T3/4 NX M0 nebo jakékoli T N1 M0), 28 % lokalizované (T1 nebo T2 N0 M0) a 10 % nebylo možno klasifikovat.
Primární výsledky účinnosti přípravku Orgovyx vůči leuprorelinu na dosažení a udržení sérového testosteronu na kastrační úrovni (T < 50 ng/dl) jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1. Výchozí hladiny testosteronu a časový průběh suprese testosteronu přípravkem Orgovyx a leuprorelinem během 48 týdenní léčby jsou znázorněny na obrázku 2.
Tabulka 4. Míra lékařské kastrace (koncentrace testosteronu < 50 ng/dl) od 1. dne 5. týdne (29. dne) do 1. dne 49. týdne (337. dne) v hodnocení HERO
Orgovyx360/120 mg Leuprorelin22,5 nebo 11,25 mga Počet léčených pacientů 622b 308b Míra odezvy (95 % CI)c 96,7 %(94,9 %; 97,9 %) 88,8 %(84,6 %; 91,8 %) Rozdíl oproti leuprorelinu (95 % CI) 7,9 %(4,1 %; 11,8 %)dhodnota p < 0,0001 a 22,5 mg dávkováno v Evropě a Severní Americe; 11,25 mg dávkováno v Asii. Míra kastrační úrovně v podskupině pacientů, kteří dostávali 22,5 mg leuprorelinu (n = 264), byla 88,0 % (95 % CI: 83,4 %; 91,4 %).
b Dva pacienti v každém rameni nedostali hodnocenou léčbu a nebyli zahrnuti.
c Kaplan-Meierovy odhady v rámci skupiny.
d Non-inferiorita byla testována s rozpětím -10 %.
Obrázek 1: Kumulativní incidence koncentrací testosteronu < 50 ng/dl v hodnocení HERO
Obrázek 2: Koncentrace testosteronu od výchozí hladiny do 49. týdne
(střední hodnota a 95 % CI) v hodnocení HERO
Souhrn výsledků klíčových sekundárních cílových parametrů je uveden v tabulce 4.
Tabulka 5. Souhrn klíčových sekundárních cílových parametrů
Sekundární cílový parametr Orgovyx(n = 622) Leuprorelin(n = 308) Hodnota p Kumulativní pravděpodobnost suprese testosteronu na< 50 ng/dl před podáním dávky 4. den 56,0 0,0 < 0,0001 Kumulativní pravděpodobnost suprese testosteronu na< 50 ng/dl před podáním dávky 15. den 98,7 12,1 < 0,0001 Podíl pacientů s odezvou PSA v 15. den s následným potvrzením v 29. den 79,4 19,8 < 0,0001 Kumulativní pravděpodobnost suprese testosteronu na< 20 ng/dl před podáním dávky 15. den 78,4 1,0 < 0,0001 Zkratky: PSA = prostatický specifický antigen. Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Orgovyx u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu pokročilého hormon‑senzitivního karcinomu prostaty (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Po perorálním podání jedné nasycovací dávky 360 mg byly průměrné hodnoty (± směrodatná odchylka [± SD]) AUC0-24 relugolixu 985 (± 742) ng*h/ml a Cmax 215 (± 184) ng/ml. Po podávání 120 mg jednou denně byly průměrné (± SD) hodnoty relugolixu v ustáleném stavu
70 (± 65) ng*h/ml pro Cmax; 17,0 (± 7) ng/ml pro Cavg (průměrná koncentrace v plazmě za interval dávkování 24 hodin) a 10,7 (± 4) ng/ml pro Ctrough.
Kumulace expozice relugolixu při podávání dávky 120 mg relugolixu jednou denně je přibližně 2násobná. Po podávání přípravku relugolix jednou denně po nasycovací dávce 360 mg v první den podávání je dosaženo ustáleného stavu relugolixu do 7. dne.
Absorpce
Absorpce relugolixu po perorálním podání je primárně zprostředkována intestinálním P-gp, pro který je relugolix substrátem. Po perorálním podání je relugolix rychle absorbován a dosahuje měřitelné koncentrace za 0,5 hodiny po dávce s jedním nebo několika následnými absorpčními vrcholy. Medián (rozmezí) doby do dosažení Cmax (tmax) relugolixu je 2,25 hodiny (0,5 až 5,0 hodin). Absolutní biologická dostupnost relugolixu je 11,6 %.
Po podání jedné dávky 120 mg relugolixu po konzumaci vysoce kalorického jídla s vysokým obsahem tuků (přibližně 800 až 1 000 kalorií, kde je 500 cal z tuků, 220 cal ze sacharidů a 124 cal z bílkovin) došlo ke snížení AUC0-∞ o 19 % a Cmax o 21 %. Snížení expozice relugolixu s jídlem není považováno za klinicky významné, a proto může být přípravek Orgovyx podáván bez ohledu na jídlo (viz bod 4.2).
Distribuce
Relugolix je z 68 % až 71 % vázán na proteiny lidské plazmy, především na albumin a v menší míře na α1-kyselý glykoprotein. Střední poměr plné krve a plazmy je 0,78. Na základě zdánlivého distribučního objemu (Vz) se relugolix široce distribuuje do tkání. Odhadovaný distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) je 3 900 l.
Biotransformace
In vitro hodnocení ukazují, že primárními enzymy CYP přispívajícími k celkovému jaternímu oxidačnímu metabolismu relugolixu byly CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) s oxidativními metabolity, metabolit‑A a metabolit‑B zformované enzymem CYP3A4/5, resp. CYP2C8.
Eliminace
Po absorpci je přibližně 19 % relugolixu eliminováno jako nezměněná léčivá látka v moči a přibližně 80 % je eliminováno mnoha biotransformačními cestami, včetně CYP3A a CYP2C8 a mnoha dalších méně významných metabolických cest, s menším příspěvkem biliární sekrece nezměněného léčivého přípravku a/nebo metabolitů. Přibližně 38 % podané dávky se vylučuje ve formě metabolitů (jiných než metabolit‑C) ve stolici a moči. Metabolit‑C, který je vytvářen střevní mikroflórou, je primárním metabolitem ve stolici (51 %) a více odráží neabsorbované léčivo.
Linearita/nelinearita
Relugolix je spojován s více než proporcionálním zvýšením expozice s ohledem na dávku u dávek pod přibližně 80 mg, což je v souladu se saturací intestinálního P-gp v závislosti na dávce a odpovídajícím klesajícím příspěvkem efluxu intestinálního P-gp na perorální biologickou dostupnost relugolixu při zvyšování dávky. Po saturaci intestinálního P-gp je větší část absorpce relugolixu řízena pasivní difuzí a expozice relugolixu se zvyšuje přímo úměrně dávce v rozmezí dávek 80 až 360 mg. Saturaci intestinálního P-gp vyššími dávkami relugolixu dokládá zvýšení expozice relugolixu v závislosti na dávce v souvislosti s erytromycinem, silným inhibitorem P-gp (a středně silným inhibitorem CYP3A), kde zvýšení expozice bylo menší u 120mg dávky ve srovnání s nižšími dávkami relugolixu (20 nebo 40 mg) (viz bod 4.5).
Zvláštní populace
Analýzy PK (PopPK) a PopPK/PD populací ukazují, že nejsou žádné klinicky významné rozdíly v expozici relugolixu nebo koncentraci testosteronu na základě věku, rasy nebo etnické příslušnosti, velikosti těla (tělesné hmotnosti nebo indexu tělesné hmotnosti) nebo stadia karcinomu.
Porucha funkce ledvin
Na základě studií zaměřených na poruchy funkce ledvin v kombinaci se 40 mg relugolixu se expoziční hodnoty relugolixu (AUC0-t) zvýšily 1,5x u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a až 2,0x u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin.
Zvýšení u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin není považováno za klinicky významné. S ohledem na pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba dbát opatrnosti po denním podání dávky 120 mg relugolixu (viz bod 4.4).
Účinky na farmakokinetiku relugolixu u poruchy funkce ledvin v konečném stádiu s hemodialýzou nebo bez ní nebyly hodnoceny. Množství relugolixu odstraněné při hemodialýze není známé.
Porucha funkce jater
Po podání jedné 40 mg dávky relugolixu pacientům s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater se celková expozice relugolixu (AUC0-∞) snížila o 31 % nebo byla porovnatelná v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Střední poločas eliminace relugolixu u pacientů s lehnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater a u zdravých kontrolních subjektů byl srovnatelný.
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku Orgovyx (viz bod 4.2). Účinky na farmakokinetiku relugolixu u těžké poruchy funkce jater nebyly hodnoceny.
Farmaceutické údaje - ORGOVYX 120MG
Mannitol (E 421)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (E 468) Hyprolosa (E 463)
Magnesium-stearát (E 572)
Hypromelosa (E 464) Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172) Karnaubský vosk (E 903)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Potahované tablety přípravku Orgovyx jsou dodávány v lahvičce. Jedna lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) obsahuje 30, 33, 90 nebo 95 potahovaných tablet a vysoušedlo, a je uzavřena polypropylenovým (PP) víčkem s dětským bezpečnostním uzávěrem.
Velikosti balení obsahující 30, 33, 90 (3 balení po 30 nebo 1 balení po 90) a 95 potahovaných tablet.
Přípravek Orgovyx potahované tablety se také dodává v Alu/Alu blistrech obsahujících 30 a 90 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.